SK286950B6 - Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, vo forme inhalačného prášku a jeho použitie - Google Patents
Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, vo forme inhalačného prášku a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286950B6 SK286950B6 SK50015-2009A SK500152009A SK286950B6 SK 286950 B6 SK286950 B6 SK 286950B6 SK 500152009 A SK500152009 A SK 500152009A SK 286950 B6 SK286950 B6 SK 286950B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- salts
- pharmaceutical composition
- salmeterol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opisuje sa farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia 1 v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu 2, prípadne vo forme ich enantiomérov, zmesí enantiomérov alebo vo forme racemátov, prípadne vo forme solvátov alebo hydrátov, ako aj prípadne spoločne s farmaceuticky prijateľnou pomocnou látkou, a jeho použitie na liečenie ochorení dýchacích ciest.
Description
Predložený vynález sa týka farmaceutických prostriedkov vo forme inhalačného prášku na báze solí tiotrópia a solí salmeterolu a ich použitia na liečenie respiračných chorôb.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina tiotrópiumbromid, soľ tiotrópia, je známa z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 Al a má nasledujúci chemický vzorec
Túto zlúčeninu je možné označiť aj jej chemickým názvom (la,2p,4p,5a,7P)-7-[(hydroxy-di-2-tienylacetyl)-oxy]-9,9-dimetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1.02,4]-nonán-bromid a má cenné farmakologické vlastnosti. Označenie tiotrópium sa v rámci predloženého vynálezu rozumie ako odkaz na voľný katión.
Táto zlúčenina, ako aj ostatné soli tiotrópia, predstavuje vysoko účinné anti-cholinergikum a môže preto byť terapeuticky užitočná na liečenie astmy alebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronicky obštrukčné ochorenie pľúc).
Aplikácia solí tiotrópia sa uskutočňuje výhodne inhalačné. Tuje možné použiť vhodné inhalačné prášky, ktoré sa aplikujú naplnené do vhodných kapsúl (inhaletov) pomocou príslušných inhalátorov práškov. Alternatívne k tomu sa môže inhalácia uskutočniť aj aplikáciou vhodných inhalačných aerosólov. K týmto patria aj práškové inhalačné aerosóly, ktoré ako hnací plyn obsahujú napríklad HFA134a, HFA227 alebo ich zmes. Inhalačná aplikácia sa môže ďalej uskutočniť pomocou vhodných roztokov solí tiotrópia.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco bolo zistené, že bol pozorovaný nečakaný výhodný terapeutický účinok, najmä synergický účinok pri liečení zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, keď sa použila jedna alebo viaceré soli tiotrópia (1) v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu (2).
Týmto je napríklad možné značne znížiť neželané vedľajšie účinky u ľudí, ktoré sú často pozorované pri aplikácii β-mimetík, ako je salmeterol. Ako ústredný vedľajší účinok β-mimetík je možné napríklad uviesť všeobecný nepokoj, vzrušenie, nespavosť, strach, chvenie prstov, návaly potu a bolesti hlavy.
Označenie tiotrópium sa v rámci predloženého vynálezu vzťahuje ako odkaz na voľný katión (ľ). Odkaz na salmeterol sa rozumie v rámci predloženého vynálezu ako odkaz na voľnú bázu (2').
Kombinácie účinných látok podľa vynálezu sa prekvapujúco vyznačujú ďalej rýchlym nástupom účinku, ako aj dlhodobým trvaním účinku. Toto má veľký význam pre spokojnosť pacienta, pretože na strane jednej tento po aplikácii pociťuje rýchle zlepšenie stavu a na strane druhej je z dôvodu dlhej účinnosti dostačujúca aplikácia uskutočnená raz za deň. Uvedené účinky sa pozorujú aj pri súčasnej aplikácii v jednej jedinej formulácii účinných látok, ako aj pri postupnej aplikácii obidvoch účinných látok v oddelených formuláciách. Podľa vynálezu je výhodná súčasná aplikácia obidvoch zložiek účinných látok v jednej jedinej formulácii.
Podstatou predloženého vynálezu je teda farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia (1) v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu (2), voliteľne vo forme ich enantiomérov, zmesí enantiomérov alebo vo forme ich racemátov, voliteľne vo forme solvátov alebo hydrátov, pričom je inhalačným práškom, ktorý obsahuje zlúčeninu 1 a zlúčeninu 2 v zmesi s vhodnou fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, pričom má priemernú veľkosť častíc 10 až 150 μιη.
Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje okrem terapeuticky účinných množstiev zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 farmaceutický prijateľnú pomocnú látku. Jedno uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý okrem terapeuticky účinných množstiev zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 neobsahuje žiadnu farmaceutický prijateľnú pomocnú látku.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvá zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, najmä astmy alebo COPD súčasnou alebo následnou aplikáciou.
Predložený vynález sa ďalej zameriava na súčasné alebo následné použitie terapeuticky účinných dávok kombinácie uvedených farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu 1 a zlúčeninu 2 na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, najmä astmy alebo COPD.
Pod soľami tiotrópia 1 použiteľnými v rámci predloženého vynálezu sa rozumejú zlúčeniny, ktoré okrem tiotrópia obsahujú ako protiión (anión) chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát alebo metylsulfát. V rámci predloženého vynálezu sú zo všetkých solí tiotrópia výhodné metánsulfonát, chlorid, bromid alebo jodid, pričom zvláštny význam majú metánsulfonát alebo bromid. Podľa vynálezu má mimoriadny význam tiotrópiumbromid.
Pod soľami salmeterolu 2 sa podľa vynálezu rozumejú farmaceutický prijateľné soli zvolené zo solí kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny filmárovej, kyseliny jantárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny xinafónovej alebo kyseliny maleínovej pod podmienkou, že zlúčenina 2 nemôže byť salmeterolxinafonan, keď zlúčeninou 1 je tiotrópiumbromid. Pripadne je možné na výrobu solí salmeterolu použiť aj zmesi uvedených kyselín.
Podľa vynálezu výhodné sú soli salmeterolu 2 zvolené zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, sulfátu, fosfátu a metánsulfonátu. Zvlášť výhodné sú soli zlúčeniny 2 zvolené z hydrochloridu a sulfátu, z ktorých sulfáty sú najvýhodnejšie. Podľa vynálezu mimoriadny význam má salmeterol x V2H2SO4.
V kombináciách účinných látok zložených podľa vynálezu zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 môžu byť zložky, zlúčenina 1 a zlúčenina 2, obsiahnuté vo forme ich enantiomérov, zmesí enantiomérov alebo vo forme racemátov.
Pomery, v ktorých môžu byť obidve účinné látky zlúčenina 1 a zlúčenina 2 použité v kombináciách účinných látok podľa vynálezu, sú variabilné. Účinné látky zlúčenina 1 a zlúčenina 2 môžu existovať prípadne vo forme ich solvátov alebo hydrátov. Podľa výberu soli zlúčeniny 1, prípadne zlúčeniny 2 sa menia na základe rôznych molekulových hmotnosti rôznych foriem solí hmotnostné pomery použiteľné v rámci predloženého vynálezu. Následne uvedené hmotnostné pomery mali preto za základ tiotrópiový katión ľ, ako aj voľnú bázu salmeterolu 2'. Kombinácie účinných látok podľa vynálezu môžu obsahovať zlúčeninu ľ a zlúčeninu 2' v hmotnostných pomeroch z intervalu od 1 : 300 do 30 : 1, výhodnejšie od 1 : 230 do 20 : 1, zvlášť výhodne od : 150 do 10 : 1, mimoriadne výhodne od 1 : 50 do 5 : 1, najvýhodnejšie od 1 : 35 do 2 : 1. Podľa vynálezu zvlášť výhodné sú farmaceutické prostriedky, obsahujúce kombináciu zlúčeniny ľ a zlúčeniny 2' v hmotnostnom pomere z intervalu od 1 : 25 do 1 : 1, výhodnejšie z intervalu od 1 : 10 do 1: 2, najvýhodnejšie z intervalu od 1 : 5 do 1 : 2,5.
Ako príklad a bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, môžu výhodné kombinácie zlúčeniny 1 a zlúčeniny podľa vynálezu obsahovať tiotrópium ľ a salmeterol 2' v nasledujúcich hmotnostných pomeroch : 1 : 40;
: 20; 1 : 11,1; 1 :10; 1 : 5,6; 1: 5; 1 :2,8; 1 : 2,5;, 1:1,4; 1 :1,25; 1,44: 1; 1,6:1.
Aplikácia farmaceutického prostriedku podľa vynálezu obsahujúceho kombináciu zlúčeniny 1 a zlúčeniny sa uskutočňuje zvyčajne tak, že sa dávkuje tiotrópium ľ a salmeterol 2' v spoločnej dávke od 0,01 do 10000 pg, výhodnejšie od 0,1 do 2000 pg, zvlášť výhodne od 1 do 1000 pg, mimoriadne výhodne od 5 do 500 pg, ešte výhodnejšie podľa vynálezu od 10 do 200 pg, ešte zvlášť výhodne od 20 do 100 pg, najvýhodnejšie od 30 do 70 pg.
Napríklad kombinácie zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 podľa vynálezu obsahujú také množstvo tiotrópia ľ a salmeterolu 2', že spoločné dávkovanie je v jednorazovej dávke 30 pg, 35 pg, 45 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 90 pg, 105 pg, 110 pg, 140 pg alebo podobne. V týchto dávkovacích rozsahoch sú účinné látky ľ a 2' obsiahnuté v uvedených hmotnostných pomeroch.
Ako príklad a bez toho, aby sa obmedzil rozsah vynálezu, môžu kombinácie zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 podľa vynálezu obsahovať také množstvá tiotrópia ľ a salmeterolu 2', že v jednorazovej dávke sa aplikuje 5 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 5 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 5 pg zlúčeniny ľ a 100 pg zlúčeniny 2', 5 pg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2', 10 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 10 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 10 pg zlúčeniny ľa 100 pg zlúčeniny 2', 10 pg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2', 18 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 18 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 18 pg zlúčeniny ľ a 100 pg zlúčeniny 2', 18 pg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2', 20 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 20 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 20 pg zlúčeniny ľ a 100 pg zlúčeniny 2', 20 pg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2', 36 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 36 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 36 pg zlúčeniny ľ a 100 pg zlúčeniny 2', 36 pg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2', 40 pg zlúčeniny ľ a 25 pg zlúčeniny 2', 40 pg zlúčeniny ľ a 50 pg zlúčeniny 2', 40 μg zlúčeniny ľ a 100 μg zlúčeniny 2' alebo 40 μg zlúčeniny ľ a 200 pg zlúčeniny 2'.
Ak sa použije podľa vynálezu výhodná kombinácia ako kombinácia účinných látok zložená zo zlúčeniny a zlúčeniny 2, v ktorej zlúčenina 1 znamená tiotrópium-bromid a zlúčenina 2 znamená salmeterol x Ά H2SO4, zodpovedajú vyššie, ako príklad uvedené, množstvá účinných látok ľ a 2' aplikované pri jednorazovej dávke množstvám zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 aplikovaným v jednorázovej dávke: 6 pg zlúčeniny 1 a
27,9 pg zlúčeniny 2, 6 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 6 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 6 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 12 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 12 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 12 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 12 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 21,7 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 21,7 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2,21,7 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 21,7 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 24,1 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 24,1 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 24,1 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 24,1 pg zlúčeniny 1 a
223,6 pg zlúčeniny 2, 43,3 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 43,3 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2,
43,3 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2,43,3 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2,48,1 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2,48,1 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2,48,1 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2 alebo 48,1 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2.
Ak sa v kombinácii zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 výhodnej podľa vynálezu, v ktorej zlúčenina 2 znamená salmeterol x Ά H2SO4, použije ako zlúčenina 1 napríklad monohydrát tiotrópiumbromidu, zodpovedajú vyššie ako príklad uvedené množstvá účinných látok ľ a 2' aplikované pri jednorazovej dávke množstvám zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 aplikovaným v jednorazovej dávke : 6,2 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 6,2 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 6,2 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 6,2 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 12,5 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 12,5 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 12,5 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 12,5 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 22,5 pg zlúčeniny 1 a
27.9 pg zlúčeniny 2, 22,5 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 22,5 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2,
22,5 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 25 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 25 pg zlúčeniny 1 a
55.9 pg zlúčeniny 2, 25 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 25 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 45 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 45 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 45 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2, 45 pg zlúčeniny 1 a 223,6 pg zlúčeniny 2, 50 pg zlúčeniny 1 a 27,9 pg zlúčeniny 2, 50 pg zlúčeniny 1 a 55,9 pg zlúčeniny 2, 50 pg zlúčeniny 1 a 111,8 pg zlúčeniny 2 alebo 50 pg zlúčeniny 1 a
223,6 pg zlúčeniny 2.
Aplikácia kombinácie účinných látok podľa vynálezu zloženej zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 sa výhodnejšie uskutočňuje inhaláciou. S týmto cieľom je potrebné pripraviť zložky 1 a 2 vo forme aplikovateľnej inhalačné. Ako inhalačná aplikačná forma prichádzajú do úvahy inhalačné prášky. Inhalačný prášok podľa vynálezu obsahujúci kombináciu účinných látok zloženú zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 môže existovať samostatne z uvedených účinných látok alebo zo zmesi uvedených látok s fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami. V rámci predloženého vynálezu sú pod pojmom inhalačné roztoky neobsahujúce hnací plyn zahrnuté aj koncentráty alebo sterilné, hotové inhalačné roztoky. Aplikačné formy podľa vynálezu môžu obsahovať kombináciu účinných látok zloženú zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 buď spoločne v jednej, alebo v dvoch oddelených aplikačných formách. Tieto aplikačné formy použiteľné v rámci predloženého vynálezu budú v nasledujúcej časti opisu podrobne opísané.
Inhalačné prášky obsahujúce kombinácie účinných látok podľa vynálezu zložené zo zlúčeniny 1 a zlúčeniny
Inhalačné prášky podľa vynálezu môžu obsahovať zlúčeninu 1 a zlúčeninu 2 buď samostatne, alebo v zmesi s vhodnými fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami.
Ak sú účinné látky zlúčenina 1 a zlúčenina 2 obsiahnuté v zmesi s fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami, je možné použiť na výrobu týchto inhalačných práškov podľa vynálezu nasledujúce fyziologicky prijateľné pomocné látky: monosacharidy (napríklad glukóza alebo arabinóza), disacharidy (napríklad laktóza, sacharóza, maltóza), oligosacharidy a polysacharidy (napríklad dextrány), polyalkoholy (napríklad sorbit, mannit, xylit), soli (napríklad chlorid sodný, uhličitan vápenatý) alebo vzájomné zmesi týchto pomocných látok. Výhodné je použitie monosacharidov alebo disacharidov, pričom je zvlášť výhodné použitie laktózy alebo glukózy, najmä, ale nie výlučne, vo forme ich hydrátov. Ako mimoriadne výhodná pomocná látka v zmysle vynálezu je laktóza, najvýhodnejšie použitá ako pomocná látka vo forme monohydrátu laktózy.
Pomocné látky v rámci inhalačných práškov podľa vynálezu majú maximálnu strednú veľkosť častíc do 250 pm, výhodnejšie od 10 do 150 pm, najvýhodnejšie od 15 do 80 pm. Prípadne môže byť zmysluplné primiešať k uvedeným pomocným látkam jemnejšiu frakciu pomocných látok so strednou veľkosťou častíc od 1 do 9 pm. Posledné uvedené jemnejšie pomocné látky sú rovnako zvolené z uvedenej skupiny použiteľných pomocných látok. Na koniec sa pri výrobe inhalačných práškov podľa vynálezu primiešajú mikronizované účinné látky zlúčenina 1 a zlúčenina 2, výhodnejšie so strednou veľkosťou častíc od 0,5 do 10 pm, zvlášť výhodne od 1 do 6 pm. Spôsob výroby inhalačných práškov podľa vynálezu mletím a mikronizovaním, ako aj následné zmiešanie zložiek je známe zo stavu techniky. Inhalačné prášky podľa vynálezu môžu existovať a byť aplikované buď vo forme jednej jedinej zmesi práškov, ktorá obsahuje zlúčeninu 1 aj zlúčeninu 2, alebo vo forme samostatných inhalačných práškov, ktoré obsahujú len zlúčeninu 1 a zlúčeninu 2.
Inhalačné prášky podľa vynálezu je možné aplikovať pomocou inhalátorov známych zo stavu techniky. Inhalačné prášky podľa vynálezu, ktoré okrem zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 ďalej obsahujú niektorú fyziologicky prijateľnú pomocnú látku, môžu byť napríklad aplikovateľné pomocou inhalátorov, ktoré dávkujú jedinú dávku zo zásobníka pomocou odmemej komory, ako je opísané v US 4570630A, alebo pomocou iného prístrojového zariadenia, ako je opísané v DE 36 25 685 A. Výhodnejšie je ale naplnenie inhalačných práškov podľa vynálezu obsahujúcich okrem zlúčeniny 1 a zlúčeniny 2 fyziologicky prijateľné pomocné látky do kapsúl (takzvaných inhaletov), ktoré je možné aplikovať pomocou inhalátorov, ktoré opisuje napríklad WO 94/28958. Ak majú byť inhalačné prášky podľa vynálezu plnené v zmysle uvedenej výhodnej aplikácie do kapsúl (inhaletov), množstvo náplne môže byť od 1 do 30 mg, výhodnejšie od 3 do 20 mg, najvýhodnejšie od 5 do 10 mg inhalačného prášku v jednej kapsule. Tieto obsahujú podľa vynálezu buď spoločne, alebo jednotlivo už uvedené dávkovanie zlúčeniny ľ a zlúčeniny 2' v jednorazovej dávke.
Nasledujúce príklady slúžia na široké objasnenie predloženého vynálezu, ale bez obmedzenia rozsahu na nasledujúce prikladové formy uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové látky Tiotrópiumbromid
Tiotrópiumbromid použitý v nasledujúcich príkladoch formulácií je možné získať spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 418 716 Al.
Na výrobu inhalačného prášku podľa vynálezu je možné rovnako použiť kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu. Tento kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu je možné získať následne opísaným spôsobom.
Vo vhodnej reakčnej nádobke sa zmiešalo 25,7 kg vody a 15,0 kg tiotrópiumbromidu. Zmes sa zohrievala na 80 až 90 °C a pri konštantnej teplote sa miešala tak dlho, až kým nevznikol číry roztok. Aktívne uhlie (0,8 kg), zvlhčené vodou, sa rozmočilo v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridala do roztoku obsahujúceho tiotrópiumbromid a vypláchla s 4,3 kg vody. Týmto spôsobom získaná zmes sa miešala minimálne 15 minút pri 80 až 90 °C a následne sa prefiltrovala cez zohrievaný filter v predhriatej aparatúre s teplotou plášťa 70 °C. Filter sa premyl s 8,6 kg vody. Záchyt v aparatúre sa ochladil na teplotu 20 až 25 °C s 3 až 5 °C za 20 minút. Pomocou chladenia vodou sa aparatúra ďalej ochladila na 10 až 15 °C a kryštalizácia sa dokončila minimálne jednohodinovým dodatočným miešaním. Kryštalizát sa oddelil vysušením cez odsávačku, izolovaná kryštálová kaša sa premyla s 9 litrami studenej vody (10 až 15 °C) a studeným acetónom (10 až 15 °C). Získané kryštály sa sušili pri 25 °C počas 2 hodín v prúde dusíka.
Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotrópiumbromidu (86 % teoretického)
Takto získaný kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu sa mikronizoval známymi spôsobmi, aby bola účinná látka vo forme strednej veľkostí častíc, ktorá zodpovedá špecifikácii podľa vynálezu.
Salmeterol x ’/íILSCL
Ak sa v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia odvoláva na salmeterol x '/2H2SO4, potom sa tento získal nasledovne.
Suspenzia 2,5 g (4,15 mmol) salmeterolxinafonanu sa rozpustila v 6 ml v etanolu. Za miešania sa k suspenzii pomaly pridalo 0,14 ml roztoku 98 %-nej kyseliny sírovej. Zohrievalo sa na 35 až 40 °C až po úplné rozpustenie. Následne sa zmes zriedila 10 ml dietylénéteru a roztok sa naočkoval so salmeterolsulfátom. Salmeterolsulfát sa po 1,5 hodine odsal a premyl sa s vždy 20 ml studeného etanolu, acetónu a dietyléteru. Získalo sa l,5g (78 %) salmeterol-Ά-sulfátu.
Príklady farmaceutických prostriedkov
Inhalačný prášok
1) ,____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Zložky | pg v jednej kapsule |
tiotrópiumbromid | 10,8 |
salmeterol x 'ÄEfyStýj | 27,9 |
laktóza | 4961,3 |
spolu | 5000 |
2)
Zložky | μg v jednej kapsule |
tiotrópiumbromid | 21,7 |
salmeterol x '/2H2SO4 | 55,9 |
laktóza | 4299,4 |
spolu | 5000 |
3)
Zložky | gg v jednej kapsule |
tiotrópiumbromid | 22,5 |
salmeterol x '/íHjSOí | 55,9 |
laktóza | 4921,6 |
spolu | 5000 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia (1) v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu (2), voliteľne vo forme ich enantiomérov, zmesí enantiomérov alebo vo forme ich racemátov, voliteľne vo forme solvátov alebo hydrátov, a tým, že je inhalačným práškom, ktorý obsahuje zlúčeninu 1 a zlúčeninu 2 v zmesi s vhodnou fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, pričom má priemernú veľkosť častíc 10 až 150 gm.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina 1 je vo forme chloridu, bromidu, jodidu, metánsulfonátu, />ara-toluénsulfonátu alebo metylsulfátu, výhodne vo forme bromidu.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina 2 je vybraná zo skupiny zahrnujúcej soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny filmárovej, kyseliny jantárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny xinafónovej a kyseliny maleínovej.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina 2 je vybraná zo skupiny zahrnujúcej soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej metánsulfónovej, výhodne soli kyseliny chlorovodíkovej a sírovej.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že hmotnostné pomery tiotrópia ľ k salmeterolu 2' sú v rozsahu od 1 : 300 do 30 : 1, výhodnejšie od 1 : 230 do 20: 1.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že jedno podanie zodpovedá dávke kombinácie účinných látok ľ a 2' v rozsahu od 0,01 do 1000 μg, výhodnejšie od 0,1 do 200 gg.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme inhalačného prášku, ktorý obsahuje spoločne v zmesi so zlúčeninou 1 a zlúčeninou 2 vhodné fyziologicky prijateľné pomocné látky zvolené zo skupiny pozostávajúcej z monosacharidov, disacharidov, oligo- a polysacharidov, polyalkoholov, solí, alebo vzájomných zmesí týchto pomocných látok.
- 8. Kapsuly, vyznačujúce sa tým, že obsahujú inhalačné prášky pod ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7.
- 9. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na liečenie respiračných ochorení.
- 10. Použitie podľa nároku 9 na prípravu liečiva na liečenie astmy alebo COPD.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10056104A DE10056104A1 (de) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
PCT/EP2001/012962 WO2002038154A1 (de) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK286950B6 true SK286950B6 (sk) | 2009-08-06 |
Family
ID=7663071
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK741-2003A SK286939B6 (sk) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Inhalačný roztok bez hnacieho plynu, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, a jeho použitie |
SK50015-2009A SK286950B6 (sk) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, vo forme inhalačného prášku a jeho použitie |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK741-2003A SK286939B6 (sk) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Inhalačný roztok bez hnacieho plynu, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, a jeho použitie |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1514546B1 (sk) |
JP (2) | JP4282322B2 (sk) |
KR (2) | KR100940752B1 (sk) |
CN (1) | CN1678318A (sk) |
AT (2) | ATE291428T1 (sk) |
AU (3) | AU2002227910B2 (sk) |
BG (1) | BG107781A (sk) |
BR (1) | BR0115226A (sk) |
CA (1) | CA2429012A1 (sk) |
CY (1) | CY1106774T1 (sk) |
CZ (1) | CZ20031444A3 (sk) |
DE (3) | DE10056104A1 (sk) |
DK (2) | DK1514546T3 (sk) |
EA (1) | EA007904B1 (sk) |
EC (1) | ECSP034571A (sk) |
EE (1) | EE200300228A (sk) |
ES (2) | ES2287629T3 (sk) |
HR (1) | HRP20030378A2 (sk) |
HU (1) | HUP0301447A3 (sk) |
IL (2) | IL155718A0 (sk) |
MX (1) | MXPA03004164A (sk) |
NO (1) | NO20032111L (sk) |
NZ (1) | NZ526400A (sk) |
PL (1) | PL205330B1 (sk) |
PT (2) | PT1514546E (sk) |
RS (2) | RS50286B (sk) |
SG (1) | SG167657A1 (sk) |
SI (2) | SI1335728T1 (sk) |
SK (2) | SK286939B6 (sk) |
UA (1) | UA74853C2 (sk) |
WO (1) | WO2002038154A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200302921B (sk) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
EP1231894B1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
JP2005504076A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-02-10 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な吸入用医薬組成物 |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
US7250426B2 (en) | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
DE10256080A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation |
KR20050085650A (ko) * | 2002-12-16 | 2005-08-29 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 타이오트로피움 함유 hfc 용액 제형 |
DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
ATE478071T1 (de) * | 2003-11-03 | 2010-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur herstellung neuer tiotropiumsalze |
PT1682541E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
ES2317245T3 (es) * | 2004-05-31 | 2009-04-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
CN101166738B (zh) | 2005-05-02 | 2011-06-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的新晶型 |
WO2007017437A1 (en) * | 2005-08-06 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol |
ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US20120220557A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
JP6335798B2 (ja) * | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
TW201835041A (zh) | 2017-02-17 | 2018-10-01 | 印度商托仁特生技有限公司 | 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物 |
WO2019142214A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation |
CN116173025A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-05-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
CN116196298A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-06-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
US11642372B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-05-09 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
US11826382B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-11-28 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
WO2022119661A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Tygrus, LLC | THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE283033T1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-12-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
DE19847970A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
DE19847971A1 (de) * | 1998-10-17 | 1999-09-02 | Schiering | Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter) |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
DE19961300A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
-
2000
- 2000-11-13 DE DE10056104A patent/DE10056104A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-11 UA UA2003065486A patent/UA74853C2/uk unknown
- 2001-11-09 SK SK741-2003A patent/SK286939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 PL PL365989A patent/PL205330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/012962 patent/WO2002038154A1/de active Application Filing
- 2001-11-09 EP EP04028508A patent/EP1514546B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 RS YUP-355/03A patent/RS50286B/sr unknown
- 2001-11-09 SG SG200505149-5A patent/SG167657A1/en unknown
- 2001-11-09 KR KR1020087020177A patent/KR100940752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EA EA200300503A patent/EA007904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EP EP01989446A patent/EP1335728B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 SK SK50015-2009A patent/SK286950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 PT PT04028508T patent/PT1514546E/pt unknown
- 2001-11-09 ES ES04028508T patent/ES2287629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 BR BR0115226-2A patent/BR0115226A/pt active Pending
- 2001-11-09 AU AU2002227910A patent/AU2002227910B2/en not_active Ceased
- 2001-11-09 SI SI200130347T patent/SI1335728T1/xx unknown
- 2001-11-09 AU AU2791002A patent/AU2791002A/xx active Pending
- 2001-11-09 IL IL15571801A patent/IL155718A0/xx unknown
- 2001-11-09 ES ES01989446T patent/ES2240549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NZ NZ526400A patent/NZ526400A/en unknown
- 2001-11-09 AT AT01989446T patent/ATE291428T1/de active
- 2001-11-09 AT AT04028508T patent/ATE362761T1/de active
- 2001-11-09 CA CA002429012A patent/CA2429012A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 HU HU0301447A patent/HUP0301447A3/hu unknown
- 2001-11-09 CZ CZ20031444A patent/CZ20031444A3/cs unknown
- 2001-11-09 DK DK04028508T patent/DK1514546T3/da active
- 2001-11-09 DK DK01989446T patent/DK1335728T3/da active
- 2001-11-09 DE DE50105729T patent/DE50105729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 MX MXPA03004164A patent/MXPA03004164A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 SI SI200130751T patent/SI1514546T1/sl unknown
- 2001-11-09 EP EP07104722A patent/EP1808174A1/de not_active Withdrawn
- 2001-11-09 CN CNA018187773A patent/CN1678318A/zh active Pending
- 2001-11-09 RS RSP-2009/0105A patent/RS20090105A/sr unknown
- 2001-11-09 KR KR1020037006434A patent/KR100886094B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 JP JP2002540737A patent/JP4282322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 PT PT01989446T patent/PT1335728E/pt unknown
- 2001-11-09 DE DE50112535T patent/DE50112535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EE EEP200300228A patent/EE200300228A/xx unknown
-
2003
- 2003-04-14 ZA ZA200302921A patent/ZA200302921B/en unknown
- 2003-04-28 EC EC2003004571A patent/ECSP034571A/es unknown
- 2003-05-01 IL IL155718A patent/IL155718A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 BG BG107781A patent/BG107781A/bg active Pending
- 2003-05-12 NO NO20032111A patent/NO20032111L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-12 HR HR20030378A patent/HRP20030378A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-08 JP JP2004355226A patent/JP4282594B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-22 AU AU2007202303A patent/AU2007202303B2/en not_active Ceased
- 2007-07-30 CY CY20071101011T patent/CY1106774T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286950B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, vo forme inhalačného prášku a jeho použitie | |
AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
AU757008B2 (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder | |
AU2018282427C1 (en) | Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist | |
US20100329996A1 (en) | Novel Combination of Therapeutic Agents | |
US20050256149A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts | |
WO2001078739A1 (en) | Medical combinations comprising tiotropium and fluticasone proprionate | |
US20040002548A1 (en) | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics | |
WO2001078736A1 (en) | Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide | |
KR20140041700A (ko) | 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물 | |
US20100197719A1 (en) | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics | |
CA2459493C (en) | New pharmaceutical compositions for inhalation | |
EP2515846B1 (en) | Dry powder combination of tiotropium, budesonide and a cromoglicic acid derivative | |
DE10209243A1 (de) | Neue Arzneimittelkombination zur Inhalation | |
DE10145438A1 (de) | Neue Arzneimittel zur Inhalation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101109 |