UA80125C2

UA80125C2 - Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug

Info

Publication number: UA80125C2
Application number: UA20041109192A
Authority: UA
Inventors: Rolf Banholzer; Christopher John Montagu Meade; Helmut Meissner; Gerd Morschhaeuser; Michel Pairet; Michael P Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Schpek
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-09-04
Publication date: 2007-08-27
Also published as: TWI311055B; MXPA04009917A; NO20044097L; HRP20040943A2; MY137045A; BR0309085A; CN1646126A; CA2481268C; TW200403062A; EP1621197A2; MEP54208A; PL211227B1; KR20050000391A; ES2254917T3; EP1496902B1; AU2003216921B2; AU2003216921A1; UY27758A1; PE20040326A1; EP1496902A1

Abstract

The invention relates to novel medicament compositions based on long-acting steroids and salts of a novel anticholinesterase drug, to methods for the production of these compositions and their use in treating respiratory tract diseases.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується нових лікарських композицій на основі стероїдів, які мають тривалу дію, і солей 2 нового антихолінергічного засобу, способу їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів.The present invention relates to new medicinal compositions based on long-acting steroids and salts of 2 new anticholinergic agents, the method of their preparation, and their use in the treatment of respiratory tract diseases.

У даному винаході пропонуються нові лікарські композиції на основі стероїдів і солей нового антихолінергічного засобу 1, спосіб їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів. 70 Як антихолінергічний засіб згідно із даним винаходом використовуються солі формули 1. ,The present invention offers new medicinal compositions based on steroids and salts of the new anticholinergic agent 1, the method of their preparation, as well as their use in the therapy of respiratory tract diseases. 70 As an anticholinergic agent according to this invention, salts of formula 1 are used.

Ме я Ме - ' Х і А «нMe I Me - ' X and A «n

СиSy

Ме с о 4. у якій Х- являє собою однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, му зо бензоат і п-толуолсульфонат.Method 4. in which X- is a singly charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , muso benzoate and p-toluenesulfonate.

Переважно використовувати солі формули 1, у якій Х- являє собою однозарядний аніон, вибраний із групи, с яка включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід. «-It is preferable to use salts of formula 1, in which X- is a singly charged anion selected from the group c, which includes chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide. "-

Більш переважно використовувати солі формули 1, у якій Х- являє собою однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід. оIt is more preferable to use salts of formula 1, in which X- is a singly charged anion selected from the group that includes chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide. at

Особливо переважної відповідно до винаходу є сіль формули 1, у якій Х- являє собою бромід. соParticularly preferred according to the invention is the salt of formula 1, in which X- is bromide. co

Застосування антихолінергічних засобів доцільно з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях.The use of anticholinergic agents is expedient from a therapeutic point of view in many diseases.

При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічного обструктивного захворювання легень). Для лікування подібних захворювань в (МО 92/16528)| були запропоновані антихолінергічні засоби, основу молекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет. «At the same time, it should be especially noted, for example, the therapy of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease). For the treatment of similar diseases in (MO 92/16528)| anticholinergic agents were proposed, the basis of the molecule of which is formed by the scopine, tropenol or tropine skeleton. "

Покладена в основу заявленого в (МО 92/16528| винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати -о с сполуки, які мають антихолінергічну активність з дією, яка зберігається тривалий час. Для вирішення цієї задачі в М/О 92/16528) були запропоновані серед інших бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну. :з» Для медикаментозній терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої о речовини без необхідності надмірно частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. о Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати - необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату іме) тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому с його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний період доби.The task underlying the invention declared in (МО 92/16528|) was to offer compounds that have anticholinergic activity with an effect that persists for a long time. To solve this problem in М/О 92/16528) were proposed among others, benzylates of scopine, tropenol, or tropine. For drug therapy of chronic diseases, it is often desirable to have at one's disposal drugs that have a long-lasting effect. Due to this, as a rule, it is possible for a long period of time to ensure the maintenance of the concentration of the active substance in the body, necessary for achieving a therapeutic effect, without the need for excessively frequent re-introduction of the medicinal product. Otherwise, the introduction of the active substance into the body with less frequency greatly contributes to the patient's well-being. o At the same time, it is most desirable to have at one's disposal a medicinal product that would allow to achieve the necessary therapeutic effect when it is administered into the body once a day (that is, a medicinal product designed for a single intake per day). The advantage associated with the use of the drug ime) only once a day is the convenience of such a treatment scheme for the patient due to the relatively quick habituation to the regular intake of the medication at a certain period of the day.

До призначеної для введення в організм діючої речовини для можливості її використання як медикаменту, розрахованого на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна 5Б дія повинна наступати порівняно швидко після введення в організм лікарського засобу, ефективність якого в ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом подальшого досить (Ф) тривалого проміжку часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати ка одну добу. В ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, який дозволяє цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення на день лікарського засобу, який містить бо Діючу речовину в терапевтично оптимальних дозах.There are special requirements for the active substance intended for administration into the body for the possibility of its use as a medication designed for single use per day. On the one hand, the necessary 5B action should occur relatively quickly after the introduction of the medicinal product into the body, the effectiveness of which should, in the ideal case, be maintained at a constant level as much as possible during the subsequent rather (Ф) long period of time. On the other hand, the duration of action of the medicinal product should not significantly exceed one day. In an ideal case, the active substance should have such a profile of action that allows you to purposefully manage the process of obtaining a medicinal product designed for single administration per day, which contains the Active substance in therapeutically optimal doses.

Було встановлено, що описані в (МО 92/165281 бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну не задовольняють подібних підвищених вимог. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково тривалого періоду часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який дорівнює приблизно одній добі, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розраховані на однократний прийом на день. 65 Відповідно до винаходу було встановлено, що при застосуванні антихолінергічного засобу формули 1 у сполученні з одним або декількома, переважно одним, стероїдами 2 несподівано проявляється позитивний терапевтичний ефект і насамперед синергетичний ефект при лікуванні запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Наявність подібного синергетичного ефекту дозволяє застосовувати запропоновані у винаході лікарські композиції в меншому дозуванні, ніж це було б необхідно в протилежному Випадку при традиційній монотерапії, яка для досягнення подібної дії передбачає застосування кожної зі сполук окремо. Крім цього застосування запропонованих у винаході лікарських композицій дозволяє зменшити небажані побічні дії, які за певних умов можуть супроводжувати застосування стероїдів.It was found that the benzylates of scopine, tropenol or tropine described in (MO 92/165281) do not meet such increased requirements. These compounds, because their action persists for an exceptionally long period of time, which significantly exceeds the above-mentioned period of time, which is equal to approximately one day , are not suitable for their therapeutic use as medicines, designed for a single dose per day. 65 According to the invention, it was established that when using an anticholinergic agent of formula 1 in combination with one or several, preferably one, steroids 2 unexpectedly manifests a positive therapeutic effect and primarily synergistic effect in the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract. The presence of such a synergistic effect allows using the medicinal compositions proposed in the invention in a lower dosage than would be necessary in the opposite case with traditional monotherapy, which to achieve a similar effect involves the use of each of the compounds separately. In addition, the use of the medicinal compositions proposed in the invention allows to reduce unwanted side effects, which under certain conditions may accompany the use of steroids.

Вказані вище ефекти можуть проявлятися й при одночасному введенні в організм обох діючих речовин у складі одного препарату, і при послідовному їх введенні в організм у складі окремих препаратів. Відповідно до /о винаходу переважно одночасне введення в організм обох діючих речовин у складі одного препарату, компонентами якого вони є. Запропоновані у винаході лікарські засоби переважно вводити в організм шляхом інгаляції.The above-mentioned effects can be manifested when both active substances are simultaneously administered into the body as part of one drug, and when they are sequentially administered into the body as part of separate drugs. According to the invention, the simultaneous introduction into the body of both active substances in the composition of one preparation, of which they are components, is preferred. Medicines proposed in the invention are preferably introduced into the body by inhalation.

Під сполукою її, яка згадується в деяких випадках в описі даного винаходу, мається на увазі фармакологічно активний катіон, який міститься в солях 1, наступної формулиBy its compound, which is mentioned in some cases in the description of this invention, is meant a pharmacologically active cation, which is contained in salts 1, of the following formula

Ме. і Ме зи о г; « Нн (у СО с пе о її 75)Me. and Mezy o g; « Нн (in SO with pe about her 75)

Очевидно, що при згадуванні надалі сполук 1 мається на увазі й відповідний катіон 1". сIt is obvious that the following mention of compounds 1 also means the corresponding cation 1". p

В вказаних вище комбінаціях лікарських речовин діючі речовини 1 й 2 або можуть спільно входити до складу - де однієї єдиної лікарської форми, або можуть окремо входити до складу двох окремих лікарських форм. Переважні відповідно до винаходу лікарські засоби, у яких діючі речовини 1 й 2 присутні в одній єдиній лікарській формі. оIn the combinations of medicinal substances indicated above, active substances 1 and 2 can either be jointly included in the composition of one single dosage form, or can be separately included in the composition of two separate dosage forms. Medicinal products in which active substances 1 and 2 are present in one single dosage form are preferred according to the invention. at

Під стероїдами (які означаються нижче як 2), які в наступному описі в деяких випадках означаються також со як "кортикостероїди", у контексті даного винаходу маються на увазі сполуки, вибрані із групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, З1Т-126 і дексаметазон. Переважною є сполука 2, вибрана із групи, яка включає будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід й 511-126. «Steroids (referred to below as 2), which in the following description are sometimes also referred to as "corticosteroids", in the context of the present invention mean compounds selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, Z1T-126 and dexamethasone. Compound 2 selected from the group consisting of budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and 511-126 is preferred. "

Під стероїдами 2, які згадують в описі даного винаходу, маються на увазі також солі або похідні, які з с можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві . солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або и?» фуроати. За певних умов сполуки формули 2 можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів. Крім цього при згадуванні в описі даного винаходу стероїдів 2 є також у вигляді сполуки 2 у вигляді їх діастереомерів, сумішей діастереомерів або у вигляді рацематів. о Ще одним об'єктом даного винаходу є вищевказаний лікарський засіб, до складу якого поряд з діючими речовинами 1 й 2, взятими в терапевтично ефективних кількостях, входить також фармацевтично прийнятний о носій. Наступним об'єктом даного винаходу є вищевказаний лікарський засіб, який крім діючих речовин | й 2, - взятих у терапевтично ефективних кількостях, не містить ніякого фармацевтично прийнятного носія.Under steroids 2, which are mentioned in the description of this invention, are meant also salts or derivatives that can be formed from steroids. An example of such possible salts or derivatives is sodium. salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates, or furoates Under certain conditions, compounds of formula 2 can also be presented in the form of their hydrates. In addition, when mentioned in the description of this invention, steroids 2 are also in the form of compound 2 in the form of their diastereomers, mixtures of diastereomers or in the form of racemates. o Another object of this invention is the above-mentioned medicine, the composition of which, along with active substances 1 and 2, taken in therapeutically effective amounts, also includes a pharmaceutically acceptable o carrier. The next object of this invention is the above-mentioned medicine, which, in addition to the active ingredients | and 2, - taken in therapeutically effective amounts, does not contain any pharmaceutically acceptable carrier.

Даний винахід стосується також застосування діючої речовини 1, взятої в терапевтично ефективній де кількості, для одержання лікарського засобу, який містить також стероїди 2, призначеного для лікування с запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Даний винахід переважно стосується вищевказаного застосування обох діючих речовин для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ.The present invention also relates to the use of the active substance 1, taken in a therapeutically effective amount, for the preparation of a medicinal product, which also contains steroids 2, intended for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract. The present invention mainly relates to the above-mentioned use of both active substances for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of asthma or COPD.

Згідно із даним винаходом сполуки 1 й 2 можна вводити в організм одночасно або послідовно, при цьому відповідно до винаходу переважно одночасне введення в організм сподук 1 й 2.According to this invention, compounds 1 and 2 can be introduced into the body simultaneously or sequentially, while according to the invention, the simultaneous introduction of components 1 and 2 into the body is preferable.

Ф) Даний винахід стосується також застосування солей 1 і стероїдів 2, взятих у терапевтично ефективних ка кількостях, для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми абоF) This invention also relates to the use of salts 1 and steroids 2, taken in therapeutically effective amounts, for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the respiratory tract, primarily asthma or

ХОЗЛ. во Співвідношення, у якому обидві діючі речовини 1 й 2 можуть застосовуватися в запропонованій у винаході комбінації, є змінною величиною. Діючі речовини 1 й 2 за певних умов можуть бути представлені у вигляді їх сольватів або гідратів. Залежно від вибраних сполук | й 2 застосовуване згідно із даним винаходом масове співвідношення між обома цими компонентами змінюється через відмінності молекулярних мас різних сполук, а також через відмінності в силі їх дії. Масове співвідношення між катіоном 1 і стероїдом 2" у запропонованих 65. У винаході комбінаціях лікарських речовин, як правило, може становити від 1:250 до 250:1, переважно від 1:150 до 150:1. У найбільш переважних лікарських композиціях, які разом з діючою речовиною 1!' містять як стероїд 2 сполуку, вибрану із групи, яка включає будесонід, флутиказон, мометазон, ЗІ-126 і циклесонід, масове співвідношення між діючими речовинами 1 й 2 найбільш переважно становить від приблизно 1:40 до 40:71, особливо переважно від 1:30 до 30:1.COPD The ratio in which both active substances 1 and 2 can be used in the combination proposed in the invention is a variable value. Active substances 1 and 2 under certain conditions can be presented in the form of their solvates or hydrates. Depending on the selected compounds | and 2 used according to the present invention, the mass ratio between both of these components varies due to differences in the molecular weights of various compounds, as well as due to differences in their potency. The mass ratio between cation 1 and steroid 2" in the proposed 65. In the invention combinations of medicinal substances, as a rule, can be from 1:250 to 250:1, preferably from 1:150 to 150:1. In the most preferred medicinal compositions, which together with the active ingredient 1!' contain as steroid 2 a compound selected from the group consisting of budesonide, fluticasone, mometasone, ZI-126 and ciclesonide, the mass ratio between active substances 1 and 2 is most preferably from about 1:40 to 40:71, especially preferably from 1: 30 to 30:1.

Переважні запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1 й один із вказаних вище переважно використовуваних стероїдів 27, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуючись тільки ними): 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 17, 1:16, 1:5, 1:4, 13, 1:2, 1:11, 2:11, 3:21, А, 51, 61, 7:11, 8:11, 9:1, 10:11, 11:11, 12:1, 13:11, 14:11, 157, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1. 70 Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих речовин 1 й 2, компоненти 1" й 2 спільно вводять в організм у дозуванні, яке становить із розрахунку на один прийом від 5 до 500Омкг, переважно від 10 до 200Омкг, більш переважно від 15 до 100Омкг, переважно від 20 до 8б0Омкг, відповідно до винаходу переважно від ЗО до 7О0Омкг, більш переважно від 40 до бООмкг, найбільш переважно від 50 до 55Омкг, особливо переважно від 40 до 50Омкг, насамперед від 50 до 40Омкг. Запропоновані 75 У винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 містять компонент 1 і стероїд 2, наприклад, у таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один прийом З5мкг, 45мкг, 5Омкг, 55мкг, бомкг, ббмкг, 7Омкг, 7БбБмкг, 8Омкг, 8Ббмкг, УОмкг, УБбБмкг, 1ООмкг, 1ОБмкг, 11Омкг, 115мкг, 120Омкг, 125мкг, 1З3Омкг, 13Бмкг,14Омкг,145мкг, 15Омкг,155мкг, 1бОмкг, 1б65мкг, 17Омкг, 175мкг, 18Омкг, 185мкг, 19Омкг, 195мКкГг, 20Омкг, 205мкг, 21Омкг, 215мкг, 220мкг, 225мкг, 23Омкг, 23Бмкг, 24Омкг, 245мкг, 25Омкг, 255мкг, 2бОмкг, 265мкг, 27Омкг, 275мкг, 28Омкг, 285мкг, 290мкг, 29Б5мкг, ЗООмкг, ЗОБ5мкг, З1Омкг, Зібмкг, 32Омкг, З325мКкгГ,Preferred combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention may contain cation 1 and one of the above-mentioned preferably used steroids 27, for example, in the following mass ratios (but not limited to them): 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 17, 1:16, 1:5, 1:4, 13, 1:2, 1:11, 2:11, 3:21, A, 51, 61, 7:11, 8:11, 9:1, 10:11, 11:11, 12: 1, 13:11, 14:11, 157, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1. 70 Usually, when using the medicinal products proposed in the invention, which contain combinations of active substances 1 and 2, components 1" and 2 are jointly injected into the body in a dosage that is calculated for one dose from 5 to 500 Ωkg, preferably from 10 to 200 Ωkg, more preferably from 15 to 100 Ωkg, preferably from 20 to 80 Ωkg, according to the invention preferably from 30 to 700 Ωkg, more preferably from 40 to 100 Ωkg, most preferably from 50 to 55 Ωkg, especially preferably from 40 to 50 Ωkg, primarily from 50 to 40 Ωkg. Proposed 75 In the invention, the combination of active substances 1 and 2 contains component 1 and steroid 2, for example, in such quantities that correspond to the total dosage, which is equal to 35μg, 45μg, 5Omkg, 55μg, bomkg, bbmkg, 7Omkg, 7BbBmkg, 8Omkg per dose , 8BBMKG, UMKG, UMKBMKG, 1ODOMKG, 1ODOMKG, 1 OBMKG, 11omcg, 115 mcg, 115 mcg, 120mkg, 125MKg, 15 mcg, 1Z3MKG, 18kg, 13bmkg, 145MKg, 145MKg, 155MKg, 155MKg, 155mcg, 155MKg, 155mcg, 155MKG, 155MKg, 155MKG, 155MKg, 155MKG, 155MKg, 155mcg. , 21 Ohmkg, 215mkg, 220mcg, 225mkg, 23omkg, 23bmkg, 24omcg, 245mkg, 255MKG, 255mkg, 2bmkg, 265 mcg, 27mkg, 275MKg, 28mkg, 285mkg, 285MKg, 285MKG, 285mcg, 28kg.

ЗЗОмкг, ЗЗБмкг, З4Омкг, 34Бмкг, ЗБОмкг, ЗБбмкг, ЗбОмкг, Зббмкг, З7Омкг, З7БбБмкг, З8Омкг, З85мкг, З9ОмкГг,ZZOomkg, ZZBmkg, Z4Omkg, 34Bmkg, ZBOmkg, ZBbmkg, ZbOmkg, Zbbmkg, Z7Omkg, Z7BbBmkg, Z8Omkg, Z85mkg, Z9OmkHg,

ЗОБмкг, 40Омкг, 4О5мкг, 41Омкг, 415мкг, 42Омкг, 425мкг, 4ЗОмкг, 4ЗБмкг, 44Омкг, 445мкг, 45Омкг, 455мкГг,ZOBmkg, 40Ωmkg, 4О5mkg, 41Ωmkg, 415mkg, 42Ωmkg, 425mkg, 4ZOmkg, 4ЗBmkg, 44Ωmkg, 445mkg, 45Ωmkg, 455mkg,

А4бОмкг, 46б5мкг, 47Омкг, 475мкг, 48Омкг, 485мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, 5ООмкг, 5О05мкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 52Б5мкг, 5ЗОмкг, 5З3Бмкг, 54Омкг, 545Бмкг, 5Б5Омкг, 555Ммкг, 5бОмкг, 5б5бмкг, 57Омкг, 575Ммкг, 58Омкг, 585мкГг, счА4бОмкг, 46б5мкг, 47Омкг, 475мкг, 48Омкг, 485мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, 5ООмкг, 5О05мкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 52Б5мкг, 5ЗОмкг, 5З3Бмкг, 54Омкг, 545Бмкг, 5Б5Омкг, 555Ммкг, 5бОмкг, 5б5бмкг, 57Омкг, 575Ммкг, 58Омкг, 585μg, sch

Б5ООмкг, 595мкг, бООмкг, бО5мкг, 6б1Омкг або аналогічній кількості. Дози, у яких з розрахунку на один прийом можна вводити в організм запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин, не обмежені вказаними вище о конкретними кількісними значеннями, які лише як приклад відображають можливі кількості. Очевидно, що запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин можна вводити в організм й в інших дозах, які відрізняються від наведених вище кількісних значень у той чи інший бік на величину в інтервалі ю приблизно 42,5мкг, насамперед в інтервалі десятих часток. У таких інтервалах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1" й 2 може відповідати вказаним вище значенням. сB5OOmkg, 595mcg, bOOmkg, bO5mkg, 6b1Omkg or a similar amount. Doses in which the combination of active substances proposed in the invention can be administered to the body for one dose are not limited by the specific quantitative values indicated above, which only represent possible amounts as an example. It is obvious that the combination of active substances proposed in the invention can be introduced into the body in other doses, which differ from the above quantitative values in one way or another by an amount in the range of approximately 42.5 µg, primarily in the range of tenths. In such dosing intervals, the mass ratio between active substances 1" and 2 can correspond to the values indicated above. c

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1' і стероїд 2, наприклад, ч у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в організм 16,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1' о й 100мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1" й 150мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1 й 200мкгкомпонента с 2, 16,5мкг компонента 1" й 25Омкг компонента 2, 33, Омкг компонента 1 й 2Б5мкг компонента 2, З33,Омкг компонента 1, й 5БОмкг компонента 2, 33,0мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2, 33,О0мкг компонента 1 й 15Омкг компонента 2, 33,Омкг компонента 1" й 200мкг компонента 2, 33,Омкг компонента 1" й 250мкг компонента « 2, 49,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2, 49,5мкг компонента 420077 й 100мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1 й 200мкг - с компонента 2, 49,5мкг компонента 1" й 25О0мкг компонента 2, 82,б6мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, ц 82,б6мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 82,6мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2, 82,6мкг компонента "» 1, й 150мкг компонента 2, 82,бмкг компонента 1 й 20О0мкг компонента 2, 82,бмкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й Б5Омкг компонента 2, 165,1мкг компонента .1ї й БОмкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1 й 7ООмкг компонента 2, 165,1мкг (ос) компонента 1" й 150мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2, 165,1мкг компонента 1 й 25Омкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 5Омкг компонента о 2, 206,4мкг компонента 1 й 10О0мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 206,4мкг - компонента 1 й 200мкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1" й 250мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 25МмКкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1" й 50мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1" й 100мкг компонента о 2, 412,8мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 412,8мкг с компонента 1! й 250мкг компонента 2.The combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention may contain cation 1' and steroid 2, for example, in such amounts (but not limited to them) to ensure the introduction into the body of 16.5 mcg of component 1" and 25 mcg of component 2 in one dose . "and 25Omkg of component 2, 33, Ohmkg of component 1 and 2B5μg of component 2, Z33,Omkg of component 1, and 5BOmkg of component 2, 33.0μg of component 1" and 100μg of component 2, 33,O0μg of component 1 and 15Omkg of component 2, 33, Ohmkg of component 1" and 200mcg of component 2, 33.Omkg of component 1" and 250mcg of component "2, 49.5mcg of component 1" and 25mcg of component 2, 49.5mcg of component 1" and 5Omkg of component 2, 49.5mcg of component 420077 and 100mcg component 2, 49.5mcg of component 1 and 150mcg of component 2, 49.5mcg of component 1 and 200mcg of component 2, 49.5mcg of component and 1" and 25O0mcg of component 2, 82,b6mcg of component 1" and 25mcg of component 2, c 82,b6mcg of component 1 and 5Omkg of component 2, 82,6mcg of component 1" and 100mcg of component 2, 82,6mcg of component "» 1, and 150mcg of component 2, 82.bmcg of component 1 and 20O0mcg of component 2, 82.bmcg of component 1 and 25O0mcg of component 2, 165.1mcg of component 1" and 25mcg of component 2, 165.1mcg of component 1" and B5Omkg of component 2, 165.1mcg of component .1 and BOmkg of component 2, 165.1μg of component 1 and 700μg of component 2, 165.1μg (os) of component 1" and 150μg of component 2, 165.1μg of component 1" and 200μg of component 2, 165.1μg of component 1 and 25μg of component 2, 206.4 μg of component 1" and 25 μg of component 2, 206.4 μg of component 1" and 5 μg of component 2, 206.4 μg of component 1 and 100 μg of component 2, 206.4 μg of component 1 and 150 μg of component 2, 206.4 μg of component 2 1 and 200mcg of component 2, 206.4mcg of component 1" and 250mcg of component 2, 412.8mcg of component 1 and 25MmKkg of component 2, 412.8mcg of component 1" and 50mcg of component 2, 412.8 mcg of component 1" and 100mcg of component 2, 412.8mcg of component 1 and 15O0mcg of component 2, 412.8mcg of component 1 and 200mcg of component 2, 412.8mcg of component 1! and 250 μg of component 2.

Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 й 2 використовується комбінація, у якій сіллю 1 є бромід, а компонентом 2 є один із вказаних вище як переважні стероїдів, то вказані вище як приклад кількості діючих речовин 1 й 2, які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин 1 й 2 з розрахунку на один прийом: 20мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 20мкгIf the preferred combination of active substances 1 and 2 according to the invention is a combination in which salt 1 is bromide, and component 2 is one of the above-mentioned preferred steroids, then the amounts of active substances 1 and 2 that are introduced into the body are indicated above as an example for one dose, correspond to the following quantities of active substances 1 and 2 based on one dose: 20 mcg of component 1 and 25 mcg of component 2, 20 mcg

Ф, компонента 1 й Б5Омкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 15О0мкг ко компонента 2, 20мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 250мкг компонента 2, 4Омкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й БОмкг бо компонента 2, 40мкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, бОомкг компонента 1, й 25мкг компонента 2, бОомкг компонента 1 й БОмкг компонента 2, бОомкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 150мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1. й 25мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 10Омкг 65 Компонента 1 й 100мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 20Омкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 200мкг компонента 1, й 10О0мкг компонента 2, 200мкг компонента 1, й 15Омкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2, 25О0мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 10Омкг Компонента 2, 250мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2, 25О0мкг компонента 1 й 250мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2, 50О0мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 100мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 15О0мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 20 мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 25О0мкг компонента 2.Ф, component 1 and B5Omkg of component 2, 20µg of component 1 and 100µg of component 2, 20µg of component 1 and 15О0µg of component 2, 20µg of component 1 and 200µg of component 2, 20µg of component 1 and 250µg of component 2, 4µg of component 1 and 25µg of component 2, 40 μg of component 1 and 25 μg of component 2, 40 μg of component 1 and BOmkg of component 2, 40 μg of component 1 and 100 μg of component 2, 40 μg of component 1 and 150 μg of component 2, 40 μg of component 1 and 200 μg of component 2, 40 μg of component 1 and 25 μg of component 2, bOmkg of component 1, and 25 μg of component 2, bOmkg of component 1 and BOmkg of component 2, bOmkg of component 1 and 100μg of component 2, bOmkg of component 1 and 150μg of component 2, bOmkg of component 1 and 200μg of component 2, bOmkg of component 1 and 25О0μg of component 2, 10О0μg of component 1. and 25μg of component 2, 100μg of component 1 and 5μg of component 2, 10μg of 65 of Component 1 and 100μg of component 2, 100μg of component 1 and 15μg of component 2, 100μg of component 1 and 200μg of component 2, 100μg of component 1 and 25O0μg of component 2, 200μg of component 1 and 25μg of component 2, 20μg of component 1 and 5μg of component 2, 200μg of component 1, and 10μg of component 2, 200μg of component 1, and 15μg of component 2, 200μg of component 1 and 200μg of component 2, 200μg of component 1 and 25O0μg of component 2, 25O0μg of component 1 and 25μg of component 2, 250μg of component 1 and 5Omkg of component 2, 250μg of component 1 and 10Omkg of Component 2, 250μg of component 1 and 15O0μg of component 2, 250μg of component 1 and 200μg of component 2, 25O0μg of component 1 and 250 μg of component 2, 500 μg of component 1 and 25 μg of component 2, 50 μg of component 1 and 5 μg of component 2, 50 μg of component 1 and 100 μg of component 2, 500 μg of component 1 and 15 μg of component 2, 50 μg of component 1 and 20 μg of component 2, 50 μg of component 1 and 25 μg of component 2 component 2.

Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин і й 2 переважно вводити в організм шляхом інгаляції. 7/0 з цією метою компоненти 1 й 2 повинні бути представлені в придатних для інгаляції лікарських формах. До подібних інгальованих лікарських форм належать порошки для інгаляції, дозовані аерозолі із пропелентом або розчини для інгаляції без пропеленту. Відповідно до винаходу порошки для інгаляції, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2, можуть складатися тільки із вказаних діючих речовин або із суміші вказаних діючих речовин з фізіологічно сумісними допоміжними речовинами. У деяких випадках в описі даного винаходу замість 7/5 терміна "допоміжна речовина" використовується також термін "носій". У контексті даного винаходу під виразом "розчини для інгаляції без пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Відповідно до винаходу обидві використовувані у комбінації між собою діючі речовини і й 2 можуть міститися або спільно в одній лікарській формі, або окремо у двох окремих лікарських формах. Такі використовувані згідно із даним винаходом лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису.The combinations of active substances and 2 proposed in the invention are preferably introduced into the body by inhalation. 7/0 for this purpose, components 1 and 2 should be presented in dosage forms suitable for inhalation. Such inhaled dosage forms include powders for inhalation, metered aerosols with propellant or solutions for inhalation without propellant. According to the invention, powders for inhalation, which contain a combination of active substances 1 and 2, can consist only of the indicated active substances or of a mixture of the indicated active substances with physiologically compatible excipients. In some cases, the term "carrier" is also used instead of 7/5 of the term "excipient" in the description of this invention. In the context of this invention, the expression "solutions for inhalation without propellant" also means concentrates or sterile, ready-to-use solutions for inhalation. According to the invention, both active substances used in combination with each other and 2 can be contained either together in one dosage form, or separately in two separate dosage forms. Such dosage forms used according to the present invention are considered in more detail in the following part of the description.

А) Порошки для інгаляції, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2A) Powders for inhalation containing the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention

У запропонованих у винаході порошках для інгаляції діючі речовини і й 2 можуть міститися або індивідуально, або в суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами.In the powders for inhalation proposed in the invention, the active substances and 2 can be contained either individually or in a mixture with acceptable physiologically harmless auxiliary substances.

Якщо діючі речовини 1 й 2 містяться в запропонованих у винаході порошках для інгаляції в суміші з сч фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад і) глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин. Переважно використовувати моно- або дисахариди, при цьому (З зо особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів.If the active substances 1 and 2 are contained in the powders for inhalation proposed in the invention in a mixture with other physiologically harmless auxiliary substances, then the following physiologically harmless (compatible) auxiliary substances can be used to obtain such powders: monosaccharides (for example, glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextran), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients. It is preferable to use mono- or disaccharides, at the same time (with zo) it is especially preferable to use lactose or glucose, primarily, but not exclusively, in the form of their hydrates.

Особливо переважно відповідно до винаходу застосовувати як допоміжну речовину лактозу, найбільш с переважно моногідрат лактози. «-It is particularly preferable according to the invention to use lactose as an auxiliary substance, most preferably lactose monohydrate. "-

Максимальна середня величина частинок допоміжних речовин, які застосовують у запропонованих у винаході порошках для інгаляції, становить аж до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до о 8Омкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до вказаних вище допоміжних речовин їх же со фракції з меншою середньою величною частинок, що становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншою величиною часток також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, які застосовують у порошках для інгаляції. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході порошків для інгаляції пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовані діючі речовини 1 й 2, середня величина « частинок яких переважно становить від 0,5 до 1Омкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм. Способи одержання з с запропонованих у винаході порошків для інгаляції шляхом розмелювання й мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з рівня техніки. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції можна одержувати й з застосовувати або у вигляді єдиної суміші порошків, яка одночасно містить обидві діючої речовини і й 2, або у вигляді окремих порошків для інгаляції, кожний з яких містить відповідно тільки одну з діючих речовин 1 й 2.The maximum average particle size of auxiliary substances used in the powders for inhalation proposed in the invention is up to 250 μm, preferably from 10 to 150 μm, most preferably from 15 to about 8 μm. Under certain conditions, it may be expedient to mix with the above auxiliary substances the same fraction with a smaller average particle size, which is from 1 to Ωkm. Similar excipients with a smaller particle size are also selected from the group of excipients described above, which are used in powders for inhalation. In addition, when preparing the powders for inhalation proposed in the invention, it is suggested to mix micronized active substances 1 and 2 with the mixture of auxiliary substances, the average size of whose particles is preferably from 0.5 to 1 µm, most preferably from 1 to 5 µm. Methods of obtaining the powders proposed in the invention for inhalation by grinding and micronizing the components followed by their mixing are known from the state of the art. The powders for inhalation proposed in the invention can be obtained and used either in the form of a single mixture of powders, which simultaneously contains both active substances and 2, or in the form of separate powders for inhalation, each of which contains only one of the active substances 1 and 2, respectively.

Для введення в організм запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна використовувати відомі зFor the introduction into the body of the powders proposed in the invention for inhalation, it is possible to use the well-known

Го! рівня техніки інгалятори. Для введення запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які разом з діючими речовинами 1 й 2 містять також одну або декілька фізіологічно нешкідливих (сумісних) допоміжних речовин, о можна використовувати, наприклад, інгалятори, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою - дозувальної камери, описаної, зокрема, у (патенті О5 4570630), або за допомогою інших пристроїв, описаних, 5о Зокрема, в (ОЕ 3625685 А). Однак запропоновані у винаході порошки для інгаляції, які разом з діючими ю речовинами 1 й 2 містять також фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини, переважно розфасовувати сп в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, в М/о 94/289581І.Go! state-of-the-art inhalers. For the introduction of powders for inhalation proposed in the invention, which, together with the active substances 1 and 2, also contain one or more physiologically harmless (compatible) auxiliary substances, you can use, for example, inhalers in which a single dose from the dispensing container is issued with the help of a dosing device camera described, in particular, in (patent О5 4570630), or with the help of other devices described, in particular, in (OE 3625685 A). However, the powders for inhalation proposed in the invention, which together with active substances 1 and 2 also contain physiologically harmless (compatible) auxiliary substances, should preferably be packaged in capsules (to obtain so-called inhalers), which are used in inhalers described, for example, in M/o 94/289581I.

Для застосування запропонованих у винаході лікарських композицій в інгалетках найбільш переважно дв Використовувати інгалятор, показаний на Фіг.1. Такий інгалятор (кишеньковий інгалятор), призначений для інгаляції порошкових лікарських засобів з капсул, відрізняється наявністю корпуса 1 із двома віконцями 2,To use the medicinal compositions proposed in the invention in inhalers, it is most preferable to use the inhaler shown in Fig. 1. Such an inhaler (pocket inhaler), intended for inhaling powdered medicines from capsules, is distinguished by the presence of a body 1 with two windows 2,

Ф) пластинчастої перегородки 3, у якій передбачені впускні отвори для повітря і яка обладнана сіткою 5, яка ка утримується в зібраному стані відповідним кріпильним елементом 4, з'єднаної із пластинчастою перегородкою З камери 6 для інгаляційного складу, збоку якої передбачена натискна кнопка 9, обладнана двома шліфованими бо голками 7 і виконана рухомою проти зусилля пружини 8, а також наявністю мундштука 12, який виконаний відкидним з можливістю повороту навколо осі 10, що з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою З і ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для проходу повітря, які служать для регулювання аерогідродинамічного опору.F) plate partition 3, in which air inlets are provided and which is equipped with a grid 5, which is kept in the assembled state by the corresponding fastening element 4, connected to the plate partition C of the chamber 6 for the inhalation composition, on the side of which a push button 9 is provided, equipped with two polished bo needles 7 and made movable against the force of a spring 8, as well as the presence of a mouthpiece 12, which is made hinged with the possibility of rotation around an axis 10, which connects it to the body 1, a lamellar partition C and a cap 11, and through holes 13 for the passage of air, which serve to regulate the aerodynamic resistance.

Якщо запропоновані у винаході порошки для інгаляції з урахуванням вищевказаного переважного методу їх 65 застосування передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), то кожну капсулу доцільно заповнювати порошком для інгаляції в кількості від 1 до ЗОмг, переважно від З до 2Омг, більш переважно від 5 до 1Омг. Вміст у вказаних кількостях діючих речовин, які використовують спільно або окремо, відповідає відповідно до винаходу вказаним вище для компонентів І, відповідно 1" й 2 дозуванням з розрахунку на один прийом.If the powders for inhalation proposed in the invention, taking into account the above-mentioned preferred method of their 65 use, are supposed to be packed into capsules (to obtain inhalers), then it is advisable to fill each capsule with powder for inhalation in an amount from 1 to 30 mg, preferably from 3 to 2 mg, more preferably from 5 up to 1Omg. The content of the indicated amounts of active substances, which are used together or separately, corresponds, according to the invention, to the above-mentioned for components I, respectively 1" and 2 dosages based on one dose.

Б) Інгаляційні аерозолі із пропелентом, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2B) Inhalation aerosols with propellant, which contain the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention

У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини 1 й 2 можуть бути присутні у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини 1 й 2 можуть міститися в окремих лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому вказані компоненти 1 й 2 або обидва можуть бути присутні у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутні у диспергованому 7/0 вигляді, або тільки один з них може бути присутній у розчиненому, а інший - у диспергованому вигляді.In the inhalation aerosols with propellant proposed in the invention, active substances 1 and 2 can be present in a dissolved or dispersed form in the propellant. At the same time, active substances 1 and 2 can be contained in separate dosage forms or in one single dosage form, and the specified components 1 and 2 or both can be present in a dissolved form, or both can be present in a dispersed 7/0 form, or only one one of them may be present in dissolved form, and the other in dispersed form.

Використовувані для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Вказані вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш переважними пропелентами є галогеновані похідні алканів, вибрані із групи, яка включає ТО11, Т0512, То134а (1,1,1,2-тетрафторетан) і 15227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а також їх суміші, серед яких переважні пропеленти ТО134а, 105227 й їх суміші.The propellants used to produce the inhalation aerosols proposed in the invention are known from the state of the art. Propellants suitable for this purpose are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellants can be used individually or in the form of their mixtures. The most preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TO11, T0512, TO134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) and 15227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane), as well as their mixtures, among which propellants TO134a, 105227 and their mixtures are preferred.

До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, консерванти, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.Other components such as co-solvents, stabilizers, surface-active substances (surfactants), antioxidants, lubricants, preservatives, as well as means for adjusting the pH value may also be included in the composition of inhalation aerosols with propellant proposed in the invention. All such components are known from the prior art.

Запропоновані у винаході інгаляційні аерозолі із пропелентом можуть містити до 5мас.95 діючої речовини 1 та/або 2. Так, наприклад, запропоновані у винаході аерозолі можуть містити діюну речовину 1 та/або 2 у кількості від 0,002 до Б5мас.9о, від 0,01 до Змас.9о, від 0,015 до 2мас.95, від 0,1 до 2мас.9о, від 0,5 до 2мас.о с або від 0,5 до 1мас.95.Inhalation aerosols with propellant proposed in the invention can contain up to 5 wt.95 of the active substance 1 and/or 2. So, for example, the aerosols proposed in the invention can contain the active substance 1 and/or 2 in an amount from 0.002 to B5 wt.9o, from 0, 01 to Zmas.9o, from 0.015 to 2mas.95, from 0.1 to 2mas.9o, from 0.5 to 2mas.o s or from 0.5 to 1mas.95.

Якщо діючі речовини 1 та/або 2 представлені в диспергованому вигляді, то середня величина їх частинок (8) переважно становить до 1Омкм, більш переважно від 0,1 до 5мкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм.If the active substances 1 and/or 2 are presented in a dispersed form, then the average size of their particles (8) is preferably up to 1 µm, more preferably from 0.1 to 5 µm, most preferably from 1 to 5 µm.

Для введення в організм описаних вище запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). ю зо Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб у вигляді описаних вище аерозолів із пропелентом у сполученні з одним або декількома придатними для введення таких аерозолів інгаляторів. Ще с одним об'єктом даного винаходу є інгалятори, які відрізняються тим, що вони містять склади для одержання «- описаних вище запропонованих у винаході аерозолів із пропелентом. Даний винахід стосується також змінних балончиків (патронів), які обладнані відповідним клапаном і можуть використовуватися у відповідному о інгаляторі і які містять один з описаних вище складів для одержання запропонованих у винаході інгаляційних со аерозолів із пропелентом. Подібні змінні балончики й способи їх заповнення складами для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом відомі з рівня техніки.Inhalers known from the state of the art (inhalers that deliver a measured dose of the drug) can be used to introduce into the body the inhalation aerosols with propellant described above and proposed in the invention. According to this, another object of this invention is a medicinal product in the form of the above-described propellant aerosols in combination with one or more inhalers suitable for the administration of such aerosols. Another object of this invention are inhalers, which differ in that they contain compositions for obtaining "- described above proposed in the invention aerosols with propellant. The present invention also relates to replaceable canisters (cartridges), which are equipped with a suitable valve and can be used in a suitable inhaler and which contain one of the compositions described above for obtaining the propellant inhalation aerosols proposed in the invention. Such interchangeable canisters and methods of filling them with compositions for obtaining the propellant inhalation aerosols proposed in the invention are known from the state of the art.

В) Розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 «C) Solutions or suspensions for inhalation without propellant, which contain the combinations of active substances 1 and 2 proposed in the invention "

Запропоновані у винаході розчини й суспензії для інгаляції без пропеленту як розчинники містять, з с наприклад, воду або спирти, переважно етанол, а в деяких випадках етанол у суміші з водою. При використанні як розчинників сумішей води з етанолом відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений ;» якими-небудь конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70об.90, насамперед до 60об.95, найбільш переважно до 30об.95. Решта, що не вистачає до 100о6.95, припадає на воду.Solutions and suspensions for inhalation without propellant proposed in the invention as solvents contain, for example, water or alcohols, preferably ethanol, and in some cases ethanol mixed with water. When using mixtures of water and ethanol as solvents, the relative content of ethanol in terms of the amount of water is not limited;" by any specific limits, preferably, however, so that the maximum ethanol content is up to 70 vol.90, primarily up to 60 vol.95, most preferably up to 30 vol.95. The rest, which is not enough to 100о6.95, is accounted for by water.

Значення рН розчинів або суспензій, які містять компоненти 1 й 2 окремо або разом, встановлюють за допомогоюThe pH values of solutions or suspensions containing components 1 and 2 separately or together are set using

Го! придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його встановлення на вказані вище значення можуть використовуватися кислоти із переліку неорганічних або о органічних кислот. Як приклад найбільш переважних щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну - кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в вказаних цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, о лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, с оцтову кислоту, мурашину кислоту та/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Переважними неорганічними кислотами є соляна кислота й сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з однією з діючих речовин уже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні аскорбінова кислота, фумарова кислота й лимонна кислота. За певних умов допустимо використання й сумішей вказаних кислот, насамперед у випадку тих кислот, які разом з їх властивостями, які підвищують кислотність, мають й інші (Ф, властивості, наприклад як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна ка кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати соляну кислоту. во Згідно із винаходом можна відмовитися від додавання до запропонованого в ньому препарату едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(-их) сполуки(сполук). В одному з таких переважних варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше 100мг на 100мл, переважно менше 5Омг на 100мл, найбільш переважно менше 20мг на 65 100мл. У принципі переважні такі розчини для інгаляції, вміст едетату натрію в яких становить від 0 до 1Омг на 100мл.Go! acids suitable for this purpose by 2-7, preferably by 2-5. Acids from the list of inorganic or organic acids can be used to adjust the pH value to the above values. Examples of the most preferred inorganic acids in this regard are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid. As an example of the most suitable organic acids for the specified purposes, we can name ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and/or propionic acid, as well as others acid The preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids that already form an acid additive salt with one of the active substances. Among organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are predominant. Under certain conditions, it is permissible to use mixtures of the specified acids, primarily in the case of those acids that, along with their properties that increase acidity, also have other properties (F, properties, for example, as flavoring substances, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid. To adjust the pH value according to the invention, it is most preferable to use hydrochloric acid. According to the invention, it is possible to abandon the addition of edetic acid (EDTC) or one of its known salts, in particular sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent to the preparation proposed therein However, in other embodiments, the use of this compound(s) is provided. In one such preferred embodiment, in which the use of sodium edetate is provided, its concentration in the solution is less than 100mg per 100ml, preferably less than 5Omg per 100ml, most preferably less 20 mg per 65 100 ml. In principle, the following solutions for inhalation are preferred, the content of sodium edetate iyu in which is from 0 to 1Omg per 100 ml.

До запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту можна додавати співрозчинники та/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники переважно використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот. Під допоміжними речовинами й добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фізіологічно сумісна речовина, яка не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу препарату разом з діючим(-ими) речовиною(-ами) у фізіологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти ніякої або з урахуванням цільового 7/0 терапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної або принаймні ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавок належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, які забезпечують збереження готового лікарського препарату або які дозволяють продовжити термін його придатності, смакові речовини, вітаміни та/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фізіологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, які надають ізотонічність.Co-solvents and/or other excipients can be added to the propellant-free inhalation solutions proposed in the invention. As such co-solvents, it is preferable to use those containing hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, primarily isopropyl alcohol, glycols, primarily propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene and fatty acid esters. Excipients and additives in this context mean any physiologically compatible substance that is not an active substance, but which can be included in the composition of the preparation together with the active substance(s) in a physiologically acceptable solvent to improve the quality characteristics of such a drug. These substances should not exhibit any, or with regard to the intended 7/0 therapeutic effect, any significant or at least no undesirable pharmacological action. Such excipients and additives include, for example, surface-active substances such as soy lecithin, oleic acid, sorbitan ether, in particular polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives, which ensure the preservation of the finished medicinal product or which extend its shelf life, flavors, vitamins and/or other additives known from the state of the art. Such additives also include physiologically harmless salts, such as, for example, sodium chloride, as agents that provide isotonicity.

До переліку переважних допоміжних речовин належать антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токоферол й аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни.Preferred excipients include antioxidants such as ascorbic acid, unless it is already used for pH regulation, vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins found in the human body, or provitamins.

Консерванти можуть використовуватися для захисту препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомі з рівня техніки концентраціях. Концентрація вказаних вище консервантів переважно становить до 50мг на 100мл розчину, найбільш переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину. счPreservatives can be used to protect the drug from contamination by pathogenic microorganisms. As such preservatives, substances known from the state of the art can be used, primarily cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid, respectively benzoates, such as sodium benzoate, in concentrations known from the state of the art. The concentration of the above-mentioned preservatives is preferably up to 50 mg per 100 ml of solution, most preferably from 5 to 20 mg per 100 ml of solution. high school

Переважні препарати крім розчинника, яким є вода, і комбінації діючих речовин 1 й 2 містять також тільки бензалконійхлорид й едетат натрію. В іншому переважному варіанті пропонується повністю відмовитися від і) застосування едетату натрію.Preferred preparations, in addition to the solvent, which is water, and combinations of active substances 1 and 2 also contain only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred option, it is proposed to completely abandon i) the use of sodium edetate.

Для введення в організм запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту найбільш придатні такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох секунд розпилювати невелику кількість рідкого препарату в ю зо Ттерапевтично необхідному дозуванні у вигляді аерозолю, який вводиться інгаляцією у терапевтичних цілях.For introducing into the body the solutions for inhalation without propellant proposed in the invention, such inhalers are most suitable, which allow spraying a small amount of a liquid drug in a therapeutically necessary dosage in the form of an aerosol, which is administered by inhalation for therapeutic purposes, within a few seconds.

Згідно із даним винаходом переважні такі інгалятори, які в оптимальному випадку вже при однократному с приведенні їх у дію (за один хід поршня) дозволяють видавати розпилюваний у вигляді аерозолю із середнім «- розміром краплинок менше 20мкм, переважно менше 7Омкм, розчин діючої речовини або діючих речовин порцією менше 100мкл, переважно менше 5Омкл, найбільш переважно від 20 до ЗОмкл, таким чином, щоб о з5 інгальовані доза аерозою, тобто яка безпосередньо потрапляє в дихальні шляхи, вже відповідала терапевтично со ефективній кількості діючої речовини або діючих речовин.According to the present invention, such inhalers are preferable, which, in the optimal case, even when they are activated once (in one stroke of the piston), allow to release a solution of the active substance or active substances sprayed in the form of an aerosol with an average droplet size of less than 20 μm, preferably less than 7 μm of substances in a portion of less than 100 μl, preferably less than 5 μm, most preferably from 20 to 30 μm, so that the inhaled aerosol dose, i.e., which directly enters the respiratory tract, already corresponds therapeutically to the effective amount of the active substance or active substances.

Подібний пристрій, призначений для інгаляційного введення рідкого лікарського засобу, що розпилює в дозованих кількостях у вигляді аерозолю без допомоги пропеленту, докладно розглянутий, наприклад, у ІзаявціA similar device, intended for inhalation administration of a liquid drug that sprays in metered amounts in the form of an aerosol without the aid of a propellant, is discussed in detail, for example, in Izayavka

МО 91/14468), а також у заявці (МО 97/12687| (зокрема представлений на Фіг.ба й 65 цієї заявки). Описані в « вказаних заявках розпилювачі або інгалятори (пристрої) відомі також за назвою КезрітайФ). з с Саме подібний інгалятор (КезрітаїФ) найбільш доцільно використовувати для одержання запропонованих у винаході інгальованих аерозолів, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2. Пацієнт завжди може мати при ;» собі подібний пристрій, який завдяки його близькій до циліндричної форми й підібраним по руці розмірам, що становлять від менше 9 до 15см у довжину й від 2 до 4см завширшки, зручно тримати в руці і який не займає багато місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок створення високого тиску розпилювати через дрібні сопла о строго визначений об'єм лікарського препарату з утворенням інгальованих аерозолів.MO 91/14468), as well as in the application (MO 97/12687 | (in particular, presented in Fig. 65 of this application). Nebulizers or inhalers (devices) described in the specified applications are also known by the name KezritaiF). with c It is most appropriate to use such an inhaler (KezritaiF) to obtain the inhaled aerosols proposed in the invention, which contain a combination of active substances 1 and 2. The patient can always have a similar device that, thanks to its close-to-cylindrical shape and hand-picked dimensions of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, is comfortable to hold in the hand and does not take up much space. Such an inhaler allows, due to the creation of high pressure, to spray through small nozzles a strictly defined volume of the drug with the formation of inhaled aerosols.

У переважному варіанті такий інгалятор складається в основному з верхньої корпусної деталі, корпуса о помпи, розпилювальної головки із соплом, стопорно-затискного механізму, корпусної деталі для розміщення - пружини, пружини й видаткової ємності й відрізняється наявністю - корпуса помпи, який (корпус) закріплений у верхній корпусній деталі й на одному кінці якого розташована о розпилювальна головка із соплом, відповідно системою сопел, с - порожнистого поршня із клапанним елементом, - веденого фланця, у якому закріплений порожнистий поршень й який розташований у верхній корпусній деталі, 5Б - стопорно-затискного механізму, розташованого у верхній корпусній деталі, - корпусної деталі з розміщеною в ній пружиною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній корпуснійIn the preferred version, such an inhaler consists mainly of an upper body part, a pump body, a spray head with a nozzle, a locking-clamping mechanism, a body part for placing - a spring, a spring and a dispensing container and is distinguished by the presence of - a pump body, which (body) is fixed in the upper body part and at one end of which there is a spray head with a nozzle, respectively a system of nozzles, c - a hollow piston with a valve element, - a driven flange in which the hollow piston is fixed and which is located in the upper body part, 5B - a locking and clamping of the mechanism located in the upper body part - the body part with the spring placed in it, which (body part) is mounted on the upper body part

Ф) деталі в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі, і ка - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини.Ф) parts in a rotary support with the possibility of turning relative to this upper body part, and the lower body part, mounted in the axial direction on the body part for placing the spring.

Вказаний вище порожнистий поршень із клапанним елементом відповідає описаному в Ізаявці УУО 97/12687 бо пристрою. Цей порожнистий поршень частково виступає в циліндр корпуса помпи й може переміщатися в цьому циліндрі в осьовому напрямку. У цьому відношенні треба насамперед послатися на Фіг.1-4 вказаної заявки, зокрема на Фіг.3, і на відповідні розділи опису до цієї заявки. У момент звільнення або спуску пружини порожнистий поршень із клапанним елементом створює на стороні його високого тиску прикладений до рідини, тобто до дозованого розчину діючої речовини або діючих речовин, тиск величиною від 5 до бОМПа (приблизно 65 від 50 до бб0ббар), переважно від 10 до б0МПа (приблизно від 100 до бОббар). При цьому об'єм однієї порції лікарського препарату, що видається за один хід поршня, переважно становить від 10 до Б5Омкл, більш переважно від 10 до 20мкл, найбільш переважно 15мкл.The above-mentioned hollow piston with a valve element corresponds to the device described in Izayavkat UUO 97/12687. This hollow piston partially protrudes into the cylinder of the pump housing and can move in this cylinder in the axial direction. In this regard, one should first of all refer to Fig. 1-4 of the specified application, in particular to Fig. 3, and to the corresponding sections of the description of this application. At the moment of release or descent of the spring, a hollow piston with a valve element creates on its high-pressure side applied to the liquid, that is, to the dosed solution of the active substance or active substances, a pressure of from 5 to bOMPa (approximately 65 to 50 to bb0bbar), preferably from 10 to b0MPa (approximately from 100 to bObbar). At the same time, the volume of one portion of the drug, which is dispensed in one stroke of the piston, is preferably from 10 to 50 μl, more preferably from 10 to 20 μl, most preferably 15 μl.

Клапанний елемент переважно розташований на тому кінці порожнистого поршня, який повернутий до розпилювальної головки.The valve element is preferably located at the end of the hollow piston, which is turned towards the spray head.

Сопло в розпилювальній голівці переважно виконано мікроструктурованим, тобто виготовлено методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпилювальні головки описані, наприклад, у заявці (МО 94/07607)|, яка тим самим у повному обсязі включена в даний опис як посилання, що стосується насамперед до Фіг.1 доданих до цієї заявки креслень і до опису цієї Фіг.1.The nozzle in the spray head is mostly microstructured, that is, it is made by micro-engineering methods. Microstructured spray heads are described, for example, in the application (MO 94/07607)|, which is hereby incorporated in its entirety into this description by reference, referring primarily to Fig. 1 of the drawings attached to this application and to the description of this Fig. 1.

Розпилювальна головка складається, наприклад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі скла та/або /о кремнію, з яких принаймні в одній пластині є один або декілька мікроструктурованих каналів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його вихідною стороною. На вихідній стороні сопла розташований принаймні один круглий або некруглий отвір глибиною від 2 до 1Омкм і шириною від 5 до 15мкм, при цьому переважні значення глибини такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а довжини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, переважно двох, розпилювальних отворів вони можуть проходити в розпилювальній голівці паралельно один до 7/5 одного й тим самим формувати паралельні між собою струмені або ж вони можуть під нахилом один до одного збігатися в напрямку вихідної сторони сопла. У розпилювальної головки принаймні із двома розпилювальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між формованими ними й нахиленими один до одного струменями, може становити від 20 до 1602, переважно від 60 до 1502, насамперед від 80 до 1002. Розпилювальні отвори переважно розташовувати на відстані від 10 до 200мкм один до одного, більш переважно на відстані від 10 до ЛООмкм, особливо переважно від ЗО до 7Омкм. Найбільш переважна відстань між розпилювальними отворами становить 5Омкм. Відповідно до цього струмені, які формуються такими розпилювальними отворами, перетинаються безпосередньо поблизу них.The spray head consists, for example, of two tightly connected glass and/or silicon plates, of which at least one plate has one or more microstructured channels that connect the inlet side of the nozzle with its outlet side. On the outlet side of the nozzle, there is at least one round or non-round hole with a depth of 2 to 1 µm and a width of 5 to 15 µm, with the preferred values of the depth of such a hole being from 4.5 to b.5 µm, and the length - from 7 to µm. When using several, preferably two, spray holes, they can pass in the spray head parallel to each other up to 7/5 of each other and thereby form parallel jets, or they can converge at an angle to each other in the direction of the exit side of the nozzle. In a spray head with at least two spray holes on the output side, the angle formed between the jets formed by them and the jets inclined to each other can be from 20 to 1602, preferably from 60 to 1502, primarily from 80 to 1002. The spray holes are preferably located at a distance of 10 to 200 μm to each other, more preferably at a distance of 10 to 10 μm, especially preferably from 30 to 7 μm. The most preferred distance between the spray holes is 5Ωm. Accordingly, the jets formed by such spray holes cross directly near them.

Як уже зазначалося вище, рідкий лікарський склад нагнітається до розпилювальної головки під тиском, який досягає на вході в неї бООбар, переважно становить від 200 до ЗОбОбар, і потім розпилюється Через с розпилювальні отвори у вигляді інгальованого аерозолю. Розмір краплинок такого аерозолю переважно становить до 20мкм, переважно від З до 1Омкм. і)As already mentioned above, the liquid medicinal composition is pumped to the spray head under a pressure that reaches bOObar at the entrance to it, preferably from 200 to ZObObar, and then it is sprayed through the spray holes in the form of an inhaled aerosol. The droplet size of such an aerosol is preferably up to 20 µm, preferably from 3 to 1 µm. and)

Стопорно-затискний механізм містить як акумулятор механічної енергії пружину, переважно циліндричну гвинтову пружину стиску. Подібна пружина впливає на ведений фланець, що являє собою елемент, який виштовхує стрибкоподібно, переміщення якого визначається положенням стопора. Хід веденого фланця точно ю зо обмежений верхнім і нижнім упорами. Стискання (взведення) пружини переважно забезпечується передавальним механізмом у вигляді перетворювача сили, наприклад гвинтовою передачею, що забезпечує сч поступальне переміщення ланок, під дією зовнішнього крутного моменту, який створюється при повороті «- верхньої корпусної деталі відносно корпусної деталі, яка знаходиться в нижній корпусній деталі, для розміщення пружини. У цьому випадку верхня корпусна деталь і ведений фланець містять одно- або о багатозахідний клиновий механізм. соThe locking and clamping mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as an accumulator of mechanical energy. A similar spring affects the driven flange, which is an element that pushes out in a jerky manner, the movement of which is determined by the position of the stopper. The movement of the driven flange is precisely limited by the upper and lower stops. The compression (raising) of the spring is preferably provided by a transmission mechanism in the form of a force converter, for example, a helical gear, which ensures the translational movement of the links, under the action of the external torque, which is created when the upper body part is rotated relative to the body part, which is located in the lower body part , to accommodate the spring. In this case, the upper body part and the driven flange contain a single- or multi-turn wedge mechanism. co

Стопор разом з його запірними поверхнями кільцем охоплює ведений фланець. Такий стопор являє собою, наприклад, пружно деформоване в радіальному напрямку кільце із пластмаси або металу. Це кільце розташоване в площині, перпендикулярної до поздовжньої осі інгалятора. Після стискання або взведення пружини стопорні поверхні стопори зміщаються вбік і виявляються на шляху переміщення веденого фланця, « перешкоджаючи тим самим розтисканню пружини. Стопор деблокується за допомогою спускової кнопки. Така с спускова кнопка з'єднана або зв'язана зі стопором. Для спуску стопорно-затискного механізму необхідно й натиснути на спускову кнопку, змістивши її паралельно до площини розташування вказаного вище кільця, "» переважно всередину розпилювача, що супроводжується деформуванням такого деформованого кільця в площині його розташування. Конструктивні особливості подібного стопорно-затискного механізму більш докладно описані в (заявці УУМО 97/20590). о Нижня корпусна деталь насаджується в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини й закриває елементи кріплення, відповідно опорні елементи, привод шпинделя й видаткову ємність із рідиною. о При приведенні інгалятора в дію верхню корпусну деталь повертають відносно нижньої корпусної деталі, - разом з якою одночасно повертається й корпусна деталь для розміщення пружини. При цьому пружина стискається й зводиться за допомогою гвинтової передачі, і стопорний механізм автоматично фіксується в де застопореному положенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої корпусної деталі відносно нижньої корпусної 4 деталі був у ціле число раз менший 3602, наприклад дорівнював 1802. Одночасно із стисканням пружини ведена деталь (ведений фланець) переміщається у верхній корпусній деталі на задану відстань, а порожнистий поршень відводиться назад всередині циліндра в корпусі помпи, у результаті чого в порожнину високого тиску, розташовану перед соплом, з видаткової ємності всмоктується певна порція рідини.The stopper together with its locking surfaces surrounds the driven flange with a ring. Such a stopper is, for example, an elastically deformed ring made of plastic or metal in the radial direction. This ring is located in a plane perpendicular to the longitudinal axis of the inhaler. After compressing or cocking the spring, the locking surfaces of the stopper are shifted to the side and are in the way of moving the driven flange, thus preventing the unzipping of the spring. The stopper is unlocked using the trigger button. Such a trigger button is connected or linked to a stopper. To lower the locking-clamping mechanism, it is necessary to press the trigger button, moving it parallel to the plane of the location of the above-mentioned ring, "" preferably inside the atomizer, which is accompanied by the deformation of such a deformed ring in the plane of its location. The design features of such a locking-clamping mechanism are described in more detail in (UUMO application 97/20590). o The lower body part is placed in the axial direction on the body part to place the spring and closes the fastening elements, respectively the support elements, the spindle drive and the dispensing container with liquid. o When the inhaler is activated, the upper body part is turned relative to the lower housing part, - together with which the housing part is simultaneously turned to accommodate the spring. At the same time, the spring is compressed and wound by means of a screw gear, and the locking mechanism is automatically fixed in the de-locked position. It is preferable that the angle of rotation of the upper housing part relative to the lower of its body part 4 was an integer times smaller than 3602, for example equal to 1802. Simultaneously with the compression of the spring, the driven part (driven flange) moves in the upper body part by a given distance, and the hollow piston is moved back inside the cylinder in the pump body, as a result of which in a high-pressure cavity located in front of the nozzle, a certain portion of liquid is sucked from the output container.

В інгалятор при необхідності можна послідовно вставляти й використовувати декілька змінних видаткових о ємностей (змінних балончиків), які містять розпилювану рідину. Видаткова ємність при цьому заповнена іме) запропонованим у винаході аерозольним складом на водній основі.In the inhaler, if necessary, you can successively insert and use several variable dispensing containers (replaceable canisters) that contain atomized liquid. At the same time, the dispensing capacity is filled with the water-based aerosol composition proposed in the invention.

Для розпилення лікарського препарату необхідно трохи натиснути на спускову кнопку. При цьому стопорний бо механізм деблокує ведену деталь (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно із цим стиснута пружина, розтискаючись, переміщає поршень у циліндр корпуса помпи. У результаті рідина виходить із сопла інгалятора в розпиленому вигляді.To spray the drug, you need to press the trigger a little. At the same time, the locking mechanism unlocks the driven part (driven flange), clearing its path. At the same time, the compressed spring, expanding, moves the piston into the cylinder of the pump housing. As a result, the liquid comes out of the inhaler nozzle in a sprayed form.

Більш докладно інші конструктивні особливості такого пристрою описані в заявках МУО 97/12683 й МО 97/20590)|, які тим самим у повному обсязі включені в даний опис як посилання. 65 Деталі й елементи інгалятора (аерозольного розпилювача) виконані з урахуванням їх функціонального призначення з відповідного матеріалу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його деталі, якщо це припускимо з погляду виконуваної ними функції, переважно виконані із пластмаси, наприклад литтям під тиском.Other design features of such a device are described in more detail in applications MUO 97/12683 and MO 97/20590)|, which are thus fully included in this description as a reference. 65 Details and elements of the inhaler (aerosol sprayer) are made of the appropriate material taking into account their functional purpose. So, in particular, the body of the inhaler, as well as its other parts, if we assume this from the point of view of the function they perform, are mostly made of plastic, for example, by injection molding.

У цілому ж для виготовлення пристроїв, призначених для застосування в медичних цілях, використають фізіологічно нешкідливі матеріали.In general, physiologically harmless materials will be used for the manufacture of devices intended for medical purposes.

На доданих до даного опису Фіг.2а й 26б, які ідентичні Фігба й 6б |заявки УМО 97/12687|, показаний інгалятор (Кезрітаї! Ф), застосування якого переважно для інгаляції запропонованих у винаході аерозольних складів на водній основі.Figures 2a and 26b attached to this description, which are identical to Figures 6b and 6b |UMO application 97/12687|, show an inhaler (Kezritai!F), which is mainly used for inhalation of the water-based aerosol formulations proposed in the invention.

На Фіг.2а інгалятор показаний у поздовжньому перерізі із стиснутою (зведеною) пружиною, а на Фіг.2б інгалятор показаний у поздовжньому перерізі з розтиснутою пружиною. 70 У верхній корпусній деталі (51) розміщений корпус (52) помпи, на кінці якого (корпуса) розташований тримач (53) розпилювальної головки із соплом. У тримачі знаходиться розпилювальна головка (54) і фільтр (55).In Fig. 2a, the inhaler is shown in a longitudinal section with a compressed (contracted) spring, and in Fig. 2b, the inhaler is shown in a longitudinal section with a compressed spring. 70 The pump housing (52) is placed in the upper housing part (51), at the end of which (housing) there is a spray head holder (53) with a nozzle. In the holder there is a spray head (54) and a filter (55).

Закріплений у веденому фланці (56) стопорно-затискного механізму порожнистий поршень (57) частково виступає в циліндр корпуса помпи. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід цього веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), що обмежує хід цього веденого фланця при стислій пружині. Після стискання й затискання пружини стопор (62) зміщується в проміжок між упором (61) і опорою (63) у верхній корпусній деталі. Зі стопором з'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і закрита знімним захисним ковпачком (66), який надягають на неї.Fixed in the driven flange (56) of the locking and clamping mechanism, the hollow piston (57) partially protrudes into the cylinder of the pump housing. At one end of this hollow piston is a valve element (58). The hollow piston is sealed with a seal (59). The driven flange has a stop (60), which limits the movement of this driven flange inside the upper body part when the spring is compressed. The driven flange also has a stop (61), which limits the movement of this driven flange when the spring is compressed. After compressing and clamping the spring, the stopper (62) moves into the gap between the stop (61) and the support (63) in the upper body part. The trigger button (64) is connected to the stopper. The upper body part ends with a mouthpiece (65) and is closed with a removable protective cap (66), which is put on it.

Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна видаткова ємність 72). Видаткова ємність закрита пробкою (73), через яку проходить виступаючий у видаткову ємність порожнистий поршень, с занурений одним з його кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діючих речовин).The housing part (67) together with the compression spring (68) placed in it is fixed on the upper housing part with the help of latches-clips (69) and is mounted in a rotary support with the possibility of rotation relative to this upper housing part. The lower body part (70) is mounted on the body part for placing the spring. Inside the body part for placing the spring there is a variable output capacity 72). The outlet container is closed with a stopper (73), through which a hollow piston protruding into the outlet container passes, with one of its ends immersed in a liquid (a solution of an active substance or active substances).

У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного і) лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який повернутий до верхньої корпусної деталі, розташована привідна шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76).The spindle (74) of the mechanical i) counter is built into the side outer wall of the housing part for placing the spring. At the end of this spindle, which is turned to the upper housing part, there is a drive gear (75). A slider (76) is installed on the spindle.

Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних ю зо складів у вигляді придатного для інгаляції аерозолю.The inhaler described above can be used to spray the aerosol compositions proposed in the invention in the form of an aerosol suitable for inhalation.

При використанні для розпилення запропонованого у винаході препарату описаного вище пристрою с (Кезріта!Ф) порція композиції, яка видається принаймні при 9795, переважно принаймні при 9895, всіх циклів - приведення інгалятора в дію (ходів поршня), повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського препарату при донустимому відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум 2595, переважно 2095. При цьому о зв така задана порція препарату, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 до ЗОмг, найбільш со переважно від 5 до 20мг.When using the above-described device c (Kezrita!F) for spraying the drug proposed in the invention, the portion of the composition that is issued at least at 9795, preferably at least at 9895, of all cycles - bringing the inhaler into action (strokes of the piston) must correspond to some given amount of the drug with a significant deviation from this amount, which is equal to a maximum of 2595, preferably 2095. At the same time, such a given portion of the drug, which is issued in one stroke of the piston, is preferably from 5 to ZOmg, most preferably from 5 to 20mg.

Для розпилення запропонованого у винаході препарату можна, однак, використовувати не тільки описаний вище інгалятор, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори.However, not only the inhaler described above, but also inhalers of other types, such as jet inhalers, can be used for spraying the drug proposed in the invention.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів « або суспензій для інгаляції без пропеленту в сполученні із придатним для їх введення в організм пристроєм, з с переважно в сполученні з інгалятором тину Кезрітаїця. Щодо цього в переважному варіанті в даному винаході . пропонуються розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які відрізняються тим, що до їх складу и?» входить запропонована у винаході комбінація діючих речовин 1 й 2 і що такі розчини призначені для їх розпилення за допомогою відомого за назвою Кезрітаї? пристрою. Даний винахід стосується також описаних вище пристроїв для інгаляції, переважно пристрою тину Кезрітаї Є, які відрізняються тим, що вони містятьAccordingly, another object of this invention is medicinal products in the form of the above-described solutions or suspensions for inhalation without propellant in combination with a device suitable for their introduction into the body, preferably in combination with the inhaler of Kezritaiitsa mud. Regarding this in the preferred version in this invention. solutions or suspensions for inhalation without propellant are offered, which differ in that their composition includes includes the combination of active substances 1 and 2 proposed in the invention and that such solutions are intended for their spraying with the help of the known as Kezritai? device. The present invention also relates to the inhalation devices described above, mainly to the Kezritai Ye device, which differ in that they contain

Го! описані вище запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту.Go! solutions or suspensions for inhalation without propellant described above proposed in the invention.

Запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту крім розглянутих вище, о передбачених для застосування в сполученні із пристроєм тину Кезрітаї Є розчинів або суспензій можуть бути - також представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових до застосування розчинів, відповідно суспензій для інгаляції. З подібних концентратів додаванням до них, наприклад, розчинів кухонної солі, які о надають ізотонічність, можна одержувати готові до застосування препарати. Для введення таких стерильних, сп готових до застосування препаратів можуть використовуватися працюючі від джерела енергії стаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюють інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу.The solutions or suspensions proposed in the invention for inhalation without propellant, in addition to those considered above, provided for use in combination with the Kezritai mud device, there are solutions or suspensions can also be presented in the form of concentrates or sterile, ready-to-use solutions, respectively suspensions for inhalation. Ready-to-use preparations can be obtained from such concentrates by adding to them, for example, solutions of table salt, which provide isotonicity. For the introduction of such sterile, ready-to-use preparations, powered stationary or mobile nebulizers can be used, which create inhaled aerosols using ultrasound or compressed air based on the Venturi principle or another principle.

Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту, які представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових (Ф, до застосування препаратів, у сполученні із придатним для введення в організм таких розчинів або суспензій ка пристроєм, які відрізняються тим, що подібним пристроєм є працюючий від джерела енергії стаціонарний або мобільний розпилювач, який створює інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на бо основі принципу Вентурі або іншого принципу.According to this, another object of this invention is medicinal products in the form of the above-described solutions or suspensions for inhalation without propellant, which are presented in the form of concentrates or sterile, ready-to-use drugs, in combination with suitable for introduction into the body of such solutions or suspensions with a device, which differs in that such a device is a powered stationary or mobile nebulizer that creates inhaled aerosols using ultrasound or compressed air based on the Venturi principle or another principle.

Представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, служать для більш докладного пояснення принципів, які лежать в основі даного винаходу, і не обмежують його обсяг описаними нижче конкретними варіантами його здійснення.The examples presented below, which are exclusively illustrative in nature, serve to explain in more detail the principles underlying this invention, and do not limit its scope to the specific variants of its implementation described below.

У наступному описі спочатку розглянуте одержання використовуваних відповідно до даного винаходу сполук 65 1, які ще не відомі з рівня техніки.In the following description, the preparation of compounds 65 1 used according to this invention, which are not yet known from the state of the art, will be considered first.

Одержання сполук формули 1Preparation of compounds of formula 1

1.а: Хлорангідрид 2,2-дифенілпропіонової кислоти1.а: Chlorohydride of 2,2-diphenylpropionic acid

До суспензії з 25,0г (0,1їмоля) 2,2-дифенілпропіонової кислоти, 1О0О0мл дихлорметану й 4 краплі диметилформаміду при 209С7 по краплях повільно додають 52,08г (0,3Змоля) оксалілхлориду. Далі суміш перемішують протягом год при 202С і протягом 0,5год при 5020. Після цього розчинник відганяють й отриманий залишок без додаткового очищення використають на наступній стадії. 1.6: Скопіновий ефір 2,2-дифенілпропіонової кислоти52.08 g (0.3 mol) of oxalyl chloride was slowly added dropwise to a suspension of 25.0 g (0.1 mol) of 2,2-diphenylpropionic acid, 100 00 ml of dichloromethane and 4 drops of dimethylformamide at 209С7. Next, the mixture is stirred for an hour at 202C and for 0.5 hours at 5020. After that, the solvent is distilled off and the obtained residue is used in the next stage without additional purification. 1.6: Scopine ester of 2,2-diphenylpropionic acid

Отриманий на стадії 1.4 залишок розчиняють в 100мл дихлорметану й при 402С по краплях змішують із розчином 51,45г (0,3Змоля) скотну в 200мл дихлорметану. Отриману суспензію перемішують протягом 24год при 70 402С, після чого утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат піддають кислотній екстракції спочатку водою, а потім водною соляною кислотою. Значення рН об'єднаних водних фаз встановлюють на лужне за допомогою водного розчину карбонату натрію, після чого екстрагують дихлорметаном, а потім органічну фазу сушать над Ма»ЗО,, упарюють досуха й із залишку осаджують гідрохлорид. Продукт очищають перекристалізацією з ацетонітрилу.The residue obtained at stage 1.4 is dissolved in 100 ml of dichloromethane and at 402C is mixed dropwise with a solution of 51.45 g (0.3 Zmol) of cattle in 200 ml of dichloromethane. The resulting suspension is stirred for 24 hours at 70 402С, after which the formed precipitate is separated by vacuum filtration and the filtrate is subjected to acid extraction first with water and then with aqueous hydrochloric acid. The pH value of the combined aqueous phases is set to alkaline with the help of an aqueous solution of sodium carbonate, after which it is extracted with dichloromethane, and then the organic phase is dried over Na»SO, evaporated to dryness and the hydrochloride is precipitated from the residue. The product is purified by recrystallization from acetonitrile.

ТШХ: значення КК; 0,24 (система розчинників: втор-бутанол/мурашина кислота/вода в співвідношенні 75:15:10).TLC: QC value; 0.24 (solvent system: tert-butanol/formic acid/water in the ratio 75:15:10).

Ідл: 203-20496. 1.в: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти 11,98г (0,03Змоля) отриманої на стадії 1.6 сполуки об'єднують при 209 з 210мл ацетонітрилу, 7Омл дихлорметану й 20,16г (0,1моля) 46,9296-ного бромметану в ацетонітрилі й залишають стояти протягом З днів.Idl: 203-20496. 1.c: Methobromide of the scopine ether of 2,2-diphenylpropionic acid 11.98g (0.03mol) of the compound obtained in stage 1.6 is combined at 209 with 210ml of acetonitrile, 7Oml of dichloromethane and 20.16g (0.1mol) 46.9296- of bromomethane in acetonitrile and allowed to stand for 3 days.

Після цього розчин упарюють досуха й залишок перекристалізовують з ізопропанолу.After that, the solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from isopropanol.

Вихід: 11,34г (7595 від теорії).Yield: 11.34g (7595 from theory).

Іпл: 208-20926.Ipl: 208-20926.

СоаНовМОз.Вк (458,4). с 29 Елементний аналіз: Ге) розраховано: С (62,89) Н(б,16) М (3,06) виявлено: С (62,85) Н(б,12) М (3,07)SoaNovMOz.Vk (458.4). c 29 Elemental analysis: He) calculated: C (62.89) H(b,16) M (3.06) found: C (62.85) H(b,12) M (3.07)

ІС) 30 Аналогічно до стадії 1.в можна також одержувати солі формули 1, у яких Х- являє собою інший, відмінний сч від броміду однозарядний аніон.IC) 30 Analogous to stage 1.c, it is also possible to obtain salts of formula 1, in which X- is another singly charged anion different from bromide.

Представлені нижче приклади складів препаратів або лікарських форм, які можна одержувати аналогічно до ж: відомих з рівня техніки методів, служать для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, о не обмежений конкретно розглянутими в цих прикладах складами. 35 Приклади складів препаратів або лікарських форм (ее)Presented below are examples of compositions of drugs or dosage forms that can be obtained analogously to: methods known from the state of the art, serve for a more detailed explanation of this invention, the scope of which, however, is not limited to the compositions specifically considered in these examples. 35 Examples of drug compositions or dosage forms (ee)

А) Порошки для інгаляції 1) компоненти |Кількість у мкг на капсулу ч 4 ем 0006 2 с бдеенд 000020 . лаююа яю но Всьою 100110вою 45 2) (ее)A) Powders for inhalation 1) components | Quantity in mcg per capsule h 4 em 0006 2 s bdeend 000020 . Layuyua yayu no Vsyoyu 100110voyu 45 2) (ee)

ПТ юмптнети |Клвкстьу мега капоугу ї-о бромід 171111лю а Солутжязону протоннт 15 даю 00010005 в Ве 00000105 слPT umptneti | Klvkstyu mega kapougu i-o bromide 171111lyu and Solutzhyazonu protonnt 15 I give 00010005 in Ve 00000105 sl

З)WITH)

ПТ жомтнени |Клекстьу мега капсулу беюмд 000105 о жметют тветню 0020 ю лає 00000010Fri. Jomtneny.

Всьою о 101вюю 60 4) компоненти |Кільксть у мкг на полу, вюмд юс чиюжсенд 20 бо лактоза 4650Total about 101views 60 4) components | Quantity in μg per floor, vyumd jus chijuzhsend 20 bo lactose 4650

Всьою | осо 7) 1 Жомпоненти Кількстьу мкг на капсулу / бромідAll | oso 7) 1 Zhomponents Number of mcg per capsule / bromide

Мометазону фФуреатноої 02Mometasone fFureatnoi 02

У ШЕ: счIn SHE: sch

Всьою | осо о 8)All | wasp at 8)

Компоненти | Кількість у мкг на капсулу юю чиюжсенд 020 латою 2618 -Components | Quantity in mcg per capsule of yuyu chiyuzhsend 020 latoyu 2618 -

Всю 1111 вою (ав) 9) г)All 1111 war (av) 9) d)

Компоненти | Кількість у мкг на капсулу о лаююза 1485 й Всю 1111 во 20 Б)! ійні ііComponents | The amount in micrograms per capsule of layuuz 1485 and Vsyu 1111 in 20 B)! iini ii

Кк. ) нгаляційні аерозолі із пропелентом 1) Суспензія для одержання аерозолю слKk ) inhalation aerosols with propellant 1) Suspension for obtaining an aerosol sl

П 1-бромід 0,020 вд 11000004 о сюввий лето 00000010 то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог ко 2) Суспензія для одержання аерозолю 60 (| Компоненти | Кількість у мкг на капсулуP 1-bromide 0.020 vd 11000004 o suivvy leto 00000010 to1z4v/to227 in the ratio of 2310000 dolog ko 2) Suspension for obtaining an aerosol 60 (| Components | Amount in μg per capsule

Й 1-бромід 0,020 вюпропілміритат 00002 б5 | тоготY 1-bromide 0.020 vypropyl myridate 00002 b5 | that

З) Суспензія для одержання аерозолюC) Suspension for obtaining an aerosol

П 1-бромід 0,020 мометазону Фуроатної 06 вопропілмвистат того 70 4) Суспензія для одержання аерозолю 111110 Компоненти |Кількстьу мкгна капсулуP 1-bromide 0.020 mometasone Furoate 06 vopropylmvistat togo 70 4) Suspension for obtaining an aerosol 111110 Components | Amount of micrograms per capsule

Й 1-бромід 0,020 член 000000000010000004 вопропілмритт 000000 я : тстзаг/то227 у співвідношенні 28300000дол00 5) Розчин для одержання аерозолюAnd 1-bromide 0.020 member 000000000010000004 vopropylmritt 000000 i : tstzag/to227 in the ratio 28300000dol00 5) Solution for obtaining an aerosol

П 1-бромід 0,039 ден 11111114 етанол вбозлютий 00001005 вюпропіпмівитат 00000100 то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог с щі 6) 6) Розчин для одержання аерозолюP 1-bromide 0.039 den 11111114 ethanol vbozluty 00001005 vypropipmivitate 00000100 to1z4v/to227 in the ratio of 2310000 dolog to schi 6) 6) Solution for obtaining an aerosol

Й 1-бромід 0,039 ІС о) с етжнол збсолютий 11131705 вюпропіпмівитат 00000100 - то1зав/то227 у співвідношенні 2800000до100 | о 7) Розчин для одержання аерозолю (ее)And 1-bromide 0.039 IS o) with ethznol zsoluty 11131705 vypropipmivitat 00000100 - to1zav/to227 in the ratio 2800000 to 100 | o 7) Solution for obtaining an aerosol (ee)

П 1-бромід 0,039 «P 1-bromide 0.039 "

Мометазону Фуроатноо нс 2 етанол ебозлютий 00001005 2 с вюпропіпмівитат 00000100 п | |то1з4в/то227 у співвідношенні 2310000долог и? 8) Розчин для одержання аерозолюMometasone Furoatnoo ns 2 ethanol ebozluty 00001005 2 s vupropipmivitat 00000100 p | |to1z4v/to227 in the ratio of 2310000 dolog and? 8) Solution for obtaining an aerosol

Й 1-бромід 0,039 о член 000000000010000004 - етжнол збсолютий 11131705 я, вюпропіпмівитат 00000100 ді | |то1зав/то227 у співвідношенні 2800000до100 сл 9) Розчин для одержання аерозолю -And 1-bromide 0.039 o member 000000000010000004 - ethznol zbsolutiy 11131705 i, vyupropipmivitat 00000100 di | |to1zav/to227 in the ratio of 2800000 to 100 ml 9) Solution for obtaining an aerosol -

П 1-бромід 0,039 о втизе в ю етанол збсолютий 0000105 вопропілмритят 0000002 во | |тстзаг/то227 у співвідношенні 28300000дол00 10) Розчин для одержання аерозолю1-bromide 0.039% ethanol desalted 0.000105% propyl ether 0.000002% |tstzag/to227 in the ratio 28300000dol00 10) Solution for obtaining an aerosol

П 1-бромід 0,039 бо зт-126 ОАP 1-bromide 0.039 bo zt-126 OA

Пежо звсолютий 1105 вюпроплмтиєтат 001000 готзавтогот у співвідношенні 213, дої0бPeugeot zsolyuty 1105 vyuproplmtietat 001000 gotzavtogot in ratio 213, doi0b

Claims

Formula of the invention 70 1. A medicinal preparation, which is characterized by the fact that it contains one or more, preferably one, salt of the formula 1 Me - Me 2.01 with X 7 on o dk Me, cm 7 p o o in which X" is a singly charged anion , preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, M) benzoate and p-toluenesulfonate, in combination with one or several, preferably with one, steroid 2, optionally in the form of their diastereomers, mixtures of diastereomers or in the form of racemates, optionally in the form of solvates or hydrates, and also optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient. o

2. Medicinal preparation according to claim 1, which differs in that active substances 1 and 2 are contained either together in one single dosage form or in two separate dosage forms. with

C. The drug according to claim 1 or 2, which differs in that the steroid 2 is flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, 511-126 or dexamethasone.

4. Medicinal product according to claim 3, which differs in that steroids 2 are budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide or 51-126.

5. Medicinal preparation according to any of claims 1-4, which differs in that the mass ratio between - with cation 1" of compound 1 хz" Me - Me t Ya («c) - sp Me, and steroid 2 is approximately from 1:250 to 250:1, preferably from 1:150 to 150:1.

6. Medicinal preparation according to any of claims 1-5, which differs in that it is presented in the form of a dosage form suitable for inhalation.

7. The medicinal product according to item b, which is characterized by the fact that the dosage form is selected from the group that contains powders for inhalation, metered aerosols with propellant and solutions or suspensions for inhalation without propellant.

8. Medicinal preparation according to claim 7, which is characterized by the fact that it is a powder for inhalation, which contains compounds 1 and 2 in a mixture with acceptable physiologically harmless excipients selected from the group that includes monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides , polyhydric alcohols, salts and mixtures of such auxiliary substances.

9. Medicinal preparation according to claim 8, which is characterized by the fact that the maximum average particle size of the auxiliary substance is up to 250 μm, preferably from 10 to 150 μm.

10. Medicinal preparation according to claim 7, which is characterized by the fact that it is a powder for inhalation, which contains only active substances 1 and 2 as its components.

11. Medicinal product according to claim 7, which is characterized by the fact that it is an inhalation aerosol with a propellant, which contains active substances 1 and 2 in a dissolved or dispersed form.

12. Medicinal preparation according to claim 11, which is characterized in that it contains as a propellant hydrocarbons, such as 7/0 n-propane, n-butane or isobutane, or halogenated hydrocarbons, such as chlorinated and/or fluorinated derivatives of methane, ethane , propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.

13. Medicinal preparation according to claim 12, which differs in that the propellant is T11, T512, To134a, 15227 or their mixtures, preferably To134a, 1227 or their mixture.

14. Medicinal preparation according to claims 11, 12 or 13, which differs in that the content of the active substance 1. and/or 2 in it can reach 5 wt.95.

15. Medicinal preparation according to claim 7, which is characterized by the fact that it is a solution for inhalation without a propellant, which contains water, ethanol or a mixture of water and ethanol as a solvent.

16. Medicinal preparation according to claim 15, which is characterized by the fact that it does not necessarily contain other co-solvents and/or excipients.

17. Medicinal preparation according to claim 16, which is characterized by the fact that it contains as co-solvents components that contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, primarily isopropyl alcohol, glycols, primarily propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, polyoxyethylene alcohols and ethers of polyoxyethylene and fatty acids.

18. Medicinal preparation according to claim 16 or 17, which differs in that it contains surfactants, stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives, flavoring substances and/or vitamins as auxiliary substances.

19. Medicinal preparation according to claim 18, which differs in that it contains editic acid or a salt of editic acid, preferably sodium edetate, as a complexing agent.

20. Application of the drug according to any of claims 1-49 for obtaining a medication intended for use in the treatment of inflammatory and/or obstructive diseases of the respiratory tract, primarily asthma or chronic obstructive pulmonary disease. c "- "c) d)

- and? (ee) («c) - name) sl name) 60 b5