CZ20031444A3

CZ20031444A3 - Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok

Info

Publication number: CZ20031444A3
Application number: CZ20031444A
Authority: CZ
Inventors: Juergen Nagel; Christel Schmelzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2003-08-13
Also published as: IL155718A; PL365989A1; PT1514546E; DE50112535D1; KR100886094B1; DK1514546T3; AU2791002A; SK7412003A3; IL155718A0; ES2287629T3; KR100940752B1; SK286939B6; JP2004513146A; EP1514546A1; SG167657A1; DE10056104A1; EE200300228A; CA2429012A1; AU2007202303A1; PT1335728E

Description

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků na bázi solí tiotropia a solí salmeterolu, způsobu jejich výroby a jejich použití při léčbě onemocnění dýchacích cest.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina tiotropiumbromid, sůl tiotropia, je známá z evropské patentové přihlášky EP 418 716 A1 a má následující chemickou strukturu

Br

Tuto sloučeninu lze také označit chemickým názvem (1α,2β,4β,5α,7β)-7[(hydroxydi-2-thienylacetyl)-oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonan-bromid a má cenné farmakologické vlastnosti. Označením tiotropium je v rámci předkládaného vynálezu rozumí volný kation.

Jako jiné soli tiotropia představuje vysoce účinné anticholinergikum a může se proto použít při léčbě astma nebo COPD (chronic obsatructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic).

Aplikace solí tiotropia probíhá výhodně inhalační cestou. Přitom se mohou pomocí odpovídajících práškových inhalátorů použít vhodné inhalační prášky, které se plní do vhodných kapslí (inhalet). Alternativně k tomu může také probíhat inhalační použití pomocí aplikace vhodných inhalačních aerosolů. Patří k nim také práškové inhalační aerosoly, které jako hnací plyn obsahují například HFA134a, HFA227 nebo jejich směsi. Inhalační aplikace může dále probíhat pomocí vhodných roztoků soli tiotropia.

Podstata vynálezu

S překvapením se zjistil neočekávaný výhodný terapeutický efekt, zejména synergický efekt, při léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, když se použije jedna nebo více solí tiotropia 1_ v kombinaci s jednou nebo více solemi salmeterolu 2.

Tím lze například výrazně snížit nežádoucí vedlejší účinky, které se často zjiš'tují při aplikaci β-mimetik, jako je salmeterol, u lidí. Jako ústřední vedlejší účinky β-mimetik se uvádějí například obecný neklid, podráždění, nespavost, strach, třes prstů, vyražení potu a bolesti hlavy.

Označením tiotropium se v rámci předkládaného vynálezu rozumí forma volného kationtů Γ. Salmeterolem se v rámci předkládaného vynálezu rozumí forma volné baze 2'.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se překvapivě dále vyznačují jak rychlým nástupem účinku, tak také dlouhotrvajícím působením. To má velký význam pro dobrý stav pacientů, protože se na jedné straně po aplikaci kombinace dostaví rychlé zlepšení stavu a na druhé straně na základě dlouhé doby působení je dostačující aplikace prováděná jednou denně.

• · • · · · • · · ·

-3• · · · · · · « • ···· · · · • 0 00000 00 ·

0000 0000 0

000 00 00 000 00 «0

Výše uvedené efekty se zjišťují jak při současné aplikaci uvnitř jediné formulace účinné látky, tak také při sukcesivní aplikaci obou účinných látek v oddělených formulacích. Podle vynálezu je výhodná současná aplikace obou složek účinných látek v jediné formulaci.

Jeden aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje jednu nebo více solí tiotropia 1_ a jednu nebo více solí salmeterolu 2, případně ve formě solvátů nebo hydrátů. Přitom mohou být účinné látky obsaženy buď společně v jedné formě podávání nebo ve dvou oddělených formách podávání. Podle vynálezu jsou výhodné farmaceutické prostředky, které obsahují účinné látky 1 a 2 v jediné formě podávání.

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického prostředku, který kromě terapeuticky účinného množství látek I a 2 obsahuje farmaceuticky přijatelnou účinnou látku. Jeden aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického prostředku, který kromě terapeuticky účinných množství látek 1 a 2 neobsahují žádnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

Předkládaný vynález se dále týká použití látek 1 a 2 pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího terapeuticky účinné množství látek 1 a 2 pro léčbu zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, zvláště astma nebo COPD, simultánní nebo sukcesivní aplikací.

Předkládaný vynález se dále zaměřuje na simultánní nebo sukcesivní použití terapeuticky účinných dávek kombinace výše uvedeného farmaceutického prostředku 1 a 2 pro léčbu zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, zvláště astma nebo COPD.

Solemi tiotropia použitelnými v rámci předkládaného vynálezu se rozumí sloučeniny, které kromě tiotropia obsahují jako opačný iont (aniont) chlorid,

-4bromid, jodid, methansulfonát, para-toluensulfonát nebo methylsulfát. V rámci předkládaného vynálezu je ze všech solí tiotropia výhodný methansulfonát, chlorid, bromid nebo jodid, přičemž má zvláštní význam methansulfonát nebo bromid. Podle vynálezu má prvořadý význam tiotropiumbromid.

Solemi salmeterolu 2 se podle vynálezu rozumí farmaceuticky přijatelné soli, které se zvolí ze solí kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny xinafonové nebo kyseliny maleinové s podmínkou, že látka 2 nemůže být salmeterolxinafoát, když látka 1 znamená tiotropiumbromid. Případně se mohou pro výrobu solí salmeterolu také použít směsi výše uvedených kyselin.

Podle vynálezu jsou výhodné soli salmeterolu 2, zvolené ze skupiny, sestávající z hydrochloridu, hydrobromidu, sulfátu, fosfátu a methansulfonátu. Zvláště výhodné jsou soli látky 2, zvolené z hydrochloridu a sulfátu, ze kterých jsou zvláště výhodné sulfáty. Podle vynálezu má prvořadý význam salmeterol x ¹/₂ Η₂δΟ₄.

V kombinacích účinných látek podle vynálezu z látek 1a 2 mohou být složky 1 a 2 obsaženy ve formě svých enantiomerů, směsí enantiomerů nebo ve formě racemátů.

Poměry, ve kterých se mohou obě účinné látky 1 a 2 použít v kombinaci účinných látek podle vynálezu, jsou variabilní. Účinné látky 1 a 2 mohou být případně ve formě svých solvátů nebo hydrátů. Podle volby soli popř. 2 se mění hmotnostní poměry použitelné v rámci předkládaného vynálezu na základě různých molekulových hmotnostní různých forem solí. Následně uvedené hmotnostní poměry byly proto založeny na kationtů tiotropia V a volné bázi salmeterolu. Kombinace účinných látek podle vynálezu mohou obsahovat V a 2' v hmotnostních poměrech, které jsou v rozmezí 1:300 až ·♦ · · • · • ·· · • · · · · · · · · • · · · · · · * · · _ X} _ · · · · · ···· · ···· ·· ·· ··· ·· ··

30:1, výhodně 1:230 až 20:1, zvláště výhodně 1:150 až 10:1, ještě výhodněji 1:50 až 5:1, zvláště výhodně 1.35 až 2:1.

Podle vynálezu mají zvláštní význam farmaceutické prostředky, obsahující kombinace Va 2'v hmotnostním poměru v rozmezí 1:25 až 1:1, výhodně v rozmezí 1:10 až 1:2, zvláště výhodně v rozmezí 1:5 až 1:2,5.

Například a aniž by se tím omezil rozsah vynálezu mohou výhodné kombinace podle vynálezu z 1_ a 2 obsahovat tiotropium Va salmeterol 2'v následujících hmotnostních poměrech: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1.1,25; 1,44:1; 1,6:1.

Použití farmaceutického prostředku podle vynálezu, obsahující kombinace z 1 a 2 probíhá obvykle tak, že tiotropium Va salmeterol 2' jsou společně v dávkách 0,01 až 10000 pg, výhodně 0,1 až 2000 pg, zvláště výhodně 1 až 1000 pg, ještě výhodněji 5 až 500 pg, na jednorázovou dávku podle vynálezu výhodně 10 až 200 pg, výhodněji 20 až 100 pg, nejvýhodněji 30 až 70 pg.

Například obsahují kombinace z 1, a 2 podle vynálezu takové množství tiotropia V a salmeterolu 2', že celková dávka na jednorázovou dávku činí 30 pg, 35 pg, 45 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 90 pg, 105 pg, 110 pg, 140 pg nebo podobně. Při tomto rozmezí dávkování jsou účinné látky Va 2'obsaženy ve výše uvedených hmotnostních poměrech.

Například a aniž by se tím omezil rozsah vynálezu mohou kombinace z 1_ a 2 podle vynálezu obsahovat taková množství tiotropia V a salmeterolu 2', že se na jednorázovou dávku aplikuje 5 pg Va 25 pg 2', 5 pg Va 50 pg 2', 5 pg V a 100 pg 2', 5 pg Va 200 pg 2', 10 pg Va 25 pg 2', 10 pg V a 50 pg 2', 10 pg

Va 100 pg 2', 10 pg V a 200 pg 2', 18 pg Va 25 pg 2', 18 pg Va 50 pg 2', 18 pg Va 100 pg 2', 18 pg V a 200 pg 2', 20 pg Va 25 pg 2', 20 pg Va 50 pg

2', 20 pg Va 100 pg 2', 20 pg Va 200 pg 2', 36 pg Va 25 pg 2', 36 pg Va 50 ·· ···· • · · · θ · ···· ♦ · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· μρ 2', 36 μρ 1/a 100 μρ 2', 36 μρ Va 200 μρ 2', 40 μρ Va 25 μρ 2', 40 μρ 1/a 50 μρ 2/, 40 μρ 1/a 100 μρ 2'nebo 40 μρ 1/a 200 μρ 2'.

Jestliže se jako výhodná kombinace podle vynálezu z účinných látek 1 a 2 použije kombinace účinných látek, kde 1_ znamená triotropium a kde 2 je salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄, odpovídají výše příkladně uvedená množství účinných látek 1' a 2' aplikovaná na jednorázovou dávku následujícím množstvím účinných látek 1 a 2 aplikovaným na jednorázovou dávku: 6 μρ 1_ a 27,9 μρ 2, 6 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 6 μρ a 111,8 μρ 2, 6 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 12 μρ 1 a 27,9 μρ 2^ 12 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 12 μρ 1 a 111,8 μρ 2, 12 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 21,7 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 21,7 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 21,7 μρ 1_ a 111,8 μρ 2, 21,7 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 24,1 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 24,1 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 24,1 μρ 1_ a 111,8 μρ 2, 24,1 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 43,3 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 43,3 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 43,3 μρ la 111,8 μρ 2, 43,3, μρ 1 a 223,6 μρ 2, 48,1 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 48,1 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 48,1 μρ 1 a 111,8 μρ 2 nebo 48,1 μρ 1 a 223,6 μρ 2.

Jestliže se v kombinaci podle vynálezu z j a 2, kde 2 je salmeterol x ¹/₂H₂SO₄, se jako 1 například použije monohydrát tiotropiumbromidu, odpovídají výše příkladně uvedená množství účinných látek 1/a 2' aplikovaných na jednorázovou dávku následujícícm množstvím 1 a 2 aplikovaných na jednorázovou dávku: 6,2 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 6,2 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 6,2 μρ 1 a

111.8 μρ 2, 6,2 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 12,5 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 12,5 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 12,5 μρ 1 a 111,8 μρ 2, 12,5 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 22,5 μρ 1 a 27,9 μρ 2, 22,5 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 22,5 μρ 1 a 111,8 μρ 2, 22,5 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 25 μρ 1 a

27.8 μρ 2, 25 μρ 1. a 55,9 μρ 2, 25 μρ 1 a 111,8 μρ 2, 25 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 45 μρ X a 27,9 μρ 2, 45 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 45 μρ 1 a 111,8 μρ 2, 45 μρ 1 a 223,6 μρ 2, 50 μρ i a 27,9 μρ 2, 50 μρ 1 a 55,9 μρ 2, 50 μρ 1_ a 111,8 μρ 2 nebo 50 μρ X a 223,6 μρ 2.

φ φ φφφφ • Φ φφφφ «φ φ φ φ φφφφφ φφ φ • ΦΦ·· φφφφ φ

Aplikace kombinací účinných látek podle vynálezu z 1 a 2 probíhá výhodně inhalační cestou. Přitom se musí složky 1 a 2 připravit v inhalovatelné formě podávání.

Jako inhalovatelné formy podávání přicházejí v úvahu inhalační prášky, dávkovači aerosoly s obsahem hnacího plynu nebo inhalační roztoky bez hnacího plynu.

Inhalační prášky podle vynálezu, obsahující kombinace účinných látek z 1 a 2 mohou sestávat samostaně z uvedených účinných látek nebo ze směsi uvedených účinných látek s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami. V rámci předkládaného vynálezu jsou pod pojmem inhalační roztoky bez hnacího plynu zahrnuty také koncentráty nebo sterilní inhalační roztoky, připravené k použití. Formy podávání podle vynálezu mohou obsahovat kombinace účinných látek z 1 a 2 buď společně v jedné nebo ve dvou oddělených formách podávání. Tyto formy podávání použitelné v rámci předkládaného vynálezu jsou podrobně uvedeny v následné části popisu.

A) Inhalační prášky, obsahující kombinace účinných látek podle vynálezu z 1 a 2

Inhalační prášky podle vynálezu mohou obsahovat 1 a 2 buď samostatně nebo ve směsi s vhodnými fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami.

Jestliže jsou účinné látky 1_ a 2 obsaženy ve směsi s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkymi, mohou se pro přípravu těchto inhalačních prášků podle vynálezu použít následující fyziologicky přijatelné pomocné látky: Monosacharidy (např. glukóza nebo arabinóza), disacharidy (např. laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharidy (např. dextrany), polyalkoholy (např. sorbit, manit, xylit), soli (např. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) nebo vzájemné směsi těchto pomocných látek. Výhodně se používají mono- nebo disacharidy, přičemž výhodné je použití laktózy nebo glukózy, zvláště, ale •9 9999

9999

-8•9 9999

9 9999 9 9

9 99999 9 9

9999 9999 • 99 99 9 999

9999 99 99 999 99 nevýlučně ve formě svých hydrátů. Zvláště výhodně se ve smyslu vynálezu jako pomocná látky používá laktóza, nejvýhodněji monohydrát laktózy.

Pomocné látky mají v rámci inhalačního prášku podle vynálezu maximální střední velikost částic až 250 pm, výhodně 10 až 100 pm, zvláště výhodně 15 až 80 pm. Případně se může zdát být účelné k výše uvedeným pomocným látkám přimíchat jemnější frakce pomocných látek se střední velikostí částic 1 až 9 pm. Naposled uvedené jemnější pomocné látky se rovněž zvolí z výše uvedené skupiny použitelných pomocných látek. Nakonec se při výrobě inhalačních prášků podle vynálezu ke směsi pomocných látek přimíchá mikronizovaná účinná látky 1 a 2, výhodně se střední velikostí částic 0,5 až 10 pm, zvláště výhodně 1 až 6 pm. Způsob výroby inhalačních prášků podle vynálezu mletím a mikronizací a konečným smícháním složek je zám ze stavu techniky. Inhalační prášky podle vynálezu se mohou připravit a aplikovat buď ve formě jediné práškové směsi, která obsahuje jak 1_, tak také 2, nebo ve formě oddělených inhalačních prášků, které obsahují pouze 1_ a 2.

Inhalační prášky podle vynálezu se mohou aplikovat inhalátory, které jsou známé ze stavu techniky.

Inhalační prášky podle vynálezu, které kromě 1 a 2 dále obsahují fyziologicky přijatelnou pomocnou látku, se například mohou aplikovat inhalátory, které dávkují jednotlivou dávku ze zásobníku pomocí měřicí komory, jak je popsáno v US 4570630A, nebo jiným zvláštními zařízeními, jaká jsou popsána v DE 36 25 685 A. Výhodně se inhalační prášky podle vynálezu, které kromě 1 a 2 obsahují fyziologicky přijatelnou pomocnou látku, ovšem plní do kapslí (takzvaných inhalet), které se používají v inhalátorech, jak je například popsáno v WO 94/28958.

Jestliže se inhalační prášky podle vynálezu plní ve smyslu výše uvedeného výhodného použití do kapslí (inhalet), nabízí se plnící množství 1 a 30 mg, výhodně 3 až 20 mg, výhodně 5 až 10 mg inhalačního prášku na kapsli.

•9 ···· « 4

-9• · 4 4··

9 4 4

4 4 4 4 • •444

4444 «4 94

4 4 4 4

4 4 · 4

44

Kapsle podle vynálezu obsahují na jednorázovou dávku buď společné nebo jednotlivé dávky 1/a 2' uvedené výše.

B) Inhalační aerosoli s obsahem hnacího plynu, obsahující kombinace účinných látek podle vynálezu zla 2

Inhalační aerosoli s obsahem hnacího plynu podle vynálezu mohou obsahovat 1_ a 2 rozpuštěné v hnacím plynu nebo v dispergované formě. Přitom mohou být 1 a 2 obsaženy v oddělených formách podávání nebo ve společné formě podávání, přičemž 1 a 2 mohou být buď obě rozpuštěné, obě dispergované nebo je jedna složka rozpuštěná a druhá složka dispergovaná.

Hnací plyny použitelné pro výrobu inhalačních aerosolů podle vynálezu jsou známé ze stavu techniky. Vhodné hnací plyny se zvolí ze skupiny, sestávající z uhlovodíků, jako je n-propan, n-butan nebo isobutan a halogenouhlovodíků, jako jsou chlorované a/nebo fluorované deriváty methanu, ethanu, propanu, butanu, cyklopropanu nebo cyklobutanu. Výše uvedené hnací plyny se mohou přitom použít samostaně nebo ve svých směsích. Zvláště výhodné hnací plyny jsou halogenované alkanderiváty zvolené ze skupiny, sestávající z TG11, TG12, TG134a A TG227. Z výše uvedených halogenovaných uhlovodíků jsou podle vynálezu výhodné TG134a (1,1,1,2-tetrafluorethan) a TG227 (1,1,1,2, 3,3,3-heptafluorpropan) a jejich směsi.

Inhalační aerosoli s obsahem hnacího plynu podle vynálezu mohou dále obsahovat další složky, jako jsou pomocná rozpouštědla, stabilizátory, povrchově aktivní látky, antioxidanty, mazadla a prostředky pro nastavení hodnoty pH. Všechny tyto složky jsou známé ze stavu techniky.

Inhalační aerosoli s obsahem hnacího plynu podle vynálezu mohou obsahovat až 5 % hmotn. účinné látky 1_ a/nebo 2. Aerosoli podle vynálezu obsahují například 0,002 až 5 % hmotn., 0,01 až 3 % hmotn., 0,015 až 2 % hmotn., 0,1

-10·· ···· ♦ · ··· · • A A A · · až 2 % hmotn., 0,5 až 2 % hmotn. nebo 0,5 až 1 % hmotn. účinné látky 1 a/nebo 2.

Jestliže jsou účinné látky 1_ a/nebo 2 v dispergované formě, mají částice účinné látky výhodně střední velikost částic až 10 pm, výhodně 0,1 až 5 pm, zvláště výhodně 1 až 5 pm.

Výše uvedené inhalační aerosoii s obsahem hnacího plynu podle vynálezu se mohou aplikovat inhalátory, které jsou známé ze stavu techniky (MDls = metered dose inhalers). Podle toho se další aspekt předkládaného vynálezu týká farmaceutického prostředku ve formě aerosolů s obsahem hnacího plynu popsaného výše ve spojení s jedním nebo více inhalátory, které jsou vhodné pro podávání těchto aerosolů. Dále se předkládaný vynález týká inhalátorů, které se vyznačují tím, že obsahují výše uvedené aerosoly s obsahem hnacího plynu podle vynálezu.

Předkládaný vynález se dále týká kartuší, vybavené vhodným ventilem, které se mohou použít ve vhodném inhalátoru a které obsahují některý z výše uvedených inhalačních aerosolů s obsahem plynu podle vynálezu. Vhodné kartuše a způsob plnění těchto kartuší inhalačními aerosoly s obsahem hnacího plynu podle vynálezu jsou známé ze stavu techniky.

C) Inhalační roztoky bez hnacího plynu, obsahující kombinace účinných látek podle vynálezu z 1 a 2

Zvláště výhodně probíhá aplikace kombinace účinných látek podle vynálezu ve formě inhalačních roztoků bez hnacího plynu. Jako rozpouštědla přitom přicházejí v úvahu vodné nebo alkoholické, výhodně ethanolické, roztoky. Rozpouštědlem může být výlučně voda nebo je to směs vody a ethanolu. Relativní podíl ethanolu proti vodě není omezen, výhodně je však maximální hranice při 70 % obj., zvláště při až 60 % obj. a zvláště výhodně při až 30 % objemových. Zbývající % obj. se doplní vodou. Výhodné rozpouštědlo je voda ·· ···· • 4» · ·· · bez přídavku ethanolu. Roztok obsahující odděleně nebo společně látky 1 a 2 se vhodnými kyselinami nastaví na hodnotu pH 2 až 7, výhodně 2 až 5, zvláště výhodně 2,5 až 3,5. Nejvýhodnější hodnotu pH asi 2,9 mají inhalační roztoky podle vynálezu, které společně obsahují látky 1 a 2. Pro nastavení této hodnoty pH se mohou použít kyseliny, zvolené z anorganických nebo organických kyselin. Příkladem zvláště vhodných anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/nebo kyselina fosforečná. Příkladem zvláště vhodných organických kyselin jsou kyselina askorbové, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina maleinové, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina mravenčí a/nebo kyselina propionová a jiné. Výhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová. Mohou se také použít kyseliny, které již s účinnou látkou nebo v případě kombinovaných preparátů s účinnou látkou tvoří adiční sůl kyseliny. Mezi organickými kyselinami jsou výhodné kyselina askorbové, kyselina fumarová a kyselina citrónová. Případně se mohou také použít směsi uvedených kyselin, zvláště v případech kyselin, které kromě svých kyselých vlastností mají také jiné vlastností, například působí jako chuťové látky, antioxidanty nebo komplexotvorné látky, jako například kyselina citrónová nebo kyselina askorbové. Podle vynálezu se pro nastavení hodnoty pH zvláště výhodně používá kyselina chlorovodíková.

Podle vynálezu lze v předkládané formulaci vyloučit přídavek kyseliny editinové (EDTA) nebo některou z jejích známých solí, edetát sodný, jako stabilizátor nebo komplexotvorné činidlo.

Jiné formy provedení obsahují tyto sloučeniny.

V této výhodné formě provedení je obsah vztažený na edetát sodný pod 100 mg/100 ml, výhodně pod 50 mg/100 ml, zvláště výhodně pod 20 mg/100 ml.

Obecně jsou výhodné takové inhalační roztoky, kde obsah edetátu sodného je až 10 mg/100 ml.

-12• 0 ·«·· ·· 0 00 0

0000 00 ···· • · · · · · • 0 000 · 0 ·

0 0 0 0 0 0 · • · · · · 0 e *00 00 00

Do inhalačních roztoků bez hnacího plynu podle vynálezu se mohou přidat pomocná rozpouštědla a/nebo další pomocné látky.

Výhodná pomocná rozpouštědla jsou ta, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy - zvláště isopropylalkohol, glykoly - zvláště propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykoi, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkoholy a polyoxyethylen-estery mastných kyselin.

Mezi pomocnými látkami a přísadami se v této souvislosti rozumí každá farmakologicky přijatelná látka, která není účinnou látkou, ale která se společně s účinnou látkou nebo účinnými látkami může formulovat ve farmakologicky vhodném rozpouštědle, přičemž se zlepší kvalitativní vlastnosti formulace účinné látky. S výhodou tyto látky nerozvíjejí žádné nebo v kontextu s požadovanou terapií žádný nežádoucí farmakologický účinek, který by stál za zmínku. K pomocným látkám nebo přísadám patří například povrchově aktivní látky, jako například sojový lecitin, kyselina olejová, ester sorbitanu, jako polysorbáty, poiyvinylpyrolidon a jiné stabilizátory, komplexotvorná činidla, antioxidanty a/nebo konzervační látky, které zajišťují nebo prodlužují dobu použití hotových formulací farmaceutických prostředků, chuťové látky, vitaminy a/nebo jiné přísady známé ze stavu techniky. K přísadám patří také farmakologicky přijatelné soli, jako například chlorid sodný, jako isotonická činidla.

K výhodným pomocným látkám patří antioxidanty, jako například kyselina askorbová, pokud se již nepoužívají pro nastavení hodnoty pH, vitamin A, vitamin E, tokoferoly a podobné vitaminy nebo provitaminy, které se nacházejí v lidském organizmu.

Konzervační látky se mohou použít pro ochranu formulace před kontaminací zárodky. Vhodné jsou konzervační látky známé ze stavu techniky, zvláště cetylpyridiníumchlorid, benzalkoniumchlorid nebo kyselina benzoová, popřípadě benzoáty, jako je benzoát sodný v koncentraci známé ze stavu techniky. Výše uvedené konzervační látky jsou výhodně obsaženy v koncentracích až 50 mg/100 ml, zvláště výhodně 5 až 20 mg/100 ml.

-13φ φ »·ί· φφ φφφφ • · φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φφφφφ φ φφφφ φφ φφ φφφ • φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ

Výhodné formulace obsahují kromě rozpouštědla vody a kombinace účinných látek z 1 a 2 jen ještě benzalkoniumchlorid a edetát sodný. V jiné výhodné formě provedení se vyloučí edetát sodný.

Pro aplikaci inhalačních roztoků bez hancího plynu podle vynálezu jsou zvláště takové inhalátory, které mohou během několika sekund rozprášit malé množství kapalné formulace v terapeuticky nutném dávkování na terapeuticky inhalačně vhodný aerosol. V rámci předkládaného vynálezu jsou vhodné takové rozprašovače, u kterých se již množství menší než 100 μΙ, výhodně menší než 50 μΙ, zvláště výhodně 20 až 30 μΙ roztoku účinné látky, může výhodně jedním zdvihem rozprášit na aerosol s průměrnou velikostí částic menší než 20 μπι, výhodně menší než 10 μίτι, tak, že inhalovatelný podíl aerosolu již odpovídá terapeuticky účinnému množství.

Takové zařízení pro podávání dávkového množství kapalného farmaceutického prostředku bez hnacího plynu pro inhalační použití se rozsáhle popisuje v mezinároní patentové přihlášce WO 91/14468 a také WO 97/12687 (zvláště na obrázcích 6a a 6b). Popisované rozprašovače jsou také známé pod označením Respimat®.

Tento rozprašovač (Respimat®) se výhodně používá pro vytvoření inhalovatelného aerosolu podle vynálezu, který obsahuje kombinaci účinných látek a 1 a 2. Vzhledem ke svému válcovitému tvaru a příruční velikosti o délce 9 až 15 cm a šířce 2 až 4 cm jej mohou pacienti stále nosit s sebou. Rozprašovač rozpráší definovaný objem formulace farmaceutického prostředku za použití vysokého tlaku malou tryskou tak, že vznikají inhalovatelné aerosoly.

»· 4444

- 14·« 4444

4 • · · 4

4 4 4

4 4

4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 • 444 44 44 4*4 •4 »444

V podstatě se výhodný rozprašovač skládá z horní části pouzdra, tělesa čerpadla, trysky, uzavíracího napínacího mechanizmu, pouzdra pružiny, pružiny a zásobníku, přičemž se vyznačuje tělesem čerpadla, které je upevněno v horní části pouzdra a které je na svém jedním konci opatřeno tělesem trysky s tryskou popř. uspořádáním trysek, dutým pístem s tělesem ventilu, hnací přírubou, ve které je upevněn dutý válec a který se nachází v horní části tělesa, uzavíracím napínacím mechanizmem, který se nachází v horní části pouzdra, pouzdrem pružiny s pružinou nacházející se uvnitř, které je vloženo do horní části pouzdra otočným způsobem, spodní částí pouzdra, která je nastrčena na pouzdro pružiny v axiálním směru.

Dutý píst s tělesem ventilu odpovídá zařízení zveřejněnému v WO 97/12687. Vyčnívá částečně do válce tělesa čerpadla a je ve válci umístěn tak, že lze axiálně posouvat. Zvláště se vynález odkazuje na obrázky 1 až 4, zejména na obrázek 3, a příslušné části popisu. Dutý píst s tělesem ventilu působí v okamžiku uvolnění pružiny na své straně vysokým tlakem 5 až 60 MPa (asi 50 až 600 bar), výhodně 10 až 60 MPa (asi 100 až 600 bar) na kapalinu, na odměřené množství roztoku s účinnou látkou. Přitom jsou výhodné objemy 10 až 50 mikrolitrů, zvláště výhodné jsou objemy 10 až 20 mikrolitrů, nejvýhodnější je objem 15 mikrolitrů na zdvih.

Těleso ventilu je výhodné umístit na konci dutého pístu, který je přivrácen k tělesu trysky.

•1 ··»·

44« ·

4« 4444 • 4 4 · 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · · · · 4444 4

44 44 4 4*44 • 444 *fc ·· ··» 44 44

Tryska v tělesu trysky je s výhodou mikrostrukturní, to znamená, že je vyrobena mikrotechnikou. Mikrostrukturní tělesa trysek jsou zveřejněna například v patentovém spisu WO 94/07607, na který se vynález co do obsahu odkazuje, zvláště na obrázek 1 a jeho popis.

Těleso trysky se skládá například ze dvou pevně vzájemně spojených destiček ze skla a/nebo křemíku, ze kterých má alespoň jedna destička jeden nebo více mikrostrukturních kanálků, které spojují vtokovou a výtokovou stranu trysky. Na výtokové straně trysky je alespoň jeden kulatý nebo jiný než kulatý otvor s hloubkou 2 až 10 mikrometrů a šířkou 5 až 15 mikrometrů, přičemž hloubka činí výhodně 4,5 až 6,5 mikrometrů a délka 7 až 9 mikrometrů.

V případě více otvorů trysky, výhodné jsou dva, mohou směry toku trysek v tělese trysek probíhat k sobě paralelně nebo jsou nakloněny proti sobě ve směru otvoru trysky. U tělesa trysky s alespoň dvěma otvory trysek na výtokové straně mohou směry toku vzájemně svírat úhel 20 až 160 stupňů, výhodně úhel 60 až 150 stupňů, zvláště výhodně úhel 80 až 100 stupňů.

Otvory trysek jsou výhodně umístěny ve vzdálenosti 10 až 200 mikrometrů, výhodněji ve vzdálenosti 10 až 100 mikrometrů, zvláště výhodně 30 až 70 mikrometrů. Nejvýhodnější vzdálenost je 50 mikrometrů.

Směry toku se podle toho setkají v okolí otvorů trysek.

Kapalný farmaceutický prostředek se dostane vstupním tlakem až 60 MPa (600 bar), výhodně 20 až 30 MPa (200 až 300 bar) na těleso trysky a rozpráší se otvory trysky na inhalovatelný aerosol. Výhodné velikosti částic aerosolu jsou až 20 mikrometrů, výhodně 3 až 10 mikrometrů.

Uzavírací napínací mechanizmus obsahuje pružinu, výhodně válcovou šroubovitou tlačnou pružinu, jako zásobník mechanické energie. Pružina působí na hnací přírubu jako pružinový díl, jehož pohyb je určen polohou blokovacího členu. Dráha hnací příruby je přesně vymezena horním a dolním

0* 0004 *

» 0 0 • 9 ··*» «· ·*·· dorazem. Pružina se výhodně napíná mechanizmem poměru síly dodané vůči využité, např. šroubovým mechanizmem, vnějším točivým momentem, který se vytváří při otáčení horního dílu pouzdra proti tělesu pružiny v dolním dílu pouzdra. V tomto případě obsahují horní díl pouzdra a hnací příruba jednonebo vícestupňový klínový mechanizmus.

Blokovací člen se zasouvacími uzavíracími plochami je uspořádán kruhově okolo hnací příruby. Skládá se například z radiálně elasticky vytvarovaného kroužku z plastické hmoty nebo z kovu. Kroužek je umístěn v rovině kolmé k ose rozprašování. Po napnutí pružiny se posunou uzavírací plochy blokovacího členu v dráze hnací příruby a zabraňují uvolnění pružiny. Blokovací člen se uvolní tlačítkem. Uvolňovací tlačítko je spojeno s blokovacím členem. Pro uvolnění uzavíracího napínacího mechanizmu se uvolňovací tlačítko posune paralelně k rovině kroužku a sice výhodně do rozprašovače; přitom se tvarovatelný kroužek vytvaruje v rovině kroužku. Konstrukční detaily uzavíracího napínacího mechanizmu jsou popsány v patentovém spisu WO 97/20590.

Spodní díl pouzdra se v axiálním směru posune přes pouzdo pružiny a překryje uložení, náhon vřetene a zásobník kapaliny.

Při uvedení rozprašovače v činnost se horní díl pouzdra otáčí proti spodnímu dílu pouzdra, přičemž spodní díl pouzdra s sebou vezme těleso pružiny. Přitom se pružina stlačí šroubovým mechanizmem a napne a blokovací mechanizmus samovolně zaskočí. Úhel otočení je výhodně celočíselná část z 360 stupňů, např. 180 stupňů. Zároveň s napnutím pružiny se hnací díl v horním dílu pouzdra posune o příslušnou dráhu, dutý píst se ve válci v tělese čerpadla stáhne zpět, čímž se dílčí množství kapaliny nasaje ze zásobníku do prostoru s vysokým tlakem před trysku.

·· ····

-17β · ··»· * · · • · · · ·*· · · · • ···· · · · * · • ·· · # · · · · · ···· 4« »· ··· «· ··

V rozprašovači se případně může postupně nasunout a používat více zaměnitelných zásobníků obsahujících rozprašovanou kapalinu. Zásobník obsahuje vodný aerosolový přípravek podle vynálezu.

Proces rozprašování se zahájí snadným stlačením uvolňovacího tlačítka. Přitom blokovací zařízení uvolní dráhu pro hnací díl. Napnutá pružina posune píst do válce tělesa čerpadla. Tekutina vystupuje z trysky rozprašovače v rozprášené formě.

Další konstrukční detaily jsou zveřejněny v přihláškách PCT WO 97/12683 a WO 97/20590, na které se vynález co do obsahu odkazuje.

Stavební díly rozprašovače jsou z vhodného materiálu, který odpovídá funkci. Pouzdro rozprašovače a - tak, jak funkce dovoluje - také ostatní díly jsou výhodně vyrobeny z plastické hmoty, např. způsobem vstřikování. Pro lékařské účely se používají fyziologicky přijatelné materiály.

Na obrázcích 1a/b, které jsou identické s obrázky 6a/b WO 97/12687, je popsán rozprašovač (Respimat®), kterým se může vodný aerosolový prostředek podle vynálezu s výhodou inhalovat.

Obrázek 1a zobrazuje podélný řez rozprašovačem při napnuté pružině, obrázek 2b zobrazuje podélný řez rozprašovačem při uvolněné pružině.

Horní díl pouzdra 51 obsahuje těleso čerpadla 52, na jehož konci je umístěn držák 53 pro rozprašovací trysku. V držáku se nachází těleso trysky 54 a filtr 55. Dutý píst 57 upevněný v hnací přírubě 56 uzavíracího napínacího mechanizmu vyčnívá částečně do válce tělesa čerpadla. Na svém konci nese dutý píst těleso ventilu 58. Dutý píst je utěsněn těsněním 59. Uvnitř horního dílu pouzdra se nachází doraz 60, na který doléhá hnací příruba při uvolnění • · • · · · • · · · · · ·· · • · ····· ·· ·

-18 ···· ·· ·· ··· ·· ·· pružiny. Na hnací přírubě se nachází doraz 61, na který doléhá hnací příruba při napnuté pružině. Po napnutí pružiny se posune blokovací člen 62 mezi doraz 61 a opěrku 63 v horním dílu pouzdra. Uvolňovací tlačítko 64 je s blokovacím členem spojeno. Horní díl pouzdra končí v náustku 65 a je uzavřen nasaditelnou ochrannou zátkou 66.

Těleso pružiny 67 s tlačnou pružinou 68 je západkami 69 a otočným uložením otočně uložen na horním dílu pouzdra. Přes těleso pružiny je nasunut dolní díl pouzdra 70. Uvnitř tělesa pružiny se nachází vyměnitelný zásobník 71 pro rozprašovanou kapalinu 72. Zásobník je uzavřen zátkou 73, kterou dutý píst vyčnívá do zásobníku a svým koncem je ponořen do kapaliny (zásoba roztoku účinné látky).

V plášti tělesa pružiny je umístěno vřeteno 74 pro mechanické počítadlo. Na konci vřetena, které přiléhá k hornímu dílu pouzdra, se nachází hnací pastorek 75. Na vřetenu sedí jezdec 76.

Výše popsaný rozprašovač je vhodný pro rozprašování aerosolových prostředků na aerosol vhodný pro inhalaci.

Jestliže se formulace podle vynálezu rozprašuje pomocí výše popsané techniky (Respimat®), mělo by vytlačené množství při alespoň 97 %, výhodně alespoň 98 % všech uvedení inhalátoru k činnosti (zdvihů), odpovídat definovanému množství s rozmezím tolerance maximálně 25 %, výhodně 20 %, tohoto množství. Výhodně se zdvihem vytlačí 5 až 30 mg formulace jako definované množství, zvláště výhodně 5 až 20 mg.

Formulace podle vynálezu se však může také rozprašovat jinými než výše popsanými inhalátory, například inhalátory Jet-Stream.

• ·

-19• · · · ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • ····· · · · • · · · ···· ·

9 9 4 9 9 9 4 9

9 4 9 444 4 4 4 9

Podle toho se další aspekt předkládaného vynálezu týká faramceutického prostředku ve formě inhalačních roztoků bez hnacího plynu popsaných výše ve spojení se zařízením vhodným pro podávání těchto roztoků, výhodně ve spojení s Respimat®. Výhodně se předkládaný vynález zaměřuje inhalační roztoky bez hnacího plynu, které se vyznačují kombinacemi účinných látek podle vynálezu z 1 a 2 ve spojení se zařízením známým pod označním Respimat®. Dále se předkládaný vynález týká výše uvedených zařízení pro inhalaci, výhodně Respimat®, vyznačující se tím, že obsahuje výše popsané inhalační roztoky bez hnacího plynu podle vynálezu.

Inhalační roztoky bez hnacího plynu podle vynálezu mohou kromě výše uvedených roztoků pro aplikaci v Respimat® také být ve formě koncentrátů nebo sterilních inhalačních roztoků připravených k použití. Z koncentrátů lze například přídavkem izotonických roztoků kuchyňské soli generovat inhalační roztoky připravené k použití. Sterilní inhalační roztoky připravené k použití se mohou aplikovat pomocí energií poháněných stacionárních nebo přenosných rozprašovačů, které vytvářejí inhalovatelné aerosoly pomocí ultrazvuku nebo tlakového zvuku podle Venturiho principu.

Podle toho se další aspekt předkládaného vynálezu týká farmaceutického prostředku ve formě výše popsaných inhalačních roztoků bez hnacího plynu, které jsou ve formě koncentrátů nebo sterilních roztoků připravených k použití, ve spojení se zařízením vhodným pro podávání těchto roztoků, vyznačující se tím, že se u tohoto zařízení jedná o energií poháněný stacionární nebo přenosný rozprašovač, který vytváří inhalovatelné aerosoly pomocí ultrazvuku nebo tlakového vzduchu podle Venturiho proncipu nebo jiných principů.

Následující příklady slouží k dalšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by se tím rozsah vynálezu omezil na následující příklady forem provední.

• ·

-204 ·

Příklady provedení vynálezu

Výchozí materiály

Tiotropiumbromid

Tiotropiumbromid použitý v následujících příkladech formulací se může získat způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 418 716 A1.

Pro výrobu inhalačního prášku podle vynálezu se může také použít krystalický monohydrát tiotropiumbromidu. Tento krystalický monohydrát tiotropiumbromidu je dostupný následujícími popsanými způsoby.

Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na teplotu 80 až 90 °C a při stále teplotě míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg), navhčené vodou, se rozplaví ve 4,4 kg vody, tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a promyje 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80-90 °C a následně se filtruje přes zahřátý filtr v zařízení předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Filtr se následně promyje 8,6 kg vody. Obsah zařízení se ochlazuje 3 až 5 °C za 20 minut na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se zařízení dále ochlazuje na teplotu 10 až 15 °C a krystalizace se úplně dokončí při alespoň jednohodinovém míchání. Krystalizát se izoluje filtrací na nuči, izolovaná krystalová kaše se promyje 9 I studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší v proudu dusíku 2 hodiny při teplotě 25 °C.

Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku) • · ♦ · ♦ · • · · · • · • · · ·

-21 Takto získaný krystalický monohydrát tiotropiumbormidu se známý způsobem mikronizuje, přičemž se připraví účinná látka ve formě se střední velikostí částic, která odpovídá specifikacím podle vynálezu.

Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄

Jestliže se následující příklady provedení odkazují na salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄, získalo se následující:

Suspenze z 2,5 g (4,15 mmol) salmeterolxinafoátu se rozpustí v 6 ml ethanolu. Za mícháním se roztok 0,14 ml 98% kyseliny sírové pomalu přidává k suspenzi, která se zahřívá na teplotu 35 až 40 °C, dokud nevznikne úplný roztok. Následně se zředí 10 ml diethyletheru a roztok se naočkuje salmeterolsulfátem. Salmeterolsulfát se po 1,5 hodině odsaje a promyje 20 ml studeného ethanolu, acetonu a diethyletheru.

Získá se 1,5 (78 %) salmeterol-¹/₂-sulfátu.

Příklady formulací

A) Inhalační prášek 1)

Složky	ug na kapsli
Tiotropiumbromid	10,8
Salmeterol x 1/2 H2SO4	27,9
Laktóza	4961,3
Součet	5000

-22·· · · · · ·« · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · • · · ·· · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··

2)

Složky	gg na kapsli
Tiotropiumbromid	21,7
Salmeterol x ¹/₂ H2SO4	55,9
Laktóza	4922,4
Součet	5000

3)

Složky	gg na kapsli
Tiotropiumbromid x H₂O	22,5
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	55,9
Laktóza	4921,6
Součet	5000

B) Inhalační aerosoli s obsahem hnacího plynu

1) Suspenzní aerosol

Složky	% hmotn.
Tiotropiumbromid	0,015
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	0,066
Sojový lecitin	0,2
TG 11 : TG 12 = 2 : 3	ad 100

• · · · · · ·

-232) Suspenzní aerosol

Složky	% hmotn.
Tiotropiumbromid	0,029
Salmeterol x ¹/₂ H2SO4	0,033
Ethanol, absolutní	0,5
Isopropylmyristát	0,1
TG 227	ad 100

3) Roztokový aerosol

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	0,042
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	0,047
Ethanol, absolutní	30
Voda, čistá	1,5
Kyselina citrónová, bezvodá	0,002
TG 134a	ad 100

-24• 9 ··· • · · · · * • · · · · · · • · · · · • · · · · • ·· · · · ·· ···

C) Inhalační roztoky bez hnacího plynu

1) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	148,5
Salmeterol x ¹/₂ H2SO4	276,7
Benzalkoniumchloid	10
Edetát sodný	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,9
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 10 pg/dávkování 1_ a 25 pg/ dávkování 2.

2) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	148,5
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO4	276,7
Benzalkoniumchlorid	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,9
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 10 pg/dávkování 1 a 25 pg/ dávkování 2.

• · · · · ·

-25··· · • * • · · ·

MM

3) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	297,1
Salmeterol x ¹/₂ H2SO4	276,7
Benzalkoniumchlorid	10
Edetát sodný	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,9
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 20 pg/dávkování 1 a 25 μg/dávkování 2.

4) Roztok pro použití v Respimat ®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	297,1
Salmeterol x ¹/₂ H₂SC>4	276,7
Benzalkoniumchlorid	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,9
Voda	ad 100 ml

-26·« φ φ·φ β φ · · φ φ φ φφφφ · ♦ « φ φ φφφφφ φφ φ φ φφφφ φφφφ φ

5) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	148,5
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	1106,3
Benzalkoniumchlorid	8
Edetát sodný	50
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,5
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 10 pg/dávkování 1_ a 100 pg/ dávkování 2.

6) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	1,5
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	276,7
Benzalkoniumchlorid	8
Edetát sodný	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 2,5
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 0,1 pg/dávkování 1 a 25 pg/ dávkování 2.

• · · · · ·

-277) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	14,9
Salmeterol x ¹/₂ H2SO4	1106,32
Benzalkoniumchlorid	10
Edetát sodný	50
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 3,5
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 1 pg/dávkování 1. a 100 pg/ dávkování 2.

8) Roztok pro použití v Respimat®

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	1486,1
Salmeterol x ¹/₂ H₂SO₄	1106,32
Benzalkoniumchlorid	10
Edetát sodný	10
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 3,5
Voda	ad 100 ml

Použití roztoku v Respimat® umožňuje dávkování 100 pg/dávkování 1 a 100 pg/dávkování 2.

-28·« ···· • · · ♦ · * » · · ♦ · · « · · · · « * · · • « · · · · · · · · • « · · · ·♦·· · • · · · · · · · 4 · • 444 44 44 ··· ·4 44

9) Koncentrovaný roztok

Složky	mg/100 ml
Tiotropiumbromid	1486,1
Salmeterol x ¹/2 H2SO4	11063,2
Benzalkoniumchlorid	20
Edetát sodný	100
Kyselina chlorovodíková (vodná)	ad pH 3,5
Voda	ad 100 ml

Zastupuje:

·· 44··

2944 44 ·

Seznam vztahových značek

51	Horní díl pouzdra
52	Těleso čerpadla
53	Držák
54	Těleso trysky
55	Filtr
56	Hnací příruba
57	Dutý píst
58	Těleso ventilu
59	Těsnění
60	Doraz
61	Doraz
62	Blokovací člen
63	Opěrka
64	Uvolňovací tlačítko
65	Náustek
66	Ochranné víčko
67	Pouzdro pružiny
68	Tlačná pružina
69	Západky
70	Dolní díl pouzdra
71	Zásobník
72	Kapalina
73	Zátka

-30• 0 0000 • 0 000 · ···· »99» · · 0 · 0 0 0 0 ··· 0·»

00« · 00· 0 0 0 0 · 0 0 0 00 00000 ·« ··

Vřeteno

Hnací pastorek

Jezdec » · ··« ·

-31 « ·

999 · »* ··· · • · • ··♦ ·· «· ··· · « · 9

9 9

9 9 9

99

Patentové nároky

Claims

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více solí tiotropia (1) v kombinaci s jednou nebo více solemi salmeterolu (2), případně ve formě svých enantiomerů, směsí enantiomerů nebo ve formě racemátů, případně ve formě solvátů nebo hydrátů a případně společně s farmaceuticky přijatelnou látkou.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje účinné látky (1) a (2) buď společně v jediné formě podávání nebo ve dvou oddělených formách podávání.

3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku (1) ve formě chloridu, bromidu, jodidu, methansulfonátu, para-toluensulfonátu nebo methylsulfátu, výhodně ve formě bromidu.

4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se účinná látky (2) zvolí ze solí kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny xinafonové nebo kyseliny maleinové s podmínkou, že účinná látky (2) nemůže být sameterolxinafoát, pokudm účinná látka (1) znamená tiotropiumbromid.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se účinná látka (2) zvolí ze solí hydrochloridu, hydrobromidu, sulfátu, fosfátu a methansulfonátu, výhodně z hydrochloridu a sulfátu.

•4 4444

44 4444

-3244 4444

94 4444 44 · « 4 44444 44 4 • 44»· 4444 4

4 44 44 4 4*44

4444 44 44 444 44 44

6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměry tiotropia (1') k salmeterolu (2') je v rozmezí 1:300 až 30:1, výhodně 1:230 až 20:1.

7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jednorázová aplikace odpovídá dávkování kombinace účinných látek (1') a (2') 0,01 až 1000 pg, výhodně 0,1 až 200 pg.

8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se t i m, že je ve formě podávání vhodné pro inhalaci.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jedná o formu podávání, zvolenou ze skupiny, kterou tvoří inhalační prášky, dávkovači aerosoli s obsahem hnacího plynu a inhalační roztoky bez hnacího plynu.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je inhalačním práškem, který společně obsahuje účinné látky (1) a (2) ve směsi s vhodnými fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami, zvolenými ze skupiny, sestávající z monosacharidů, disacharidů, oligoa polysacharidů, polyalkoholů, solí nebo směsí těchto pomocných látek

11. Inhalační prášek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že účinná látka má maximální střední velikost částic až 250 pm, výhodně 10 až 150 pm.

-33·· ·»·· • * · ·· · • · · <· · · · · « • · » · · · · · · · • · · · · *«·· « ··« · · · » · · · ···# »· ·· ··· ·· ·»

12. Kapsle, vyznačující se tím, že obsahují inhalační prášek podle nároku 10 nebo 11.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je inhalačním práškem, který jako složky obsahuje pouze účinné látky (1) a (2).

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jedná o inhalační aerosol s obsahem hnacího plynu, který obsahuje účinné látky (1) a (2) v rozpuštěné nebo disperzní formě.

15. Inhalační aerosol s obsahem hnacího plynu podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako hnací plyn obsahuje uhlovodíky, jako je n-propan, n-butan nebo isobutan, nebo halogenuhlovodíky, jako jsou chlorované a/nebo fluorované deriváty methanu, ethanu, propanu, butanu, cyklopropanu nebo cyklobutanu.

16. Inhalační aerosol s obsahem hnacího plynu podle nároku 15, vyznačující se t í m, že hnací plyn představuje TG11, TG12, TG124a, TG227 nebo jejich směsi, výhodně TG134a, TG227 nebo jejich směs.

17. Inhalační aerosol s obsahem hnacího plynu podle nároku 14, 15 nebo 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že případně obsahuje jeden nebo více dalších složek, zvolených ze skupiny, sestávající z pomocných rozpouštědel, stabilizátorů, povrchově aktivních látek, antioxidantů, mazadel a prostředků pro nastavení hodnoty pH.

-34• ·

4 4 444 4

4 4 4 • · • · • · 4 »··· 44

4· 4 44 4 • · * · 4 • · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 »

44 444 44 44

18. Inhalační aerosol s obsahem hnacího plynu podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se t I m, že může obsahovat až 5 % hmotn. účinné látky (Γ) a/nebo (2').

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím že se jedná o inhalační roztok bez hnacího plynu, který jako rozpouštědlo obsahuje vodu, ethanol nebo směs vody a ethanolu.

20. Inhalační roztok podle nároku 19, vyznačující se tím, že hodnota pH roztoku činí 2 až 7, výhodně 2 až 5.

21. Inhalační roztok podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že se hodnota pH nastaví pomocí kyseliny, zvolené ze skupiny, sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny sírové, kyseliny askorbové, kyseliny jablečné, kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové, kyseliny fumarové, kyseliny octové, kyseliny mravenčí a kyseliny přopionové nebo jejich směsí.

22. Inhalační roztok podle některého z nároků 19 až 21,vyznačující se t I m, že případně obsahuje další pomocná rozpouštědla a/nebo pomocné látky.

23. Inhalační roztok podle nároku 22, v y z n a č u j I c I se t í m, že jako pomocná rozpouštědla obsahuje složky, které obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy - zvláště isopropylalkohol, glykoly - zvláště propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolethery, glycerol, polyoxyethylenalkoholy a polyoxyethylen-estery mastných kyselin.

·· ···♦ ·· ··«·

99 9999

-3524. Inhalační roztok podle některého z nároků 22 nebo 23, vyznačující se tím, že jako pomocné látky obsahuje povrchově aktivní látky, stabilizátory, komplexotvorné látky, antioxidanty a/nebo konzervační látky, chuťové látky, farmakologicky přijatelné soli a/nebo vitaminy.

25. Inhalační roztoky podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že jako komplexotvornou látku obsahují kyselinu editinovou nebo sůl kyseliny editinové, výhodně edetát sodný.

26. Inhalační roztoky podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se t í m, že jako antioxidanty obsahují sloučeniny, zvolené ze skupiny, sestávající z kyseliny askorbové, vitaminu A, vitaminu E a tokoferolu.

27. Inhalační roztoky podle nároku 24, 25 nebo 26, vyznačující se t í m, že jako konzervační prostředky obsahují sloučeniny, zvolené z cetylpyridíniumchloridu, benzalkoniumchloridu, kyseliny benzoové a benzoátů.

28. Inhalační roztoky podle některého z nároků 22 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že kromě účinných látek (1) a (2) a rozpouštědla ještě obsahují benzalkoniumchlorid a edetát sodný.

29. Inhalační roztoky podle některého z nároků 22 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že kromě účinných látek (1) a (2) a rozpouštědla ještě obsahují benzalkoniumchlorid.

- 3644 4<44

4« 4« *·

4 4 4 4 4 4

44 4444 • 44 4 • 4

4 4

444

4 4 4 «44 4 4 4

4 4 4 4

44 4 4

30. Inhalační roztoky podle některého z nároků 19 až 29, vyznačující se t í m, že se jedná o koncentráty nebo sterilní inhalační roztoky připravené k použití.

31. Použití inhalačního roztoku podle některého z nároků 19 až 29 pro rozprášení v inhalátoru podle WO 91/14468 nebo v inhalátoru popsaném v WO 97/12687 na obrázcích 6a a 6b.

32. Použití inhalačního roztoku podle nároku 30 pro rozprášení ve stacionárním nebo přenosném rozprašovači poháněném energií, který vytváří inhalovatelné aerosoli pomocí ultrazvuku nebo tlakového vzduchu podle Venturiho principu nebo jiných principech.

33. Použití prostředku podle některého z nároků 1 až 30 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění dýchacích cest.

34. Použití podle nároku 33 pro výrobu léčiva pro léčbu astma nebo COPD.

Zastupuje: