ES2334104T3 - Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y ciclesonida. - Google Patents
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Abstract
Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con ciclosenida (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en donde se trata de una solución o suspensión para inhalación exenta de gases propulsores con un pH de 2 - 5 que, en calidad de disolvente, contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.
Description
Nuevas composiciones de medicamentos a base de
sales de tiotropio y ciclesonida.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de y ciclesonida, a
procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la
terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y
ciclesonida, a procedimientos para su preparación, así como a su
utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
Sorprendentemente, se encontró que se puede
observar un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en
particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas cuando pasan a
emplearse una o varias sales de tiotropio, junto con el
corticosteroide ciclesonida. En virtud de este efecto sinérgico,
las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se
pueden emplear en una dosificación menor que lo que es el caso en
la monoterapia, por lo demás habitual, de los compuestos
individuales. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios
indeseados, tales como los que se pueden manifestar, por ejemplo,
en la aplicación de corticosteroides.
Los efectos precedentemente mencionados se
pueden observar tanto en la aplicación simultánea dentro de una
única formulación de principios activos, como también en el caso de
la aplicación sucesiva de los dos principios activos en
formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la
aplicación simultánea de los dos componentes de principios activos
en una única formulación.
En las sales de tiotropio precedentemente
mencionadas el catión tiotropio representa el componente
farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de
patente, una referencia explícita al catión precedente se puede
reconocer por el empleo de la designación 1'. Una referencia a
compuestos 1 abarca no obstante, por naturaleza, una referencia a
1' tiotropio.
Por las sales 1 empleables en el marco de la
presente invención se han de entender los compuestos que, junto a
tiotropio como ion conjugado (anión) contienen cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, metanosulfonato o
para-toluenosulfonato. En el marco de la presente
invención se prefieren de todas las sales 1 el metanosulfonato,
cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia
al metanosulfonato o al bromuro. De extraordinaria importancia de
acuerdo con la invención es la sal bromuro de tiotropio.
En el marco de la presente invención, junto a
las sales de tiotropio 1 precedentemente mencionadas pasa a
emplearse el corticosteroide ciclesonida. Una referencia a
ciclesonida 2 incluye, en el marco de la presente invención, una
referencia a sales o derivados 2' que pueden formarse por
ciclesonida. Como posibles sales o derivados 2' se mencionan, por
ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos,
acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos,
palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, la ciclesonida 2
puede presentarse también en forma de sus hidratos.
La aplicación de las combinaciones de
medicamentos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa
preferiblemente por vía inhalativa o como administración nasal. En
este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados
que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados
mediante correspondientes inhaladores de polvo. Alternativamente a
ello, una aplicación por inhalación puede efectuarse también por
aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen
también aerosoles de inhalación que, por ejemplo, contienen
HFA134a, HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por
inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas
de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2.
Un aspecto de la presente invención se refiere,
de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una
combinación a base de 1 y 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un medicamento que contiene una o varias sales 1 y ciclesonida 2,
eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. También en este
caso, los principios activos pueden estar contenidos conjuntamente
en una única forma de administración o en dos formas de
administración separadas. De acuerdo con la invención se prefieren
medicamentos que contienen los principios activos 1 y 2 en una única
forma de administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces
de 1 y 2, contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente
compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un
medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y
2, no contiene ninguna sustancia de soporte farmacéuticamente
compatible.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que
contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas, en
particular de asma o de enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (EFOC), mediante aplicación simultánea o sucesiva. Además,
las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención pueden
encontrar aplicación, además, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento, por ejemplo, de la fibrosis quística o
alveolitis alérgica (pulmón del granjero) mediante aplicación
simultánea o sucesiva. Una aplicación de las combinaciones de
principios activos no se realiza sólo cuando esté contraindicado,
desde un punto de vista terapéutico, un tratamiento con
esteroides.
La presente invención se dirige, además, a la
utilización, simultánea o sucesiva, de dosis terapéuticamente
eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes
para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o de
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EFOC), en la medida
en que no esté contraindicado, desde un punto de vista terapéutico,
un tratamiento con esteroides, mediante aplicación simultánea o
sucesiva. La presente invención se dirige, además, a la utilización,
simultánea o sucesiva, de dosis terapéuticamente eficaces de la
combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes, para el
tratamiento, por ejemplo, de la fibrosis quística o alveolitis
alérgica (pulmón del granjero).
En las combinaciones de principios activos de
acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2
pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los
enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
dos principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios
activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios
activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus
solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 ó
2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente
invención varían en virtud del diferente peso molecular de las
distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de
acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos de
acuerdo con la invención contienen los compuestos 1 y 2 en
relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a
50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1. En el caso de las
combinaciones de medicamentos particularmente preferidas que
contienen sal de tiotropio como compuesto 1 y ciclesonida 2, las
relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran de modo particularmente
preferido en un intervalo en el que tiotropio 1' y 2 están
contenidos en relaciones de 1:150 a 30:1, además preferiblemente de
1:50 a 20:1.
A título de ejemplo y sin con ello limitar el
alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención
preferidas pueden contener tiotropio 1' y ciclesonida 2 en las
siguientes relaciones en peso: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45;
1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34;
1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23;
1;22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12;
1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5;
1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1: 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1: 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que 1 y 2 están contenidos
conjuntamente en dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug,
preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug, de manera particularmente
preferida de 1 a 1000 \mug, de forma más preferida de 5 a 500
\mug, de modo preferido de acuerdo con la invención, de 10 a 300
\mug, preferiblemente de 20 a 200 \mug, por dosis individual.
Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención
contienen una cantidad tal de tiotropio 1' y 2 que la dosificación
total por dosis individual asciende aproximadamente a 20 \mug, 25
\mug, 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60
\mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90
\mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug,
120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145
\mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug,
175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200
\mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug,
230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255
\mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, o similar.
En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios
activos 1' y 2 pueden estar contenidos en las relaciones ponderales
precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar la invención a
ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
pueden contener una cantidad tal de tiotropio 1' y ciclesonida 2 que
por cada dosis individual estén contenidos 5 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 100
\mug de 2, 5 \mug de 1' y 125 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 200
\mug de 2, 5 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 100
\mug de 2, 10 \mug de 1' y 125 \mug de 2, 10 \mug de 1' y
200 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 18 \mug de 1'
y 25 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 18 \mug de 1'
y 100 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 125 \mug de 2, 18 \mug de
1' y 200 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 250 \mug de 2, 20 \mug
de 1' y 25 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 20 \mug
de 1' y 100 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 125 \mug de 2, 20
\mug de 1' y 200 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 250 \mug de 2,
36 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 50 \mug de 2,
36 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 125 \mug de
2, 36 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 250 \mug
de 2, 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 50 \mug
de 2, 40 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 125
\mug de 2, 40 \mug de 1' y 200 \mug de 2 ó 40 \mug de 1' y
250 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio, las cantidades
de principio activo de 1' y 2 mencionadas precedentemente a título
de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las
siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6
\mug de 1 y 25 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 6
\mug de 1 y 100 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 6
\mug de 1 y 200 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 12
\mug de 1 y 25 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 12
\mug de 1 y 100 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 12
\mug de 1 y 200 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 250 \mug de 2,
21,7 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 50 \mug de
2, 21,7 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 125
\mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y
250 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 24,1 \mug de
1 y 50 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 24,1 \mug
de 1 y 125 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 24,1
\mug de 1 y 250 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 25 \mug de 2,
43,3 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 100 \mug de
2, 43,3 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 200 \mug
de 2, 43,3 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 25
\mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y
100 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 48,1 \mug de
1 y 200 \mug de 2 ó 48,1 \mug de 1 y 250 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio monohidrato, las
cantidades de principio activo de 1' y 2 mencionadas
precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual
corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por
dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 6,2 \mug de 1
y 50 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 6,2 \mug de
1 y 125 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 6,2 \mug
de 1 y 250 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 12,5
\mug de 1 y 50 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 100 \mug de 2,
12,5 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 200 \mug de
2, 12,5 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 25 \mug
de 2, 22,5 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 100
\mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y
200 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 25 \mug de 1
y 25 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 25 \mug de 1 y
100 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 25 \mug de 1 y
200 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 45 \mug de 1 y
25 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 45 \mug de 1 y
100 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 45 \mug de 1 y
200 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 250 \mug de 2, 50 \mug de 1 y
25 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 50 \mug de 1 y
100 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 125 \mug de 2, 50 \mug de 1 y
200 \mug de 2 ó 50 \mug de 1 y 250 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de principio
activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y
2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación
con contenido en gas propulsor o soluciones de inhalación exentas de
gas propulsor. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que
contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2
pueden consistir sólo en los principios activos mencionados o en
una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes
fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención,
por la expresión soluciones de inhalación exentas de gas propulsor
quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación
estériles y listas para ser utilizadas. Las formas de
administración de acuerdo con la invención pueden contener la
combinación de principios activos a base de 1 y 2 conjuntamente en
una o en dos formas de administración separadas. Estas formas de
administración empleables en el marco de la presente invención se
describen detalladamente en la siguiente parte de la memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden contener 1 y 2 solos o en mezcla con coadyuvantes
adecuados y fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos
en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden pasar a
emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de
acuerdo con la invención los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o
arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa),
oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos),
polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por
ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos
coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o
disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa,
en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos.
Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a
emplearse como coadyuvante lactosa, de forma sumamente preferida
lactosa monohidrato.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los
polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de
partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10
y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80
\mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por
mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados
fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de
partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos mencionados
en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente
mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la
preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes
principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño
medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente
preferido de 1 a 5 \mum. Procedimientos para la preparación de
los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y
micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los
componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la
técnica. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden
ponerse a disposición y aplicarse en forma de una única mezcla de
polvos que contiene tanto a 1 como también a 2 o en forma de polvos
de inhalación separados que contienen únicamente
1 y 2.
1 y 2.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el
estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención
que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente
inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que
dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una
cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A,
o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen
en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de
inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen
coadyuvante fisiológicamente inocuo, se envasan, no obstante, en
cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a
emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en
el documento WO 94/28958.
De la figura 1 se puede desprender un inhalador
particularmente preferido para la aplicación de las combinaciones
de medicamentos de acuerdo con la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación
de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se
caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una
tapadera 3 en la que se encuentran aberturas de entrada de aire y
que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del
tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la
que está previsto un pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas,
desplazable en contra de un muelle 8, así como una pieza de
boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma abatible con la
carcasa 1, la tapadera 3 y una caperuza 11.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente
mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen
cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg,
preferentemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula.
Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso
las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1' y 2 por
dosis individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2
disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso,
1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas
o en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos 1
y 2 ambos disueltos, ambos dispersados o, eventualmente, únicamente
disuelto un componente y dispersado el otro componente.
Los gases propulsores empleables para la
preparación de los aerosoles de inhalación de acuerdo con la
invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases
propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en
hidrocarburos tales como n-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados
tales como, preferiblemente, derivados fluorados del metano, etano,
propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores
precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso
solos o en mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente
preferidos son derivados de alcano halogenados elegidos de TG134a y
TG227. De los hidrocarburos halogenados precedentemente mencionados
se prefieren, de acuerdo con la invención, el TG134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano) y el TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los
mismos.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener, además,
otros componentes tales como co-disolventes,
estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes),
antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor
del pH. Todos estos componentes son conocidos en el estado de la
técnica.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener hasta 5% en
peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles de acuerdo con la
invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en
peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a
1% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
Si los principios activos 1 y/ó 2 se presentan
en forma dispersada, las partículas de principio activo presentan
preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum,
preferiblemente de 0,1 a 5 \mum, de modo particularmente
preferido de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados,
pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la
técnica (MDIs = metered dose inhalers -
inhaladores de dosis medida). De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gas propulsor tal como se han descrito precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos que pueden pasar a emplearse equipados con una válvula adecuada en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica.
inhaladores de dosis medida). De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gas propulsor tal como se han descrito precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos que pueden pasar a emplearse equipados con una válvula adecuada en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica.
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De manera particularmente preferida, la
aplicación de la combinación de principios activos de acuerdo con
la invención se efectúa en forma de soluciones de inhalación y
suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor. Como
disolventes entran en consideración para ello soluciones acuosas o
alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser
exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción
relativa en etanol con respecto al agua no está delimitada, pero
preferiblemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por
ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen
de etanol y, de manera particularmente preferida, en hasta 30 por
ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen son
completados por el agua. Las soluciones o suspensiones que
contienen 1 y 2 por separado o conjuntamente se ajustan con ácidos
adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para
el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos
elegidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos
inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos
son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también
los ácidos que forman ya con uno de los principios activos una sal
por adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren
ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente,
también pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en
particular en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de
acidificación, poseen también otras propiedades, por ejemplo como
sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos
tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo
con la invención, de modo particularmente preferido se utiliza
ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH.
De acuerdo con la invención, en la presente
formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA)
o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador
o formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este o
estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este
tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por
debajo de 100 mg/100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 ml,
de modo particularmente preferido por debajo de
20 mg/100 ml.
20 mg/100 ml.
En general, se prefieren soluciones de
inhalación en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre
en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse
co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son
aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles -
en particular propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilen-glicol, glicoléter, glicerol, alcoholes
polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este
respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un
principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los
principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con
el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan
ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia
pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos
no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja,
ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de
complejos, anti-oxidantes y/o sustancias
conservantes que garantizan o prolongan la duración de uso de la
formulación medicamentosa final, sustancias saboreantes, vitaminas
y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los
aditivos pertenecen también sales fisiológicamente inocuas tales
como, por ejemplo, cloruro de sodio como isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen
antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida
en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del pH,
vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares que se presentan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el
fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por
gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por
el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como
benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la
técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas
están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50
mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100
ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de
1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra
forma de realización preferida, se renuncia al edetato de
sodio.
Para la aplicación de las soluciones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son
particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida en la dosificación
terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en
un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de
la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se
pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 \mul,
preferiblemente menos de 50 \mul, de manera particularmente
preferida entre 10 y 30 \mul de solución de principio activo,
preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio
de partículas menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10
\mum, de manera que la proporción inhalable del aerosol
corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de
un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se
describe ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687
(allí, en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores
(dispositivos) allí descritos son conocidos también bajo la
denominación Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse
ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con
la invención que contienen la combinación de principios activos a
base de 1 y 2. En virtud de su forma a modo de cilindro y de un
tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de
anchura, este dispositivo puede ser llevado en cualquier momento
por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la
formulación medicamentosa con aplicación de elevadas presiones a
través de pequeñas toberas, de manera que resultan aerosoles
inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido se compone
de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba,
una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para
el muelle, un muelle y un recipiente de reserva, caracterizado
por
- -
- un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio,
- -
- una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle.
\vskip1.000000\baselineskip
El émbolo hueco con el cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO
97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente
desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las
figuras 1-4 - en particular a la figura 3 - y a las
partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el
cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el
momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 a 60 MPa
(aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa
(aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida
de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50
microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a 20
microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de 15
microlitros por carrera.
El cuerpo de válvula está incorporado
preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado
hacia el cuerpo de tobera.
La tobera en el cuerpo de tobera está
preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por
microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a
conocer, por ejemplo, en el documento WO 94/07607; a este documento
se hace con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular
a la figura 1 allí divulgada y a su descripción.
El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de
dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre sí, de las
que al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la
cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera se
encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10
micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura,
siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y
ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de tobera,
preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas
en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre sí o están
inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la
tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas
de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros
pueden estar inclinadas entre sí con un ángulo de 20 grados a 160
grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo
particularmente preferido de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas
preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más
preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera
particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos
son 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros coinciden, de
manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de
toberas.
El preparado medicamentoso líquido incide con
una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a
300 bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las
aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de
partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en
hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un
muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilíndrico en forma
helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa
sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo
movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo.
La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión
mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado
preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por
ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un
momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior
de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior
de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la
pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o
varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la
pestaña accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial
elásticamente deformable de material sintético o de metal. El
anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del
pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de
bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la
pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El miembro de
bloqueo es disparado mediante una tecla. La tecla de disparo está
unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para el disparo del
mecanismo de tensión de bloqueo, la tecla de disparo es desplazada
paralela al plano del anillo, a saber preferiblemente en el interior
del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en
el plano del anillo. En el documento WO 97/20590 se describen
detalles constructivos del mecanismo de tensión de bloqueo.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en
dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el
cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para
el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior
de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del
muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través
del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo
se enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente
una fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados.
Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es
desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un
recorrido predeterminado, el émbolo hueco es retraído en el
alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada
una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva
en el recinto de alta presión delante de la tobera.
En el pulverizador pueden incorporarse y
utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de
reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El
depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de
acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el
mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El
muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de
la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma
pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace
con ello referencia en su contenido.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
son de un material adecuado correspondiente a la función. El
alojamiento del pulverizador y - siempre que lo permita la función -
también otras partes son preferiblemente de material sintético, por
ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por
inyección. Para fines médicos se utilizan materiales
fisiológicamente inocuos.
En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de
patente, que son idénticas con las figuras 6a/b del documento WO
97/12687, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que pueden
ser ventajosamente inhalados los preparados de aerosol acuosos de
acuerdo con la invención.
La figura 2a muestra un corte longitudinal a
través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 2b
muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el
muelle destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el
soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se
encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo
hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de
tensión de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo
de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta
(59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el
tope (60) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle
destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61) en el
que se apoya la pestaña accionada con el muelle tensado. Después de
tensar el muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el
tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La
tecla de disparo (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte
superior de la carcasa desemboca en la pieza de boquilla (65) y
está cerrada con la tapa de protección (66) enchufable.
\newpage
El alojamiento (67) del muelle con un muelle de
presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices
de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la
carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte
inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se
encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido
(72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón
(73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de
reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de
solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento del
muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de
accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo
(76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en
un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación de acuerdo con la invención se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita
(Respimat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
(Respimat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
La formulación de acuerdo con la invención puede
nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el
precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de
chorro-corriente.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor, como las
descritas precedentemente, en unión con un dispositivo adecuado
para la administración de estas formulaciones, preferiblemente en
unión con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se
dirige a soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas
propulsor caracterizadas por la combinación de principios activos a
base de 1 y 2 de acuerdo con la invención en unión con el
dispositivo conocido bajo la denominación Respimat®. Además, la
presente invención se refiere a los dispositivos precedentemente
mencionados para la inhalación, preferiblemente al Respimat®,
caracterizado porque contienen las soluciones o suspensiones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención,
precedentemente descritas.
Las soluciones o suspensiones de inhalación
exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden
presentarse junto a las soluciones y suspensiones precedentemente
previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de
concentrados o soluciones o suspensiones de inhalación estériles
listas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar
formulaciones listas para el uso, por ejemplo mediante la adición de
soluciones salinas isotónicas. Formulaciones listas para el uso
estériles pueden aplicarse mediante nebulizadores fijos o
transportables accionados por energía que generan los aerosoles
inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el
principio de Venturi u otros principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor tales como las
descritas precedentemente, que se presentan en forma de
concentrados o formulaciones estériles listas para el uso, en unión
con un dispositivo adecuado para la administración de estas
soluciones, caracterizado porque en el caso de este dispositivo se
trata de un nebulizador fijo o transportable accionado por energía
el cual genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire
comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
ampliamente la presente invención, pero sin limitar el alcance de
la invención a las siguientes formas de realización a título de
ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
El bromuro de tiotropio empleado en los
siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se
describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.
Para la preparación de los polvos de inhalación
de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de
tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio
monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder
descrito seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuado se
incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura
constante, se agita hasta que se forme una solución transparente.
Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y esta
mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de
tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así
obtenida, se agita durante al menos 15 min a
80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un
filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una
temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa
aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a
una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una
temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua
fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC
y la cristalización se completa mediante agitación posterior
durante al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un
secador de embudo Buchner y la masa cristalina aislada se lava con 9
l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría
(10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a
lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio
monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino,
así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el
fin de poner a disposición el principio activo en forma de un tamaño
de partículas medio que corresponda a las especificaciones de
acuerdo con la invención.
1)
\vskip1.000000\baselineskip
2)
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (15)
1. Medicamento, caracterizado por un
contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con
ciclosenida (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas
de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en
forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con
un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en donde se trata de
una solución o suspensión para inhalación exenta de gases
propulsores con un pH de 2 - 5 que, en calidad de disolvente,
contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro,
bromuro, yoduro, metanosulfonato, sulfato o
para-toluenosulfonato, preferiblemente en forma del
bromuro.
3. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque las relaciones
en peso de 1 a 2 se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1,
preferiblemente de 1:250 a 40:1.
4. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque una aplicación
única corresponde a una dosificación de la combinación de
principios activos 1 y 2 de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de
0,1 a 2000 \mug.
5. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el pH se ajusta
mediante un ácido seleccionado del grupo consistente en ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y ácido propiónico, o mezclas de los mismos.
6. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene
eventualmente otros co-disolventes y/o
coadyuvantes.
7. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque como co-disolventes
contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos
polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico,
glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes
polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
8. Medicamento según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque como
coadyuvantes contiene sustancias tensioactivas, estabilizadores,
formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes,
saboreantes, sales farmacológicamente inocuas y/o vitaminas.
9. Medicamento según la reivindicación 8,
caracterizado porque como formadores de complejos contiene
ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato
de sodio.
10. Medicamento según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizado porque como antioxidantes contiene compuestos
elegidos del grupo consistente en ácido ascórbico, vitamina A,
vitamina E y tocoferoles.
11. Medicamento según la reivindicación 8, 9 ó
10, caracterizado porque como agentes conservantes contiene
compuestos elegidos de cloruro de cetilpiridinio, cloruro de
benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.
12. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque junto a los
principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro
de benzalconio y edetato sódico.
13. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque junto a los
principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro
de benzalconio.
14. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se trata de un
concentrado o de una solución o suspensión de inhalación estéril
lista para el uso.
15. Uso de una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las
vías respiratorias.
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