EA007904B1 - Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента - Google Patents

Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента Download PDF

Info

Publication number
EA007904B1
EA007904B1 EA200300503A EA200300503A EA007904B1 EA 007904 B1 EA007904 B1 EA 007904B1 EA 200300503 A EA200300503 A EA 200300503A EA 200300503 A EA200300503 A EA 200300503A EA 007904 B1 EA007904 B1 EA 007904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
component
acid
inhalation
salmeterol
Prior art date
Application number
EA200300503A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300503A1 (ru
Inventor
Кристель Шмельцер
Юрген Нагель
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300503A1 publication Critical patent/EA200300503A1/ru
Publication of EA007904B1 publication Critical patent/EA007904B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Предложен раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным композициям на основе солей тиотропия и солей салметерола, к способу получения таких композиций, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательный путей.
Предпосылки создания изобретения
Соединение тиотропийбромид, т.е. соль тиотропия, известно из заявки ЕР 418716 А1 и имеет следующую химическую структуру:
Это соединение, химическое название которого звучит как (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Под тиотропием в контексте настоящего изобретения подразумевается свободный катион.
Эти, равно как и другие, соли тиотропия являются высокоэффективными антихолинергическими средствами и поэтому могут оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Для лечения вышеназванных заболеваний соли тиотропия наиболее целесообразно вводить ингаляцией. С этой целью могут использоваться соответствующие порошки для ингаляции, которые в расфасованном в соответствующие капсулы виде (в виде ингалеток) вводятся в организм с помощью пригодных для этой цели ингаляторов для порошков. Альтернативно этому вводить в организм действующее вещество или действующие вещества путем ингаляции можно также в виде соответствующих ингаляционных аэрозолей. К таковым относятся также порошковые ингаляционные аэрозоли, которые в качестве пропеллента содержат, например, НРА134а, ΗΡΆ227 или их смесь. Помимо этого для ингаляционного введения та или иная соль тиотропия может также использоваться в виде ее пригодных для этой цели рас творов.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения было установлено, что при применении одной или нескольких солей тиотропия (1) в сочетании с одной или несколькими солями салметерола (2) неожиданно проявляется положительный эффект и прежде всего синергетический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
При этом удается значительно уменьшить вероятность, например, нежелательных побочных действий, часто наблюдаемых у человека при назначении β-миметиков, таких как салметерол. В качестве примера основных побочных действий, сопровождающих применение β-миметиков, можно назвать общее состояние тревоги, возбуждение, бессоницу, состояние страха, дрожание пальцев рук, потение и головные боли.
В контексте настоящего изобретения термин тиотропий относится к свободному катиону (1'). Термин салметерол относится в контексте настоящего изобретения к свободному основанию (2').
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ отличаются далее неожиданно быстрым наступлением действия, а также длительно сохраняющимся действием. Эти факторы имеют важное значение для хорошего самочувствия пациента, поскольку, с одной стороны, после введения комбинации действующих веществ у пациента наблюдается быстрое улучшение состояния, а с другой стороны, благодаря длительно сохраняющемуся действию лекарственный препарат достаточно вводить один раз в день.
Указанные выше эффекты проявляются и при одновременном введении обоих действующих веществ в составе одной композиции, и при последовательном их введении в виде раздельных композиций. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение обоих действующих веществ в виде одной композиции, компонентами которой они являются.
Объектом настоящего изобретения является в соответствии с этим лекарственное средство, содержащее одну или несколько солей тиотропия (1) в сочетании с одной или несколькими солями салметерола (2), необязательно в виде их сольватов или гидратов. При этом действующие вещества либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению лекарственные средства, в которых действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.
- 1 007904
Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, в состав которого наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Следующим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, которое помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержит фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Настоящее изобретение относится далее к применению действующих веществ 1 и 2 для получения содержащего действующие вещества 1 и 2 в терапевтически эффективных количествах лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ, путем одновременного или последовательного введения этих действующих веществ.
Настоящее изобретение относится также к одновременному или последовательному применению комбинации указанных выше лекарственных действующих веществ 1 и 2 в терапевтически эффективных дозах для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.
Под применяемыми согласно настоящему изобретению солями тиотропия 1 имеются в виду соединения, которые наряду с тиотропием содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат или метилсульфат. Из всех солей тиотропия предпочтительны согласно настоящему изобретению метансульфонат, хлорид, бромид или йодид, при этом особенно предпочтительны метансульфонат или бромид. Особое значение согласно изобретению имеет тиотропийбромид. Под солями салметерола 2 согласно изобретению подразумеваются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, ксинафоновой кислоты или малеиновой кислоты, при условии, что действующим веществом 2 не может являться ксинафоат салметерола, если действующим веществом 1 является тиотропийбромид. Для получения солей салметерола при определенных условиях могут также применяться смеси указанных кислот.
Предпочтительные соли салметерола 2 выбирают согласно изобретению из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и метансульфонат. Особенно предпочтительные соли действующего вещества 2 выбирают из гидрохлорида и сульфата, из которых сульфаты являются наиболее предпочтительными. Особое значение согласно изобретению имеет салметерол х АН2804.
В предлагаемых в изобретении комбинациях действующих веществ 1 и 2 эти компоненты 1 и 2 могут быть представлены в виде их энантиомеров, смесей энантиомеров или в виде рацематов.
Соотношение, в котором оба действующих вещества 1 и 2 могут применяться в предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1 и 2 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных солей действующего вещества 1, соответственно 2 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими компонентами в их комбинации варьируется из-за различий молекулярных масс различных солевых форм. Поэтому приведенные ниже массовые соотношения указаны в пересчете на тиотропий в виде катиона 1', а также в пересчете на салметерол в виде свободного основания 2'. Массовое соотношение между 1' и 2' в предлагаемых в изобретении комбинациях действующих веществ может составлять от 1:300 до 30:1, предпочтительно от 1:230 до 20:1, более предпочтительно от 1:150 до 10:1, особенно предпочтительно от 1:50 до 5:1, наиболее предпочтительно от 1:35 до 2:1. Особый интерес представляют согласно изобретению лекарственные средства, содержащие комбинацию из 1' и 2'. В массовом соотношении от 1:25 до 1:1, предпочтительно от 1:10 до 1:2, наиболее предпочтительно от 1:5 до 1:2,5.
Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать тиотропий 1' и салметерол 2', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1,44:1, 1,6:1.
Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, тиотропий 1' и салметерол 2' совместно вводят в дозировке, составляющей от 0,01 до 10000 мкг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мкг, более предпочтительно от 1 до 1000 мкг, преимущественно от 5 до 500 мкг, предпочтительно от 10 до 200 мкг, более предпочтительно от 20 до 100 мкг, наиболее предпочтительно от 30 до 70 мкг из расчета на один прием.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат тиотропий 1' и салметерол 2', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием 30, 35, 45, 55, 60, 65, 90, 105, 110, 110, 140 мкг или аналогичному количеству.
В этих диапазонах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2' соответствует указанным выше значениям.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать тиотропий 1' и салметерол 2', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы за один прием обеспечивалось введение 5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 5 мкг компонента 1' и 50 мкг
- 2 007904 компонента 2', 5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 10 мкг компонента 1', и 25 мкг компонента 2', 10 мкг компонента 1', и 50 мкг компонента 2', 10 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 10 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 18 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 18 мкг компонента 1', и 50 мкг компонента 2', 18 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 18 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2', 20 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 20 мкг компонента 1', и 50 мкг компонента 2', 20 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 20 мкг компонента 2' и 200 мкг компонента 2', 36 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 36 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2', 36 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2', 36 мкг компонента 2' и 200 мкг компонента 2', 40 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2', 40 мкг компонента 2' и 50 мкг компонента 2', 40 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2' или 40 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2.
При применении в качестве предлагаемой в изобретении предпочтительной комбинации действующих веществ 1 и 2 комбинации, в которой компонентом 1 является тиотропийбромид, а компонентом 2 является салметерол х ΖΗ28Θ4, указанные выше в качестве примера вводимые за один прием количества действующих веществ 1' и 2' соответствуют следующим вводимым за один прием количествам компонентов 1 и 2: 6 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 6 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 6 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 6 мкг компонента 1, и 223,6 мкг компонента 2, 12 мкг компонента 1, и 27,9 мкг компонента 2, 12 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 12 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 12 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 21,7 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 21,7 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 21,7 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 21,7 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 24,1 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 24,1 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 24,1 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 24,1 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 43,3 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 43,3 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 43,3 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 43,3 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 48,1 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 48,1 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 48,1 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2 или 48,1 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2.
Если в предлагаемой в изобретении предпочтительной комбинации действующих веществ 1 и 2, в которой компонентом 2 является салметерол х ΖΗ28Θ4, в качестве компонента 1 применяют, например, моногидрат тиотропийбромида, то указанные выше в качестве примера вводимые за один прием количества действующих веществ 1' и 2' соответствуют следующим вводимым за один прием количествам компонентов 1 и 2: 6,2 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 6,2 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 6,2 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 6,2 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 12,5 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 12,5 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 12,5 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 12,5 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 22,5 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 22,5 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 22,5 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 22,5 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 25 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 25 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 25 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 25 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 45 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 45 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2, 45 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2, 45 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2, 50 мкг компонента 1 и 27,9 мкг компонента 2, 50 мкг компонента 1 и 55,9 мкг компонента 2,50 мкг компонента 1 и 111,8 мкг компонента 2 или 50 мкг компонента 1 и 223,6 мкг компонента 2.
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 предпочтительно вводить путем ингаляции. С этой целью компоненты 1 и 2 должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. Подобными ингалируемыми лекарственными формами являются порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли с пропеллентом или растворы для ингаляции без пропеллента. Согласно изобретению порошки для ингаляции, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из смеси указанных действующих веществ с физиологически приемлемыми (совместимыми) вспомогательными веществами. В контексте настоящего изобретения под понятием растворы для ингаляции без пропеллента подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.
А) Порошки для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2
В предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами.
Если действующее вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких по
- 3 007904 рошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например глюкоза или арабиноза), дисахариды (например лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например декстраны), полиспирты (например сорбит, маннит, ксилит), соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы.
Максимальная средняя крупность частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшей средней крупностью частиц, составляющей от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшей крупностью частиц также выбирают из описанной выше группы применяемых в порошках для ингаляции вспомогательных веществ. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированное действующее вещество 1 и 2, средняя крупность частиц которого предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции можно получать и применять либо в виде единой смеси порошков, одновременно содержащей оба действующих вещества 1 и 2, либо в виде отдельных порошков для ингаляции, каждый из которых содержит соответственно только один из компонентов 1 и 2.
Для введения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте и8 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в ΌΕ 3625685 А. Однако предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в νθ 94/28958. Если предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять порошком для ингаляции в количестве от 1 до 30 мг, предпочтительно от 3 до 20 мг, более предпочтительно от 5 до 10 мг. Содержание в указанных количествах действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, соответствует согласно изобретению указанным выше для компонентов 1' и 2' дозировкам из расчета на один прием.
Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2.
В предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолях с пропеллентом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты 1 и 2 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой в диспергированном виде.
Используемые для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алкана, выбранные из группы, включающей ТС11, ТС12, ТС134а и ТС227. Среди перечисленных выше галогенированных углеводородов предпочтительны согласно изобретению ТС134а (1,1,1,2-тетрафторэтан) и ТС227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси.
В состав предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиоксиданты, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.
Предлагаемые в изобретении ингаляционные аэрозоли с пропеллентом могут содержать до 5 мас.% действующего вещества 1 и/или 2. Так, например, предлагаемые в изобретении аэрозоли могут содержать действующее вещество 1 и/или 2 в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2
- 4 007904 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.
Если действующие вещества 1 и/или 2 представлены в диспергированном виде, то средняя крупность их частиц предпочтительно составляет до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 5 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.
Для введения описанных выше предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство в виде описанных выше аэрозолей с пропеллентом в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения таких аэрозолей ингаляторов. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат составы для получения описанных выше предлагаемых в изобретении аэрозолей с пропеллентом.
Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам (патронам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат один из описанных выше составов для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения составами для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных аэрозолей с пропеллентом известны из уровня техники.
В) Растворы для ингаляции без пропеллента, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2.
Предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ наиболее предпочтительно применять в виде не содержащих пропеллента растворов для ингаляции. В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Предпочтительным растворителем является вода без добавления этанола. Значение рН растворов, содержащих компоненты 1 и 2 по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5, более предпочтительно на 2,5-3,5. Значение рН предлагаемых в изобретении растворов для ингаляции, содержащих совместно компоненты 1 и 2, наиболее предпочтительно составляет примерно 2,9. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с действующим веществом или с одним из действующих веществ в случае комбинированного препарата уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ, антиоксидантов или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту.
Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем композиции эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(их) соединения(-ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе предпочтительны такие растворы для ингаляции, содержание в которых эдетата натрия составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.
К предлагаемым в изобретении не содержащим пропеллента растворам для ингаляции можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав композиции совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в фармакологически при
- 5 007904 емлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такой композиции. Эти вещества не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколь-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готовой лекарственной композиции или позволяющие продлить срок ее годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве регуляторов изотоничности.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты композиции от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно составляет до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.
Предпочтительные композиции помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.
Для введения предлагаемых в изобретении не содержащих пропеллента растворов для ингаляции наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкой композиции в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляцией в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкл, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно менее 20 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т. е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ в случае комбинированного препарата.
Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкого лекарственного средства, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке УО 91/14468, а также в заявке УО 97/12687 (в частности представлено на фиг. 6а и 6Ь этой заявки). Описанные в указанных заявках распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием ВехрипаГ'.
Именно подобный ингалятор (Ве8р1ша1®) наиболее целесообразно использовать для получения предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей, содержащих комбинацию действующих веществ 1 и 2. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственной композиции с образованием ингалируемых аэрозолей.
В предпочтительном варианте такой ингалятор состоит в основном из верхней корпусной детали, корпуса насоса, сопла, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием:
корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел, полого поршня с клапанным элементом, ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали, стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали, корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали, и нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.
Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке УО 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает внутрь цилиндра корпуса насоса и может
- 6 007904 перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует прежде всего сослаться на фиг. 1-4 указанной заявки, в частности на фиг. 3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества или действующих веществ, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной порции лекарственного препарата, выдаваемой за один ход поршня, предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно 15 мкл.
Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.
Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке \¥О 94/07607, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится прежде всего к фиг. 1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг. 1.
Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластин из стекла и/или кремния, из которых по меньшей мере в одной пластине имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в сторону выходного отверстия сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать на расстоянии от 10 до 200 мкм друг от друга, более предпочтительно на расстоянии от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.
Как уже указывалось выше, жидкая лекарственная композиция нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, предпочтительно от 3 до 10 мкм.
Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который работает по типу собачки, перемещение которой определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например винтовой передачей, обеспечивающей поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.
Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси ингалятора. После сжатия или зажима пружины стопорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжиму пружины. Стопор деблокируется с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца, предпочтительно внутрь распылителя, при этом такое деформируемое кольцо деформируется в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке \¥О 97/20590.
Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод шпинделя и расходную емкость с жидкостью.
При приведении ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и зажимается с помощью винтовой передачи, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз
- 7 007904 меньше 360°, например равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед соплом, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.
В ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемой в изобретении аэрозольной композицией на водной основе.
Для распыления лекарственного препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из сопла ингалятора в распыленном виде.
Более подробно другие конструктивные особенности такого устройства описаны в заявках XVО 97/12683 и νθ 97/20590, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Детали и элементы ингалятора (аэрозольного распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнены из пластмассы, например литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.
На прилагаемых к настоящему описанию фиг. 1а и 1б, которые идентичны фиг. 6а и 6б заявки νθ 97/12687, показан ингалятор (Ве8р1та1®), применение которого предпочтительно для ингаляции предлагаемых в изобретении аэрозольных композиций на водной основе.
На фиг. 1а ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой пружиной, а на фиг. 1б ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.
В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительного сопла. В держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60), которым ограничивается ход ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия и зажима пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).
Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из его концов в жидкость (в раствор действующего вещества иди действующих веществ).
В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен шпиндель (74) механического счетчика. На том конце этого шпинделя, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На шпинделе установлен бегунок (76).
Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении аэрозольных композиций в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.
При использовании для распыления предлагаемой в изобретении композиции описанного выше устройства (Ке§р1та1®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня) должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция лекарственной композиции, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.
Для распыления предлагаемой в изобретении композиции можно, однако, использовать не только описанные выше ингаляторы, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше не содержащих пропеллента растворов для ингаляции в сочетании с пригодным для введения таких растворов устройством, предпочтительно в сочетании с ингалятором типа Ке8р1та1®. В этом отношении в предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются не содержащие пропеллента растворы для ингаляции, отличающиеся тем, что в их состав входит предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ 1 и 2 и что такие растворы предназначены для их распыления с помощью известного под названием Векрта!® устройства. Настоящее изобретение от
- 8 007904 носится далее к описанным выше устройствам для ингаляции, предпочтительно к устройству типа Ке8р1ша1®, которые отличаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении растворы для ингаляции без пропеллента.
Предлагаемые в изобретении растворы для ингаляции без пропеллента помимо рассмотренных выше, предусмотренных для применения в сочетании с устройством типа Кекрта!® растворов могут быть также представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению растворов для ингаляции. Из подобных концентратов добавлением к ним, например, изотонических растворов поваренной соли можно получать готовые к применению растворы для ингаляции. Для введения стерильных, готовых к применению растворов для ингаляции могут использоваться работающие от источника энергии стационарные или мобильные распылители, создающие ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше не содержащих пропеллента растворов для ингаляции, которые представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению растворов, в сочетании с пригодным для введения таких растворов устройством, отличающиеся тем, что подобным устройством является работающий от источника энергии стационарный или мобильный распылитель, создающий ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
Представленные ниже примеры, которые носят лишь иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.
Исходные материалы Тиотропийбромид
Тиотропийбромид, используемый в составе композиций, примеры которых рассмотрены ниже, можно получать по методу, описанному в заявке ЕР 418716 А1.
Для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно также использовать кристаллический моногидрат тиотропийбромида. Такой кристаллический моногидрат тиотропийбромида можно получать по описанной ниже методике.
В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 8090°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы в течение 2 ч сушат при 25°С в токе азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).
Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида микронизируют по известным методам с получением действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует указанным в изобретении характеристикам.
Салметерол х ОН28О4
Упоминаемый в приведенных ниже примерах салметерол х ОН28О4 получали по следующей технологии.
Суспензию 2,5 г (4,15 ммоля) ксинафоата салметерола растворяют в 6 мл этанола. Затем к суспензии при перемешивании медленно добавляют раствор 0,14 мл 98% серной кислоты. Смесь нагревают до 35-40°С и выдерживают при этой температуре до полного растворения ее компонентов. Далее реакционную смесь разбавляют 10 мл диэтилового эфира и раствор затравливают сульфатом салметерола. Кристаллы сульфата салметерола собирают через 1,5 ч вакуум-фильтрацией и промывают холодным этанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром, используя каждый из них порциями по 20 мл. Таким путем получают салметерол-О-сульфат с выходом 1,5 г (78%).
Примеры композиций
А) Порошки для ингаляции
1)
Компоненты мкг на капсулу
Тиотропийбромид10,8
Салметерол х ОН28О427,9
Лактоза 4961,3
Всего5000
- 9 007904
2)
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Лактоза Всего 3) мкг на капсулу 21,7 55,9 4922,4 5000
Компоненты Тиотропийбромид х Н20 Салметерол х АН2804 Лактоза Всего мкг на капсулу 22,5 55,9 4921,6 5000
Б) Ингаляционные аэрозоли с пропеллентом 1) Получаемый из суспензии аэрозоль
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Соевый лецитин ТС11/ТС12 в соотношении 2:3 мас.% 0,015 0,066 0,2 До 100
2) Получаемый из суспензии аэрозоль
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Этанол, абсолютный Изопропилмиристат ТС227 мас.% 0,029 0,033 0,5 0,1 До 100
3) Получаемый из раствора аэрозоль
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х Н2804 Этанол, абсолютный Вода очищенная Лимонная кислота безводная ТС134а мас.% 0,042 0,047 30 1,5 0,002 До 100
В) Растворы для ингаляции без пропеллента
1) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Кекрша!®
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Бензалконийхлорид Эдетат натрия Соляная кислота (водн.) Вода мг/100 мл 148,5 276,7 10 10 До рН 2,9 До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа Кеяршаг разовая порция выдаваемого при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 10 мкг, и дозировке компонента 2, равной 25 мкг.
2) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Кезрша!®
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Бензалконийхлорид Соляная кислота (водн.) до рН Вода мг/100 мл 148,5 276,7 10 2,9 До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа Кезрша!® разовая порция выдаваемого при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 10 мкг, и дозировке компонента 2, равной 25 мкг.
3) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Ке§р1та1®
Компоненты Тиотропийбромид Салметерол х АН2804 Бензалконийхлорид мг/100 мл 297,1 276,7 10
- 10 007904
Эдетат натрия 10
Соляная кислота (водн.) До рН 2,9
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа Кезр1та1® разовая порция выдаваемого при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 20 мкг, и дозировке компонента 2, равной 25 мкг.
4) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Яе8р1та1®
Компоненты мг/100 мл
Тиотропийбромид297,1
Салметерол х /Н280.4276,7
Бензалконийхлорид10
Соляная кислота (водн.) до рН2,9
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа Ке8р1та1® разовая порция выдаваемого при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 20 мкг, и дозировке компонента 2, равной 25 мкг.
5) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Яе8р1та1®
Компоненты мг/100 мл
Тиотропийбромид 148,5
Салметерол х /Н2804 1106,3
Бензалконийхлорид 8
Эдетат натрия 50
Соляная кислота (водн.) До рН 2,5
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа РехрппаГ разовая порция выдаваемого
при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 10 мкг, и дозировке компонента 2, равной 100 мкг.
6) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Рехрппа!®
Компоненты мг/100 мл
Тиотропийбромид 1,5
Салметерол х /Н2804 276,7
Бензалконийхлорид 8
Эдетат натрия 10
Соляная кислота (водн.) До рН 2,5
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа РехрппаГ разовая порция выдаваемого
при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 0,1 мкг, и дозировке компонента 2, равной 25 мкг.
7) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Рехрппа!®
Компоненты мг/100 мл
Тиотропийбромид 14,9
Салметерол х /Н2804 1106,32
Бензалконийхлорид 10
Эдетат натрия 50
Соляная кислота (водн.) До рН 3,5
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа РехрппаГ разовая порция выдаваемого
при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 1 мкг, и дозировке компонента 2, равной 100 мкг.
8) Раствор для введения с помощью ингалятора типа Рехрппа!®
Компоненты мг/100 мл
Тиотропийбромид 1486,1
Салметерол х /Н2804 1106,32
Бензалконийхлорид 10
Эдетат натрия 10
Соляная кислота (водн.) До рН 3,5
Вода До 100 мл
При введении такого раствора с помощью ингалятора типа РехрппаГ разовая порция выдаваемого
при однократном приведении ингалятора в действие лекарственного препарата соответствует дозировке компонента 1, равной 100 мкг, и дозировке компонента 2, равной 100 мкг.
- 11 007904
9) Концентрированный раствор Компоненты
Тиотропийбромид
Салметерол х АН28О4
Бензалконийхлорид
Эдетат натрия
Соляная кислота (водн.)
Вода мг/100 мл
1486,1
11063,2
100
До рН 3,5
До 100 мл

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Раствор для ингаляции без пропеллента, содержащий в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды и этанола, отличающийся содержанием одной или нескольких солей тиотропия (1) в сочетании с одной или несколькими солями салметерола (2), необязательно в виде их энантиомеров, смесей энантиомеров или в виде рацематов, необязательно в виде сольватов или гидратов, а также необязательно совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, где соль салметерола (2) выбирают из группы, содержащей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и метансульфонат.
  2. 2. Раствор для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что действующие вещества 1 и 2 присутствуют либо совместно в одной единой лекарственной форме, либо в двух отдельных лекарственных формах.
  3. 3. Раствор для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что действующее вещество 1 представлено в виде хлорида, бромида, йодида, метансульфоната, паратолуолсульфоната или метилсульфата, предпочтительно в виде бромида.
  4. 4. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что действующее вещество 2 выбрано из гидрохлорида или сульфата.
  5. 5. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что действующее вещество (2) представляет собой гемисульфат салметерола (салметерол х ΖΗ2δΟ4).
  6. 6. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что массовое соотношение между тиотропием 1' и салметеролом 2' составляет от 1:300 до 30:1, предпочтительно от 1:230 до 20:1.
  7. 7. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что разовая доза комбинации действующих веществ 1' и 2' составляет от 0,01 до 1000 мкг, предпочтительно от 0,1 до 200 мкг.
  8. 8. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что значение рН раствора составляет от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5.
  9. 9. Раствор для ингаляции по п.8, отличающийся тем, что значение рН раствора регулируют с помощью кислоты, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту и их смеси.
  10. 10. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он необязательно содержит другие сорастворители и/или вспомогательные вещества.
  11. 11. Раствор для ингаляции по п.10, отличающийся тем, что он содержит в качестве сорастворителей компоненты, содержащие гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
  12. 12. Раствор для ингаляции по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, вкусовые вещества, фармакологически приемлемые соли и/или витамины.
  13. 13. Раствор для ингаляции по п.12, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователя он содержит эдитиновую кислоту или соль эдитиновой кислоты, предпочтительно эдетат натрия.
  14. 14. Раствор для ингаляции по п.12 или 13, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта он содержит соединения, выбранные из группы, включающей аскорбиновую кислоту, витамин А, витамин Е и токоферол.
  15. 15. Раствор для ингаляции по пп.12, 13 или 14, отличающиеся тем, что в качестве консерванта он содержит соединения, выбранные из группы, включающей цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид, бензойную кислоту и бензоаты.
  16. 16. Раствор для ингаляции по любому из пп.10-15, отличающийся тем, что наряду с действующими веществами 1 и 2 и растворителем он содержит также только бензалконийхлорид и эдетат натрия.
  17. 17. Раствор для ингаляции по любому из пп.10-15, отличающийся тем, что наряду с действующими веществами 1 и 2 и растворителем он содержит также только бензалконийхлорид.
  18. 18. Раствор для ингаляции по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что он представляет собой концентрат или стерильный, готовый к применению раствор для ингаляции.
  19. 19. Применение раствора по любому из пп.1-18 для получения медикамента, предназначенного для
    - 12 007904 лечения заболеваний дыхательных путей.
  20. 20. Применение по п.19 для получения медикамента, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
EA200300503A 2000-11-13 2001-11-09 Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента EA007904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10056104A DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2000-11-13 Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
PCT/EP2001/012962 WO2002038154A1 (de) 2000-11-13 2001-11-09 Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300503A1 EA200300503A1 (ru) 2004-12-30
EA007904B1 true EA007904B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=7663071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300503A EA007904B1 (ru) 2000-11-13 2001-11-09 Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP1335728B1 (ru)
JP (2) JP4282322B2 (ru)
KR (2) KR100940752B1 (ru)
CN (1) CN1678318A (ru)
AT (2) ATE291428T1 (ru)
AU (3) AU2791002A (ru)
BG (1) BG107781A (ru)
BR (1) BR0115226A (ru)
CA (1) CA2429012A1 (ru)
CY (1) CY1106774T1 (ru)
CZ (1) CZ20031444A3 (ru)
DE (3) DE10056104A1 (ru)
DK (2) DK1514546T3 (ru)
EA (1) EA007904B1 (ru)
EC (1) ECSP034571A (ru)
EE (1) EE200300228A (ru)
ES (2) ES2240549T3 (ru)
HR (1) HRP20030378A2 (ru)
HU (1) HUP0301447A3 (ru)
IL (2) IL155718A0 (ru)
MX (1) MXPA03004164A (ru)
NO (1) NO20032111L (ru)
NZ (1) NZ526400A (ru)
PL (1) PL205330B1 (ru)
PT (2) PT1514546E (ru)
RS (2) RS50286B (ru)
SG (1) SG167657A1 (ru)
SI (2) SI1335728T1 (ru)
SK (2) SK286950B6 (ru)
UA (1) UA74853C2 (ru)
WO (1) WO2002038154A1 (ru)
ZA (1) ZA200302921B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE60017450T2 (de) * 1999-11-23 2006-03-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol
JP2005504076A (ja) * 2001-09-14 2005-02-10 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な吸入用医薬組成物
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7250426B2 (en) 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
CN1726038A (zh) * 2002-12-16 2006-01-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有噻托铵的hfc溶液剂
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
WO2005042526A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
CN1875020B (zh) * 2003-11-03 2010-04-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂
AU2005247105B2 (en) * 2004-05-31 2010-11-11 Laboratorios Almirall, S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CA2606549A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
CA2617897A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20120220557A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
JP6335798B2 (ja) * 2012-02-28 2018-05-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
TW201835041A (zh) 2017-02-17 2018-10-01 印度商托仁特生技有限公司 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物
WO2019142214A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
WO2020019952A1 (zh) * 2018-07-26 2020-01-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
WO2020019953A1 (zh) * 2018-07-26 2020-01-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
WO2022119661A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Tygrus, LLC THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES
US12042514B2 (en) 2020-05-01 2024-07-23 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11642372B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
WO2000069468A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59911149D1 (de) * 1998-07-24 2004-12-30 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
DE19847971A1 (de) * 1998-10-17 1999-09-02 Schiering Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter)
DE19961300A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
WO2000069468A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARNES P. J.: "Chronic obstructive pulmonary disease: new opportunities for drug development". TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER TRENDS JOURNAL, CAMBRIDGE, GB, Bd. 19, Nr. 10, Oktober 1998 (1998-10), Seiten 415-423, XP004156947, ISSN: 0165-6147 Seite 415, rechte Spalte, Zeile 32-Seite 416, rechte Spalte, Zeile 8 *
REES P.J.: "BRONCHODILATORS IN THE THERAPY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE". EUROPEAN RESPIRATORY MONOGRAPH, EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY JOURNALS LTD., SHEFFIELD, GB, Bd. 7, Nr. 7, 1998, Seiten 135-149, XP000937584, ISSN: 1025-448X, Seite 137, Zeiten 7-142 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005068163A (ja) 2005-03-17
AU2007202303A1 (en) 2007-06-14
JP4282322B2 (ja) 2009-06-17
DE50105729D1 (de) 2005-04-28
KR100886094B1 (ko) 2009-02-27
DE50112535D1 (de) 2007-07-05
UA74853C2 (en) 2006-02-15
DK1335728T3 (da) 2005-04-18
KR100940752B1 (ko) 2010-02-11
CA2429012A1 (en) 2002-05-16
ES2240549T3 (es) 2005-10-16
YU35503A (sh) 2006-05-25
IL155718A0 (en) 2003-11-23
SI1514546T1 (sl) 2007-10-31
EP1808174A1 (de) 2007-07-18
ATE362761T1 (de) 2007-06-15
EP1335728B1 (de) 2005-03-23
EP1335728A1 (de) 2003-08-20
KR20080079701A (ko) 2008-09-01
EP1514546B1 (de) 2007-05-23
DE10056104A1 (de) 2002-05-23
WO2002038154A1 (de) 2002-05-16
NO20032111L (no) 2003-07-08
DK1514546T3 (da) 2007-09-24
KR20030065509A (ko) 2003-08-06
ES2287629T3 (es) 2007-12-16
PT1514546E (pt) 2007-06-15
SK286939B6 (sk) 2009-07-06
CY1106774T1 (el) 2012-05-23
IL155718A (en) 2010-06-30
SG167657A1 (en) 2011-01-28
PT1335728E (pt) 2005-05-31
CZ20031444A3 (cs) 2003-08-13
SI1335728T1 (en) 2005-08-31
EE200300228A (et) 2003-10-15
ZA200302921B (en) 2004-04-19
HUP0301447A3 (en) 2007-10-29
ATE291428T1 (de) 2005-04-15
JP2004513146A (ja) 2004-04-30
SK286950B6 (sk) 2009-08-06
BG107781A (bg) 2004-06-30
NO20032111D0 (no) 2003-05-12
EP1514546A1 (de) 2005-03-16
NZ526400A (en) 2005-09-30
EA200300503A1 (ru) 2004-12-30
BR0115226A (pt) 2003-10-07
ECSP034571A (es) 2003-06-25
PL365989A1 (en) 2005-01-24
AU2007202303B2 (en) 2010-01-21
HUP0301447A2 (hu) 2003-10-28
PL205330B1 (pl) 2010-04-30
HRP20030378A2 (en) 2005-04-30
SK7412003A3 (en) 2003-10-07
AU2002227910B2 (en) 2007-03-01
JP4282594B2 (ja) 2009-06-24
MXPA03004164A (es) 2005-08-16
AU2791002A (en) 2002-05-21
RS20090105A (en) 2009-07-15
CN1678318A (zh) 2005-10-05
RS50286B (sr) 2009-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007904B1 (ru) Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента
ES2334104T3 (es) Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y ciclesonida.
US20040176338A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20070128125A1 (en) Pharmaceutical Compositions Based on Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol
RU2332217C2 (ru) Ингаляционные лекарственные средства, содержащие новое антихолинергическое средство в сочетании с кортикостероидами и бетамиметиками
EA009989B1 (ru) Лекарственное средство и его применение для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей
US20040192675A1 (en) Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020183347A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020189610A1 (en) Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
IL174496A (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
PL213489B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne zawierajace betamimetyk i nowy lek antycholinergiczny oraz zastosowanie kompozycji
MXPA03003751A (es) Nuevas composiciones de medicamentos sobre la base de agentes anticolinergicos y corticoesteroides.
EP1651224B1 (en) Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20020179087A1 (en) Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
TW200303866A (en) New medicament compositions comprising besides anticholinergics heterocyclic compounds
EA007228B1 (ru) Аэрозольная композиция для ингаляции, содержащая соль тиотропия
EA008386B1 (ru) Порошок для ингаляции, ингаляционный аэрозоль и раствор для ингаляции, содержащие стероиды и новое антихолинергическое средство
RU2361586C2 (ru) Комбинация из антихолинергического средства и стероида и ее применение для лечения заболеваний дыхательных путей путем ингаляции
EA007604B1 (ru) Ингаляционная композиция в виде раствора с солью тиотропия
ES2337554T3 (es) Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y epinastina para la terapia de enfermedades de las vias respiratorias.
EA007048B1 (ru) Лекарственные средства, содержащие бетамиметики и новое антихолинергическое средство
UA80124C2 (en) Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU