JP2004512359A - Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids - Google Patents

Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids Download PDF

Info

Publication number
JP2004512359A
JP2004512359A JP2002538918A JP2002538918A JP2004512359A JP 2004512359 A JP2004512359 A JP 2004512359A JP 2002538918 A JP2002538918 A JP 2002538918A JP 2002538918 A JP2002538918 A JP 2002538918A JP 2004512359 A JP2004512359 A JP 2004512359A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
inhalation
pharmaceutical composition
propellant
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002538918A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2004512359A5 (en
Inventor
ペレ　ミシェル
ピーパー　ミヒャエル　パウル
ミード　クリストファー　ジョン　モンタギュー
ライヒル　リカルト
シュメルツァー　クリステル
Original Assignee
ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10062712A external-priority patent/DE10062712A1/en
Application filed by ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー　インゲルハイム　ファルマ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー　コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2004512359A publication Critical patent/JP2004512359A/en
Publication of JP2004512359A5 publication Critical patent/JP2004512359A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本発明は抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規な医薬組成物、これらの製造方法及び呼吸器系統の症状を治療するためのこれらの使用に関する。The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids, methods for their preparation and their use to treat respiratory system symptoms.

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物、それらの調製方法並びに呼吸器系統の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の開示）
驚くことに、一種以上の抗コリン作用薬が一種以上のコルチコステロイドとともに使用される場合に、予期しない有益な治療効果、特に相乗効果が呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患の治療で観察し得ることがわかった。この相乗効果に鑑みて、本発明の医薬組み合わせは通常の方法で単一療法に使用される個々の化合物の場合よりも少ない投与量で使用し得る。これは、例えば、コルチコステロイドが投与される場合に生じ得るような望ましくない副作用を軽減する。
上記効果は２種の活性物質が単一活性物質製剤中で同時に使用される場合及びそれらが別々の製剤中で連続的に投与される場合の両方で観察される。
【０００３】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明によれば、２種の活性物質成分を単一製剤中で同時に投与することが好ましい。
本発明の範囲内で、抗コリン作用薬１という用語は好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩、最も好ましくはチオトロピウム塩の中から選ばれる塩を表す。上記塩において、陽イオンチオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムが薬理学上活性な成分である。本件特許出願の範囲内で、上記陽イオンについての明らかな言及は数１’の使用により示される。化合物１についてのあらゆる言及はまた当然に成分１’（チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム）への言及を含む。
【０００４】
本発明の範囲内で使用し得る塩１はチオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、対イオン（陰イオン）として塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩を含む化合物を意味する。本発明の範囲内で、メタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物及びヨウ化物が全ての塩１のうちで好ましく、メタンスルホン酸塩及び臭化物が特に重要である。本発明によれば、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド及びイプラトロピウムブロミドの中から選ばれた塩１が格別重要である。チオトロピウムブロミドが特に好ましい。
本発明の範囲内で、コルチコステロイド（以下２）という用語はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選ばれた化合物を表す。化合物２はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれることが好ましい。化合物２はブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドの中から選ばれることが最も好ましい。或る場合には、本件特許出願の範囲内で、ステロイド２という用語がまたコルチコステロイド２という用語に代えてそれ自体で使用されてもよい。
【０００５】
本発明の範囲内のステロイド２についてのあらゆる言及はステロイドから生成し得る塩又は誘導体２’への言及を含む。可能な塩又は誘導体２’の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。或る場合には、式２の化合物はまたそれらの水和物の形態で生じてもよい。
本発明の１と２の医薬組み合わせは吸入により投与されることが好ましい。好適なカプセルに詰められた好適な吸入粉末（インハレット）は好適な粉末吸入器を使用して投与し得る。また、その薬剤は好適な吸入エアゾールの適用により吸入されてもよい。これらとして、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアゾールが挙げられる。薬剤はまた１と２からなる医薬組み合わせの好適な溶液を使用して吸入されてもよい。
【０００６】
一局面において、本発明は１と２の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は一種以上の塩１及び一種以上の化合物２を、必要によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態で含む医薬組成物に関する。活性物質は単一製剤中で合わされてもよく、又は二つの別々の製剤中に含まれてもよい。活性物質１と２を単一製剤中に含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
別の局面において、本発明は治療有効量の１と２に加えて、医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。別の局面において、本発明は治療有効量の１と２に加えて医薬上許される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
また、本発明は同時投与又は連続投与により呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための治療有効量の１と２を含む医薬組成物を調製するための１と２の使用に関する。更に、本発明の医薬組み合わせは同時投与又は連続投与により、例えば、膵のう胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための薬剤を調製するのに使用し得る。本発明の活性物質組み合わせを使用しない唯一の理由はステロイドによる治療が治療上の理由のために禁忌を指示されることである。
【０００７】
更に、本発明は同時投与又は連続投与により呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための上記医薬組成物の組み合わせ１と２の治療有効投与量の同時又は連続の使用（但し、ステロイドによる治療が治療上の理由のために禁忌を指示されないことを条件とする）に関する。また、本発明は、例えば、膵のう胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための上記医薬組成物の組み合わせ１と２の治療有効投与量の同時又は連続の使用に関する。
本発明の１と２の活性物質組み合わせにおいて、成分１と２はそれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はラセミ体の形態で存在してもよい。
【０００８】
２種の活性物質１と２が本発明の活性物質組み合わせ中で使用し得る比率は可変である。活性物質１と２はおそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１と２の選択に応じて、本発明の範囲内で使用し得る重量比は種々の化合物の異なる分子量及びそれらの異なる効力に基づいて変化する。原則として、本発明の医薬組み合わせは１：３００〜５０：１、好ましくは１：２５０〜４０：１の範囲の重量比で化合物１と２を含んでもよい。化合物１としてのチオトロピウム塩及びステロイド２としてのベデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドの中から選ばれた化合物を含む特に好ましい医薬組み合わせにおいて、１対２の重量比はチオトロピウム１’及び２が１：１５０〜３０：１、更に好ましくは１：５０〜２０：１の比率で存在する範囲であることが最も好ましい。
例えば、本発明の範囲をそれに限定しないが、本発明の１と２の好ましい組み合わせは下記の重量比で１’とステロイド２を含んでもよい：１：５０；１：４９；１：４８；１：４７；１：４６；１：４５；１：４４；１：４３；１：４２；１：４１；１：４０；１：３９；１：３８；１：３７；１：３６；１：３５；１：３４；１：３３；１：３２；１：３１；１：３０；１：２９；１：２８；１：２７；１：２６；１：２５；１：２４；１：２３；１：２２；１：２１；１：２０；１：１９；１：１８；１：１７；１：１６；１：１５；１：１４；１：１３；１：１２；１：１１；１：１０；１：９；１：８；１：７；１：６；１：５；１：４；１：３；１：２；１：１；２：１；３：１；４：１；５：１；６：１；７：１；８：１；９：１；１０：１；１１：１；１２：１；１３：１；１４：１；１５：１；１６：１；１７：１；１８：１；１９：１；２０：１。
【０００９】
１と２の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は本発明によれば、１と２が単一投薬当り０．０１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇ、更に好ましくは１〜１０００μｇ、更に良好には５〜５００μｇ、好ましくは１０〜３００μｇ、更に良好には２０〜２００μｇの投与量で一緒に存在するように通常投与される。例えば、本発明の１と２の組み合わせは単一投薬当りの合計投与量が約２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、２６０μｇ、２６５μｇ、２７０μｇ、２７５μｇ等であるような量のチオトロピウム１’とステロイド２を含む。これらの投与量範囲において、活性物質１’と２は前記重量比で存在し得る。
【００１０】
例えば、本発明の範囲をそれに限定しないで、本発明の１と２の組み合わせは、夫々の単一投与のために、５μｇの１’と２５μｇの２、５μｇの１’と５０μｇの２、５μｇの１’と１００μｇの２、５μｇの１’と１２５μｇの２、５μｇの１’と２００μｇの２、５μｇの１’と２５０μｇの２、１０μｇの１’と２５μｇの２、１０μｇの１’と５０μｇの２、１０μｇの１’と１００μｇの２、１０μｇの１’と１２５μｇの２、１０μｇの１’と２００μｇの２、１０μｇの１’と２５０μｇの２、１８μｇの１’と２５μｇの２、１８μｇの１’と５０μｇの２、１８μｇの１’と１００μｇの２、１８μｇの１’と１２５μｇの２、１８μｇの１’と２００μｇの２、１８μｇの１’と２５０μｇの２、２０μｇの１’と２５μｇの２、２０μｇの１’と５０μｇの２、２０μｇの１’と１００μｇの２、２０μｇの１’と１２５μｇの２、２０μｇの１’と２００μｇの２、２０μｇの１’と２５０μｇの２、３６μｇの１’と２５μｇの２、３６μｇの１’と５０μｇの２、３６μｇの１’と１００μｇの２、３６μｇの１’と１２５μｇの２、３６μｇの１’と２００μｇの２、３６μｇの１’と２５０μｇの２、４０μｇの１’と２５μｇの２、４０μｇの１’と５０μｇの２、４０μｇの１’と１００μｇの２、４０μｇの１’と１２５μｇの２、４０μｇの１’と２００μｇの２又は４０μｇの１’と２５０μｇの２が投与されるような量でチオトロピウム１’とステロイド２を含んでもよい。
【００１１】
１がチオトロピウムブロミドを表す活性物質組み合わせが本発明の１と２の好ましい組み合わせとして使用される場合、例として挙げられる単一投薬当り投与される活性物質１’と２の量は単一投薬当り投与される下記の量の１と２に相当する：６μｇの１と２５μｇの２、６μｇの１と５０μｇの２、６μｇの１と１００μｇの２、６μｇの１と１２５μｇの２、６μｇの１と２００μｇの２、６μｇの１と２５０μｇの２、１２μｇの１と２５μｇの２、１２μｇの１と５０μｇの２、１２μｇの１と１００μｇの２、１２μｇの１と１２５μｇの２、１２μｇの１と２００μｇの２、１２μｇの１と２５０μｇの２、２１．７μｇの１と２５μｇの２、２１．７μｇの１と５０μｇの２、２１．７μｇの１と１００μｇの２、２１．７μｇの１と１２５μｇの２、２１．７μｇの１と２００μｇの２、２１．７μｇの１と２５０μｇの２、２４．１μｇの１と２５μｇの２、２４．１μｇの１と５０μｇの２、２４．１μｇの１と１００μｇの２、２４．１μｇの１と１２５μｇの２、２４．１μｇの１と２００μｇの２、２４．１μｇの１と２５０μｇの２、４３．３μｇの１と２５μｇの２、４３．３μｇの１と５０μｇの２、４３．３μｇの１と１００μｇの２、４３．３μｇの１と１２５μｇの２、４３．３μｇの１と２００μｇの２、４３．３μｇの１と２５０μｇの２、４８．１μｇの１と２５μｇの２、４８．１μｇの１と５０μｇの２、４８．１μｇの１と１００μｇの２、４８．１μｇの１と１２５μｇの２、４８．１μｇの１と２００μｇの２又は４８．１μｇの１と２５０μｇの２。
【００１２】
１がチオトロピウムブロミド一水和物である活性物質組み合わせが本発明の１と２の好ましい組み合わせとして使用される場合、先に例として特定された単一投薬当り投与される１’及び２の量は単一投与当り投与される１と２の下記の量に相当する：６．２μｇの１と２５μｇの２、６．２μｇの１と５０μｇの２、６．２μｇの１と１００μｇの２、６．２μｇの１と１２５μｇの２、６．２μｇの１と２００μｇの２、６．２μｇの１と２５０μｇの２、１２．５μｇの１と２５μｇの２、１２．５μｇの１と５０μｇの２、１２．５μｇの１と１００μｇの２、１２．５μｇの１と１２５μｇの２、１２．５μｇの１と２００μｇの２、１２．５μｇの１と２５０μｇの２、２２．５μｇの１と２５μｇの２、２２．５μｇの１と５０μｇの２、２２．５μｇの１と１００μｇの２、２２．５μｇの１と１２５μｇの２、２２．５μｇの１と２００μｇの２、２２．５μｇの１と２５０μｇの２、２５μｇの１と２５μｇの２、２５μｇの１と５０μｇの２、２５μｇの１と１００μｇの２、２５μｇの１と１２５μｇの２、２５μｇの１と２００μｇの２、２５μｇの１と２５０μｇの２、４５μｇの１と２５μｇの２、４５μｇの１と５０μｇの２、４５μｇの１と１００μｇの２、４５μｇの１と１２５μｇの２、４５μｇの１と２００μｇの２、４５μｇの１と２５０μｇの２、５０μｇの１と２５μｇの２、５０μｇの１と５０μｇの２、５０μｇの１と１００μｇの２、５０μｇの１と１２５μｇの２、５０μｇの１と２００μｇの２又は５０μｇの１と２５０μｇの２。
【００１３】
本発明の１と２の活性物質組み合わせは吸入により投与されることが好ましい。この目的のために、成分１と２は吸入に適した形態で利用できるようにされる必要がある。吸入製剤として、吸入粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含まない吸入溶液が挙げられる。活性物質１と２の組み合わせを含む本発明の吸入粉末は活性物質それら自体又は活性物質と生理学上許される賦形剤の混合物からなってもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入溶液という用語はまた濃厚物又はすぐに使用できる無菌吸入溶液を含む。本発明の製剤は活性物質１と２の組み合わせを一つの製剤中に一緒に、又は二つの別々の製剤中に含んでもよい。本発明の範囲内で使用し得るこれらの製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【００１４】
Ａ）本発明の活性物質１と２の組み合わせを含む吸入粉末：
本発明の吸入粉末は１と２をそれら自体で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質１と２が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入粉末を調製するのに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、蔗糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。
【００１５】
本発明の吸入粉末の範囲内で、賦形剤は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが時折適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは０．５〜１０μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する微粉砕された活性物質１と２が賦形剤混合物に添加される。粉砕し、また微粉砕し、最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は従来技術により知られている。本発明の吸入粉末は１と２の両方を含む単一粉末混合物の形態又は１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の形態で調製され、投与されてもよい。
【００１６】
本発明の吸入粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与し得る。１と２に加えて生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、米国特許第４５７０６３０号に記載されたような測定チャンバーを使用して単一投与量を供給源から送出する吸入器により、又はＤＥ ３６２５６８５Ａに記載されたようなその他の手段により投与し得る。１と２に加えて生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＷＯ ９４／２８９５８に記載されたような吸入器中で使用されるカプセル（所謂インハレットを生じるため）に詰められる。
インハレット中で本発明の医薬組み合わせを使用するための特に好ましい吸入器が図１に示される。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディハラー）は二つのウィンドー２を含むハウジング１（その中のデッキ３は空気入口部分であり、これはスクリーンハウジング４により固定されたスクリーン５を備えている）、デッキ３に連結された吸入チャンバー６（その上に二つのとがったピン７を備え、ばね８に逆移動できるプッシュボタン８〔原文のまま〕がある）、及びスピンドル１０によりハウジング１、デッキ３及びカバー１１に連結されてそれが開いて、又は閉じてはじかれることを可能にするマウスピース１２を特徴とする。
本発明の吸入粉末が上記の好ましい使用のためにカプセル（吸入器）に詰められる場合、夫々のカプセルに詰められる量はカプセル当り１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、更に好ましくは５〜１０ｍｇの吸入粉末であるべきである。これらのカプセルは、本発明によれば、夫々の単一投与量について前記された１’及び２の投与量を一緒に、又は別々に含む。
【００１７】
Ｂ）活性物質１と２の組み合わせを含む噴射剤ガス誘導吸入エアゾール：
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の物質１と２を含んでもよい。１と２は別々の製剤又は単一製剤中に存在してもよく、後者の場合、１と２は両方とも溶解され、両方とも分散され、又は一成分のみが溶解され、別の成分が分散される。本発明の吸入エアゾールを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスはｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンの如き炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンのフッ素化誘導体の如きハロ炭化水素の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はそれらの混合物中で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７の中から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。上記ハロゲン化炭化水素のうち、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物が本発明によれば好ましい。
【００１８】
本発明の噴射剤誘導吸入エアゾールはまたその他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールは５重量％までの活性物質１及び／又は２を含んでもよい。本発明のエアゾールは、例えば、０．００２〜５重量％、０．０１〜３重量％、０．０１５〜２重量％、０．１〜２重量％、０．５〜２重量％又は０．５〜１重量％の活性物質１及び／又は２を含む。
活性物質１及び／又は２が分散形態で存在する場合、活性物質の粒子は１０μｍまで、好ましくは０．１〜５μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有することが好ましい。
上記の本発明の噴射剤誘導吸入エアゾールは当業界で知られている吸入器（ＭＤＩ＝計量投与量吸入器）を使用して投与されてもよい。それ故、別の局面において、本発明はこれらのエアゾールを投与するのに適した一つ以上の吸入器と組み合わされた前記の噴射剤誘導エアゾールの形態の医薬組成物に関する。加えて、本発明は吸入器が本発明の上記噴射剤ガス含有エアゾールを含むことを特徴とする吸入器に関する。また、本発明は好適なバルブとフィットされ、好適な吸入器中で使用でき、かつ本発明の上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一種を含むカートリッジに関する。好適なカートリッジ及び本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアゾールによるこれらのカートリッジの充填方法は従来技術により知られている。
【００１９】
Ｃ）本発明の活性物質１と２の組み合わせを含む噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液：
噴射剤を含まない吸入溶液及び懸濁液の形態の本発明の活性物質組み合わせを使用することが特に好ましい。使用される溶媒は水性溶液又はアルコール性溶液、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べたエタノールの相対比率は制限されないが、その最大値は７０容積％まで、更に特別には６０容積％まで、最も好ましくは３０容積％までである。容積の残部は水からつくられる。１と２を別々に、又は一緒に含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに調節される。そのｐＨは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節し得る。好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化の性質に加えてその他の性質、例えば、矯味矯臭薬、酸化防止剤又は錯生成剤剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に使用し得る。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調節することが特に好ましい。
【００２０】
本発明によれば、安定剤又は錯生成剤としてのエデト酸（ＥＤＴＡ）又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加は本製剤化に不要である。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムをベースとする含量は１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ未満、更に好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜１０ｍｇ／ｍｌである吸入溶液が好ましい。
共溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の噴射剤を含まない吸入溶液に添加されてもよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含む溶媒、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で活性物質又は物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的作用又は所望の治療と関連して認められ、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、プロソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、矯味矯臭薬、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。
【００２１】
好ましい賦形剤として、例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがｐＨを調節するために既に使用されていないことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、更に好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質１と２の組み合わせに加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００２２】
本発明の噴射剤を含まない吸入溶液は特に治療投与量の少量の液体製剤を数秒以内で噴霧化して治療吸入に適したエアゾールを生じることができる種類の吸入器を使用して投与される。本発明の範囲内で、好ましい吸入器はエアゾールの吸入部分が治療有効量に相当するような方法で１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、更に好ましくは１０〜３０μＬの量の活性物質溶液が好ましくは一つの噴霧作用で噴霧化されて２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒子サイズを有するエアゾールを生成し得る吸入器である。
吸入のための計量された量の液体医薬組成物の無噴射剤送出のためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願ＷＯ ９１／１４４６８そしてまたＷＯ ９７／１２６８７（特に図６ａ及び６ｂ）に記載されている。その中に記載されたネブライザー（装置）が名称レスピマット（登録商標）により知られている。
このネブライザー（レスピマット（登録商標））は活性物質１と２の組み合わせを含む本発明の吸入エアゾールを生じるのに有利に使用し得る。その円筒形状並びに長さ９−１５ｃｍ及び幅２−４ｃｍ以下のハンディサイズのために、この装置は患者により常時運ばれる。ネブライザーは吸入エアゾールを生じるように小ノズル中で高圧を使用して特定容積の医薬製剤を噴霧する。
【００２３】
好ましいアトマイザーは実質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロックメカニズム、ばねハウジング、ばね及び貯蔵容器からなり、
−上部ハウジング部分中に固定され、一端でノズル又はノズル配置を有するノズルボディを含むポンプハウジング、
−バルブボディを有する中空プランジャー、
−中空プランジャーが固定され、上部ハウジング部分中に配置される出力テークオフフランジ、
−上部ハウジング部分中に位置されたロックメカニズム、
−ばねをその中に含むばねハウジング（これは回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられている）、
−軸方向でばねハウジングにフィットされる下部ハウジング部分
を特徴とする。
【００２４】
バルブボディを有する中空プランジャーはＷＯ ９７／１２６８７に開示された装置に相当する。それはポンプハウジングのシリンダに部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図１〜４、特に図３、及びその記載の関連部分が参考にされる。バルブボディを有する中空プランジャーはその高圧端部でばねが始動される瞬間に流体、測定された量の活性物質溶液に５〜６０Ｍｐａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０Ｍｐａ（約１００〜６００バール）の圧力を加える。１０〜５０マイクロリットルの容積が好ましく、１０〜２０マイクロリットルの容積が特に好ましく、噴霧当り１５マイクロリットルが特に最も好ましい。
バルブボディはバルブボディに面する中空プランジャーの端部に取り付けられることが好ましい。
ノズルボディ中のノズルは微小構造にされ、即ち、マイクロテクノロジーにより製造されることが好ましい。微小構造のバルブボディが、例えば、ＷＯ ９４／０７６０７に開示されている。この明細書の内容、特にその中の図１及び関連記載がここに参考にされる。
【００２５】
バルブボディは、例えば、一緒にしっかりと結合されたガラス及び／又はシリコンの二つのシートからなり、その少なくとも一つがノズル入口端部をノズル出口端部に連結する一つ以上の微小構造チャンネルを有する。ノズル出口端部で、深さ２〜１０ミクロン及び幅５〜１５ミクロンの少なくとも一つの丸形又は非丸形の開口部があり、その深さは４．５〜６．５ミクロンであることが好ましく、一方、その長さは７〜９ミクロンであることが好ましい。
複数、好ましくは二つのノズル開口部の場合、ノズルボディ中のノズルの噴霧の方向は互いに平行に延びてもよく、又は互いに対しノズル開口部の方向に傾斜していてもよい。出口端部に少なくとも二つのノズル開口部を有するノズルボディでは、噴霧の方向は互いに対し２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度であってもよい。ノズル開口部は１０〜２００ミクロンの間隔、更に好ましくは１０〜１００ミクロンの間隔、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間隔で配置されることが好ましい。５０ミクロンの間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の方向はノズル開口部付近で出会うであろう。
【００２６】
液体医薬製剤は６００バールまで、好ましくは２００〜３００バールの入口圧力でノズルボディと衝突し、ノズル開口部により吸入エアゾールに噴霧化される。エアゾールの好ましい粒子又は液滴サイズは２０ミクロンまで、好ましくは３〜１０ミクロンである。
ロックメカニズムは機械エネルギーのストアとして、ばね、好ましくは円筒形らせん圧縮ばねを含む。ばねは始動部材（その移動はロック部材の位置により決められる）として出力テークオフフランジに作用する。出力テークオフフランジの移動は上部ストップ及び下部ストップにより正確に制限される。ばねは出力ステップアップギヤ、例えば、らせんスラストギヤを介して、外部トルク（これは上部ハウジング部分が下部ハウジング部分中のばねハウジングに逆回転される場合に生じられる）によりバイアスされることが好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び出力テークオフフランジが単一又は多重Ｖ字形ギヤを有する。
【００２７】
かみ合いロック表面を有するロック部材が出力テークオフフランジのまわりにリング中に配置される。それは、例えば、本来半径方向に弾性変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。そのリングはアトマイザー軸に直角の角度で平面中に配置される。ばねのバイアス後に、ロック部材のロック表面が出力テークオフフランジの通路に移動し、ばねが弛緩することを防止する。ロック部材はボタンにより始動される。始動ボタンはロック部材に連結又は結合される。ロックメカニズムを始動するために、始動ボタンが環平面に平行に、好ましくはアトマイザーに移動される。これは変形可能なばねを環平面中で変形させる。ロックメカニズムの構造の詳細がＷＯ ９７／２０５９０に示されている。
下部ハウジング部分はばねハウジングの上に軸方向に押されて、スピンドルの取り付け、駆動及び液体用の貯蔵容器を覆う。
アトマイザーが始動される場合、上部ハウジング部分が下部ハウジング部分に対し回転され、下部ハウジング部分がそれとともにばねハウジングを受け取る。ばねがそれにより圧縮され、らせんスラストギヤによりバイアスされ、ロックメカニズムが自動的にかみ合う。回転の角度は３６０度の全数分数、例えば、１８０度であることが好ましい。ばねがバイアスされるのと同時に、上部ハウジング部分中の出力テークオフ部分が所定の距離だけ沿って移動され、中空プランジャーがポンプハウジング中のシリンダ内に取り出され、その結果として、液体の一部が貯蔵容器からノズルの前の高圧チャンバーに吸引される。
【００２８】
所望により、噴霧化すべき液体を含む幾つかの交換可能な貯蔵容器が代わる代わるアトマイザーに押されて、連続に使用されてもよい。貯蔵容器は本発明の水性エアゾール製剤を含む。
噴霧化方法は始動ボタンを軽く押すことにより開始される。結果として、ロックメカニズムが出力テークオフ部材のための通路を上に開ける。バイアスばねがプランジャーをポンプハウジングのシリンダに押しやる。液体が噴霧化形態でアトマイザーのノズルを出る。
構造の更なる詳細がＰＣＴ出願ＷＯ ９７／１２６８３及びＷＯ ９７／２０５９０に開示されており、これらが本明細書に参考にされる。
アトマイザー（ネブライザー）の構成部分はその目的に適している材料からつくられる。アトマイザーのハウジング及び、その操作が許す場合には、その他の部分が、例えば、射出成形により、同様にプラスチックからつくられることが好ましい。医療目的のために、生理学上安全な材料が使用される。
【００２９】
この特許出願に添付された図２ａ／ｂ（これらはＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ／ｂと同じである）は本発明の水性エアゾール製剤を吸入するのに有利に使用し得るネブライザー（レスピマット（登録商標））を示す。
図２ａはバイアスされたばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示し、一方、図２ｂは弛緩したばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。
上部ハウジング部分５１はポンプハウジング５２（その端部にアトマイザーノズル用のホルダー５３が取り付けられる）を含む。ホルダー中にノズルボディ５４及びフィルター５５がある。ロックメカニズムの出力テークオフフランジ５６に固定された中空プランジャー５７がポンプハウジングのシリンダに部分的に突出する。その端部に、中空プランジャーはバルブボディ５８を運ぶ。中空プランジャーはシール５９によりシールされる。上部ハウジング部分内に、ばねが弛緩される時に出力テークオフフランジが当接するストップ６０がある。出力テークオフフランジの上に、ばねがバイアスされる時に出力テークオフフランジが当接するストップ６１がある。ばねのバイアス後に、ロック部材６２が上部ハウジング部分中でストップ６１と支持体６３の間に移動する。始動ボタン６４がロック部材に連結される。上部ハウジング部分はマウスピース６５中で終端し、その上に置かれる保護カバー６６によりシールされる。
【００３０】
圧縮ばね６８を有するばねハウジング６７はスナップー−イン・ラグ６９及び回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられる。下部ハウジング部分７０はばねハウジングの上に押される。ばねハウジング内に、噴霧化すべき液体７２用の交換可能な貯蔵容器７１がある。貯蔵容器はストッパー７３（その中で、中空プランジャーが貯蔵容器に突出し、その端部で液体（活性物質溶液の供給源）に浸漬される）によりシールされる。
機械カウンター用のスピンドル７４はばねハウジングのカバーに取り付けられる。上部ハウジング部分に面するスピンドルの端部に、駆動ピニオン７５がある。スライダー７６がスピンドルの上に載っている。
上記ネブライザーは本発明のエアゾール製剤を噴霧化して吸入に適したエアゾールを生じるのに適している。
本発明の製剤が上記方法（レスピマット（登録商標））を使用して噴霧化される場合、送出される量は吸入器の全操作（噴霧始動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％でこの量の２５％以下、好ましくは２０％以下の公差で特定の量に相当すべきである。製剤５〜３０ｍｇ、最も好ましくは製剤５〜２０ｍｇが夫々の始動で特定質量として送出されることが好ましい。
【００３１】
しかしながら、本発明の製剤はまた上記吸入器以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又はその他の静止ネブライザーにより噴霧化されてもよい。
それ故、更なる局面において、本発明はこれらの製剤を投与するのに適した装置と組み合わせて、好ましくはレスピマット（登録商標）と連係して上記のような噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は名称レスピマット（登録商標）により知られている装置と連係して本発明の活性物質１と２の組み合わせを特徴とする噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液に関する。加えて、本発明は前記のような本発明の噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする吸入用の上記装置、好ましくはレスピマット（登録商標）に関する。
【００３２】
本発明の噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液は濃厚物又はすぐに使用できる無菌の吸入溶液もしくは懸濁液だけでなく、レスピマット（登録商標）中の使用に設計された上記溶液及び懸濁液の形態をとってもよい。すぐに使用できる製剤は、例えば、等張食塩液の添加により、濃厚物から生成し得る。すぐに使用できる無菌製剤はベンチュリ原理又はその他の原理により超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー運転固定ネブライザー又はポータブルネブライザーを使用して投与し得る。
それ故、別の局面において、本発明は装置がベンチュリ原理又はその他の方法により超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じるエネルギー運転自立ネブライザー又はポータブルネブライザーであることを特徴とする、これらの溶液を投与するのに適した装置と組み合わされた、濃厚物又はすぐに使用できる無菌製剤の形態をとる前記のような噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の形態の医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明の範囲を例のための下記の実施態様に限定しないで本発明を更に詳しく説明するのに利用できる。
【００３３】
（実施例）
出発物質
チオトロピウムブロミド：
以下の製剤実施例に使用したチオトロピウムブロミドは欧州特許出願４１８７１６Ａ１に記載されたようにして得られてもよい。
本発明の吸入粉末を調製するために、結晶性チオトロピウムブロミド一水和物がまた使用し得る。この結晶性チオトロピウムブロミド一水和物は下記の方法により得られてもよい。
チオトロピウムブロミド１５．０ｋｇを好適な反応容器中の水２５．７ｋｇに入れる。その混合物を８０−９０℃に加熱し、透明な溶液が生成されるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（０．８ｋｇ）を水４．４ｋｇ中で懸濁させ、この混合物をチオトロピウムブロミドを含む溶液に添加し、得られる混合物を水４．３ｋｇですすぐ。こうして得られた混合物を８０−９０℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで加熱したフィルターで７０℃の外部温度に予熱された装置に濾過する。フィルターを水８．６ｋｇですすぐ。装置の内容物を２０分毎に３−５℃で２０−２５℃の温度に冷却する。冷水を使用して装置を１０−１５℃に更に冷却し、少なくとも更に１時間撹拌することにより結晶化を完結させる。吸引フィルター乾燥器を使用して結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０−１５℃）及び冷アセトン（１０−１５℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流中で２時間の期間にわたって２５℃で乾燥させる。
収量：チオトロピウムブロミド一水和物１３．４ｋｇ（理論値の８６％）。
本発明の明細書に相当する平均粒子サイズの形態の活性物質を調製するために、こうして得られた結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を既知の方法により微粉砕する。
製剤の実施例
Ａ） 吸入粉末：
【００３４】
【表１】
１）

Figure 2004512359
【００３５】
【表２】
２）
Figure 2004512359
【００３６】
【表３】
３）
Figure 2004512359
【００３７】
【表４】
４）
Figure 2004512359
【００３８】
Ｂ） 吸入のための噴射剤ガス含有エアゾール：
【表５】
１）懸濁液エアゾール
Figure 2004512359
【００３９】
【表６】
２）懸濁液エアゾール
Figure 2004512359
【００４０】
【表７】
３）懸濁液エアゾール
Figure 2004512359
【００４１】
【表８】
４）懸濁液エアゾール
Figure 2004512359

【図面の簡単な説明】
【図１】
インハレット中で本発明の医薬組み合わせを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図２ａ】
バイアスされたばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。
【図２ｂ】
弛緩したばねを有するアトマイザーの長さ方向の断面を示す。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids, methods for their preparation and their use in the treatment of diseases of the respiratory system.
[0002]
(Disclosure of the Invention)
Surprisingly, when one or more anticholinergics are used with one or more corticosteroids, an unexpected beneficial therapeutic effect, especially a synergistic effect, has been observed in the treatment of respiratory inflammatory or obstructive diseases. I knew I would get it. In view of this synergistic effect, the pharmaceutical combinations of the present invention may be used at lower dosages than in the case of individual compounds used in a monotherapy in the usual manner. This alleviates undesirable side effects that may occur, for example, when corticosteroids are administered.
The above effects are observed both when the two active substances are used simultaneously in a single active substance formulation and when they are administered sequentially in separate formulations.
[0003]
(Best Mode for Carrying Out the Invention)
According to the invention, it is preferred to administer the two active substance components simultaneously in a single formulation.
Within the scope of the present invention, the term anticholinergic 1 preferably represents a salt selected from tiotropium salts, oxitropium salts and ipratropium salts, most preferably tiotropium salts. In the above salts, cation tiotropium, oxitropium and ipratropium are pharmacologically active ingredients. Within the scope of this patent application, there are several obvious references to the above cations.1 'Indicated by the use of. Compound1Any mention about is also naturally an ingredient1 'Includes reference to (tiotropium, oxitropium or ipratropium).
[0004]
Salts that can be used within the scope of the present invention1Means a compound containing, in addition to tiotropium, oxitropium or ipratropium, chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or para-toluenesulfonate as a counter ion (anion). Within the scope of the present invention, methanesulfonate, chloride, bromide and iodide are all salts.1Of these, methanesulfonate and bromide are particularly important. According to the present invention, a salt selected from tiotropium bromide, oxitropium bromide and ipratropium bromide1Is particularly important. Tiotropium bromide is particularly preferred.
Within the scope of the present invention, corticosteroids (hereinafter2) Represents a compound selected from flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofluponide, GW215864, KSR592, ST-126 and dexamethasone. Compound2Is preferably selected from flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexamethasone. Compound2Most preferably, is selected from budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide. In some cases, within the scope of this patent application,2The term is also corticosteroid2May be used by themselves instead of the term.
[0005]
Steroids within the scope of the present invention2Any references to may be derived from steroids or derivatives2 'Includes a reference to. Possible salt or derivative2 'Examples of these include sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or fronates. In some cases, the expression2These compounds may also occur in the form of their hydrates.
Of the present invention1When2The pharmaceutical combination of is preferably administered by inhalation. A suitable inhalation powder (inhalet) packed in a suitable capsule can be administered using a suitable powder inhaler. The drug may also be inhaled by application of a suitable inhalation aerosol. These include inhaled aerosols containing HFA 134a, HFA 227 or mixtures thereof as propellant gas. Drug is also1When2May be inhaled using a suitable solution of a pharmaceutical combination consisting of
[0006]
In one aspect, the present invention provides1When2It is related with the pharmaceutical composition containing the combination of these.
In another aspect, the present invention provides one or more salts1And one or more compounds2In the form of their solvates or hydrates, if necessary. The active substances may be combined in a single formulation or included in two separate formulations. Active substance1When2According to the invention, a pharmaceutical composition comprising a single formulation is preferred.
In another aspect, the present invention provides a therapeutically effective amount of1When2And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient. In another aspect, the present invention provides a therapeutically effective amount of1When2In addition to a pharmaceutically acceptable excipient.
The present invention also provides a therapeutically effective amount for treating respiratory inflammatory or obstructive diseases, particularly asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by simultaneous or continuous administration.1When2For preparing a pharmaceutical composition comprising1When2About the use of. Furthermore, the pharmaceutical combination of the present invention may be used to prepare a medicament for the treatment of, for example, pancreatic cystic fibrosis or allergic alveolitis (farder lung) by simultaneous or sequential administration. The only reason not to use the active substance combination of the present invention is that treatment with steroids is indicated contraindicated for therapeutic reasons.
[0007]
Furthermore, the present invention provides a combination of the above pharmaceutical compositions for treating respiratory tract inflammatory or obstructive diseases, particularly asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), by simultaneous or sequential administration.1When2Simultaneous or sequential use of a therapeutically effective dose of (provided that treatment with steroids is not contraindicated for therapeutic reasons). The present invention also provides a combination of the above pharmaceutical compositions for treating, for example, pancreatic cystic fibrosis or allergic alveolitis (farmer's lung)1When2Related to the simultaneous or sequential use of therapeutically effective doses.
Of the present invention1When2In the active substance combination of1When2May exist in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemic forms.
[0008]
Two active substances1When2However, the ratios that can be used in the active substance combinations according to the invention are variable. Active substance1When2May possibly exist in the form of their solvates or hydrates. Compound1When2Depending on the choice, the weight ratios that can be used within the scope of the present invention will vary based on the different molecular weights of the various compounds and their different potencies. In principle, the pharmaceutical combinations according to the invention are compounds in a weight ratio ranging from 1: 300 to 50: 1, preferably 1: 250 to 40: 1.1When2May be included. Compound1Tiotropium salts and steroids2In a particularly preferred pharmaceutical combination comprising a compound selected from bedesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide as1versus2The weight ratio of tiotropium1 'as well as2Is most preferably in the range of 1: 150 to 30: 1, more preferably 1:50 to 20: 1.
For example, although the scope of the invention is not limited thereto,1When2Preferred combinations of1 'And steroids21:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1: 40; 1 : 39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1: 15; 1 : 14; 1: 13; 1: 12; 1: 11; 1: 10; 1: 9; 1: 8; 1: 7; 1: 6; 1: 5; 1: 4; 1: 3; 1: 2 1: 1; 2: 1; 3: 1; 4: 1; 5: 1; 6: 1; 7: 1; 8: 1; 9: 1; 10: 1; 11: 1; 12: 1; 13 : 1; 14: 1; 15: 1; 16: 1; 17: 1; 18: 1; 19: 1; 20 1.
[0009]
1When2According to the present invention, a pharmaceutical composition of the present invention comprising a combination of:1When2Is a dose of 0.01 to 10000 μg, preferably 0.1 to 2000 μg, more preferably 1 to 1000 μg, even better 5 to 500 μg, preferably 10 to 300 μg, still better 20 to 200 μg per single dose. Are usually administered together. For example, according to the present invention1When2The total dose per dose is about 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg , 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 An amount of tiotropium such as 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, etc.1 'And steroids2including. In these dosage ranges, the active substance1 'When2May be present in the weight ratio.
[0010]
For example, without limiting the scope of the invention thereto,1When2Of 5 μg for each single dose1 'And 25 μg25 μg1 'And 50 μg25 μg1 'And 100 μg25 μg1 'And 125 μg25 μg1 'And 200 μg25 μg1 'And 250 μg210 μg1 'And 25 μg210 μg1 'And 50 μg210 μg1 'And 100 μg210 μg1 'And 125 μg210 μg1 'And 200 μg210 μg1 'And 250 μg218 μg1 'And 25 μg218 μg1 'And 50 μg218 μg1 'And 100 μg218 μg1 'And 125 μg218 μg1 'And 200 μg218 μg1 'And 250 μg220 μg1 'And 25 μg220 μg1 'And 50 μg220 μg1 'And 100 μg220 μg1 'And 125 μg220 μg1 'And 200 μg220 μg1 'And 250 μg236 μg1 'And 25 μg236 μg1 'And 50 μg236 μg1 'And 100 μg236 μg1 'And 125 μg236 μg1 'And 200 μg236 μg1 'And 250 μg240 μg1 'And 25 μg240 μg1 'And 50 μg240 μg1 'And 100 μg240 μg1 'And 125 μg240 μg1 'And 200 μg2Or 40 μg1 'And 250 μg2Tiotropium in an amount such that1 'And steroids2May be included.
[0011]
1Active substance combinations in which tiotropium bromide represents1When2Active substance to be administered per single dosage given as an example when used as a preferred combination of1 'When2The amount of1When2Corresponds to: 6 μg1And 25 μg26 μg1And 50 μg26 μg1And 100 μg26 μg1And 125 μg26 μg1And 200 μg26 μg1And 250 μg212 μg1And 25 μg212 μg1And 50 μg212 μg1And 100 μg212 μg1And 125 μg212 μg1And 200 μg212 μg1And 250 μg221.7 μg1And 25 μg221.7 μg1And 50 μg221.7 μg1And 100 μg221.7 μg1And 125 μg221.7 μg1And 200 μg221.7 μg1And 250 μg224.1 μg1And 25 μg224.1 μg1And 50 μg224.1 μg1And 100 μg224.1 μg1And 125 μg224.1 μg1And 200 μg224.1 μg1And 250 μg243.3 μg1And 25 μg243.3 μg1And 50 μg243.3 μg1And 100 μg243.3 μg1And 125 μg243.3 μg1And 200 μg243.3 μg1And 250 μg248.1 μg1And 25 μg248.1 μg1And 50 μg248.1 μg1And 100 μg248.1 μg1And 125 μg248.1 μg1And 200 μg2Or 48.1 μg1And 250 μg2.
[0012]
1The active substance combination wherein tiotropium bromide monohydrate is1When2When administered as a preferred combination of1 'as well as2Is administered per single dose1When2Is equivalent to the following amount: 6.2 μg1And 25 μg26.2 μg1And 50 μg26.2 μg1And 100 μg26.2 μg1And 125 μg26.2 μg1And 200 μg26.2 μg1And 250 μg212.5 μg1And 25 μg212.5 μg1And 50 μg212.5 μg1And 100 μg212.5 μg1And 125 μg212.5 μg1And 200 μg212.5 μg1And 250 μg222.5 μg1And 25 μg222.5 μg1And 50 μg222.5 μg1And 100 μg222.5 μg1And 125 μg222.5 μg1And 200 μg222.5 μg1And 250 μg225 μg1And 25 μg225 μg1And 50 μg225 μg1And 100 μg225 μg1And 125 μg225 μg1And 200 μg225 μg1And 250 μg245 μg1And 25 μg245 μg1And 50 μg245 μg1And 100 μg245 μg1And 125 μg245 μg1And 200 μg245 μg1And 250 μg250 μg1And 25 μg250 μg1And 50 μg250 μg1And 100 μg250 μg1And 125 μg250 μg1And 200 μg2Or 50 μg1And 250 μg2.
[0013]
Of the present invention1When2The active substance combination of is preferably administered by inhalation. For this purpose, ingredients1When2Needs to be made available in a form suitable for inhalation. Inhalation formulations include inhaled powders, propellant-containing metering aerosols or inhalation solutions without a propellant. Active substance1When2Inhalable powders according to the invention comprising a combination of may consist of the active substance itself or a mixture of the active substance and physiologically acceptable excipients. Within the scope of the present invention, the term propellant-free inhalation solution also includes concentrates or ready-to-use sterile inhalation solutions. The formulation of the present invention is an active substance1When2May be included together in one formulation or in two separate formulations. These formulations that can be used within the scope of the present invention are described in more detail in the next part of the specification.
[0014]
A) Active substance of the present invention1When2Inhalation powder containing a combination of:
The inhalable powder of the present invention1When2May be included by themselves or mixed with suitable physiologically acceptable excipients.
Active substance1When2When present in admixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalation powders of the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose) ), Disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (eg dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or these A mixture of excipients with each other. Monosaccharides or disaccharides are preferably used, but the use of lactose or glucose is particularly preferred, but not exclusively, in the form of their hydrates. For the purposes of the present invention, lactose is a particularly preferred excipient and lactose monohydrate is most particularly preferred.
[0015]
Within the scope of the inhalable powders of the invention, the excipient has a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably 10 to 150 μm, most preferably 15 to 80 μm. It may occasionally be considered appropriate to add a finer excipient fraction having an average particle size of 1-9 μm to the excipient. These finer excipients are also selected from the group of possible excipients listed above. Finally, to prepare the inhalation powder according to the invention, the finely divided active substance preferably has an average particle size of 0.5 to 10 μm, more preferably 1 to 5 μm.1When2Is added to the excipient mixture. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and fine grinding and finally mixing the ingredients together are known from the prior art. The inhalable powder of the present invention1When2In the form of a single powder mixture comprising both1Or2May be prepared and administered in the form of separate inhalable powders containing only
[0016]
The inhalation powders according to the invention can be administered using inhalers known from the prior art.1When2Inhaler powders of the present invention that contain a physiologically acceptable excipient in addition to delivering a single dose from a source using, for example, a measurement chamber as described in US Pat. No. 4,570,630 Or by other means such as described in DE 325685A.1When2In addition, the inhalable powders of the invention containing physiologically acceptable excipients are packed into capsules (for producing so-called inhalettes) used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
A particularly preferred inhaler for using the pharmaceutical combination of the present invention in inhalette is shown in FIG.
This inhaler (handy haler) for inhaling a powdered pharmaceutical composition from a capsule comprises a housing 1 comprising two windows 2 (in which a deck 3 is an air inlet part, which is a screen fixed by a screen housing 4 5), a suction chamber 6 connected to the deck 3 (with two pointed pins 7 on which there is a push button 8 which can be moved back to the spring 8) and a spindle 10 Features a mouthpiece 12 that is connected to the housing 1, deck 3 and cover 11 so that it can be opened or closed and repelled.
When the inhalable powder of the present invention is packed into capsules (inhalers) for the above preferred use, the amount packed in each capsule is 1-30 mg, preferably 3-20 mg, more preferably 5-10 mg per capsule. Should be an inhalation powder. These capsules were described above for each single dose according to the present invention.1 'as well as2The doses are included together or separately.
[0017]
B) Active substance1When2Propellant gas induced inhalation aerosol containing a combination of:
The inhalation aerosol containing the propellant gas of the present invention is dissolved or dispersed in the propellant gas1When2May be included.1When2May be present in separate or single formulations, in the latter case,1When2Are both dissolved, both dispersed, or only one component is dissolved and another component is dispersed. Propellant gases that can be used to prepare the inhalation aerosols of the present invention are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The propellant gases may be used by themselves or in mixtures thereof. A particularly preferred propellant gas is a halogenated alkane derivative selected from TG134a and TG227. Of the halogenated hydrocarbons, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) and TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof are the present invention. Is preferred.
[0018]
The propellant-derived inhalation aerosols of the present invention may also contain other components such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All these ingredients are known in the art.
Inhalation aerosols containing the propellant gas according to the invention are active substances up to 5% by weight1And / or2May be included. The aerosol of the present invention is, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight, or 0.002% by weight. 5-1% by weight of active substance1And / or2including.
Active substance1And / or2Is present in dispersed form, the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 μm, preferably 0.1 to 5 μm, more preferably 1 to 5 μm.
The propellant-induced inhalation aerosols of the present invention described above may be administered using inhalers known in the art (MDI = metered dose inhaler). Therefore, in another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a propellant-derived aerosol as described above in combination with one or more inhalers suitable for administering these aerosols. In addition, the present invention relates to an inhaler characterized in that the inhaler comprises the propellant gas-containing aerosol of the present invention. The invention also relates to a cartridge fitted with a suitable valve, which can be used in a suitable inhaler and which contains one of the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with inhaled aerosols containing the propellant gas according to the invention are known from the prior art.
[0019]
C) Active substance of the present invention1When2Propellant-free inhalation solution or suspension comprising a combination of:
It is particularly preferred to use the active substance combinations according to the invention in the form of inhalation solutions and suspensions without propellants. The solvent used may be an aqueous or alcoholic solution, preferably an ethanolic solution. The solvent may be water itself or a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol compared to water is not limited, but its maximum value is up to 70% by volume, more particularly up to 60% by volume, most preferably up to 30% by volume. The remainder of the volume is made from water.1When2Solutions or suspensions containing or separately are adjusted to a pH of 2-7, preferably 2-5, using a suitable acid. The pH can be adjusted using acids selected from inorganic or organic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use an acid which has already produced a kind of active substance and an acid addition salt. Of the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. If desired, the above acid mixtures may be used in particular in addition to their acidifying properties, in addition to other properties such as flavoring, antioxidant or complexing agents such as citric acid or ascorbine. Can be used in the case of acids. According to the invention, it is particularly preferred to adjust the pH using hydrochloric acid.
[0020]
According to the present invention, the addition of edetic acid (EDTA) or one of its known salts, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent is not necessary for this formulation. Other embodiments may include this compound or these compounds. In a preferred embodiment, the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / ml, more preferably less than 20 mg / ml. In general, inhalation solutions with a sodium edetate content of 0-10 mg / ml are preferred.
Co-solvents and / or other excipients may be added to the inhalation solution without the propellant of the present invention. Preferred co-solvents are solvents containing hydroxyl groups or other polar groups, such as alcohols, in particular isopropyl alcohol, glycols, in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. It is. The terms excipients and additives in this context are not active substances, but any pharmacology that can be formulated with an active substance or substance in a pharmacologically suitable solvent to improve the qualitative properties of the active substance formulation. Represents a permitted substance. These substances are preferably found in connection with the pharmacological action or the desired treatment, or at least have no undesirable pharmacological action. Excipients and additives include, for example, surfactants such as soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as prosorbate, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives ( These guarantee or extend the shelf life of the finished pharmaceutical formulation), flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art. Examples of the additive include a pharmacologically acceptable salt, for example, sodium chloride as an isotonic agent.
[0021]
Preferred excipients include, for example, antioxidants such as ascorbic acid (provided that it is not already used to adjust pH), vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins And provitamins that occur in the human body.
Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by pathogens. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates, for example sodium benzoate in concentrations known from the prior art. The preservative is preferably present at a concentration of up to 50 mg / 100 ml, more preferably 5-20 mg / 100 ml.
Preferred formulations are solvent water and active substances1When2In addition to the combination, only benzalkonium chloride and sodium edetate are included. In another preferred embodiment, no sodium edetate is present.
[0022]
The propellant-free inhalation solutions of the present invention are administered using a type of inhaler that can atomize a small dosage of a liquid formulation, particularly within a few seconds, to produce an aerosol suitable for therapeutic inhalation. Within the scope of the present invention, a preferred inhaler is preferably an active substance solution in an amount of less than 100 μL, preferably less than 50 μL, more preferably 10-30 μL in such a way that the aerosol inhalation part corresponds to a therapeutically effective amount. An inhaler that can be nebulized with one spray action to produce an aerosol with an average particle size of less than 20 μm, preferably less than 10 μm.
Such devices for the propellant-free delivery of metered amounts of liquid pharmaceutical composition for inhalation are described, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (especially FIGS. 6a and 6b). Has been described. A nebulizer described therein is known by the name Respimat®.
This nebulizer (Respimat®) is an active substance1When2Can be advantageously used to produce inhaled aerosols of the present invention comprising a combination of Due to its cylindrical shape and handy size of 9-15 cm long and 2-4 cm wide, this device is always carried by the patient. Nebulizers spray a specific volume of pharmaceutical formulation using high pressure in a small nozzle to produce an inhaled aerosol.
[0023]
A preferred atomizer consists essentially of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container,
A pump housing comprising a nozzle body fixed in the upper housing part and having a nozzle or nozzle arrangement at one end;
A hollow plunger with a valve body,
An output take-off flange with a hollow plunger fixed and arranged in the upper housing part;
-A locking mechanism located in the upper housing part,
A spring housing containing a spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotating bearing;
-Lower housing part fitted axially to spring housing
It is characterized by.
[0024]
A hollow plunger with a valve body corresponds to the device disclosed in WO 97/12687. It partially projects into the cylinder of the pump housing and is movable axially within the cylinder. Reference is made in particular to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the relevant parts of the description. The hollow plunger with a valve body is fluid at the moment the spring is started at its high pressure end, 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100) to the measured amount of active substance solution. Apply a pressure of ~ 600 bar). A volume of 10-50 microliters is preferred, a volume of 10-20 microliters is particularly preferred, and 15 microliters per spray is most preferred.
The valve body is preferably attached to the end of the hollow plunger facing the valve body.
The nozzles in the nozzle body are preferably microstructured, i.e. manufactured by microtechnology. A microstructured valve body is disclosed, for example, in WO 94/07607. Reference is made here to the contents of this specification, in particular FIG. 1 and the associated description therein.
[0025]
The valve body is composed of, for example, two sheets of glass and / or silicon tightly bonded together, at least one of which has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet end to the nozzle outlet end. . At the nozzle exit end there is at least one round or non-round opening with a depth of 2 to 10 microns and a width of 5 to 15 microns, and the depth should be 4.5 to 6.5 microns. On the other hand, the length is preferably 7 to 9 microns.
In the case of a plurality, preferably two nozzle openings, the spray directions of the nozzles in the nozzle body may extend parallel to each other or may be inclined with respect to each other in the direction of the nozzle openings. For nozzle bodies having at least two nozzle openings at the outlet end, the direction of spraying may be at an angle of 20-160 °, preferably 60-150 °, most preferably 80-100 ° with respect to each other. The nozzle openings are preferably arranged at a spacing of 10-200 microns, more preferably at a spacing of 10-100 microns, most preferably at a spacing of 30-70 microns. A spacing of 50 microns is most preferred. Therefore, the direction of spraying will meet near the nozzle opening.
[0026]
The liquid pharmaceutical formulation impacts the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200-300 bar, and is atomized into an inhalation aerosol through the nozzle opening. The preferred particle or droplet size of the aerosol is up to 20 microns, preferably 3-10 microns.
The locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a mechanical energy store. The spring acts on the output take-off flange as a starting member (the movement of which is determined by the position of the locking member). The movement of the output take-off flange is precisely limited by the upper and lower stops. The spring is preferably biased via an output step-up gear, for example a helical thrust gear, with an external torque (which occurs when the upper housing part is rotated back to the spring housing in the lower housing part). In this case, the upper housing part and the output take-off flange have single or multiple V-shaped gears.
[0027]
A locking member having an interlocking locking surface is disposed in the ring around the output take-off flange. It consists, for example, of a plastic or metal ring that is inherently elastically deformable in the radial direction. The ring is arranged in a plane at an angle perpendicular to the atomizer axis. After the bias of the spring, the locking surface of the locking member moves into the path of the output take-off flange, preventing the spring from relaxing. The locking member is activated by a button. The start button is connected or coupled to the lock member. In order to activate the locking mechanism, the activation button is moved parallel to the ring plane, preferably to the atomizer. This causes the deformable spring to deform in the ring plane. Details of the structure of the locking mechanism are given in WO 97/20590.
The lower housing part is pushed axially onto the spring housing to cover the spindle mounting, drive and liquid storage containers.
When the atomizer is started, the upper housing part is rotated relative to the lower housing part, and the lower housing part receives the spring housing with it. The spring is thereby compressed and biased by the helical thrust gear, and the locking mechanism is automatically engaged. The angle of rotation is preferably a whole fraction of 360 degrees, for example 180 degrees. At the same time that the spring is biased, the output take-off portion in the upper housing portion is moved along a predetermined distance, and the hollow plunger is removed into the cylinder in the pump housing, resulting in a portion of the liquid. It is sucked from the storage container into the high pressure chamber in front of the nozzle.
[0028]
If desired, several replaceable storage containers containing the liquid to be nebulized may be pushed into an alternative atomizer and used in succession. The storage container contains the aqueous aerosol formulation of the present invention.
The atomization method is started by lightly pressing the start button. As a result, the locking mechanism opens up a passage for the output take-off member. A bias spring pushes the plunger into the cylinder of the pump housing. Liquid exits atomizer nozzle in atomized form.
Further details of the structure are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590, which are hereby incorporated by reference.
The components of the atomizer (nebulizer) are made from materials suitable for that purpose. The atomizer housing and, if its operation allows, other parts are preferably made of plastic as well, for example by injection molding. For medical purposes, physiologically safe materials are used.
[0029]
FIGS. 2a / b attached to this patent application (which are the same as FIGS. 6a / b of WO 97/12687) are nebulizers (respimats) that can be advantageously used to inhale the aqueous aerosol formulation of the present invention. Trademark)).
FIG. 2a shows a longitudinal section of an atomizer with a biased spring, while FIG. 2b shows a longitudinal section of an atomizer with a relaxed spring.
The upper housing part 51 includes a pump housing 52 (at the end of which is attached a holder 53 for an atomizer nozzle). There is a nozzle body 54 and a filter 55 in the holder. A hollow plunger 57 secured to the output take-off flange 56 of the locking mechanism partially projects into the pump housing cylinder. At its end, the hollow plunger carries the valve body 58. The hollow plunger is sealed with a seal 59. Within the upper housing portion is a stop 60 against which the output take-off flange abuts when the spring is relaxed. Above the output take-off flange is a stop 61 against which the output take-off flange abuts when the spring is biased. After the spring bias, the locking member 62 moves between the stop 61 and the support 63 in the upper housing part. A start button 64 is coupled to the lock member. The upper housing part terminates in the mouthpiece 65 and is sealed by a protective cover 66 placed thereon.
[0030]
A spring housing 67 having a compression spring 68 is rotatably attached to the upper housing part by means of a snap-in lug 69 and a rotary bearing. The lower housing part 70 is pushed over the spring housing. Within the spring housing is a replaceable storage container 71 for the liquid 72 to be atomized. The storage container is sealed by a stopper 73 (in which a hollow plunger projects into the storage container and is immersed in a liquid (source of active substance solution) at its end).
A mechanical counter spindle 74 is attached to the cover of the spring housing. At the end of the spindle facing the upper housing part is a drive pinion 75. A slider 76 rests on the spindle.
The nebulizer is suitable for nebulizing the aerosol formulation of the present invention to produce an aerosol suitable for inhalation.
When the formulation of the present invention is nebulized using the above method (Respimat®), the delivered amount is at least 97% of the total inhaler operation (nebulization start), preferably at least 98% It should correspond to a specific quantity with a tolerance of 25% or less, preferably 20% or less of the quantity. It is preferred that 5-30 mg of formulation, most preferably 5-20 mg of formulation is delivered as a specific mass at each start-up.
[0031]
However, the formulations of the present invention may also be nebulized by inhalers other than the inhalers described above, for example, jet stream inhalers or other stationary nebulizers.
Therefore, in a further aspect, the present invention is combined with a device suitable for administering these formulations, preferably in conjunction with Respimat®, as a propellant-free inhalation solution or suspension as described above. It relates to a pharmaceutical preparation in the form of a suspension. Preferably, the invention is in conjunction with a device known by the name Respimat®, the active substance of the invention1When2A propellant-free inhalation solution or suspension characterized by the combination of In addition, the present invention relates to the above device for inhalation, preferably Respimat®, characterized in that it comprises an inhalation solution or suspension which does not contain the propellant of the present invention as described above.
[0032]
The propellant-free inhalation solutions or suspensions of the present invention are not only concentrated or ready-to-use sterile inhalation solutions or suspensions, but also the above solutions and suspensions designed for use in Respimat®. It may take the form of a suspension. Ready-to-use formulations can be produced from the concentrate, for example by the addition of isotonic saline. Ready-to-use sterile formulations may be administered using energy-driven stationary nebulizers or portable nebulizers that generate inhaled aerosols by ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
Thus, in another aspect, the invention administers these solutions, characterized in that the device is an energy-driven freestanding nebulizer or portable nebulizer that produces an inhalation aerosol with ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or otherwise. The invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a propellant-free inhalation solution or suspension in the form of a concentrate or ready-to-use sterile preparation, in combination with a device suitable for doing so.
The following examples can be used to further illustrate the present invention without limiting the scope of the invention to the following embodiments for illustration.
[0033]
(Example)
Starting material
Tiotropium bromide:
The tiotropium bromide used in the following formulation examples may be obtained as described in European patent application 418716A1.
Crystalline tiotropium bromide monohydrate can also be used to prepare the inhalation powders of the present invention. This crystalline tiotropium bromide monohydrate may be obtained by the following method.
15.0 kg of tiotropium bromide is placed in 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture is heated to 80-90 ° C. and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated water moistened with water (0.8 kg) is suspended in 4.4 kg of water, this mixture is added to a solution containing tiotropium bromide and the resulting mixture is rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C. and then filtered through a heated filter into a device preheated to an external temperature of 70 ° C. Rinse the filter with 8.6 kg of water. Cool the contents of the apparatus every 20 minutes at 3-5 ° C to a temperature of 20-25 ° C. The apparatus is further cooled to 10-15 ° C. using cold water and crystallization is completed by stirring for at least an additional hour. The crystals are isolated using a suction filter dryer and the isolated crystal slurry is washed with 9 liters of cold water (10-15 ° C.) and cold acetone (10-15 ° C.). The crystals obtained are dried at 25 ° C. in a stream of nitrogen for a period of 2 hours.
Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory).
In order to prepare an active substance in the form of an average particle size corresponding to the description of the invention, the crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is comminuted by known methods.
Formulation examples
A) Inhalation powder:
[0034]
[Table 1]
1)
Figure 2004512359
[0035]
[Table 2]
2)
Figure 2004512359
[0036]
[Table 3]
3)
Figure 2004512359
[0037]
[Table 4]
4)
Figure 2004512359
[0038]
B) Aerosol containing propellant gas for inhalation:
[Table 5]
1) Suspension aerosol
Figure 2004512359
[0039]
[Table 6]
2) Suspension aerosol
Figure 2004512359
[0040]
[Table 7]
3) Suspension aerosol
Figure 2004512359
[0041]
[Table 8]
4) Suspension aerosol
Figure 2004512359

[Brief description of the drawings]
[Figure 1]
A particularly preferred inhaler for use of the pharmaceutical combination of the invention in inhalette is shown.
[Fig. 2a]
2 shows a longitudinal section of an atomizer with a biased spring.
FIG. 2b
2 shows a longitudinal section through an atomizer with a relaxed spring.

Claims (35)

一種以上のステロイド（２）と組み合わせて一種以上の抗コリン作用薬（１）を、必要によりこれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はこれらのラセミ体の形態、必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態で、また必要により医薬上許される賦形剤と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。One or more anticholinergics ( 1 ) in combination with one or more steroids ( 2 ), optionally in the form of these enantiomers, mixtures of enantiomers or in the form of their racemates, optionally in the form of solvates thereof Or in the form of a hydrate and optionally with a pharmaceutically acceptable excipient. 活性物質１及び２が単一製剤中に一緒に、又は二つの別々の製剤中に存在することを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the active substances 1 and 2 are present together in a single formulation or in two separate formulations. １がチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩、好ましくはチオトロピウム塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項及び第２項の一項記載の医薬組成物。 1 is tiotropium salts, oxitropium salts or ipratropium salts, preferably the pharmaceutical composition of one claim of Claims paragraphs 1 and 2, characterized in that it is selected from the group consisting of tiotropium salts. １が塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、硫酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩の形態、好ましくは臭化物の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項の一項記載の医薬組成物。 1 to 3 according to claims 1 to 3, characterized in that 1 is present in the form of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, sulfate or paratoluenesulfonate, preferably in the form of bromide. A pharmaceutical composition according to one item. ２がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の医薬組成物。5. One of claims 1 to 4, characterized in that 2 is selected from flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofluponide, GW215864, KSR592, ST-126 and dexamethasone. The pharmaceutical composition as described. ２がフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の医薬組成物。6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein 2 is selected from flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexamethasone. １対２の重量比が１：３００から５０：１まで、好ましくは１：２５０から４０：１までの範囲であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の医薬組成物。A weight ratio of 1 to 2 is in the range from 1: 300 to 50: 1, preferably from 1: 250 to 40: 1. Pharmaceutical composition. 単一適用が０．１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇの活性物質組み合わせ１及び２の投与量に相当することを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の医薬組成物。8. A single application according to claim 1, characterized in that the single application corresponds to a dose of active substance combinations 1 and 2 of 0.1 to 10,000 [mu] g, preferably 0.1 to 2000 [mu] g. Pharmaceutical composition. 吸入に適した製剤の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の医薬組成物。9. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that it is present in the form of a formulation suitable for inhalation. 吸入粉末、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液の中から選ばれた製剤であることを特徴とする請求の範囲第９項記載の医薬組成物。10. The pharmaceutical composition according to claim 9, which is a preparation selected from an inhalation powder, a propellant-containing metering aerosol and an inhalation solution or suspension containing no propellant. 単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、ポリアルコール、塩、又は互いのこれらの賦形剤の混合物の中から選ばれた好適な生理学上許される賦形剤と混合して１及び２を含む吸入粉末であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。 1 and 2 mixed with a suitable physiologically acceptable excipient selected from monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides, polyalcohols, salts, or mixtures of these excipients with each other The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an inhaled powder. 賦形剤が２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍの最大平均粒子サイズを有することを特徴とする請求の範囲第１１項記載の吸入粉末。12. Inhalable powder according to claim 11, characterized in that the excipient has a maximum average particle size of up to 250 [mu] m, preferably 10 to 150 [mu] m. 請求の範囲第１１項又は第１２項記載の吸入粉末を含むことを特徴とするカプセル。A capsule containing the inhalable powder according to claim 11 or 12. その成分として活性物質１及び２のみを含む吸入粉末であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。11. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an inhalation powder containing only active substances 1 and 2 as its components. 溶解又は分散形態の１及び２を含む噴射剤含有吸入エアゾールであることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。11. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is a propellant-containing inhalation aerosol containing 1 or 2 in dissolved or dispersed form. 噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタンの如き炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンのフッ素化誘導体の如きハロ炭化水素を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。The propellant gas comprises a hydrocarbon such as n-propane, n-butane or isobutane or a halohydrocarbon such as a fluorinated derivative of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. 16. A propellant-containing inhalation aerosol according to item 15. 噴射剤ガスがＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。The propellant-containing inhalation aerosol according to claim 16, wherein the propellant gas is TG134a, TG227, or a mixture thereof. 必要により共溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨを調節するための手段の中から選ばれた一種以上のその他の成分を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項、第１６項又は第１７項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。16. A co-solvent, a stabilizer, a surfactant, an antioxidant, a lubricant, and one or more other components selected from means for adjusting pH, if necessary. The propellant-containing inhalation aerosol according to claim 16 or 17. ５重量％までの活性物質１及び／又は２を含んでもよいことを特徴とする請求の範囲第１５項〜第１８項の一項記載の噴射剤含有吸入エアゾール。19. A propellant-containing inhalation aerosol according to one of claims 15 to 18, characterized in that it may contain up to 5% by weight of active substance 1 and / or 2 . 溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含む噴射剤を含まない吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an inhalation solution or suspension containing no propellant containing water, ethanol or a mixture of water and ethanol as a solvent. ｐＨが２−７、好ましくは２−５であることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の吸入溶液又は懸濁液。21. Inhalation solution or suspension according to claim 20, characterized in that the pH is 2-7, preferably 2-5. ｐＨが塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸又はこれらの混合物の中から選ばれた酸により調節されることを特徴とする請求の範囲第２１項記載の吸入溶液又は懸濁液。Acids whose pH is selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and propionic acid or mixtures thereof 22. The inhalation solution or suspension according to claim 21, which is adjusted by 必要によりその他の共溶媒及び／又は賦形剤を含むことを特徴とする請求の範囲第２０項〜第２２項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。The inhalation solution or suspension according to one of claims 20 to 22, further comprising other co-solvents and / or excipients as necessary. 共溶媒としてヒドロキシル基又はその他の極性基を含む成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項記載の吸入溶液又は懸濁液。Components containing hydroxyl groups or other polar groups as cosolvents, such as alcohols, especially isopropyl alcohol, glycols, especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters 24. An inhalation solution or suspension according to claim 23. 賦形剤として、表面活性剤、安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、矯味矯臭剤、薬理学上許される塩及び／又はビタミンを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項又は第２４項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。The excipient includes a surfactant, stabilizer, complexing agent, antioxidant and / or preservative, flavoring agent, pharmacologically acceptable salt and / or vitamin. 25. An inhalation solution or suspension according to one of items 23 or 24. 錯生成剤として、エデト酸又はエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求の範囲第２５項記載の吸入溶液又は懸濁液。26. Inhalation solution or suspension according to claim 25, characterized in that it contains edetic acid or a salt of edetic acid, preferably sodium edetate, as complexing agent. 酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びトコフェロールの中から選ばれた化合物を含むことを特徴とする請求の範囲第２５項又は第２６項記載の吸入溶液又は懸濁液。27. The inhalation solution or suspension according to claim 25 or 26, which contains a compound selected from ascorbic acid, vitamin A, vitamin E and tocopherol as an antioxidant. 防腐剤として、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、安息香酸及びベンゾエートの中から選ばれた化合物を含むことを特徴とする請求の範囲第２５項、第２６項又は第２７項記載の吸入溶液又は懸濁液。The inhalation solution according to claim 25, 26 or 27, comprising a compound selected from cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid and benzoate as a preservative. Suspension. 活性物質１及び２並びに溶媒に加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項〜第２８項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。29. Inhalation solution or suspension according to one of claims 23 to 28, characterized in that it contains only benzalkonium chloride and sodium edetate in addition to the active substances 1 and 2 and the solvent. 活性物質１及び２並びに溶媒に加えて、ベンザルコニウムクロリドのみを含むことを特徴とする請求の範囲第２３項〜第２８項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。29. Inhalation solution or suspension according to one of claims 23 to 28, characterized in that it contains only benzalkonium chloride in addition to the active substances 1 and 2 and the solvent. 濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入溶液もしくは懸濁液であることを特徴とする請求の範囲第２０項〜第３０項の一項記載の吸入溶液又は懸濁液。31. An inhalation solution or suspension according to one of claims 20 to 30 which is a concentrate or a sterile ready-to-use inhalation solution or suspension. 吸入器、好ましくはハンディハラー中の請求の範囲第１３項記載のカプセルの使用。Use of a capsule according to claim 13 in an inhaler, preferably a handy haller. ＷＯ ９１／１４４６８記載の吸入器又はＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ及び６ｂに記載されたような吸入器中で噴霧化するための請求の範囲第２０項〜第３０項の一項記載の吸入溶液の使用。31. Inhalation solution according to one of claims 20 to 30, for nebulization in an inhaler according to WO 91/14468 or an inhaler as described in FIGS. 6a and 6b of WO 97/12687 Use of. ベンチュリ原理又はその他の原理に従って超音波又は圧縮空気により吸入エアゾールを生じたエネルギー運転自立ネブライザー又はポータブルネブライザー中で噴霧化するための請求の範囲第３１項記載の吸入溶液の使用。32. Use of an inhalation solution according to claim 31 for nebulization in an energy-driven self-supporting or portable nebulizer in which an inhalation aerosol is produced by ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles. 呼吸道の炎症性疾患又は閉塞性疾患を治療するための薬物を調製するための請求の範囲第１項〜第３１項の一項記載の組成物の使用。32. Use of a composition according to one of claims 1 to 31 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory inflammatory or obstructive diseases.
JP2002538918A 2000-10-31 2001-10-23 Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids Pending JP2004512359A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10054042 2000-10-31
DE10062712A DE10062712A1 (en) 2000-12-15 2000-12-15 New drug compositions based on anticholinergics and corticosteroids
PCT/EP2001/012511 WO2002036106A2 (en) 2000-10-31 2001-10-23 Novel medicament compositions based on anticholinergics and corticosteroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004512359A true JP2004512359A (en) 2004-04-22
JP2004512359A5 JP2004512359A5 (en) 2005-12-22

Family

ID=26007540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002538918A Pending JP2004512359A (en) 2000-10-31 2001-10-23 Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1333830A2 (en)
JP (1) JP2004512359A (en)
AU (1) AU2002210575A1 (en)
CA (2) CA2733294C (en)
MX (1) MXPA03003751A (en)
PE (1) PE20020576A1 (en)
UY (1) UY26992A1 (en)
WO (1) WO2002036106A2 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504341A (en) * 2004-06-29 2008-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Inhalable drug containing steroid and anticholinergic agent
JP2011513450A (en) * 2008-03-13 2011-04-28 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ New dosages and formulations
JP2011513451A (en) * 2008-03-13 2011-04-28 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ New dosages and formulations

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (en) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa NEW DERIVATIVES OF QUINUCLIDINE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214263A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7084153B2 (en) 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216429A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Synergistic medicaments for treating inflammatory or obstructive respiratory tract diseases, containing quaternized scopine ester anticholinergic agent and steroid, e.g. budesonide
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20040102469A1 (en) * 2002-09-13 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for reducing the mortality rate
SI1891974T1 (en) 2004-05-31 2010-11-30 Almirall Sa Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
ES2257152B1 (en) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. COMBINATIONS THAT INCLUDE ANTIMUSCARINIC AGENTS AND BETA-ADRENERGIC AGONISTS.
GB0523653D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
ES2298049B1 (en) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. PROCEDURE FOR MANUFACTURING BROMIDE OF 3 (R) - (2-HIDROXI-2,2-DITIEN-2-ILACETOXI) -1- (3-PHENOXIPROPIL) -1-AZONIABICICLO (2.2.2) OCTANO.
KR20090121338A (en) 2007-02-19 2009-11-25 씨아이피엘에이 엘티디. Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
TR200909792A2 (en) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Dry powder combination containing tiotropium, corticosteroid and a combination of chromoglycic acid derivative
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909793A2 (en) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Combination of dry powder containing a combination of tiotropium, mometasone and a chromoglycic acid derivative.
TR200909789A2 (en) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Dry powder combination containing tiotropium, budesonide and a chromoglycic acid derivative combination
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US20230270754A1 (en) 2020-07-31 2023-08-31 Chemo Research, S.L. Combination therapy for inhalation administration

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE19835346A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Two-part capsule for pharmaceutical preparations for powder inhalers
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504341A (en) * 2004-06-29 2008-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Inhalable drug containing steroid and anticholinergic agent
JP2011513450A (en) * 2008-03-13 2011-04-28 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ New dosages and formulations
JP2011513451A (en) * 2008-03-13 2011-04-28 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ New dosages and formulations
JP2014139233A (en) * 2008-03-13 2014-07-31 Almirall Sa Novel dosage and formulation
JP2014141520A (en) * 2008-03-13 2014-08-07 Almirall Sa Novel dosage and novel formulations
JP2016106151A (en) * 2008-03-13 2016-06-16 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． Novel dosage and formulation
JP2016130248A (en) * 2008-03-13 2016-07-21 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． Novel dosage and formulation

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020576A1 (en) 2002-08-09
CA2436540A1 (en) 2002-05-10
AU2002210575A1 (en) 2002-05-15
CA2733294A1 (en) 2002-05-10
WO2002036106A2 (en) 2002-05-10
MXPA03003751A (en) 2004-10-15
EP1333830A2 (en) 2003-08-13
UY26992A1 (en) 2002-06-20
CA2436540C (en) 2008-01-29
CA2733294C (en) 2011-12-20
WO2002036106A3 (en) 2002-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4537652B2 (en) Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and ciclesonide
US20120189556A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US7851483B2 (en) Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
JP4282594B2 (en) Novel pharmaceutical compositions based on tiotropium and salmeterol salts
CA2440699C (en) Compounds for treating inflammatory diseases
US20030018019A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
CA2436540C (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20090088408A1 (en) Pharmaceutical compositions on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US20040192675A1 (en) Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20110038806A1 (en) Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
PL213489B1 (en) Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug
US20060110329A1 (en) Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, salmeterol, and a steroid
US20040102469A1 (en) Method for reducing the mortality rate
US20040161386A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergic and dopamine agonists
JP2006500400A (en) Method for enrolling a patient suffering from a lung disease in a lung rehabilitation plan and improving the patient's ability to obtain results from the plan
CA2534128C (en) Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
PL211227B1 (en) Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug
US20060110330A1 (en) Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, formoterol, and a steroid
JP2004512379A (en) New pharmaceutical composition
JP2004525920A (en) Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergic drugs and endothelin antagonists
CA2614631C (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids in the form of an inhalable solution or suspension
US20050059643A1 (en) Medicaments for inhalation comprising a steroid and a betamimetic
JP2004516264A (en) Novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
JP2008530177A (en) Pharmaceutical composition comprising an anticholinergic and etiprednol

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041021

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080526

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080826

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080902

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090216