UA74853C2

UA74853C2 - Medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts and their use for treating respiratory tract diseases

Info

Publication number: UA74853C2
Application number: UA2003065486A
Authority: UA
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2006-02-15
Also published as: ATE362761T1; SK7412003A3; WO2002038154A1; DE50105729D1; RS20090105A; EP1514546B1; ES2240549T3; DK1335728T3; ATE291428T1; EP1514546A1; HUP0301447A3; RS50286B; JP2005068163A; AU2791002A; ES2287629T3; DK1514546T3; IL155718A; SI1335728T1; CY1106774T1; DE10056104A1

Abstract

The invention relates to novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts, to a method for the production thereof, and to their use for treating respiratory tract diseases.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід відноситься до нових лікарських композицій на основі солей тіотропію та солей салметеролу, 2 до способу одержання таких композицій, а також до їхнього застосування при терапії захворювань дихальних шляхів.The present invention relates to new medicinal compositions based on tiotropium salts and salmeterol salts, 2 to the method of obtaining such compositions, as well as to their use in the therapy of respiratory tract diseases.

Сполука тіотропійбромід, тобто сіль тіотропію, відома з заявки ЕР 418716 А1 та має наступну хімічну структуру: " МеThe compound tiotropium bromide, i.e. tiotropium salt, is known from the application EP 418716 A1 and has the following chemical structure: "Me

Ме-- М. оMe-- M. o

Н - о ВгN - about Vg

З оWith Fr

Й он й о й 78 пі й сення юHe is 78 today

Ця сполука, хімічна назва якої звучить як (То028,48,5о.7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло!/3.3.1.0 2А|Інонанбромід, со має цінні фармакологічні властивості. Під тіотропієм у контексті даного винаходу мається на увазі вільний катіон. «This compound, the chemical name of which sounds like (To028,48,5o.7B)-7-Khydroxides-2-thienylacetyl)oxy)|-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo!/3.3.1.0 2A |Inonan bromide, so has valuable pharmacological properties. By tiotropium in the context of this invention is meant the free cation. "

Ця сіль, так само як і інші солі тіотропію є високоефективними антихолінергічними засобами і тому можуть м мати ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).This salt, as well as other tiotropium salts, are highly effective anticholinergic agents and therefore can have an effective therapeutic effect in the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Для лікування вищезгаданих захворювань солі тіотропію найбільш доцільно вводити інгаляцією. З цією метою можуть використовуватися відповідні порошки для інгаляції, які у розфасованому у відповідні капсули « 20 вигляді (у вигляді інгалеток) вводяться в організм за допомогою придатних для цієї мети інгаляторів для з порошків. Альтернативно цьому вводити в організм діючу речовину або діючі речовини шляхом інгаляції можна с також у вигляді відповідних інгаляційних аерозолів. До таких відносяться також порошкові інгаляційні :з» аерозолі, які у якості пропелента містять, наприклад, НЕА134а, НЕА227 або їхню суміш. Крім цього для інгаляційного введення та чи інша сіль тіотропію може також використовуватися у вигляді її придатних для цієї мети розчинів. -1 но При створенні винаходу було встановлено, що при застосуванні однієї або декількох солей тіотропію (1) у поєднанні з однією або декількома солями салметеролу (2) раптово виявляється позитивний ефект та т. насамперед синергетичний ефект при лікуванні запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. со При цьому вдається значно зменшити імовірність, наприклад, небажаних побічних дій, які часто спостерігаються у людини при призначенні р-міметиків, таких як салметерол. Як приклад основних побічних 1 дій, які супроводжують застосування р-міметиків, можна назвати загальний стан тривоги, збудження, безсоння, с» стан страху, тремтіння пальців рук, потіння та головні болі.For the treatment of the aforementioned salt diseases, it is most appropriate to administer tiotropium by inhalation. For this purpose, suitable powders for inhalation can be used, which in the form of capsules (in the form of inhalers) are introduced into the body with the help of powder inhalers suitable for this purpose. Alternatively, the active substance or active substances can be introduced into the body by inhalation in the form of appropriate inhalation aerosols. These also include powder inhalation aerosols containing, for example, NEA134a, NEA227 or their mixture as a propellant. In addition, for inhalation, one or another salt of tiotropium can also be used in the form of solutions suitable for this purpose. -1 but During the creation of the invention, it was established that when using one or more salts of tiotropium (1) in combination with one or more salts of salmeterol (2), a positive effect is suddenly revealed, i.e. primarily a synergistic effect in the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract. At the same time, it is possible to significantly reduce the probability of, for example, undesirable side effects, which are often observed in humans when prescribing p-mimetics, such as salmeterol. As an example of the main side effects that accompany the use of p-mimetics, we can name a general state of anxiety, excitement, insomnia, a state of fear, tremors of the fingers, sweating, and headaches.

У контексті даного винаходу термін "тіотропій" відноситься до вільного катіона (1). Термін "салметерол" відноситься у контексті даного винаходу до вільної основи (2).In the context of this invention, the term "tiotropium" refers to the free cation (1). The term "salmeterol" refers in the context of this invention to the free base (2).

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин відрізняються далі раптово швидким настанням дії, а також дією, яка довгостроково зберігається. Ці фактори мають важливе значення для гарного самопочуттяThe combinations of active substances proposed in the invention are characterized by a sudden and rapid onset of action, as well as a long-lasting effect. These factors are important for good health

Ф) пацієнта, оскільки, з одного боку, після введення комбінації діючих речовин у пацієнта спостерігається швидке ко поліпшення стану, а з іншого боку, завдяки дії, яка довгостроково зберігається, лікарський препарат досить вводити один раз на день. во Зазначені вище ефекти виявляються і при одночасному введенні обох діючих речовин у складі однієї композиції, і при послідовному їхньому введенні у вигляді роздільних композицій. Відповідно до винаходу переважним є одночасне введення обох діючих речовин у вигляді однієї композиції, компонентами якої вони є.F) of the patient, because, on the one hand, after the introduction of the combination of active substances, the patient has a rapid improvement in his condition, and on the other hand, due to the long-term effect, it is enough to administer the drug once a day. The above-mentioned effects are manifested both when both active substances are simultaneously administered as part of one composition, and when they are sequentially administered in the form of separate compositions. According to the invention, it is preferable to simultaneously introduce both active substances in the form of a single composition, of which they are components.

Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є лікарський засіб, який містить одну або кілька солей тіотропію (1) у поєднанні з однією або декількома солями салметеролу (2), необов'язково у вигляді їхніх 65 сольватів або гідратів. При цьому діючі речовини або можуть спільно входити до складу однієї єдиної лікарської форми, або можуть кожен окремо входити до складу двох роздільних лікарських форм. Кращими відповідно до винаходу є лікарські засоби, у яких діючі речовини 1 та 2 присутні в одній єдиній лікарській формі.The object of the present invention, according to this, is a medicinal product which contains one or more salts of tiotropium (1) in combination with one or more salts of salmeterol (2), optionally in the form of their 65 solvates or hydrates. At the same time, the active substances can either be part of a single dosage form together, or they can each separately be part of two separate dosage forms. The best according to the invention are medicinal products in which active substances 1 and 2 are present in one single dosage form.

Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, до складу якого поряд з діючими речовинами 1. та 2, взятими в терапевтично ефективних кількостях, входить також фармацевтично прийнятна допоміжна речовина.Another object of this invention is a medicinal product, the composition of which, along with the active substances 1. and 2, taken in therapeutically effective amounts, also includes a pharmaceutically acceptable auxiliary substance.

Наступним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який крім діючих речовин 1 та 2, взятих у терапевтично ефективних кількостях, не містить фармацевтично прийнятної допоміжної речовини.The next object of this invention is a medicine which, apart from active substances 1 and 2, taken in therapeutically effective amounts, does not contain a pharmaceutically acceptable excipient.

Далі даний винахід відноситься до застосування діючих речовин 1 та 2 для одержання лікарського засобу, який містить діючі речовини 1 та 2 у терапевтично ефективних кількостях, призначеного для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або ХОЗЛ, шляхом одночасного або 7/0 послідовного введення цих діючих речовин.Further, the present invention relates to the use of active substances 1 and 2 for the preparation of a medicinal product, which contains active substances 1 and 2 in therapeutically effective amounts, intended for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract, primarily asthma or COPD, by simultaneous or 7/0 sequential introduction of these active substances.

Даний винахід відноситься також до одночасного або послідовного застосування комбінації зазначених вище лікарських діючих речовин 1 та 2 у терапевтично ефективних дозах для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або ХОЗЛ.The present invention also relates to the simultaneous or sequential use of a combination of the above medicinal active substances 1 and 2 in therapeutically effective doses for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract, primarily asthma or COPD.

Під солями тіотропію 1, які застосовують згідно із даним винаходом маються на увазі сполуки, які поряд із 7/5 Тіотропієм містять у якості протиіону (аніону) хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат або метилсульфат. З усіх солей тіотропію кращими згідно із даним винаходом є метансульфонат, хлорид, бромід або йодид, при цьому особливо кращими є метансульфонат або бромід. Особливе значення відповідно до винаходу має тіотропійбромід.Tiotropium 1 salts, which are used in accordance with the present invention, mean compounds which, along with 7/5 Tiotropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as a counterion (anion). Of all tiotropium salts, methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred according to the present invention, with methanesulfonate or bromide being particularly preferred. Tiotropium bromide is of particular importance according to the invention.

Під солями салметеролу 2 відповідно до винаходу маються на увазі фармацевтично прийнятні солі, обрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, ксинафонової кислоти або малеїнової кислоти, за умови, що діючою речовиною 2 не може бути ксинафоат салметеролу, якщо діючою речовиною 1 є тіотропійбромід. Для одержання солей салметеролу за певних умов можуть також застосовуватися суміші зазначених кислот. сSalts of salmeterol 2 according to the invention mean pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, xinaphonic acid or maleic acid, provided that the active substance 2 cannot be salmeterol xinafoate, if the active substance 1 is tiotropium bromide. Mixtures of these acids can also be used to obtain salmeterol salts under certain conditions. with

Кращі солі салметеролу 2 вибирають відповідно до. винаходу з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат та метансульфонат. Особливо кращі солі діючої речовини 2 вибирають з гідрохлориду та і) сульфату, з яких сульфати є найбільш кращими. Особливе значення відповідно до винаходу має салметерол х1/2Н550,4.The best salts of salmeterol 2 are selected according to. of the invention from the group that includes hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate. Particularly preferred salts of the active substance 2 are selected from hydrochloride and i) sulfate, of which sulfates are the most preferred. According to the invention, salmeterol x1/2H550.4 is of particular importance.

У запропонованих у винаході комбінаціях діючих речовин 1 та 2 ці компоненти 1 та 2 можуть бути со представлені у вигляді їхніх енантіомерів, сумішей енантіомерів або у вигляді рацематів.In the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention, these components 1 and 2 can be presented in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or in the form of racemates.

Співвідношення, у якому обидві діючі речовини 1 та 2 можуть застосовуватися у запропонованій у винаході юю комбінації, є змінною величиною. Діючі речовини 1 та 2 за певних умов можуть бути представлені у вигляді ее їхніх сольватів або гідратів. В залежності від обраних солей діючої речовини 1, відповідно 2, які застосовують згідно із представленим винаходом масове співвідношення між обома компонентами в їх М 3з5 Комбінації варіюється Через розходження молекулярних мас різних сольових форм. Тому приведені нижче ч- масові співвідношення зазначені в перерахуванні на тіотропій у вигляді катіона 7, а також у перерахуванні на салметерол у вигляді вільної основи 2". Масове співвідношення між 1 та 2 у запропонованих у винаході комбінаціях діючих речовин може складати від 1:300 до 30:1, переважно від 1:230 до 20:1, більш переважно від « 1:150 до 10:11, особливо переважно від 1:50 до 5:11, найбільше переважно від 1:35 до 2:11. Особливий інтерес представляють відповідно до винаходу лікарські засоби, які містять комбінацію з 1 та 2 у масовому - с співвідношенні від 1:25 до 1:1, переважно від 1:10 до 1:2, найбільше переважно від 1:5 до 1:2,5. ц Кращі запропоновані у винаході комбінації діючих речовин і та 2 можуть містити тіотропій 1" та салметерол "» 2, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуються тільки ними): 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 125; 1:28; 122,5; 1:1,4; 1:1,25; 1,44:1, 1,621.The ratio in which both active substances 1 and 2 can be used in the combination proposed in the invention is a variable value. Active substances 1 and 2 under certain conditions can be presented in the form of their solvates or hydrates. Depending on the selected salts of the active substance 1, respectively 2, which are used according to the presented invention, the mass ratio between both components in their M 3z5 Combination varies due to the difference in molecular masses of different salt forms. Therefore, the mass ratios given below are indicated in terms of tiotropium in the form of cation 7, as well as in terms of salmeterol in the form of free base 2". The mass ratio between 1 and 2 in the combinations of active substances proposed in the invention can be from 1:300 to 30:1, preferably from 1:230 to 20:1, more preferably from 1:150 to 10:11, most preferably from 1:50 to 5:11, most preferably from 1:35 to 2:11. represent, according to the invention, medicinal products that contain a combination of 1 and 2 in a mass ratio from 1:25 to 1:1, preferably from 1:10 to 1:2, most preferably from 1:5 to 1:2.5 The best combinations of active substances and and 2 proposed in the invention may contain tiotropium 1" and salmeterol "" 2, for example, in the following mass ratios (but not limited to them only): 1:40; 1:20; 1:11.1 ; 1:10; 1:5.6; 125; 1:28; 122.5; 1:1.4; 1:1.25; 1.44:1, 1.621.

Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих -І речовин 1 та 2, тіотропій 1 та салметерол 2" спільно вводять у дозі, яка становить від 0,01 до 1000Омкг, переважно від 0,1 до 200Омкг, більш переважно від 1 до 100Омкг, переважно від 5 до 50Омкг, переважно від 10 е до 200мкг, більш переважно від 20 до 10Омкг, найбільше переважно від ЗО до 7Омкг із розрахунку на один (ее) прийом.Usually, when using the medicinal products proposed in the invention, which contain combinations of active substances 1 and 2, tiotropium 1 and salmeterol 2" are jointly administered in a dose that is from 0.01 to 1000 Ωkg, preferably from 0.1 to 200 Ωkg, more preferably from 1 to 100 Ωkg, preferably from 5 to 50 Ωkg, preferably from 10 to 200 μg, more preferably from 20 to 10 Ωkg, most preferably from 30 to 7 Ωkg based on one (ee) reception.

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 та 2 містять тіотропій 1 та салметерол 2, і-й наприклад, у таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один се» прийом ЗОмкг, Збмкг, 45мкг, 5бмкг, бОмкг, ббмкг, УОмкг, 1ОБбмкг, 11Омкг, 11Омкг, 14Омкг або аналогічній кількості. У цих діапазонах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1 та 2' відповідає зазначеним вище значенням.The combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention contain tiotropium 1 and salmeterol 2, and, for example, in such quantities that correspond to the total dosage, which is equal to the calculation for one se» intake of ZOmkg, Zbmkg, 45mcg, 5bmkg, bOmkg, bbmkg , UOmkg, 1OBbmkg, 11Omkg, 11Omkg, 14Omkg or a similar amount. In these dosage ranges, the mass ratio between active substances 1 and 2' corresponds to the above values.

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 та 2 можуть містити тіотропій 1" та салметерол 2, наприклад, у таких кількостях (але не обмежуються тільки ними), щоб за один прийом забезпечувалосяThe combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention may contain tiotropium 1" and salmeterol 2, for example, in such quantities (but not limited to them) that in one dose it is provided

Ф, введення Ббмкг компонента 1 та 25мкг компонента 2, БбБмкг компонента 1 та БОмкг компонента 2", Б5мМкГг ко компонента 1 та 100мкг компонента 27, 5мкг компонента 1" та 200мкг компонента 2", 1Омкг компонента 1 та 25мкг компонента 2", 1Омкг компонента 1 та 5О0мкг компонента 2", 1Омкг компонента 1 та 100мкг компонента 27, 60 ЛОмкг компонента 1 та 200мкг компонента 2", 18мкг компонента 1 та 25мкг компонента 2", 18мкг компонента 1 та БОмкг компонента 2", 18мкг компонента 1" та 10О0мкг компонента 2", 18мкг компонента 1" та 200мкг компонента 2", 20мкг компонента 1 та 25мкг компонента 2", 20мкг компонента 1 та 5О0мкг компонента 2", 20мкг компонента 1Т та 1О00мкг компонента 27, 20мкг компонента 1 та 20О0мкг компонента 27, Збмкг компонента 1 та 25мкКг компонента 2", Збмкг компонента 1 та 50мкг компонента 2", Збмкг компонента 1 та 100мкг компонента 2", Збмкг 65 компонента 1 та 200мкг компонента 27, 40мкг компонента 1 та 25мкг компонента 27, 40мкг компонента 1 таF, introduction of Bbmkg of component 1 and 25mcg of component 2, BbBmkg of component 1 and BOmkg of component 2", B5mMkg of component 1 and 100mcg of component 27, 5mcg of component 1" and 200mcg of component 2", 1Omkg of component 1 and 25mkg of component 2", 1Omkg of component 1 and 5O0μg of component 2", 1Omkg of component 1 and 100μg of component 27, 60LOmkg of component 1 and 200μg of component 2", 18μg of component 1 and 25μg of component 2", 18μg of component 1 and BOmkg of component 2", 18μg of component 1" and 10O0μg of component 2", 18mcg of component 1" and 200mcg of component 2", 20mcg of component 1 and 25mcg of component 2", 20mcg of component 1 and 5O0mcg of component 2", 20mcg of component 1T and 1O00mcg of component 27, 20mcg of component 1 and 20O0mcg of component 27, Zbmkg of component 1 and 25μKg of component 2", Zbmkg of component 1 and 50μg of component 2", Zbmkg of component 1 and 100μg of component 2", Zbmkg 65 of component 1 and 200μg of component 27, 40μg of component 1 and 25μg of component 27, 40μg of component 1 and

Бомкг компонента 2", 4Омкг компонента 1" та 10О0мкг компонента 2" або 40мкг компонента 1! та 200мкг компонентаBomkg of component 2", 4Okg of component 1" and 10O0mcg of component 2" or 40mcg of component 1! and 200mcg of component

При застосуванні в якості запропонованої у винаході кращої комбінації діючих речовин 1 та 2 комбінації, у яких компонентом 1, є тіотропійбромід, а компонентом 2 є салметерол х1/2Н550,;, зазначені вище як прикладWhen used as a better combination of active substances 1 and 2 combinations proposed in the invention, in which component 1 is tiotropium bromide, and component 2 is salmeterol x1/2H550,;, indicated above as an example

Кількості діючих речовин Т та 2, які вводяться за один прийом, відповідають наступним кількостям компонентів 1 та 2, які вводять за один прийом: бмкг компонента 1 та 27 ,9мкг компонента 2, бмкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, бмкг компонента 1 та 111,вмкг компонента 2, бмкг компонента 1 та 223,б6мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 та 27 ,9мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 12мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 та 27,9мкг 7/0 Компонента 2, 21,7мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 21,7мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2, 24,1мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 24,1мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 24,1мкг компонента 1 та 111 ,8мкг компонента 2, 24,1мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 та 55,9мМкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 43,3мкг компонента 1 та 223,б6мкг компонента 2, 75 48,1мМкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 48,1мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 48,1Ммкг компонента 1 та 111,в8мкг компонента 2 чи 48,1мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2.The amounts of active substances T and 2 that are administered in one dose correspond to the following amounts of components 1 and 2 that are administered in one dose: bmkg of component 1 and 27.9mcg of component 2, bmkg of component 1 and 55.9mcg of component 2, bmkg of component 1 and 111.vmcg of component 2, bmkg of component 1 and 223.b6mcg of component 2, 12mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 12mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 12mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2, 12mcg of component 1 and 223.bmcg of component 2, 21.7mcg of component 1 and 27.9mcg of 7/0 of Component 2, 21.7mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 21.7mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2, 21.7mcg of component 1 and 223.bmcg of component 2, 24.1mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 24.1mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 24.1mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2, 24.1mcg of component 1 and 223.bmcg of component 2, 43.3mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 43.3mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 43.3mcg of component 1 and 111.8m kg of component 2, 43.3mcg of component 1 and 223.b6mcg of component 2, 75 48.1mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 48.1mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 48.1mcg of component 1 and 111.v8mcg of component 2 or 48.1 μg of component 1 and 223.bmkg of component 2.

Якщо у запропонованій у винаході кращій комбінації діючих речовин 1 та 2, у якій компонентом 2 є салметеролх1/2Н550), як компонент 1 застосовують, наприклад, моногідрат тіотропійброміду, то зазначені вище як приклад кількості діючих речовин 1 та 2", які вводяться за один прийом відповідають наступним Ккількостям компонентів 1 та 2, які вводяться за один прийом: б,2мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, б,2мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 6б,2мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 6б,2мкг компонента 1 та 223,б6мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 12,5мкг компонента 1 та 223,б6мкг компонента 2, 22,5мкг компонента і та 27,9мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 22,5мМкг. су компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 22,5мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2, 25мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 25мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 25мкг компонента 1, та 111,8мкг компонента о 2, 25мкг компонента 1, та 223,бмкг компонента 2, 45мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 та 111,8мкг компонента 2, 45мкг компонента 1 та 223,бмкг компонента 2, 50мкг компонента 1 та 27,9мкг компонента 2, 50мкг компонента 1 та 55,9мкг компонента 2, 5О0мкг. «У компонента 1 та 111,8мкг компонента 2 або 5Омкг компонента і та 223,бмкг компонента 2.If in the better combination of active substances 1 and 2 proposed in the invention, in which component 2 is salmeterolx1/2H550), as component 1, for example, tiotropium bromide monohydrate is used, then the above mentioned as an example of the number of active substances 1 and 2", which are administered in one intake correspond to the following amounts of components 1 and 2, which are administered in one dose: b.2mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, b.2mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 6b.2mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2 . .5mcg of component 1 and 223.6mcg of component 2, 22.5mcg of component i and 27.9mcg of component 2, 22.5mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 22.5mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2, 22 .5mcg of component 1 and 223.bmcg of component 2, 25mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 25mcg of component 1 and 55.9mcg component 2, 25mcg of component 1, and 111.8mcg of component 2, 25mcg of component 1, and 223.bmcg of component 2, 45mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 45mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 45mcg of component 1 and 111.8mcg of component 2, 45mcg of component 1 and 223.bmcg of component 2, 50mcg of component 1 and 27.9mcg of component 2, 50mcg of component 1 and 55.9mcg of component 2, 5O0mcg. "Component 1 and 111.8 micrograms of component 2 or 5 micrograms of component i and 223 micrograms of component 2.

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 та 2 переважно вводити шляхом інгаляції. З цією юю метою компоненти 1 та 2 повинні бути представлені у вигляді придатних для інгаляції лікарських формах. ееThe combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention are preferably administered by inhalation. For this purpose, components 1 and 2 should be presented in the form of dosage forms suitable for inhalation. eh

Подібними лікарськими формами, які є інгалюємими, є порошки для інгаляції, дозовані аерозолі з пропелентом або розчини для інгаляції без пропелента. Відповідно до винаходу порошки для інгаляції, які містять З 3з5 Комбінацію діючих речовин 1 та 2, можуть складатися тільки з зазначених діючих речовин або із суміші ч- зазначених діючих речовин з фізіологічно прийнятними (сумісними) допоміжними речовинами. У контексті даного винаходу під поняттям "розчини для інгаляції без пропелента" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Відповідно до винаходу обидві діючі речовини 1 та 2, « які використовують у комбінації між собою можуть міститися або спільно в одній лікарській формі, або роздільно в двох окремих лікарських формах. Такі лікарські форми, які використовують згідно із представленим /-- с винаходом більш докладно розглянуті в наступній частині опису. ц А) Порошки для інгаляції, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 та 2 "» У запропонованих у винаході порошках для інгаляції.діючі речовини 1 та 2 можуть міститися або індивідуально, або в суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами.Similar dosage forms that are inhalable are powders for inhalation, metered aerosols with propellant or solutions for inhalation without propellant. According to the invention, powders for inhalation, which contain C 3z5 Combination of active substances 1 and 2, can consist only of the specified active substances or of a mixture of the specified active substances with physiologically acceptable (compatible) auxiliary substances. In the context of this invention, the term "propellant-free inhalation solutions" also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. According to the invention, both active substances 1 and 2, which are used in combination with each other, can be contained either together in one dosage form, or separately in two separate dosage forms. Such dosage forms, which are used according to the presented invention, are considered in more detail in the next part of the description. A) Inhalation powders containing the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention. In the inhalation powders proposed in the invention, the active substances 1 and 2 can be contained either individually or in a mixture with acceptable physiologically harmless auxiliary substances.

Якщо діючі речовини 1 та 2 містяться у запропонованих у винаході порошках для інгаляції в суміші з -І фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад е глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- та полісахариди (наприклад (оо) декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин. Переважно використовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо і-й переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їхніх гідратів. Особливо с» кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільше переважно моногідрату лактози.If the active substances 1 and 2 are contained in the powders for inhalation proposed in the invention in a mixture with physiologically harmless excipients, then the following physiologically harmless (compatible) excipients can be used to obtain such powders: monosaccharides (for example, glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (e.g. (oo) dextran), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients. It is preferable to use mono- or disaccharides, and it is especially and preferably to use lactose or glucose, primarily, but not exclusively, in the form of their hydrates. Particularly preferred according to the invention is the use of lactose, most preferably lactose monohydrate, as an auxiliary substance.

Максимальна середня крупність часток допоміжних речовин, які застосовують у запропонованих у винаході порошках для інгаляції, складає аж до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільше переважно від 15 до 8Омкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначеної вище допоміжної речовинам їх же о фракції з меншою середньою крупністю часток, яка становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з ко меншою крупністю часток також вибирають з описаної вище групи допоміжних речовин, які застосовують у порошках для інгаляції. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході порошків для інгаляції 60 пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовані діючі речовини 1 та 2, середня крупність часток яких переважно складає від 0,5 до 1Омкм, найбільше переважно від 1 до бмкм. Способи одержання запропонованих у винаході порошків для інгаляції шляхом розмелу та мікронізації компонентів з наступним їхнім змішуванням відомі з рівня техніки. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції можна одержувати та застосовувати або у вигляді єдиної суміші порошків, яка одночасно містить обидві діючі речовини 1 та 2, або у 65 вигляді окремих порошків для інгаляції, кожний з яких містить відповідно тільки один з компонентів 1 та 2.The maximum average particle size of excipients used in the inhalation powders proposed in the invention is up to 250 µm, preferably from 10 to 150 µm, most preferably from 15 to 8 µm. Under certain conditions, it may be expedient to add to the above-mentioned auxiliary substances the same fraction with a smaller average particle size, which is from 1 to Ωkm. Similar excipients with a smaller particle size are also selected from the group of excipients described above, which are used in powders for inhalation. In addition, when preparing the powders for inhalation 60 proposed in the invention, it is suggested to mix micronized active substances 1 and 2 with the mixture of auxiliary substances, the average particle size of which is preferably from 0.5 to 1 µm, most preferably from 1 to bµm. Methods of obtaining the powders for inhalation proposed in the invention by grinding and micronizing the components followed by their mixing are known from the state of the art. The powders for inhalation proposed in the invention can be obtained and used either in the form of a single mixture of powders, which simultaneously contains both active substances 1 and 2, or in the form of individual powders for inhalation, each of which contains only one of the components 1 and 2, respectively.

Для введення запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна використовувати відомі з рівня техніки інгалятори. Для введення запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які поряд з діючими речовинами 1 та 2 містять також фізіологічно нешкідливу (сумісну) допоміжну речовину, можна використовувати, наприклад, інгалятори, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозуючої камери, яка описана, зокрема, у патенті 5 4570630, або за допомогою інших пристроїв, які описані, зокрема, у ОЕ 3625685Inhalers known from the state of the art can be used to introduce the powders proposed in the invention for inhalation. For the administration of the powders for inhalation proposed in the invention, which, along with the active substances 1 and 2, also contain a physiologically harmless (compatible) auxiliary substance, it is possible to use, for example, inhalers in which a single dose from the dispensing container is issued using the dosing chamber, which is described, in particular, in patent 5 4570630, or with the help of other devices that are described, in particular, in OE 3625685

А. Однак запропоновані у винаході порошки для інгаляції, які поряд з діючими речовинами 1 та 2 містять також фізіологічно нешкідливу (сумісну) допоміжну речовину, переважно розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, у УМО 94/28958. Якщо запропоновані у винаході порошки для інгаляції з урахуванням вищевказаного кращого методу їхнього застосування 7/0 передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), то кожну капсулу доцільно заповнювати порошком для інгаляції в кількості від 1 до ЗОмг, переважно від З до 20мг, більш переважно від 5 до 10мг.A. However, the powders for inhalation proposed in the invention, which, along with active substances 1 and 2, also contain a physiologically harmless (compatible) auxiliary substance, should preferably be packaged in capsules (to obtain so-called inhalers), which are used in inhalers described, for example, in UMO 94/28958. If the powders for inhalation proposed in the invention, taking into account the above-mentioned best method of their use 7/0, are supposed to be packaged in capsules (to obtain inhalers), then it is advisable to fill each capsule with powder for inhalation in an amount from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 20 mg, more preferably from 5 to 10 mg.

Вміст у зазначених кількостях діючих речовин, які використовують спільно або роздільно, відповідає відповідно до винаходу зазначеним вище для компонентів 1! та 2 дозуванням з розрахунку на один прийом.The content in the indicated amounts of active substances, which are used jointly or separately, corresponds according to the invention to the above-mentioned for components 1! and 2 dosages based on one dose.

Б) Інгаляційні аерозолі з пропелентом, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 та 2B) Inhalation aerosols with propellant, which contain the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention

У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини 1 та 2 можуть міститися в розчиненому або у диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини 1 та 2 можуть міститися в роздільних лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому зазначені компоненти 1 та 2 або обидва можуть бути присутніми у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутніми у диспергованому вигляді, або тільки один з них може бути присутнім у розчиненому, а інший у диспергованому вигляді.In the inhalation aerosols with propellant proposed in the invention, active substances 1 and 2 can be contained in a dissolved or dispersed form in the propellant. In this case, active substances 1 and 2 can be contained in separate dosage forms or in one single dosage form, and the specified components 1 and 2 or both can be present in a dissolved form, or both can be present in a dispersed form, or only one of them can be present in dissolved form and the other in dispersed form.

Пропеленти, які використовують для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів, відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка включає вуглеводи, такі як н-пропан, н-бутан чи ізобутан, та галогензамещені вуглеводи, такі як хлоровані та/або фторировані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їхніх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані сч ов похідні алкану, обрані з групи, яка включає ТО11, 10312, ТО134а та 105227. Серед перерахованих вище галогенованих вуглеводів кращими відповідно до винаходу є ТО134а (1,1,1,2-тетрафторетан) та Т0227 і) (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а також їхні суміші.The propellants used to produce the inhalation aerosols proposed in the invention are known from the prior art. Propellants suitable for this purpose are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and/or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellants can be used individually or in the form of their mixtures. The most preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from the group that includes TO11, 10312, TO134a and 105227. Among the halogenated hydrocarbons listed above, the best according to the invention are TO134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) and T0227 and) (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane), as well as their mixtures.

До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як сорозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, с зо Змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рн. Усі такі компоненти відомі з рівня техніки.Other components such as co-solvents, stabilizers, surface-active substances (surfactants), antioxidants, lubricants, as well as means for adjusting the pH value may also be included in the composition of inhalation aerosols with propellant proposed in the invention. All such components are known from the prior art.

Запропоновані у винаході інгаляційні аерозолі з пропелентом можуть містити до 5мас.95 діючої речовини 1 юю та/або 2. Так, наприклад, запропоновані у винаході аерозолі можуть містити діючу речовину 1 та/або 2 у со кількості від 0,002 до Б5мас.9о, від 0,01 до Змас.9о, від 0,015 до 2мас.95, від 0,1 до 2мас.9о, від 0,5 до 2мас.о або від 0,5 до 1мас.95. «Inhalation aerosols with propellant proposed in the invention can contain up to 5 wt.95 of the active substance 1 and/or 2. So, for example, the aerosols proposed in the invention can contain the active substance 1 and/or 2 in an amount from 0.002 to B5 wt.9o, from 0.01 to Zmas.9o, from 0.015 to 2mas.95, from 0.1 to 2mas.9o, from 0.5 to 2mas.o or from 0.5 to 1mas.95. "

Якщо діючі речовини 1 та/або 2 представлені у диспергованому вигляді, то середня крупність їхніх часток ї- переважно становить до 1Омкм, більш переважно від 0,1 до 5мкм, найбільше переважно від 1 до 5мкм.If the active substances 1 and/or 2 are presented in a dispersed form, then the average size of their particles is preferably up to 1 µm, more preferably from 0.1 to 5 µm, most preferably from 1 to 5 µm.

Для введення описаних вище запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату).Inhalers known from the state of the art (inhalers that deliver a measured dose of the drug) can be used to introduce the propellant-inhalation aerosols described above and proposed in the invention.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб у вигляді описаних вище аерозолів із « пропелентом у поєднанні з одним чи декількома придатними для введення таких аерозолів інгаляторів. Ще в с одним об'єктом даного винаходу є інгалятори, які відрізняються тим, що вони містять сполуки для одержання описаних вище запропонованих у винаході аерозолів із пропелентом. з Даний винахід відноситься також до змінних балончиків (патронів), які будучи оснащені відповідним клапаном можуть використовуватися у відповідному інгаляторі та які містять одну з описаних вище сполук для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом. Подібні змінні балончики та -І способи їхнього заповнення сполуками для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом відомі з рівня техніки. ве В) Розчини для інгаляції без пропелента. які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1Accordingly, another object of this invention is a medicine in the form of the aerosols described above with a propellant in combination with one or more inhalers suitable for the administration of such aerosols. Another object of this invention is inhalers, which differ in that they contain compounds for obtaining the propellant aerosols described above and proposed in the invention. The present invention also relates to replaceable canisters (cartridges), which, being equipped with a suitable valve, can be used in a suitable inhaler and which contain one of the compounds described above for obtaining the propellant inhalation aerosols proposed in the invention. Such replaceable canisters and methods of filling them with compounds for obtaining propellant inhalation aerosols proposed in the invention are known from the state of the art. ve B) Inhalation solutions without propellant. which contain the combinations of active substances proposed in the invention 1

Го! та2Go! and2

Запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин найбільш переважно застосовувати у вигляді розчинів о для інгаляції, які не містять пропелент. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, сю переважно етанолові розчини. Розчинником при цьому може служити лише вода або суміш води з етанолом.The combination of active substances proposed in the invention is most preferably used in the form of inhalation solutions that do not contain propellant. Such solutions can be used as aqueous or alcohol solutions, preferably ethanol solutions. Only water or a mixture of water and ethanol can serve as a solvent.

Відносний вміст етанолу при перерахуванні на кількість води не обмежено якими-небудь конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу складав до 70о06.95, насамперед до 6б0об.95, найбільш переважно до Збоб.оо. Інша кількість, якої бракує до 100о6.95, приходиться на воду. Кращим розчинником є вода без додавання етанолу. Значення рН розчинів, які містять компоненти 1 та 2 по окремості або разом, (Ф) встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5, більш переважно на ка 2,5-3,5. Значення рН запропонованих у винаході розчинів для інгаляції, які містять разом компоненти 1 та 2, найбільш переважно становить приблизно 2,9. Для регулювання значення рН з метою його встановлення на бо Зазначені вище значення можуть використовуватися кислоти з числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад кращих у цьому відношенні неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, 65 Мурашину кислоту та/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота та сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з діючою речовиною або з одною з діючих речовин у випадку комбінованого препарату вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. За певних умов припустимим є використання й сумішей зазначених кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їхніми властивостями, щодоThe relative content of ethanol when converted to the amount of water is not limited by any specific limits, preferably, however, so that the maximum content of ethanol is up to 70о06.95, primarily up to 6б0ов.95, most preferably up to Zbob.oo. The other amount, which is lacking up to 100o6.95, is due to water. The best solvent is water without the addition of ethanol. The pH values of solutions containing components 1 and 2 separately or together (F) are set with the help of acids suitable for this purpose at 2-7, preferably at 2-5, more preferably at 2.5-3.5. The pH value of the solutions for inhalation proposed in the invention, which contain components 1 and 2 together, is most preferably about 2.9. To adjust the pH value in order to set it to the values specified above, acids from among inorganic or organic acids can be used. As an example of the best inorganic acids in this regard, we can name hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid. As an example of the most suitable organic acids for the specified purposes, we can name ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, 65 Formic acid and/or propionic acid, as well as other acids. . The preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids, which with the active substance or with one of the active substances in the case of a combined drug, already form an acid additive salt. Among organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are the best. Under certain conditions, it is acceptable to use mixtures of the specified acids, primarily in the case of those acids that, along with their properties, in relation to

Підвищення кислотності, володіють й іншими властивостями, наприклад як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рн відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати соляну кислоту.Increasing acidity, have other properties, for example, as flavoring substances, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid. To adjust the pH value according to the invention, it is most preferable to use hydrochloric acid.

Відповідно до винаходу можна відмовитися від додавання до запропонованої в ньому композиції едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетата натрію, як стабілізатор або комплексоутворювач. 7/0 Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(-их) сполуки(-к). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше 10Омг на 100мл, переважно менше 5Омг на 100мл, найбільш переважно менше 20мг на 100мл. У принципі кращі такі розчини для інгаляції, у яких вміст едетату натрію становить від 0 до 1Омг на 100мл.According to the invention, it is possible to refuse to add editic acid (EDTC) or one of its known salts, in particular sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent to the composition proposed in it. 7/0 However, in other variants, the use of this compound(s) is envisaged. In one of the best options, in which the use of sodium edetate is provided, its concentration in the solution is less than 10 mg per 100 ml, preferably less than 5 mg per 100 ml, most preferably less than 20 mg per 100 ml. In principle, such solutions for inhalation are better, in which the sodium edetate content is from 0 to 1 Ωg per 100 ml.

До запропонованих у винаході розчинів для інгаляції, які не містять пропелент, можна додавати 7/5 борозчинники та/або інші допоміжні речовини. У якості таких сорозчинників переважно використовувати такі, котрі містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти та ефіри поліоксіетилену та жирних кислот.7/5 boron solvents and/or other excipients can be added to the inhalation solutions proposed in the invention, which do not contain propellant. As such co-solvents, it is preferable to use those containing hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, primarily isopropyl alcohol, glycols, primarily propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene and fatty acid esters.

Під допоміжними речовинами та добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фармакологічно 2о прийнятна речовина, яка не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу композиції разом із діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такої композиції. Ці речовини не повинні виявляти ніякої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної або щонайменше ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин та добавок відносяться, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецетин, олеїнова с об Кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, які забезпечують збереження готової лікарської композиції або які і) дозволяють продовжити термін її придатності, смакові речовини, вітаміни та/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок відносяться також фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як регулятори ізотонічності. с зо До числа кращих допоміжних речовин відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рн, вітамін А, вітамін Е, токоферол та о аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. соBy excipients and additives in this context is meant any pharmacologically acceptable substance that is not an active substance, but which can be included in the composition together with the active substance(s) in a pharmacologically acceptable diluent to improve qualitative characteristics of such a composition. These substances should not show any or, taking into account the intended therapeutic effect, any significant or at least no unwanted pharmacological action. Such auxiliary substances and additives include, for example, surface-active substances, such as soy lecithin, oleic acid, sorbitan ether, in particular polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives that ensure the preservation of the finished medicinal composition or which i) allow to extend its shelf life, flavors, vitamins and/or other additives known from the state of the art. Such additives also include pharmacologically harmless salts, such as, for example, sodium chloride, as isotonicity regulators. The best auxiliary substances include antioxidants, such as ascorbic acid, unless it is already used to regulate the pH value, vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins found in the human body, or provitamins. co

Консерванти можуть використовуватися для захисту композиції від зараження патогенними мікроорганізмами. Як такі консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед « цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у ча відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів переважно становить до 50мг на 100мл розчину, найбільше переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину.Preservatives can be used to protect the composition from contamination by pathogenic microorganisms. As such preservatives, substances known from the state of the art can be used, primarily cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid, respectively benzoates, such as sodium benzoate, in concentrations known from the state of the art. The concentration of the above-mentioned preservatives is preferably up to 50 mg per 100 ml of solution, most preferably from 5 to 20 mg per 100 ml of solution.

Кращі композиції крім розчинника, яким є вода, та комбінації діючих речовин 1 та 2 містять також тільки бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується цілком відмовитися від « 0 застосування едетату натрію. в с Для введення запропонованих у винаході розчинів для інгаляції, які не містять пропелент, найбільш . придатні такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох секунд розпорошувати невелику кількість рідкої и?» композиції в терапевтично необхідному дозуванні у вигляді аерозолю, який вводиться інгаляцією у терапевтичних цілях. Згідно із даним винаходом кращими є такі інгалятори, які в оптимальному випадку вже при однократному приведенні їх у дію (за один хід поршня) дозволяють видавати розчин діючої речовини або діючих -І речовин, які розпорошуються у вигляді аерозолю із середнім розміром крапельок менше 20мкл, переважно менше 1Омкм, порцією менше 10О0мкл, переважно менше 5Омкл, найбільше переважно менше 20мкл, таким о чином, щоб інгалюєма, тобто така, що безпосередньо попадає в дихальні шляхи, частка аерозолю вжеThe best compositions, in addition to the solvent, which is water, and the combination of active substances 1 and 2 also contain only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another, better option, it is proposed to completely abandon the use of sodium edetate. in c For the introduction of solutions for inhalation proposed in the invention, which do not contain propellant, the most . such inhalers are suitable, which allow you to spray a small amount of liquid and within a few seconds? composition in a therapeutically necessary dosage in the form of an aerosol, which is administered by inhalation for therapeutic purposes. According to the present invention, the best inhalers are those which, in the optimal case, even when they are activated once (in one stroke of the piston), allow the release of a solution of the active substance or active substances -I, which are sprayed in the form of an aerosol with an average droplet size of less than 20 μl, preferably less than 1 µm, in a portion less than 1000 µl, preferably less than 5 µl, most preferably less than 20 µl, in such a way that it is inhaled, i.e. the one that directly enters the respiratory tract, the portion of the aerosol already

Го! відповідала терапевтично ефективній кількості діючої речовини або діючих речовин у випадку комбінованого препарату. о Подібний пристрій, призначений для інгаляційного введення рідкого лікарського засобу, який розпорошується сю в дозованих кількостях у вигляді аерозолю без допомоги пропелента, докладно розглянуто, наприклад, у заявціGo! corresponded to the therapeutically effective amount of the active substance or active substances in the case of a combined preparation. o A similar device intended for inhalation administration of a liquid drug, which is sprayed in metered amounts in the form of an aerosol without the aid of a propellant, is discussed in detail, for example, in the application

МО 91/14468, а також у заявці МО 97/12687 (зокрема представлено на Фіг.ба та бЬ цієї заявки). Описані в зазначених заявках розпилювачі або інгалятори (пристрої) відомі також за назвою КезрітаїФ).MO 91/14468, as well as in the application MO 97/12687 (in particular, presented in Fig.ba and bb of this application). The nebulizers or inhalers (devices) described in the specified applications are also known by the name KezritaiF).

Саме подібний інгалятор (КезрітаїФ) найбільш доцільно використовувати для одержання запропонованих у винаході інгалюємих аерозолів, які містять комбінацію діючих речовин 1 та 2. Пацієнт завжди може мати приIt is such an inhaler (KezritaiF) that is most expedient to use for obtaining the inhalable aerosols proposed in the invention, which contain a combination of active substances 1 and 2. The patient can always have

Ф) собі подібний пристрій, який завдяки його близької до циліндричної форми та підібраним по руці розмірам, які ка складають від менше 9 до 15см у довжину та від 2 до 4см у ширину, зручно тримати в руці та який не займає багато місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок створення високого тиску розпорошувати Через дрібні бо сопла строго визначений обсяг лікарської композиції з утворенням інгалюємих аерозолів.F) a similar device, which, thanks to its close to cylindrical shape and hand-picked dimensions, which are less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, is comfortable to hold in the hand and does not take up much space. Such an inhaler allows, due to the creation of high pressure, to spray through small nozzles a strictly defined volume of the medicinal composition with the formation of inhalable aerosols.

У кращому варіанті такий інгалятор складається в основному з верхньої корпусної деталі, корпуса насоса, сопла, стопорно-затискного механізму, корпусної деталі для розміщення пружини, пружини та видаткової ємності та відрізняється наявністю - Корпуса насоса, який (корпус) закріплений у верхній корпусній деталі та на одному кінці якого 65 розташована розпорошувальна голівка із соплом, відповідно системою сопел, - порожнього поршня з клапанним елементом,In the best version, such an inhaler consists mainly of an upper body part, a pump body, a nozzle, a locking and clamping mechanism, a body part for placing a spring, a spring and a dispensing container and is distinguished by the presence of - a pump body, which (body) is fixed in the upper body part and at one end of which 65 there is a spray head with a nozzle, respectively a system of nozzles - an empty piston with a valve element,

- веденого фланця, у якому закріплений порожній поршень та який розташований у верхній корпусній деталі, - стопорно-затискного механізму, розташованого у верхній корпусній деталі, - корпусної деталі з розміщеною в ній пружиною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній корпусній деталі у поворотній опорі з можливістю повороту щодо цієї верхньої корпусної деталі, і - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини.- the driven flange, in which the empty piston is fixed and which is located in the upper body part, - the locking and clamping mechanism, located in the upper body part, - the body part with the spring placed in it, which (body part) is mounted on the upper body part in the rotary support with the possibility of rotation with respect to this upper housing part, and - the lower housing part, mounted in the axial direction on the housing part for placing the spring.

Зазначений вище порожній поршень із клапанним елементом відповідає описаному в заявці МО 97/12687 пристрою. Цей порожній поршень частково виступає всередину циліндра корпуса насоса та може переміщатися в цьому циліндрі в осьовому напрямку. У цьому відношенні випливає насамперед послатися на Фіг.1-4 70 зазначеної заявки, зокрема на Фіг.3, та на відповідні розділи опису до цієї заявки. У момент звільнення пружини порожній поршень із клапанним елементом створює на стороні його високого тиску прикладений до рідини, тобто до дозованого розчину діючої речовини або діючих речовин, тиск величиною від 5 до 60МПа (приблизно від 50 до бОббар), переважно від 10 до б0МПа (приблизно від 100 до бОббар). При цьому обсяг однієї порції лікарського препарату, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 10 до 5Омкл, більш /5 переважно від 10 до 20мкл, найбільше переважно 15мкл.The above empty piston with valve element corresponds to the device described in the application MO 97/12687. This hollow piston partially protrudes inside the cylinder of the pump housing and can move in this cylinder in the axial direction. In this regard, it follows first of all to refer to Fig. 1-4 70 of the specified application, in particular to Fig. 3, and to the relevant sections of the description of this application. At the moment of release of the spring, the empty piston with the valve element creates a pressure of 5 to 60 MPa (approximately 50 to bObbar), preferably from 10 to b0MPa (approximately from 100 to bObbar). At the same time, the volume of one portion of the medicinal product, which is dispensed in one stroke of the piston, is preferably from 10 to 5 Ωcl, more preferably from 10 to 20 μl, most preferably 15 μl.

Клапанний елемент переважно розташований на тому кінці порожнього поршня, який звернений до розпорошувальної голівки.The valve element is preferably located at the end of the hollow piston that faces the spray head.

Сопло у розпорошувальній голівці переважно виконано мікроструктурованим, тобто виготовлено методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпорошувальні голівки описані, наприклад, у заявці МО 94/07607, яка тим 2о самим у повному обсязі включена в даний опис як посилання, що відноситься насамперед до Фіг.1, прикладених до цієї заявки креслень та до опису цієї Фіг.1.The nozzle in the spray head is mostly microstructured, that is, it is made by micro-engineering methods. Microstructured spray heads are described, for example, in the application MO 94/07607, which is hereby incorporated in its entirety into this description as a reference, referring primarily to Fig. 1, the drawings attached to this application and to the description of this Fig. 1.

Розпорошувальна голівка складається, наприклад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі скла та/або кремнію, з яких щонайменше в одній пластині мається один або кілька мікроструктурованих каналів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його вихідною стороною. На вихідній стороні сопла розташований щонайменше сч рб ОДИН круглий або некруглий отвір глибиною від 2 до 1Омкм та шириною від 5 до 15мкм, при цьому кращі значення глибини такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а довжини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, (8) переважно двох, розпорошувальних отворів вони можуть проходити у розпорошувальній голівці паралельно один одному та тим самим формувати рівнобіжні між собою струмені або ж вони можуть під нахилом один до одного сходитися убік вихідного отвору сопла. У розпорошувальній голівці щонайменше з двома с зо розпорошувальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між сформованими ними та нахиленими один до одного струменями, може складати від 20 до 1602, переважно від 60 до 1502, насамперед від 80 до 10052. що)The spray head consists, for example, of two tightly connected plates of glass and/or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels that connect the inlet side of the nozzle with its outlet side. On the outlet side of the nozzle, there is at least ONE circular or non-circular hole with a depth of 2 to 1 µm and a width of 5 to 15 µm, while the best values for the depth of such a hole are from 4.5 to b.5 µm, and the length is from 7 to 1 µm. When using several, (8) preferably two, spray holes, they can pass in the spray head parallel to each other and thereby form parallel jets, or they can converge at an angle to each other to the side of the nozzle outlet. In a spray head with at least two spray holes on the output side, the angle formed between the jets formed by them and the jets inclined to each other can be from 20 to 1602, preferably from 60 to 1502, primarily from 80 to 10052.

Розпорошувальні отвори переважно розташовувати на відстані від 10 до 200мкм один від одного, більш Ге) переважно на відстані від 10 до 100мкм, особливо переважно від ЗО до 7Омкм. Найбільш краща відстань між розпорошувальними отворами становить бОмкм. Відповідно до цього струмені, сформовані такими в з5 розпорошувальними отворами, перетинаються безпосередньо поблизу них. чеSpray holes should preferably be placed at a distance of 10 to 200 μm from each other, more preferably at a distance of 10 to 100 μm, especially preferably from 3 to 7 μm. The best distance between spray holes is bOhm. According to this, the jets formed by such spray holes in c5 cross directly near them. what

Як вже вказувалося вище, рідка лікарська композиція нагнітається до розпилювальної голівки під тиском, який досягає на вході в неї б0Обар, який переважно становить від 200 до ЗО0Обар, та потім розпорошується через розпорошувальні отвори у вигляді інгалюємого аерозолю. Розмір крапельок такого аерозолю переважно становить до 20мкм, переважно від З до 1Омкм. «As already indicated above, the liquid medicinal composition is pumped to the spray head under a pressure that reaches b0Obar at the entrance to it, which is preferably from 200 to 300Obar, and then it is sprayed through the spray holes in the form of an inhaled aerosol. The droplet size of such an aerosol is preferably up to 20 µm, preferably from 3 to 1 µm. "

Стопорно-затискний механізм містить як акумулятор механічної енергії пружину, переважно циліндричну шщ с гвинтову пружину стискання. Подібна пружина впливає на ведений фланець, який працює по типу собачки, й переміщення якої визначається положенням стопора. Хід веденого фланця точно обмежений верхнім та нижнім "» упорами. Стискання пружини переважно забезпечується передавальним механізмом у вигляді перетворювача сили, наприклад гвинтовою передачею, яка забезпечує поступальне переміщення ланок, під дією зовнішньогоThe locking and clamping mechanism contains a spring as an accumulator of mechanical energy, preferably a cylindrical compression spring. A similar spring affects the driven flange, which works like a dog, and the movement of which is determined by the position of the stopper. The movement of the driven flange is precisely limited by the upper and lower "" stops. The compression of the spring is mainly provided by a transmission mechanism in the form of a force converter, for example, a screw gear, which provides translational movement of the links, under the action of external

Крутного моменту, який створюється при повороті верхньої корпусної деталі щодо корпусної деталі, яка -І знаходиться у нижній корпусній деталі для розміщення пружини. У цьому випадку верхня корпусна деталь та ведений фланець містять одно- або багатозахідний клиновий механізм. ть Стопор разом із його запірними поверхнями кільцем охоплює ведений фланець. Такий стопор являє собою,The torque that is created when the upper housing part is rotated relative to the housing part, which is located in the lower housing part to accommodate the spring. In this case, the upper housing part and the driven flange contain a single or multi-way wedge mechanism. The stopper together with its locking surfaces surrounds the driven flange with a ring. Such a stopper is

Го) наприклад, кільце з пластмаси або металу, яке пружно деформується в радіальному напрямку. Це кільце 5р розташоване в площині, перпендикулярній подовжній осі інгалятора. Після стискання або затискання пружини іні стопорні поверхні стопора змішуються убік та виявляються на шляху переміщення веденого фланця, се» перешкоджаючи тим самим розтисканню пружини. Стопор деблокується за допомогою спускової кнопки. Така спускова кнопка з'єднана або зв'язана зі стопором. Для спуска стопорно-затискного механізму необхідно натиснути на спускову кнопку, змістивши її паралельно площини розташування зазначеного вище кільця, переважно всередину розпилювача, при цьому таке кільце, яке піддається деформуванню, деформується в площині його розташування. Конструктивні особливості подібного стопорно-затискного механізму більш (Ф, докладно описані в заявці УМО 97/20590. ко Нижня корпусна деталь насаджується в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини та закриває елементи кріплення, відповідно опорні елементи, привід шпинделя та видаткову ємність з рідиною. во При приведенні інгалятора в дію верхню корпусну деталь повертають щодо нижньої корпусної деталі, разом з якою одночасно повертається і корпусна деталь для розміщення пружини. При цьому пружина стискується та затискається за допомогою гвинтової передачі, і стопорний механізм автоматично фіксується у застопореному положенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої корпусної деталі щодо нижньої корпусної деталі був у ціле число раз менше 3602, наприклад дорівнював 1802. Одночасно зі стисканням пружини ведена деталь (ведений 65 фланець) переміщається у верхній корпусній деталі на задану відстань, а порожній поршень віддаляється назад всередину циліндра в корпусі насоса, у результаті чого в порожнину високого тиску, розташовану перед соплом,Go) for example, a ring made of plastic or metal, which elastically deforms in the radial direction. This ring 5p is located in a plane perpendicular to the longitudinal axis of the inhaler. After the spring is compressed or clamped, the locking surfaces of the stopper move sideways and are in the way of the driven flange, thereby preventing the spring from being compressed. The stopper is unlocked using the trigger button. Such a trigger button is connected or connected to a stopper. To lower the locking-clamping mechanism, it is necessary to press the trigger button, moving it parallel to the plane of the location of the above-mentioned ring, preferably inside the atomizer, while such a ring, which is subject to deformation, is deformed in the plane of its location. The structural features of such a locking and clamping mechanism are more (F) described in detail in the application UMO 97/20590. The lower body part is mounted in the axial direction on the body part to accommodate the spring and closes the fastening elements, respectively the support elements, the spindle drive and the output container with liquid When the inhaler is actuated, the upper housing part is rotated relative to the lower housing part, with which the housing part is simultaneously rotated to accommodate the spring. At the same time, the spring is compressed and clamped by means of a helical gear, and the locking mechanism is automatically locked in the locked position. Preferably, so that the angle of rotation of the upper housing part with respect to the lower housing part is an integer times less than 3602, for example equal to 1802. Simultaneously with the compression of the spring, the driven part (driven 65 flange) moves into the upper housing part by a given distance, and the empty piston moves back inside the cylinder in pump housing, u as a result, in the high-pressure cavity located in front of the nozzle,

з видаткової ємності всмоктується визначена порція рідини.a defined portion of liquid is sucked from the output container.

В інгалятор при необхідності можна послідовно вставляти та використовувати кілька змінних видаткових ємностей (змінних балончиків), які містять рідину, яка розпорошується. Видаткова ємність при цьому заповнена Запропонованою у винаході аерозольною композицією на водній основі.In the inhaler, if necessary, you can successively insert and use several variable dispensing containers (replaceable canisters), which contain a liquid that is sprayed. At the same time, the dispensing capacity is filled with the water-based aerosol composition proposed in the invention.

Для розпилення лікарського препарату необхідно злегка надавити на спускову кнопку. При цьому стопорний механізм деблокує ведену деталь (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно стиснута пружина, розтискаючись, переміщає поршень у циліндр корпуса насоса. У результаті рідина виходить із сопла інгалятора у розпорошеному вигляді. 70 Більш докладно інші конструктивні особливості такого пристрою описані в заявках МО 97/12683 та МО 97/20590, які у повному обсязі включені в даний опис як посилання.To spray the drug, you need to lightly press the trigger button. At the same time, the locking mechanism unlocks the driven part (driven flange), clearing its path. At the same time, the compressed spring, expanding, moves the piston into the cylinder of the pump housing. As a result, the liquid comes out of the inhaler nozzle in a sprayed form. 70 Other design features of such a device are described in more detail in applications MO 97/12683 and MO 97/20590, which are fully incorporated into this description as a reference.

Деталі й елементи інгалятора (аерозольного розпилювача) виконані з урахуванням їхнього функціонального призначення з відповідного матеріалу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його деталі, якщо це припустимо з погляду виконуваної ними функції, переважно виконані з пластмаси, наприклад литтям під тиском. 7/5 У цілому ж для виготовлення пристроїв, призначених для застосування в медичних цілях, використовують фізіологічно нешкідливі матеріали.Details and elements of the inhaler (aerosol atomizer) are made of the appropriate material taking into account their functional purpose. So, in particular, the body of the inhaler, as well as its other parts, if we assume this from the point of view of the function they perform, are mostly made of plastic, for example, by injection molding. 7/5 In general, physiologically harmless materials are used to manufacture devices intended for medical use.

На прикладених до даного опису Фіг.Та та 15, які ідентичні Фіг.ба та 66 заявки УМО 97/12687, показаний інгалятор (Кезрітаї! Ф), застосування якого переважно для інгаляції запропонованих у винаході аерозольних композицій на водній основі.Figures 1a and 15 attached to this description, which are identical to Figures 1a and 66 of the UMO 97/12687 application, show an inhaler (Kezritai! F), which is mainly used for inhalation of the water-based aerosol compositions proposed in the invention.

На Фіг.ла інгалятор показаний у поздовжньому розрізі зі стиснутою пружиною, а на Фіг.1б інгалятор показаний у поздовжньому розрізі з розціпленою пружиною.In Fig. la, the inhaler is shown in a longitudinal section with a compressed spring, and in Fig. 1b, the inhaler is shown in a longitudinal section with a split spring.

У верхній корпусній деталі (51) розміщений корпус (52) насоса, на кінці якого (корпуса) розташований тримач (53) розпорошувального сопла. У тримачі знаходиться розпилювальна голівка (54) та фільтр (55).The upper housing part (51) houses the pump housing (52), at the end of which (housing) there is a spray nozzle holder (53). The holder contains the spray head (54) and the filter (55).

Закріплений у відомому фланці (56) стопорно-затискного механізму порожній поршень (57) частково виступає в сч ов циліндр корпуса насоса. На одному з кінців цього порожнього поршня розташований клапанний елемент (58).Fixed in the known flange (56) of the locking and clamping mechanism, the empty piston (57) partially protrudes into the cylinder of the pump housing. At one end of this hollow piston is a valve element (58).

Порожній поршень ущільнений ущільнювачем (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід і) веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), який обмежує хід веденого фланця при стиснутій пружині. Після стискання та затискання пружини стопор (62) зміщується у проміжок між упором (61) та опорою (63) у верхній корпусній деталі. Зі стопором с зо З'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) та закрита знімним захисним ковпачком, який надягається на неї, (66). що)The empty piston is sealed with a seal (59). The driven flange has a stop (60), which limits the movement of i) the driven flange inside the upper body part when the spring is compressed. The driven flange also has a stop (61), which limits the movement of the driven flange when the spring is compressed. After compressing and clamping the spring, the stopper (62) moves into the gap between the stop (61) and the support (63) in the upper housing part. With a stopper c z o Combined trigger button (64). The upper body part ends with a mouthpiece (65) and is closed by a removable protective cap, which is put on it, (66). what)

Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній корпусній со деталі за допомогою фіксаторів-засувок (69) та змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту щодо цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). «The housing part (67) together with the compression spring (68) placed in it is fixed on the upper housing part with the help of locking latches (69) and mounted in a rotary support with the possibility of rotation with respect to this upper housing part. The lower body part (70) is mounted on the body part for placing the spring. "

Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна видаткова ємність 72). Видаткова ї- ємність закрита пробкою (73), крізь яку проходить виступаючий у видаткову ємність порожній поршень, занурений одним з його кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діючих речовин).Inside the body part for placing the spring there is a variable output capacity 72). The dispensing container is closed with a plug (73), through which an empty piston protruding into the dispensing container passes, one of its ends immersed in a liquid (in a solution of an active substance or active substances).

У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який звернений до верхньої корпусної деталі, розташована приводна « шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76). з с Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних композицій у вигляді придатного для інгаляції аерозолю. ;» При використанні для розпилення запропонованої у винаході композиції описаного вище пристрою (Кезрітак?) порція композиції, яка видається щонайменше при 9795, переважно щонайменше при 9895, всіх циклів приведення інгалятора в дію (ходів поршня) повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського -І препарату при припустимому відхиленні від цієї кількості, яке дорівнює максимум 2595, переважно 20905. При цьому така задана порція лікарської композиції, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 пи до ЗОмг, найбільше переважно від 5 до 20мг.The spindle (74) of the mechanical counter is built into the side outer wall of the housing part for placing the spring. At the end of this spindle, which faces the upper body part, there is a drive gear (75). A slider (76) is installed on the spindle. The inhaler described above can be used to spray the aerosol compositions proposed in the invention in the form of an aerosol suitable for inhalation. ;" When using the above-described device (Kezritak?) for spraying the composition proposed in the invention, the portion of the composition that is issued at least at 9795, preferably at least at 9895, of all cycles of inhaler actuation (strokes of the piston) must correspond to some given amount of the drug -I preparation at an acceptable deviations from this amount, which is equal to a maximum of 2595, preferably 20905. At the same time, such a given portion of the medicinal composition, which is issued in one stroke of the piston, is preferably from 5 pi to ZOmg, most preferably from 5 to 20 mg.

Го! Для розпилення запропонованої у винаході композиції можна, однак, використовувати не тільки описані вище інгалятори, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори. 1 Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів 4) для інгаляції, які не містять пропелент, в поєднанні з придатним для введення таких розчинів пристроєм, переважно в поєднанні з інгалятором типу Кезріта(9). У цьому відношенні в кращому варіанті в даному винаході пропонуються розчини для інгаляції, які не містять пропелент, які відрізняються тим, що до їх складу входить ов Запропонована у винаході комбінація діючих речовин 1 та 2 та що такі розчини призначені для їхнього розпилення за допомогою відомого за назвою Кезрітак? пристрою.Go! For spraying the composition proposed in the invention, however, it is possible to use not only the inhalers described above, but also inhalers of other types, for example jet inhalers. 1 Accordingly, another object of this invention is medicinal products in the form of the above-described solutions 4) for inhalation, which do not contain a propellant, in combination with a device suitable for the introduction of such solutions, preferably in combination with an inhaler of the Kezrit type (9). In this regard, in a preferred embodiment, the present invention offers solutions for inhalation that do not contain a propellant, which differ in that their composition includes the combination of active substances 1 and 2 proposed in the invention and that such solutions are intended for their atomization using a known called Kezritak? device.

Ф) Даний винахід відноситься далі до описаних вище пристроїв для інгаляції, переважно до пристрою типу ка Кезрітаке, які відрізняються тим, що вони містять описані вище запропоновані у винаході розчини для інгаляції без пропелента. во Запропоновані у винаході розчини для інгаляції без пропелента крім розглянутих вище, передбачених для застосування в поєднанні з пристроєм типу Кезрітаїя розчинів, можуть бути також представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових до застосування розчинів для інгаляції. З подібних концентратів додаванням до них, наприклад, ізотонічних розчинів кухонної солі можна одержувати готові до застосування розчини для інгаляції. Для введення стерильних, готових до застосування розчинів для інгаляції можуть 65 Використовуватися працюючі від джерела енергії стаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюють інгалюємі аерозолі за допомогою ультразвуку або стиснутого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу.F) The present invention further relates to the above-described inhalation devices, preferably to the Kezritake type device, which differ in that they contain the above-described inhalation solutions proposed in the invention without propellant. In the proposed invention, the solutions for inhalation without propellant, in addition to the solutions considered above, provided for use in combination with a Kezritaya type device, can also be presented in the form of concentrates or sterile, ready-to-use solutions for inhalation. Ready-to-use solutions for inhalation can be obtained from such concentrates by adding to them, for example, isotonic solutions of table salt. Sterile, ready-to-use solutions for inhalation can be 65 Powered stationary or mobile nebulizers that create inhalable aerosols using ultrasound or compressed air based on the Venturi or other principle can be used.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів для інгаляції, які не містять пропелент, які представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових до застосування розчинів, у поєднанні з придатним для введення таких розчинів пристроєм, який відрізняються тим,According to this, another object of this invention are medicinal products in the form of the above-described inhalation solutions, which do not contain a propellant, which are presented in the form of concentrates or sterile, ready-to-use solutions, in combination with a device suitable for the introduction of such solutions, which differ in that

ЩО подібним пристроєм є працюючий від джерела енергії стаціонарний або мобільний розпилювач, який створює аерозолі для інгаляції за допомогою ультразвуку або стиснутого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу.THAT such a device is an energy-powered stationary or mobile nebulizer that creates aerosols for inhalation using ultrasound or compressed air based on the Venturi or other principle.

Представлені нижче приклади, які носять лише ілюстративний характер, служать для більш докладного пояснення принципів, які лежать в основі даного винаходу, та не обмежують його обсяг описаними нижче 7/0 Конкретними варіантами його здійснення.The examples presented below, which are only illustrative, serve for a more detailed explanation of the principles underlying this invention, and do not limit its scope to the 7/0 Specific variants of its implementation described below.

Вихідні матеріалиSource materials

ТіотропійбромідTiotropium bromide

Тіотропійбромід, який використовують у складі композицій, приклади яких розглянуті нижче, можна одержувати за методом, який описаний у заявці ЕР 418716 А1.Tiotropium bromide, which is used in the compositions, examples of which are discussed below, can be obtained by the method described in the application EP 418716 A1.

Для одержання запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна також використовувати кристалічний моногідрат тіотропійброміду. Такий кристалічний моногідрат тіотропійброміду можна одержувати згідно із описаною нижче методикою.To obtain the powders for inhalation proposed in the invention, it is also possible to use crystalline tiotropium bromide monohydrate. Such crystalline tiotropium bromide monohydrate can be obtained according to the method described below.

У реактор заливають 25,/7кКг води та додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-909С и перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, та додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують щонайменше протягом 15хв. при 80-90 і потім подають через фільтр, який обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 70260. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-592С/20хВв. до температури 20-259С. Далі апарат охолоджують до 110-159 за допомогою холодної води та завершують «С кристалізацію шляхом наступного перемішування щонайменше протягом однієї години. Кристалізат о відокремлюють шляхом пропущення через сушарку з нутч-фільтром та потім відділену суспензію кристалів промивають Ол холодної води (10-1595) та холодним ацетоном (10-152С). Отримані кристали протягом 2год. сушать при 259С у течії азоту.25.0 kg of water is poured into the reactor and 15.0 kg of tiotropium bromide is added. The mixture is heated to 80-909C and stirred at this temperature until a clear solution is formed. Water-moistened activated carbon (0.8 kg) is suspended in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide, and additionally washed with 4.3 kg of water. The mixture obtained in this way is stirred for at least 15 minutes. at 80-90 and then fed through a filter, which is heated, into an apparatus with a shell preheated to a temperature of 70260. The filter is additionally washed with 8.bkg of water. Then the contents of the apparatus are cooled at a rate of 3-592С/20хВв. to a temperature of 20-259C. The apparatus is then cooled to 110-159 with cold water and the crystallization is completed by further stirring for at least one hour. The crystallisate is separated by passing through a drier with a notch filter, and then the separated suspension of crystals is washed with cold water (10-1595) and cold acetone (10-152C). Crystals obtained within 2 hours. dried at 259C in a stream of nitrogen.

Вихід: 13 ,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії). ШеYield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (8695 from theory). She

Отриманий таким шляхом кристалічний моногідрат тіотропійброміду мікронізують з використанням відомих ю методів з одержанням діючої речовини у вигляді часток, середня крупність яких відповідає зазначеним у винаході характеристикам. соThe crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained in this way is micronized using known methods to obtain the active substance in the form of particles, the average size of which corresponds to the characteristics specified in the invention. co

Салметеролх1/2Н550,4 «Salmeterolkh1/2Н550.4 "

Салметеролхх1/2Н2503, який згадується в приведених нижче прикладах, одержували за наступною технологією. -Salmeterolxx1/2H2503, which is mentioned in the following examples, was obtained by the following technology. -

Суспензію 2,5г (4,15ммоля) ксинафоату салметеролу розчиняють у бмл етанолу. Потім до суспензії при перемішуванні повільно додають розчин 0,14мл 9890-вої сірчаної кислоти. Суміш нагрівають до 35-4020 та витримують при цій температурі до повного розчинення її компонентів. Далі реакційну суміш розбавляють 1О0мл « дю діетилового ефіру та розчин затравлюють сульфатом салметеролу. Кристали сульфату салметеролу збирають -о через 1,5год. вакуум-фільтрацією та промивають холодним етанолом, ацетоном та діетиловим ефіром, с використовуючи кожний з них порціями по 20мл. Таким шляхом одержують салметерол-1/2-сульфат з виходом :з» 1,5г (7896).A suspension of 2.5 g (4.15 mmol) of salmeterol xinafoate is dissolved in 1 ml of ethanol. Then a solution of 0.14 ml of 9890 sulfuric acid is slowly added to the suspension while stirring. The mixture is heated to 35-4020 and kept at this temperature until its components are completely dissolved. Next, the reaction mixture is diluted with 100 ml of diethyl ether and the solution is spiked with salmeterol sulfate. Crystals of salmeterol sulfate are collected after 1.5 hours. by vacuum filtration and washed with cold ethanol, acetone and diethyl ether, using each of them in portions of 20 ml. In this way, salmeterol-1/2-sulfate is obtained with a yield of 1.5 g (7896).

Приклади композиційExamples of compositions

А) Порошки для інгаляціїA) Powders for inhalation

І. Би ПИ їх соI. Would PI them so

Фо сю 3111 уй о ю лнш НИН во б5Fo syu 3111 uy o yu lnsh NYN in b5

Б) Інгаляційні аерозолі з пропелентомB) Inhalation aerosols with propellant

1) Аерозоль, який одержують із суспензії ; 70 2) Аерозоль, який одержують із суспензії ів 3) Аерозоль, який одержують з розчину с о1) Aerosol obtained from a suspension; 70 2) Aerosol obtained from a suspension iv 3) Aerosol obtained from a solution c o

В) Розчини для інгаляції без пропелента 1) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітацяе оC) Inhalation solutions without propellant 1) Solution for administration using an inhaler of the Kezritatsae type o

ІС) со їй їй - «IS) with her her - "

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, - 70 яка видається при однократному приведенні інгалятора в дію, відповідає дозуванню компонента і, яке дорівнює с 1Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. з» 2) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітацняе з з г (ее) с 50When such a solution is administered using an inhaler of the Kezrit type (a single portion of the drug, - 70, which is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 1 Ωkg, and the dosage of component 2, which is equal to 25 mcg. 2) Solution for introduction using an inhaler type Kezritatsnye z z g (ee) s 50

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, с» яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 1Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг.When such a solution is administered using an inhaler of the Kezrit type (F), a single portion of the drug, c" that is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 1 µg, and the dosage of component 2, which is equal to 25 µg.

З) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітаню о ю воC) Solution for administration using an inhaler of the Kezritan type

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, бо яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 2Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкГг.When such a solution is administered using an inhaler of the Kezrit type (F), a single portion of the medicinal product is given, because what is released when the inhaler is activated once corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 2 Ωkg, and the dosage of component 2, which is equal to 25 μHg.

4) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітацняе ;4) Solution for administration using an inhaler of the Kezritatsnye type;

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу КезрітаїФ разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 2Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкГг. 5) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітаню тWhen such a solution is administered using an inhaler of the KezritaiF type, a single portion of the drug, which is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 2Omkg, and the dosage of component 2, which is equal to 25μHg. 5) Solution for administration using an inhaler of the Kezritan type

Бенжлюнйклорид 8 2Benzyl chloride 8 2

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, ре яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює см 1Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 10Омкг. о б) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітаню о » юWhen introducing such a solution using an inhaler of the Kezrit type (a single portion of the drug, which is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 1Omkg cm, and the dosage of component 2, which is equal to 10Omkg. o b) Solution for administration with the help of an inhaler of the Kezritanu type

Бенялюнйклов | 8 со - зв щіBenyalyuniklov | 8 so - zv schi

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнюєWhen such a solution is administered using an inhaler of the Kezrit type (F), the single portion of the drug, which is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to

О,Тмкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 25мкг. « дю 7) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітаню з с з що е (ее) п Я Я Я от ри введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезрітаї(Ф разова порція лікарського препарату, 1 250 яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 1мкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 10Омкг. с» 8) Розчин для введення за допомогою інгалятора типу Кезрітаню о ю 70O, Tmcg, and the dosage of component 2, which is equal to 25mcg. « du 7) Solution for administration using an inhaler of the Kezritan type with c s t h e (ee) p Я Я I отр introduction of such a solution with the help of an inhaler of the Kezritai type (Ф a single portion of the drug, 1,250 which is issued when the inhaler is used once in the effect corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 1 μg, and the dosage of component 2, which is equal to 10 Ωkg. s" 8) Solution for administration using an inhaler of the Kezritan type about 70

При введенні такого розчину за допомогою інгалятора типу Кезріта(Ф разова порція лікарського препарату, яка видається при однократному приведенні інгалятора у дію відповідає дозуванню компонента 1, яке дорівнює 10Омкг, та дозуванню компонента 2, яке дорівнює 10Омкг. бо 9) Концентрований розчинWhen such a solution is administered using an inhaler of the Kezrit type (a single portion of the drug, which is released when the inhaler is activated once, corresponds to the dosage of component 1, which is equal to 10 Ωkg, and the dosage of component 2, which is equal to 10 Ωkg. bo 9) Concentrated solution

Claims

The formula of the invention

1. A combination for inhalation without a propellant, which contains as a solvent water, ethanol or a mixture of water with 75 ethanol, which is characterized by the fact that it contains one or more salts of tiotropium (1) in combination with one or more salts of salmeterol (2), necessarily in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or in the form of racemates, optionally in the form of solvates or hydrates, and also, optionally, together with a pharmaceutically acceptable excipient, and this or these salts (2) of salmeterol are selected from the group that contains hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and methanesulfonate.

2. Combination for inhalation according to item 1, which is characterized by the fact that the active substances 1 and 2 are present either together in one single dosage form or in two separate dosage forms.

3. The combination for inhalation according to item 1 or 2, which is characterized by the fact that the active substance 1 is presented in the form of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate, preferably in the form of bromide. high school

4. Combination for inhalation according to any of items 1-3, which is characterized by the fact that the active substance 2 is selected from hydrochloride and sulfate. (at)

5. Combination for inhalation according to any of items 1-4, which is characterized by the fact that the active substance 2 is salmeterol x 7/5 NoZOX.

6. The combination for inhalation according to any of items 1-5, which is characterized by the fact that the mass ratio of tiotropium cation 1" to the free base of salmeterol 2 is from 1: 300 to 30: 1, preferably from 1: 230 to 20 :1. it)

7. Combination for inhalation according to any of items 1-6, which is characterized by the fact that the unit dose of the combination of active substances - tiotropium cation 1 and salmeterol free base 2 is from 0.01 to 1000 μg, preferably from 0.1 to 200 mcg. "

8. The combination for inhalation according to any of items 1-7, which is characterized by the fact that its pH value is from 2 to 7, preferably from 2 to 5.

9. The inhalation combination according to claim 8, characterized in that its pH is adjusted with an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid, propionic acid and their mixtures. - about the village

10. Combination for inhalation according to any of items 1-9, which is characterized by the fact that it does not necessarily contain other co-solvents and/or excipients. :with"

11. The combination for inhalation according to point 10, which is characterized by the fact that it contains as a co-solvent components that contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, in particular isopropyl alcohol, glycols, in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, - And polyoxyethylene alcohols and esters of polyoxyethylene and fatty acids.

12. Combination for inhalation according to item 10 or 11, which is characterized by the fact that as auxiliary substances it contains surface-active substances, stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives, flavoring substances, pharmacologically acceptable salts and/or vitamins.

13. The combination for inhalation according to item 12, which differs in that it contains edytic acid or a salt of edytic acid, preferably sodium edetate, as complexing agents. this

14. Combination for inhalation according to item 12 or 13, characterized in that as an antioxidant it contains compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, vitamin A, vitamin E and tocopherol.

15. Combination for inhalation according to items 12, 13 or 14, which is characterized in that as a preservative it contains bv compounds selected from the group that includes cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid and benzoates.

16. Combination for inhalation according to any of items 10, 12, 13 or 15, which differs in that, along with (F; active substances 1 and 2 and a solvent, it also contains only benzalkonium chloride and sodium edetate. ka

17. The combination for inhalation according to item 1b, which differs in that, along with the active substances 1 and 2 and the solvent, it also contains only benzalkonium chloride. 60

18. Combination for inhalation according to any of items 1-17, which is characterized by the fact that it is a concentrate or a sterile, ready-to-use, solution for inhalation.

19. Use of the combination according to any of items 1-18 for the preparation of a medicament intended for the treatment of respiratory tract diseases.

20. Application according to claim 19 for obtaining a medication intended for the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease.