EA007048B1

EA007048B1 - Лекарственные средства, содержащие бетамиметики и новое антихолинергическое средство

Info

Publication number: EA007048B1
Application number: EA200401302A
Authority: EA
Inventors: Рольф Банхольцер; Кристофер Джон Монтагью Мед; Хельмут Майсснер; Герд Моршхойзер; Мишель Пере; Михаэль П. Пипер; Геральд Поль; Рихард Райхль; Георг Шпекк; Инго Конетцки
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2006-06-30
Also published as: ZA200406881B; TW200307550A; PE20040327A1; DE50301052D1; AR039634A1; ECSP045357A; DE10256317A1; KR20040108719A; MY141724A; TWI296928B; EP1586574A1; EA200401302A1

Abstract

В заявке описаны новые лекарственные композиции на основе обладающих длительным действием бета-агонистов и солей нового антихолинергического средства, способ их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным композициям на основе обладающих длительным действием бета₂-агонистов и солей нового антихолинергического средства, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые лекарственные композиции на основе обладающих длительным действием бета₂-агонистов и солей нового антихолинергического средства 1, способ их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.

В качестве антихолинергического средства согласно настоящему изобретению используются соли формулы 1

Ме, + Ме Χ.Ζ X

в которой X^- представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат.

Предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой X^- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Более предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой Х^- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Особо предпочтительной согласно изобретению является соль формулы 1, в которой X^- представляет собой бромид.

Применение антихолинергических средств целесообразно с терапевтической точки зрения при большом числе заболеваний. При этом особо следует отметить, например, терапию астмы или ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких). Для лечения подобных заболеваний в ^О 92/16528 были предложены антихолинергические средства, основу молекулы которых образует скопиновый, тропеноловый или же тропиновый скелет.

Положенная в основу заявленного в ^О 92/16528 изобретения задача состояла в том, чтобы предложить обладающие антихолинергической активностью соединения с длительно сохраняющимся действием. Для решения этой задачи в 92/16528 были предложены среди прочих бензилаты скопина, тропенола или же тропина.

Для медикаментозной терапии хронических заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства. В остальном же введение в организм действующего вещества с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в день). Преимущество, связанное с применением лекарственного препарата только 1 раз в день, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.

К предназначенному для введения в организм действующему веществу для возможности его использования в качестве медикамента, рассчитанного на однократное применение в день, предъявляются особые требования. С одной стороны, требуемое действие должно наступать сравнительно быстро после введения в организм лекарственного средства, эффективность которого в идеальном случае должна сохраняться по возможности на постоянном уровне в течение последующего достаточно продолжительного промежутка времени. С другой стороны, длительность действия лекарственного средства не должна существенно превышать одни сутки. В идеальном случае действующее вещество должно обладать таким профилем действия, который позволяет целенаправленно управлять процессом получения рассчитанного на однократное введение в день лекарственного средства, содержащего действующее вещество в терапевтически оптимальных дозах.

Было установлено, что описанные в ^О 92/16528 бензилаты скопина, тропенола или же тропина не удовлетворяют подобным повышенным требованиям. Эти соединения, поскольку их действие сохраня

- 1 007048 ется в течение исключительно длительного периода времени, значительно превышающего указанный выше промежуток времени, равный примерно одним суткам, не пригодны для их терапевтического применения в качестве медикаментов, рассчитанных на однократный прием в день. В отличие от этого, соли формулы 1 удовлетворяют подобным требованиям.

Согласно изобретению было установлено, что при применении антихолинергического средства формулы 1 в сочетании с одним или несколькими бетамиметиками 2 неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект, и прежде всего синергетический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Наличие подобного синергетического эффекта позволяет применять предлагаемые в изобретении лекарственные композиции в меньшей дозировке, чем это было бы необходимо в противном случае при традиционной монотерапии, которая для достижения сходного действия предусматривает применение каждого из соединений по отдельности. Помимо этого применение предлагаемых в изобретении лекарственных композиций позволяет, в чем состоит еще один положительный его аспект, уменьшить нежелательные побочные действия, которые при определенных условиях могут сопровождать, например, применение бетамиметиков. В качестве примера подобных побочных действий в этом отношении особо следует отметить вызываемое в некоторых случаях бетамиметиками стимулирующее действие на сердце, прежде всего тахикардию, учащенное сердцебиение, напоминающие стенокардию осложнения, а также аритмию.

Указанные выше положительные эффекты могут проявляться и при одновременном введении в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, и при последовательном их введении в организм в составе раздельных препаратов. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, компонентами которого они являются.

Под упоминаемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения соединением 1' подразумевается содержащийся в солях 1 фармакологически активный катион следующей формулы:

Ме^+^Ме

В указанных выше комбинациях лекарственных веществ действующие вещества либо могут совместно входить в состав одной-единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению лекарственные средства, в которых действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной-единственной лекарственной форме.

В качестве обладающих длительным действием бетамиметиков 2 согласно изобретению предпочтительно использовать соли салметерола или формотерола. Под упоминаемыми в настоящем описании бетамиметиками формулы 2 подразумеваются также их энантиомеры или их смеси. В соответствии с этим под упоминаемыми в настоящем описании как предпочтительные для применения в предусмотренных изобретением целях соединениями 2, которыми являются соли салметерола и формотерола, подразумеваются конкретные энантиомерные соли К-салметерола, 8-салметерола, К,К-формотерола, 8,8-формотерола, К,8-формотерола, 8,К-формотерола, а также их смесей, при этом особое значение придается энантиомерным солям К-салметерола и К,К-формотерола. Согласно изобретению соединения 2 могут быть представлены далее в виде их гидратов или сольватов.

В качестве обладающих длительным действием бетамиметиков 2 могут использоваться также соли соединений формулы 2а'

ОН

О в которой К¹ и К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или С1-С4алкил, К³ и К⁴ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С1-С₄алкил, -О-С₁С₄алкил или -С₁-С₄алкилен-О-С₁-С₄алкил либо

- 2 007048

К³ и К⁴ совместно обозначают одну из таких образующих мостик групп, как -С₁-С₄алкилен- или -ОС1-С₄-алкилен-О-.

В предлагаемых в изобретении комбинациях предпочтительно использовать соли соединений формулы 2а', в которой

К¹ и К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил или этил,

К³ и К⁴ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил, этил, пропил, бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметил или метоксиэтил либо

К³ и К⁴ совместно обозначают одну из таких образующих мостик групп, как пропилен, бутилен, -Оэтилен-О- или -О-пропилен-О-.

Более предпочтительно использовать в предлагаемых в изобретении комбинациях соли соединений формулы 2а', в которой

К¹ и К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или этил, предпочтительно водород,

К³ и К⁴ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил, этил, пропил, бутил или метоксиметил либо

К³ и К⁴ совместно обозначают одну из таких образующих мостик групп, как бутилен или -О-этилен-О-.

Наиболее предпочтительно использовать в предлагаемых в изобретении комбинациях соли следующих соединений формулы 2а', в которых

а) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают этил, либо

б) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают метил, либо

в) К¹ и К² обозначают этил, а К³ и К⁴ обозначают водород, либо

г) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают совместно бутилен, либо

д) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают совместно -О-этилен-О-, либо

е) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают трет-бутил, либо

ж) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают изопропил, либо

з) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают метоксиметил.

Соединения формулы 2а' известны из Ж) 00/75114.

Среди рассмотренных выше соединений особое значение согласно изобретению придается применению в предлагаемых в изобретении лекарственных композициях указанной в п.а) структуры, где К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают этил. Кислотно-аддитивные соли этого соединения в последующем описании обозначаются также как соединения 2аа, тогда как это же соединение, когда оно представлено в виде свободного основания, обозначается ниже как соединение 2аа', соответствующее следующей формуле:

О

Соли соединений формулы 2а' могут использоваться в предлагаемых в изобретении лекарственных композициях в виде их рацематов, энантиомеров или их смесей. Разделять рацематы на отдельные энантиомеры можно при этом известными из уровня техники методами (например, хроматографией на хиральных фазах и иными методами). При использовании солей соединений формулы 2а' в виде их энантиомеров наиболее предпочтительно применять энантиомеры с К-конфигурацией при С-ОН-группе.

В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, Ргор или Ви. Если не указано иное, то в понятия пропил и бутил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, а в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.

Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, пропилен или бутилен.

Под алкилоксигруппами (обозначаемыми также как -О-С₁-С₄алкильные группы) подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названия МеО-, ЕЮ-, РгорО- или ВиО-. Если не указано иное, то в понятия пропилоксигруппа и бутилоксигруппа включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так,

- 3 007048 например, в понятие пропилоксигруппа включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие бутилоксигруппа включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения алкилоксигруппа используется также эквивалентное ему понятие алкоксигруппа. В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.

Алкиленалкилоксигруппы представляют собой, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или трехамещенные, предпочтительно однозамещенные, алкилоксигруппой.

В контексте настоящего изобретения под соединениями 2 подразумеваются физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями бетамиметиков 2 согласно изобретению имеются в виду фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты или малеиновой кислоты. Для получения солей 2 в некоторых случаях могут также использоваться смеси вышеуказанных кислот. Предпочтительные согласно изобретению соли бетамиметиков 2 выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат, малеат и ксинафоат. Наиболее предпочтительные соли соединения 2 в случае салметерола выбраны из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат, среди которых особое значение придается 4-фенилциннаматам, 5-(2,4-дифторфенил)салицилатам и, прежде всего, ксинафоатам. Наиболее предпочтительные соли соединения 2 в случае формотерола выбраны из группы, включающей гидрохлорид, сульфат и фумарат, среди которых особо предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Наиболее важное значение согласно изобретению имеет фумарат формотерола. Наиболее предпочтительные соли соединения 2 в случае соединения 2аа' выбраны из группы, включающей гидрохлорид и малеат, среди которых особо предпочтителен малеат.

Когда в контексте настоящего изобретения речь идет о бетамиметиках, которые представлены не в виде соли, то в этом случае такие соединения можно отличить от остальных по используемому для них обозначению 2'. Так, например, под предпочтительными в контексте настоящего изобретения бетамиметиками 2', которые представлены не в виде соли, подразумеваются формотерол или салметерол в виде свободного основания либо соединения формулы 2а', тогда как под наиболее предпочтительными в контексте настоящего изобретения соединениями 2 имеется в виду, например, ксинафоат салметерола, фумарат формотерола или кислотно-аддитивная соль 2а соединения формулы 2а'.

Бетамиметики 2 в контексте настоящего изобретения в некоторых случаях называются также симпатомиметиками или бета₂-агонистами (в₂-агонистами). Все такие названия в контексте настоящего изобретения рассматриваются как эквивалентные.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные лекарственные средства, в состав которых наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные лекарственные средства, которые помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержат никакого фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1, взятых в терапевтически эффективном количестве, для получения содержащего также обладающие длительным действием бетамиметики 2 лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Настоящее изобретение предпочтительно относится к вышеуказанному применению обоих действующих веществ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ.

Согласно настоящему изобретению соединения 1 и 2 можно вводить в организм одновременно или последовательно, при этом в соответствии с изобретением предпочтительно одновременное введение в организм соединений 1 и 2.

Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1 и обладающих длительным действием бетамиметиков 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ. Соотношение, в котором оба действующих вещества 1 и 2 могут применяться в предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1 и 2 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных солей 1, соответственно 2 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими этими компонентами варьируется из-за различий молекулярных масс различных солей. Поэтому в приведенных ниже массовых соотношениях за основу взяты катион 1', а также представленные в виде свободных оснований 2' предпочтительные согласно изобретению бетамиметики, которыми являются салметерол, формотерол,

- 4 007048 а также соединение 2аа' (соответствует соединению формулы 2а, в которой К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ обозначают этил).

Массовое соотношение между катионом 1' и бетамиметиком 2' в предлагаемых в изобретении комбинациях лекарственных веществ может в случае формотерола составлять от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, более предпочтительно от 1:3 до 150:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 100:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и формотерол 2', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1,

36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1,

56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1,

76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1,

96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, фармакологически активный катион 1' и формотерол 2' совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на 1 прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 600 мкг, наиболее предпочтительно от 40 до 500 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат катион 1' и формотерол 2', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на 1 прием 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 40 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг,

200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг,

260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг,

320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг,

380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг,

440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг,

500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг,

560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на 1 прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и формотерол 2', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за 1 прием введение в организм 8,3 мкг 1' и 2,5 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и

9.8 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2',

82,6 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 2',

412.8 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 2'.

- 5 007048

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 2 является фумарат формотерола, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за 1 прием действующих веществ 1' и 2' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2 из расчета на 1 прием: 10 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и

22.9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и

2.9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой компонентом 2 является дигидрат фумарата формотерола, а солью 1 является бромид, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за 1 прием действующих веществ 1' и 2' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2 из расчета на 1 прием: 10 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2,10 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 2.

В случае же, например, салметерола массовое соотношение между катионом 1' и бетамиметиком 2' в предлагаемых в изобретении комбинациях лекарственных веществ может составлять от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, более предпочтительно от 1:20 до 100:1, наиболее предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и салметерол 2', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, фармакологически активный катион 1' и салметерол 2' совместно

- 6 007048 вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на 1 прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 750 мкг, наиболее предпочтительно от 40 до 700 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат катион 1' и салметерол 2', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на 1 прием 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 40 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг,

205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг,

265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг,

325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг,

385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг,

445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг,

505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг,

565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг,

625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг,

685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на 1 прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и салметерол 2', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за 1 прием введение в организм 8,3 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 8,3 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 16,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 33,0 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 49,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2',

82,6 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 82,6 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 165,1 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и

12.5 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 206,4 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2',

412,8 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 412,8 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2'.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 2 является ксинафоат салметерола, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за 1 прием действующих веществ 1' и 2' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2 из расчета на 1 прием: 10 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 10 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и

72.6 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и

- 7 007048

36,3 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и

72,6 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и

108,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2.

Аналогичным образом рассчитываются и вводимые в организм за 1 прием количества действующих веществ в предлагаемых в изобретении лекарственных композициях, в которых вместо ксинафоата салметерола в качестве также предпочтительных для применения согласно изобретению соединений 2 используются соль салметерола с 4-фенилкоричной кислотой (4-фенилциннамат) и соль салметерола с 5(2,4-дифторфенил)салициловой кислотой (5-(2,4-дифторфенил)салицилат).

Массовое соотношение между катионом 1' и бетамиметиком 2аа' в предлагаемых в изобретении комбинациях лекарственных веществ может, например, составлять от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, более предпочтительно от 1:20 до 100:1, наиболее предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и соединение 2аа', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, катион 1' и соединение 2аа' совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на 1 прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 750 мкг, наиболее предпочтительно от 40 до 700 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат катион 1' и соединение 2аа', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на 1 прием 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 40 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг,

685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на 1 прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2аа' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и соединение 2аа', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за 1 прием введение в организм 8,3 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 8,3 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 8,3 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 8,3 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 8,3 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 8,3 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 16,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг

- 8 007048 компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 33,0 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 49,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 82,6 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа', 165,1 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 206,4 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа', 206,4 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 206,4 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа', 206,4 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 206,4 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа',

206.4 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа', 412,8 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 2аа',

412,8 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2аа', 412,8 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2аа',

412,8 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 2аа', 412,8 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2аа',

412,8 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2аа'.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а солью 2аа является малеат соединения 2аа', то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за 1 прием действующих веществ 1' и 2аа' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2аа из расчета на 1 прием: 10 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 10 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 10 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 10 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 10 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 10 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и

129,6 мкг компонента 2аа, 20 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 40 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 60 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и

32.4 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 100 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 200 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 250 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 16,2 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 32,4 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 64,8 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 97,2 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 129,6 мкг компонента 2аа, 500 мкг компонента 1 и 259,2 мкг компонента 2аа.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью компоненты 1 и 2 должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. К подобным ингалируемым лекарственным формам относятся порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли с пропеллентом или растворы для ингаляции без пропеллента. Согласно изобретению порошки для ингаляции, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из смеси указанных действующих веществ с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В контексте настоящего изобретения под выражением растворы для ингаляции без пропеллента подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.

А) Порошки для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2.

В предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами.

- 9 007048

Если действующее вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов.

Максимальная средняя крупность частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшей средней крупностью частиц, составляющей от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшей крупностью частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в порошках для ингаляции. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированные действующие вещества 1 и 2, средняя крупность частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции можно получать и применять либо в виде единой смеси порошков, одновременно содержащей оба действующих вещества 1 и 2, либо в виде отдельных порошков для ингаляции, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 и 2.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте И8 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в ΌΕ 3625685 А. Для введения в организм предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, которые содержат действующие вещества 1 и 2, необязательно в сочетании с физиологически безвредным (совместимым) вспомогательным веществом, можно использовать, например, известный под названием ТигЬойа1ег® ингалятор, соответственно ингаляторы, описанные, например, в ЕР 237507 А. Однако предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в \\'О 94/28958.

Для применения предлагаемых в изобретении лекарственных композиций в ингалетках наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг. 1. Такой ингалятор (карманный ингалятор), предназначенный для ингаляции порошковых лекарственных средств из капсул, отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6 для ингаляционного состава, сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, а также наличием мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.

Если предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять порошком для ингаляции в количестве от 1 до 30 мг. Содержание в указанных количествах действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, соответствует согласно изобретению указанным выше для компонентов 1, соответственно 1' и 2, соответственно 2' дозировкам из расчета на 1 прием.

Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2.

В предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолях с пропеллентом действующие вещества 1 и 2 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты 1 и 2 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде.

- 10 007048

Используемые для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как предпочтительно хлорированные и фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТС11, ТС12, ТС134а (1,1,1,2-тетрафторэтан) и ТС227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси, среди которых предпочтительны пропелленты ТС134а, ТС227 и их смеси.

В состав предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиоксиданты, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные аэрозоли с пропеллентом могут содержать до 5 мас.% действующего вещества 1 и/или 2. Так, например, предлагаемые в изобретении аэрозоли могут содержать действующее вещество 1 и/или 2 в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.

Если действующие вещества 1 и/или 2 представлены в диспергированном виде, то средняя крупность их частиц предпочтительно составляет до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 5 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.

Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство в виде описанных выше аэрозолей с пропеллентом в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения таких аэрозолей ингаляторов. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат составы для получения описанных выше предлагаемых в изобретении аэрозолей с пропеллентом. Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам (патронам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат один из описанных выше составов для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения составами для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом известны из уровня техники.

В) Растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2.

Предлагаемые в изобретении растворы и суспензии для ингаляции без пропеллента в качестве растворителей содержат, например, воду либо спирты, предпочтительно этанол, а в некоторых случаях этанол в смеси с водой. При использовании в качестве растворителей смесей воды с этанолом относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих компоненты 1 и 2 по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера наиболее предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотноаддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ, антиоксидантов или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту.

Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемому в нем препарату эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(-их) соединения(-ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее

- 11 007048 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе, предпочтительны такие растворы для ингаляции, содержание эдетата натрия в которых составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.

К предлагаемым в изобретении растворам для ингаляции без пропеллента можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое физиологически совместимое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в физиологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества не должны проявлять никакого, или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколь-нибудь значительного, или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностноактивные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также физиологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов.

К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.

Консерванты могут использоваться для защиты препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно составляет до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.

Предпочтительные препараты помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении растворов для ингаляции без пропеллента наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкого препарата в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляцией в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т. е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ.

Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкого лекарственного средства, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке \¥О 91/14468, а также в заявке \¥О 97/12687 (в частности, представлено на фиг. 6а и 6Ь этой заявки). Описанные в указанных заявках распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием Ке8р1ша1®.

Именно подобный ингалятор (Ке8р1ша1®) наиболее целесообразно использовать для получения предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей, содержащих комбинацию действующих веществ 1 и 2. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.

В предпочтительном варианте такой ингалятор состоит, в основном, из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел, полого поршня с клапанным элементом, ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали,

- 12 007048 стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали, корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали, и нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.

Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке \νϋ 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует, прежде всего, сослаться на фиг. 1-4 указанной заявки, в частности на фиг. 3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества или действующих веществ, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной порции лекарственного препарата, выдаваемой за один ход поршня, предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно 15 мкл.

Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.

Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке νθ 94/07607, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится, прежде всего, к фиг. 1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг. 1.

Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластин из стекла и/или кремния, из которых по меньшей мере в одной пластине имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать на расстоянии от 10 до 200 мкм друг от друга, более предпочтительно на расстоянии от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.

Как уже указывалось выше, жидкий лекарственный состав нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, предпочтительно от 3 до 10 мкм.

Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например винтовой передачей, обеспечивающей поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.

Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси ингалятора. После сжатия или взведения пружины стопорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжиму пружины. Стопор деблокируется с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца, предпочтительно внутрь распылителя, что сопровождается

- 13 007048 деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке \¥О 97/20590.

Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод шпинделя и расходную емкость с жидкостью.

При приведении ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится с помощью винтовой передачи, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед соплом, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.

В ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемым в изобретении аэрозольным составом на водной основе.

Для распыления лекарственного препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из сопла ингалятора в распыленном виде.

Более подробно другие конструктивные особенности такого устройства описаны в заявках XV О 97/12683 и XV О 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Детали и элементы ингалятора (аэрозольного распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнены из пластмассы, например, литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.

На прилагаемых к настоящему описанию фиг. 2а и 2Ь, которые идентичны фиг. 6а и 6Ь заявки XV О 97/12687, показан ингалятор (К.е§р1та1®), применение которого предпочтительно для ингаляции предлагаемых в изобретении аэрозольных составов на водной основе.

На фиг. 2а ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг. 2Ь ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.

В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительной головки с соплом. В держателе находятся распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60) , которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия и зажима пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).

Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из его концов в жидкость (в раствор действующего вещества или действующих веществ).

В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен шпиндель (74) механического счетчика. На том конце этого шпинделя, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На шпинделе установлен бегунок (76).

Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении аэрозольных составов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.

При использовании для распыления предлагаемого в изобретении препарата описанного выше устройства (К.е§р1та1®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от

- 14 007048 этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция препарата, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.

Для распыления предлагаемого в изобретении препарата можно, однако, использовать не только описанный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы или иные стационарные ингаляторы.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше растворов или суспензий для ингаляции без пропеллента в сочетании с пригодным для их введения в организм устройством, предпочтительно в сочетании с ингалятором типа Кезрта!®. В этом отношении в предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента, отличающиеся тем, что в их состав входит предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ 1 и 2 и что такие растворы предназначены для их распыления с помощью известного под названием Кеврта!® устройства. Настоящее изобретение относится далее к описанным выше устройствам для ингаляции, предпочтительно к устройству типа К.е8р1ша1®, которые отличаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента.

К предпочтительным согласно изобретению относятся растворы для ингаляции, содержащие действующие вещества 1 и 2 в одной единственной лекарственной форме. Под такой единой лекарственной формой подразумеваются также лекарственные формы, в которых оба компонента 1 и 2 содержатся в двухкамерных сменных баллончиках, описанных, например, в заявке \¥О 00/23037. Эта заявка в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Предлагаемые в изобретении растворы или суспензии для ингаляции без пропеллента помимо рассмотренных выше, предусмотренных для применения в сочетании с устройством типа Веврта!® растворов или суспензий могут быть также представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению растворов, соответственно суспензий для ингаляции. Из подобных концентратов добавлением к ним, например, придающих изотоничность растворов поваренной соли можно получать готовые к применению препараты. Для введения таких стерильных, готовых к применению препаратов могут использоваться работающие от источника энергии стационарные или мобильные распылители, создающие ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше растворов или суспензий для ингаляции без пропеллента, которые представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению препаратов, в сочетании с пригодным для введения в организм таких растворов или суспензий устройством, отличающиеся тем, что подобным устройством является работающий от источника энергии стационарный или мобильный распылитель, создающий ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.

Представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.

В последующем описании сначала рассмотрено получение используемых в соответствии с настоящим изобретением соединений 1 и 2, если они еще не известны из уровня техники.

1. Получение соединений формулы 1.

1.1. Хлорангидрид 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

К суспензии из 25,0 г (0,11 моля) 2,2-дифенилпропионовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 4 капель диметилформамида при 20°С по каплям медленно добавляют 52,08 г (0,33 моля) оксалилхлорида. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и в течение 0,5 ч при 50°С. После этого растворитель отгоняют и полученный остаток без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

1.2. Скопиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

Полученный на стадии 1.1 остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 40°С по каплям смешивают с раствором 51,45 г (0,33 моля) скопина в 200 мл дихлорметана. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при 40°С, после чего образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат подвергают кислотной экстракции сначала водой, а затем водной соляной кислотой. Значение рН объединенных водных фаз устанавливают на щелочное с помощью водного раствора карбоната натрия, после чего экстрагируют дихлорметаном, а затем органическую фазу сушат над Иа₂8О₄, упаривают досуха и из остатка осаждают гидрохлорид. Продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.

ТСХ: значение Ку 0,24 (система растворителей: втор-бутанол/муравьиная кислота/вода в соотношении 75:15:10).

1пл.: 203-204°С.

- 15 007048

I. 3. Метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

II, 98 г (0,033 моля) полученного на стадии 1.2 продукта объединяют при 20°С с 210 мл ацетонитрила, 70 мл дихлорметана и 20,16 г (0,1 моля) 46,92%-ного бромметана в ацетонитриле и оставляют стоять в течение 3 дней. После этого раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 11,34 г (75% от теории).

1_Пл.: 208-209°С.

С24Н28Ш3-Вг (458,4).

Элементный анализ:

рассчитано: С (62,89) Н (6,16) N (3,06) обнаружено: С (62,85) Н (6,12) N (3,07)

Аналогично стадии 1.3 можно также получать соли формулы 1, в которых X^- представляет собой иной, отличный от бромида однозарядный анион.

2. Получение соединений формулы 2.

2.1. 4-Фенилдиннаматная соль салметерола 2Ь.

1,35 г (6 ммолей) 4-фенилкоричной кислоты при нагревании с обратным холодильником растворяют в 75 мл этилового эфира уксусной кислоты. К этом раствору добавляют теплый раствор 2,5 г (6 ммолей) салметерола в 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Далее раствору дают охладиться и перемешивают его в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого суспензию фильтруют, осадок промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и трет-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме при 2530°С. Таким путем получают 3,47 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

1пл.: 109°С.

г салметерола при нагревании с обратным холодильником растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 18,3 г 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты (дифлунисала). Далее раствору дают охладиться до комнатной температуры. После этого суспензию фильтруют, осадок промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат в вакууме при 35°С. Таким путем получают 46 г указанной в заголовке соли в виде бесцветного твердого вещества.

1пл.: 104°С.

Представленные ниже примеры составов препаратов или лекарственных форм, которые можно получать аналогично известным из уровня техники методам, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, объем которого, однако, не ограничен конкретно рассмотренными в этих примерах составами.

- 16 007048

Примеры составов препаратов или лекарственных форм А) Порошки для ингаляции.

1)

Компоненты__________________Количество в мкг на капсулу

Г-бромид200 дигидрат фумарата формотерола 12 лактоза24788

Всего25000

2)

Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид ксинафоат салметерола лактоза	100 50 12350
Всего	12500

3)

Компоненты________

Г-бромид ксинафоат салметерола лактоза_______________

Всего

Количество в мкг на капсулу 200

12250_____________________

12500

4) Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид дигидрат фумарата формотерола лактоза	200 24 24776
Всего	25000

5)

Компоненты

Г.-бромид соединение 2Ь лактоза______

Всего

Количество в мкг на капсулу

100

12350_____________________

12500

6)

Компоненты	Количество в мкг на капсулу
Г-бромид соединение 2с лактоза	хии 50 12250
Всего	12500

7)

Г-бромид 100 малеатная соль соединения 2аа' 65 лактоза_________________________12335______________________

Всего 12500

- 17 007048

8)

Компоненты Количество в мкг на капсулу

Г-бромид	200
малеатная соль соединения 2аа*	65
лактоза	12235
Всего	12500
Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом
1) Суспензия для получения аэрозоля:
Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,020
ксинафоат салметерола	0,066
соевый лецитин	0,2
ТС11/Т612 в соотношении 2:3	до 100
2) Суспензия для получения аэрозоля:
Компоненты	Количество в мас.%
Г-бромид	0,039
ксинафоат салметерола	0,033
этанол, абсолютный	0,5
изопропилмиристат	0,1
ТС 227	до 100

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит одну или несколько солей формулы 1 ^Ме\⁺х^Ме X в которой X^- представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и η-толуолсульфонат, в комбинации с одним или несколькими бетамиметиками (2), необязательно в виде их энантиомеров, смесей энантиомеров или в виде рацематов, необязательно в виде сольватов или гидратов, а также необязательно совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что действующие вещества 1 и 2 содержатся либо совместно в одной-единственной лекарственной форме, либо в двух отдельных лекарственных формах.

3. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что бетамиметиками 2 являются соли салметерола, соли формотерола или кислотно-аддитивные соли соединений формулы 2а' в которой

К¹ и К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или С1-С₄алкил,

К³ и К⁴ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, С1-С₄алкил, -О-С1С₄алкил или -С1-С₄алкилен-О-С1-С₄алкил либо

К³ и К⁴ совместно обозначают одну из таких образующих мостик групп, как -С1-С₄алкилен- или -ОС1-С4алкилен-О-.

- 18 007048

4. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что соединения 2 присутствуют в виде солей соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты или малеиновой кислоты.

5. Лекарственное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что под соединениями 2 подразумеваются ксинафоат салметерола, 4-фенилциннамат салметерола или 5-(2,4-дифторфенил)салицилат салметерола.

6. Лекарственное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что под соединениями 2 подразумеваются соли соединений формулы 2а', в которой

К³ и К⁴ имеют идентичные или различные значения и обозначают водород, метил, этил, пропил, бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметил, или метоксиэтил либо

7. Лекарственное средство по пп.3, 4 или 6, отличающееся тем, что под соединениями 2 подразумеваются соли соединений формулы 2а', в которой

К¹ и К² имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или этил,

8. Лекарственное средство по пп.3, 4, 6 или 7, отличающееся тем, что под соединениями 2 подразумеваются соли соединений формулы 2а', в которой

г) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ совместно обозначают бутилен, либо

д) К¹ и К² обозначают водород, а К³ и К⁴ совместно обозначают -О-этилен-О-, либо

9. Лекарственное средство по одному из пп.3-5, отличающееся тем, что массовое соотношение между соединением 1'

Μβ_χ+_ζΜθ и салметеролом 2' составляет примерно от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1.

10. Лекарственное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что под соединениями 2 подразумевается гидрохлорид формотерола, сульфат формотерола или фумарат формотерола.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что массовое соотношение между соединением 1'

Ме^+^Ме и формотеролом 2' составляет от примерно 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1.

12. Лекарственное средство по одному из пп.1-11, отличающееся тем, что оно представлено в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы.

13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли с пропеллентом и растворы для ингаляции без пропеллента.

- 19 007048

14. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок для ингаляции, содержащий соединения 1 и 2 в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ.

15. Порошок для ингаляции по п.14, отличающийся тем, что максимальная средняя крупность частиц вспомогательного вещества составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм.

16. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок для ингаляции, содержащий в качестве его компонентов только действующие вещества 1 и 2.

17. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный аэрозоль с пропеллентом, содержащий действующие вещества 1 и 2 в растворенном или диспергированном виде.

18. Ингаляционный аэрозоль с пропеллентом по п.17, отличающийся тем, что он в качестве пропеллента содержит углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, или галогенированные углеводороды, такие как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана.

19. Ингаляционный аэрозоль с пропеллентом по п.18, отличающийся тем, что пропеллентом является ТС11, ТС12, ТС134а, ТС227 или их смеси, предпочтительно ТС134а, ТС227 или их смесь.

20. Ингаляционный аэрозоль с пропеллентом по одному из пп.17-19, отличающийся тем, что содержание в нем действующего вещества 1' и/или 2' может достигать 5 мас.%.

21. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что оно представляет собой раствор для ингаляции без пропеллента, содержащий в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.

22. Раствор для ингаляции по п.21, отличающийся тем, что он необязательно содержит другие сорастворители и/или вспомогательные вещества.

23. Раствор для ингаляции по п.22, отличающийся тем, что он содержит в качестве сорастворителей компоненты, содержащие гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.

24. Раствор для ингаляции по п.22 или 23, отличающийся тем, что он в качестве вспомогательных веществ содержит поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, вкусовые вещества, фармакологически приемлемые соли и/или витамины.

25. Растворы для ингаляции по п.24, отличающиеся тем, что они в качестве комплексообразователя содержат эдитиновую кислоту или соль эдитиновой кислоты, предпочтительно эдетат натрия.

26. Применение состава по одному из пп.1-25 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или хронического обструктивного заболевания легких.