KR20140041700A - 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물 - Google Patents

우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 및 임의로 베타 2 효능제 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에 사용하기 위한 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.

Description

우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물{DRY POWDER INHALER COMPOSITIONS COMPRISING UMECLIDINIUM}
본 발명은 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 천식(asthma) 및 관련 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 생성물을 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 무스카린성 수용체 길항제, 특히 약 31 내지 32 mcg/용량 또는 약 15 내지 16mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및 임의로 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 특히 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트, 및/또는 임의로 코르티코스테로이드, 특히 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
선택적인 β2-아드레날린수용체 효능제는 기관지확장제가 처방된 임상 질환의 예방 및 치료에 이용되어 왔다. 그러한 질환은 만성폐쇄폐질환 (COPD) (예컨대, 만성 및 색색거리는 기관지염(wheezy bronchitis), 폐기종(emphysema)), 천식, 호흡기도감염(respiratory tract infection) 및 상기도 질환 (예컨대, 계절성 및 알레르기 비염(rhinitis)을 포함하는 비염)과 같은 기류 폐쇄와 관련된 질환을 포함한다.
특히, 천식 및 그 밖의 관련 질병은 전형적으로 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 (베타-2 효능제)로 치료되는데, 그 이유는 이들이 환자에게 기관지확장 효과를 제공하여 호흡곤란 증상으로부터 완화시키기 때문이다. 베타-2 효능제 부류 내에서 살부타몰(salbutamol), 빌톨테롤(biltolterol), 피르부테롤(pirbuterol) 및 테르부탈린(terbutaline)과 같은 즉완화형 단기 작용성 화합물이 현재 이용가능하다. 살메테롤(salmeterol) 및 포르모테롤(formoterol)과 같은 장기 작용성 화합물도 시판된다. 살메테롤은 천식의 치료에서 하루 2회 사용되는 처방으로 이용가능하다.
지난 20년에 걸쳐, 흡입되는 항콜린성 작용제는 COPD의 치료를 위해 잘 관용되고 효과적인 기관지확장제인 것으로 널리 확립되어 왔다. 항콜린제를 이용한 치료는 FEV1 (1초 동안의 강제 날숨량), 휴지 및 동적 폐 과다팽창, 증상 및 운동 용량을 현저하게 개선시키고, COPD 악화를 감소시킨다. 현재, 단지 소수의 흡입되는 항콜린성 기관지확장제가 이용가능하다: 단기 작용성 이프라트로피움 브로마이드 (이프라트로피움; 하루에 4회 투약됨) 및 옥시트로피움 브로마이드, 및 장기 작용성 티오트로피움 브로마이드 (티오트로피움; 1일-1회 투약됨).
WO 03/024439호는 하기 화학식의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 이의 약리학적 기능성 유도체를 기재하고 있다:
Figure pct00001
.
화합물 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀은 WO03/024439호에서 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 아세테이트, 트리페닐아세테이트, α-페닐신나메이트, 1-나프토에이트 및 (R)-만델레이트 염으로서 특수하게 기재된다.
WO2005/104745호는 하기 화학식의 화합물을 기재하고 있다:
Figure pct00002
WO2005/104745호는 화합물 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 특수하게 기재하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이고, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온은 약 31 내지 32mcg/용량 또는 약 15 내지 16mcg/용량의 양으로 존재한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 상기 기재된 건조 분말 흡입기에 관한 것이다:
Figure pct00004
.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 트리페닐아세테이트 염이다.
본 발명의 건조 분말 흡입기는 흡입되는 코르티코스테로이드, 예컨대, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 또는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 흡입기는 약 31 내지 32mcg/용량 또는 약 15 내지 16mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 흡입기는 31.25mcg/용량 또는 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이고, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온은 약 31 내지 32mcg/용량 또는 약 15 내지 16mcg/용량의 양으로 존재한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 약31.25mcg/용량 또는 약 15.6mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.
또한 추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 31.25mcg/용량 또는 15.6mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.
또한 추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 15.625mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 바로 위에 기재된 건조 분말 흡입기에 관한 것이다:
Figure pct00006
.
X-로 묘사된 약학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 하이드록사이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용되는 음이온 X-는 브로마이드이다.
본원에서의 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄으로도 언급된다.
화학식 (II)의 화합물은 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀로도 언급된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드이다.
화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 페닐아세트산, 치환된 페닐 아세트산, 예컨대 메톡시페닐 아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산 (예를 들어 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 만델산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들어, 4-메틸 및 4-메톡시신남산 및 α-페닐 신남산을 포함하는 메틸, 메톡시, 할로 또는 페닐 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산 (예를 들어 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들어 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들어 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것들을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 1-나프토에이트 및 (R)-만델레이트 염으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 α-페닐신나메이트 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 트리페닐아세테이트 염이다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 동물 모델 및 인간에서 연구의 주제였고, 1일-1회 투여에 효능이 있는 장기 작용성 고-친화성 pan-활성 무스카린성 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 및 이의 염은 동물 및 인간 연구에서 광범하게 시험되었고, 24시간의 기간에 걸쳐 유리한 안전성 프로파일과 함께 지속된 기관지확장능을 나타내므로 1일-1회 투여에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다.
약 31 내지 32mcg/용량 또는 15 내지 16mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 임의로 코르티코스테로이드를 포함하는 본 발명의 건조 분말 흡입제는 만성폐쇄폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄(chronic respiratory obstruction), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질환(small airways disease), 기관지확장증(bronchiectasis) 및 낭성 섬유증(cystic fibrosis)과 같은 염증 질환 또는 호흡기도 질환의 치료에 이용될 수 있다.
COPD는 숨참 (호흡곤란)과 같은 지속적 일상 증상, 및 일상 활동 또는 운동을 수행하는 능력의 제한으로서 드러나는 기도 폐쇄 및 폐로부터의 감소된 최대 호기량을 특징으로 하는 만성 질환이다. 더욱이, 그날그날의 증상 악화 및 활동 제한을 발생시키는 질환의 악화가 주기적으로 존재하고, 이는 또한 악화되는 증상/제한의 중증도로 인해 환자의 입원을 초래할 수 있다. 또한, 수 년에 걸쳐 폐 기능은 점진적으로 쇠퇴한다 (질병 진행).
COPD에서의 기관지확장제 치료는 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만 증상, 특히 호흡곤란을 감소시켜 환자가 더 많은 일상 활동 및 운동에 필요한 그 밖의 활동을 하도록 하고, 악화를 막는 것을 포함한다.
천식은 광범위하고, 가변적이고, 가역적인 기류 폐쇄를 특징으로 하는 만성 질환이다. 증상으로는 기침, 천명, 헐떡거림 및/또는 가슴이 조이는 느낌을 포함한다. 천식 발작은 기도의 수축 (기관지수축)을 야기하는 꽃가루, 먼지 또는 그 밖의 알레르겐과 같은 촉발제로의 노출에 의해 일반적으로 야기된다. 천식과 같은 질환에 걸린 피검체는 다양하게도 이따금 명백한 질환의 증상을 나타내지 않을 수 있거나, 증상이 나타나는 동안 주기적인 발작을 겪을 수 있거나 질환의 악화(exacerbations or worsening)를 경험할 수 있음이 이해될 것이다. 본 문맥에서 용어 "치료"는 그러한 주기적인 발작 또는 존재하는 질환의 악화를 예방하는 것을 포함하고자 한다. 상기 치료는 "유지 치료" 또는 "유지 요법"으로서 언급될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 흡입기는 천식 또는 COPD의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다. 투여는 입이나 코를 통해서일 수 있다. 한 구체예에서, 흡입은 입을 통해 이루어진다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 특히 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 약 31 내지 32mcg 또는 약 15 내지 16mcg의 유리 양이온, 예를 들어 약 31.25mcg 또는 약 15.6mcg의 유리 양이온, 특히 31.25mcg 및 15.625mcg의 유리 양이온의 용량으로 건조 분말 흡입기에 의해 1일-1회 또는 1일-2회 투여될 수 있다. 일반적으로, 투여는 1일-1회일 것이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 약 1mcg 내지 약 400mcg/일 (유리 염기로서 계산됨)의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 특히 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트는 약 1mcg 내지 100 mcg/일, 예를 들어, 3, 6.25, 12.5, 25, 50 또는 100 mcg/일 (유리 염기로서 계산됨)의 용량으로 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일-1회 투여될 것이다. 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 12.5mcg/일의 용량으로 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mcg/일의 용량으로 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mcg/일의 용량으로 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트는 일당 25mcg의 용량으로 1일-1회 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 발명은 약 25mcg/용량의 양으로 존재하는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트, 및 약 31.25mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 25mcg/용량의 양으로 존재하는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트, 및 31.25mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 약 25mcg/용량의 양으로 존재하는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트, 및 약 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 25mcg/용량의 양으로 존재하는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트, 및 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
본 발명의 건조 분말 흡입기는 흡입되는 코르티코스테로이드, 예컨대, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 또는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 흡입기는 31.25mcg/용량 또는 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 포함한다.
조합물이 흡입되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 경우, 이는 단일요법에 공지된 것에 적합한 용량으로 이용될 수 있다. 흡입되는 코르티코스테로이드가 플루티카손 푸로에이트인 경우, 이는 매일 약 25mcg 내지 약 800mcg의 용량으로, 그리고 필요한 경우, 세분된 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은, 예를 들어, 일반적으로 1일-1회 용량으로서 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 또는 800 mcg일 수 있다. 한 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 200mcg이다. 추가 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 100mcg이다. 또한 추가 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 50mcg이다.
본원에 기재된 건조 분말 흡입기의 개별적인 화합물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여될 경우, 개별적인 화합물은 분리된 조성물 또는 조합된 조성물 (즉, 혼합된)에 있을 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물은 상기 기재된 바와 같은 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이나, 어떠한 부형제도 없는 화합물의 조성물도 본 발명의 범위 내에 있다.
추가 구체예에서, 본 발명은 순차적 또는 동시 투여를 위해 별도로 제공되는, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
또한 추가 구체예에서, 본 발명은 동시 투여를 위해 서로 혼합하여 제공되는, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
상기 지시된 두 가지 경우 각각에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 각각 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 또는 이들 없이 제형화될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기로서, 이러한 화합물 중 하나 이상이 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다. 각각의 화합물에 대한 담체(들) 또는 부형제(들)는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기로서, 각각의 화합물이 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다. 각각의 화합물에 대한 담체(들) 또는 부형제(들)는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 흡입기가 흡입되는 코르티코스테로이드, 예컨대, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 추가로 포함하는 경우, 이는 마찬가지로 하나 이상의 약학적 담체 또는 부형제와 함께 또는 이것 없이, 별도로 제형화되고, 순차적 또는 동시 투여를 위해 제공될 수 있거나, 흡입되는 코르티코스테로이드는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물과 혼합될 수 있다. 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르는, 예를 들어, WO02/12265호에 기재되거나, 상기 기재된 대로 제형화될 수 있다.
건조 분말 흡입기에 의해 전달되는 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 활성 성분(들)을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물이 요망되는 조성물의 형태가 되도록 함에 의해 제조된다.
흡입에 의한 투여용 활성 성분은 바람직하게는 제어된 입자 크기를 지닌다. 기관지계로의 흡입에 최적인 입자 크기는 일반적으로 1-10㎛, 바람직하게는 2-5㎛이다. 흡입시에 크기가 20㎛를 초과하는 입자는 일반적으로 너무 커서 소기도에 도달하지 못한다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 생성되는 활성 성분의 입자는, 예컨대, 마이크론화와 같은 통상적인 수단에 의해 크기 감소될 수 있다. 요망되는 분획은 공기 분류 또는 체질(sieving)에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정형일 것이다.
건조 분말 조성물은 일반적으로 활성 성분 및 단당류, 이당류 또는 다당류 (예컨대, 락토스 또는 전분)와 같은 적합한 분말 기재 (담체/희석제/부형제 물질)의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유한다. 락토스를 이용하는 것이 바람직하다. 락토스는, 예를 들어, 무수 락토스 또는 α-락토스 일수화물일 수 있다. 한 구체예에서, 담체는 α-락토스 일수화물이다.
본 발명에 따른 건조 분말 조성물은 담체를 포함할 수 있다. 담체가 α-락토스 일수화물과 같은 락토스인 경우, 이것은 제형의 약 91 내지 약 99 중량%, 예컨대 97.7-99.0 중량% 또는 91.0-99.2 중량%를 형성할 수 있다. 일반적으로, 담체, 예를 들어 락토스의 입자 크기는 본 발명 내에 있는 흡입되는 약제보다 훨씬 클 것이다. 담체가 락토스일 때, 이것은 전형적으로 60-90㎛의 MMD (질량 중간 직경)를 갖는 분쇄된 락토스로서 존재할 것이다.
락토스 성분은 미세 락토스 분획을 포함할 수 있다. '미세' 락토스 분획은 입자 크기가 7㎛ 미만, 예컨대 6㎛ 미만, 예를 들어 5㎛ 미만인 락토스의 분획으로서 정의된다. '미세' 락토스 분획의 입자 크기는 4.5㎛ 미만일 수 있다. 미세 락토스 분획은, 존재하는 경우, 총 락토스 구성요소의 2-10 중량%를 구성할 수 있고, 예컨대 미세 락토스는 3 내지 6 중량%이고, 예를 들어 미세 락토스는 4.5 중량%이다.
건조 분말 조성물은 또한 활성 성분과 담체 외에 당 에스테르, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 추가 부형제 (예컨대, 터너리제(ternary agent))를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 부형제 없이 제공될 수 있다.
조성물에 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트는 일반적으로 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.2 내지 2%, 예컨대 0.6 내지 2% 또는 0.5 내지 1.75%, 예컨대 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% 또는 1.5% w/w의 양으로 이용된다. 마그네슘 스테아레이트는 전형적으로 1 내지 50㎛, 보다 특히 1-20㎛, 예컨대 1-10㎛ 범위의 입자 크기를 지닐 것이다. 마그네슘 스테아레이트의 시판처는 Peter Greven, Covidien/Mallinckodt 및 FACI를 포함한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기로서, 이러한 2개의 화합물 중 하나 이상이 약학적으로 허용되는 담체 및 터너리제와 함께 제형화된 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 흡입기로서, 두 화합물 모두가 약학적으로 허용되는 담체 및 터너리제와 별도로 또는 함께 제형화된 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다.
본 발명은 순차적 또는 동시 투여를 위해 약학적으로 허용되는 담체 및 터너리제와 각각 별도로 제형화된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 및 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 추가로 제공하며, 이 때 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 약 31.25mcg/용량 또는 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 상기 터너리제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명은 순차적 또는 동시 투여를 위해 약학적으로 허용되는 담체로서 락토스, 및 터너리제로서 마그네슘 스테아레이트와 각각 별도로 제형화된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 및 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 포함하는 건조 분말 흡입기를 추가로 제공하고, 이 때 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 31.25mcg/용량 또는 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재한다.
본 발명의 건조 분말 흡입기는, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 또는 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기일 수 있다.
조성물은 적절한 건조 분말 흡입기에 의한 전달을 위해 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 흡입에 의해 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 층화된 알루미늄 포일의 블리스터로 제공될 수 있다.
각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 일반적으로 약 31 내지 32mcg 또는 15 내지 16mcg, 예를 들어 약 31.25mcg 또는 약 15.6mcg, 예컨대 31.25mcg 또는 15.625mcg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온 및/또는 1mcg-400mcg, 예를 들어 1 내지 100 mcg, 예컨대 25mcg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 제형의 패키징은 단위 용량 또는 다중-용량 전달에 적합할 수 있다. 상기 지시된 대로, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 독립적으로 또는 혼합하여 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 따라서 필요한 것으로 여겨지는 추가의 부형제와 함께 또는 이것 없이 별개의 단위 용량으로 혼입될 수 있거나 단일 단위 용량으로 합쳐질 수 있다.
추가 구체예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 31.25mcg 또는 15.625mcg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온 및/또는 25mcg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
또한 추가 구체예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 31.25mcg 또는 15.625mcg의 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 유리 양이온 및/또는 25mcg의 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트를 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적절한 건조 분말 흡입기 내부에 탑재된 약제 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 용기로 혼입될 수 있다. 용기는 하나씩 파열될 수 있거나, 벗길 수 있거나, 달리 열 수 있고, 건조 분말 조성물의 용량은 당 분야에 공지된 대로 흡입 장치의 마우스피스 상에서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제 팩은 다수의 상이한 형태, 예를 들어 원반형 또는 길다란 스트립의 형태를 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다. DISKUS™ 흡입 장치는, 예를 들어, GB 2242134A호에 기재되어 있다.
흡입 투여에 적합한 조성물은 또한 벌크 저장소로서 흡입 장치에 제공될 있고, 그 후 장치에는 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메카니즘이 제공되며 이 때 계량된 용량이 장치의 마우스피스에서 환자의 흡입에 의해 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 판매 장치는 AstraZeneca의 TURBUHALER™, Schering의 TWISTHALER™ 및 Innovata의 CLICKHALER™이다.
건조 분말 흡입가능한 조성물에 대한 추가 전달 방법은 조성물의 계량된 용량을 캡슐로 제공하는 것이고 (캡슐당 1회 용량), 그 후 캡슐은, 전형적으로 요청시 환자에 의해 적절한 건조 분말 흡입기에 로딩된다. 장치는 환자가 장치 마우스피스에서 흡입할 때 용량이 환자의 폐로 유입될 수 있도록 캡슐을 파열시키거나, 뚫거나, 달리 열기 위한 수단을 지닌다. 상기 장치의 판매 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTAHALER™ 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER™이 언급될 수 있다.
건조 분말 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 분리된 봉쇄(separate containment)를 허용하는 건조 분말 흡입제로도 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조합물의 개별적인 화합물은 동시에 투여될 수 있으나, 예를 들어 WO 2003/061743 A1호, WO 2007/012871 A1호 및/또는 WO2007/068896호에 기재된 바와 같이 별도로, 예컨대 별개의 약학적 조성물로 저장된다. 한 구체예에서, 활성물질의 분리된 봉쇄를 허용하는 전달 장치는 2개의 약제 팩을 벗길 수 있는 블리스터 스트립 형태로 지니는 흡입기 장치인데, 각각의 팩은 이의 길이를 따라 배열된 블리스터 포켓에 미리 계량된 용량을 함유한다. 상기 장치는 장치가 작동할 때마다, 껍질이 각 스트립의 포켓을 열어서 각 팩의 새롭게 노출되는 각각의 용량이 장치의 마우스피스와 통해 있는 매니폴드에 인접하도록 팩을 정위시키는 내부 인덱싱 메커니즘을 지닌다. 환자가 마우스피스에서 흡입하면, 각각의 용량은 그 관련 포켓 안으로부터 매니폴드로 동시에 빨아 들여지고 마우스피스를 통해 환자의 호흡기도로 유입된다. 따라서, 장치를 이용할 때마다, 환자에게 각각의 약제 팩으로부터의 용량으로 구성된 조합 요법이 투약된다. 상이한 화합물의 분리된 봉쇄를 허용하는 추가 장치는 Innovata의 DUOHALER™이다.
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀, 및 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트를 포함하는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 참조로서 포함된 WO03/024439호 (실시예 78(i))에 기재된 대로 제조될 수 있다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 본원에서 참조로서 포함된 WO2005/104745호 (Glaxo Group Limited)에 실시예 84로서 기재되어 있다.
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)는 본원에 참조로서 포함된 WO02/12265호 (Glaxo Group Limited)에 실시예 1로서 기재되어 있다.
임상 연구
4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 시험관내 인간 M3 수용체에서 느린 가역성과 임상전 모델의 폐에 직접 투여될 때 생체내 작용의 장기 지속기간을 나타내는 효과적인 장기 작용성의 효능 있는 pan-활성 항-무스카린성 기관지확장제인 것으로 밝혀졌다. 동물에서 흡입을 통해 투여될 때, 시험관내 동물을 이용하여 확인되고 후속하여 건강한 지원자 및 COPD 피검체에서의 초기상 연구에서 확인된 이러한 화합물의 작용의 장기 지속기간은 COPD에 대한 1일 1회 기관지확장제로서 이러한 화합물을 이용할 가능성을 제안한다.
건강한 지원자 및 COPD 환자 둘 모두에서 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 안전성, 관용성, 약동학 및 약역학을 조사하기 위해 이러한 화합물을 이용하여 여러 임상 약리학 연구를 수행하였다. 체적변동기록법 (sGaw, Raw) 및 폐활량측정법 (FEV1)에 의해 측정된 이러한 화합물의 단일 흡입된 용량의 기관지확장 효과 및 작용 지속기간을 상기 언급된 연구 중 일부에서 평가하였다. 이러한 연구는 상기 화합물에 대해 임상적으로 적절한 기관지확장능 및 24h의 작용 지속기간을 나타내었다.
명세서를 통틀어, 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용량이 제공될 때, 이는 활성 모이어티 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄, 즉 염보다는 유리 양이온과 관련된다.
COPD를 갖는 피검체에서 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 안전성, 효능 및 약동학을 평가하도록 설계된 상기 한 연구에서 14일의 치료 기간에 걸쳐 수행된 5가지 1일-1회 용량 (62.5mcg, 125mcg, 250mcg, 500mcg 및 1000mcg)은 플라시보에 비해 폐 기능에서의 통계적으로 유의한 개선을 발생시켰다. 모든 1일-1회 용량은 개방 표지 티오트로피움 활성 대조군(18 mcg 1일-1회)에 비해 최저 FEV1(trough FEV1)에서 수치적으로 큰 개선을 나타내었다. 또한, 이러한 연구는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드가 1일-1회 프로파일을 지님을 확인시켜 주었다.
추가 연구는 COPD를 갖는 피검체에서 28일 기간에 걸쳐 건조 분말 흡입기를 통해 1일-1회 투여된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 3가지 용량 (125mcg, 250mcg 및 500mcg)의 효능 및 안전성을 평가하였다. 이러한 연구는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드가 24시간 동안 현저한 기관지확장능을 유지하면서, 안전하고 효능이 있는 것으로 보임을 확인시켜 주었다.
추가 연구는 매일 1회 투여되는 4가지 용량 (125mcg, 62.5mcg, 31.25mcg 및 15.6mcg) 및 매일 2회 투여되는 2가지 용량 (31.25mcg 및 15.625mcg)의 안전성 및 효능을 평가할 것이다. 투여는 건조 분말 흡입기를 통해 이루어질 것이다.
화학식 ( II )의 화합물 (α- 페닐신나메이트 염 또는 트리페닐아세테이트 염으로서)
α-페닐신나메이트 염 및 트리페닐아세테이트 염으로서의 화학식 (II)의 화합물을 단일- 및 반복-용량 연구를 포함하는 다수의 임상 약리학 연구에서 연구하였다. 또한, 이러한 연구는 락토스 및 셀로비오스 옥타아세테이트 또는 마그네슘 스테아레이트의 어느 한 쪽과 제형화된 화학식 (II)의 화합물을 평가하였다.
천식 환자에서, 최저 (24시간) FEV1에서 통계적으로 그리고 임상적으로 유의한 개선은 플라시보에 비해 시험된 화학식 (II)의 화합물의 모든 용량에 대해 관찰되었다. 25mcg 내지 100mcg의 화학식 (II)의 화합물의 트리페닐아세테이트 (락토스 및 마그네슘 스테아레이트 함유)의 단일 용량은 플라시보에 비해 투약한 지 평균 23 내지 24시간 후 FEV1에서 200mL 또는 그 초과의 증가에 의해 평가된 바와 같이 24시간 작용 지속기간을 나타내었다.
COPD 환자에서, 100mcg 및 400mcg의 화학식 (II)의 화합물의 알파-페닐신나메이트 (단독의 락토스와 함께)를 이용한 치료는 가중 평균 최저 FEV1 (22 내지 24h)에서 플라시보로부터 >100mL의 임상적으로 적절한 조정된 평균 차이를 달성하였다. 화학식 (II)의 화합물의 트리페닐아세테이트 (락토스 및 마그네슘 스테아레이트 함유)의 25mcg 내지 100mcg의 단일 용량은 플라시보에 비해 투약한 지 평균 23 내지 24시간 후 FEV1에서 190mL 또는 그 초과의 증가에 의해 평가된 바와 같이 24시간의 작용 지속기간을 나타내었다.
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 퓨라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β- 하이드록시 -16α-메틸-3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (플 루티카손 푸로에이트 )
천식 환자에서 상기 화합물의 안전성 및 효능을 조사하기 위해 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 이용하여 여러 임상 약리학 연구를 수행하였다.
상기 한 연구에서, 제어되지 않은 지속적 천식을 갖는 피검체에서 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)의 4가지 용량의 안전성 및 효능을 평가하였다. 무작위화된 이중맹검 플라시보-제어된 병행 그룹 연구인 이러한 연구에서, 598명의 환자는 다음 6개의 치료 중 하나를 받았다: 8주 동안 1일 1회 플루티카손 푸로에이트 (25, 50, 100 또는 200mcg), 1일 2회 플루티카손 프로피오네이트 100mcg 또는 플라시보. 1차 종결 포인트는 8주차에 기준선으로부터 1초 동안의 최저 (투약전) 강제 날숨량(FEV1)에서의 변화였다. 8주에, 플라시보에 비해 1일 1회의 플루티카손 푸로에이트 50-200mcg는 기준선으로부터의 최저 FEV1에 있어서 현저하게 큰 증가를 나타내었고 (p<0.05) 플루티카손 푸로에이트 100mcg 및 200mcg는 >200mL의 증가를 달성하였다. 상기 연구는 제어되지 않은 지속적 천식을 치료하기 위한 플루티카손 푸로에이트 (100 또는 200mcg 1일-1회)의 용도를 제안한다.
조합 요법
단일요법으로서 그리고 조합하여 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물의 단일 흡입 용량의 안전성, 관용성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위한 임상 시험의 일부로서, 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 트리페닐아세테이트 염으로서 화학식 (II)의 화합물의 조합물을 연령이 20 내지 65세인 16명의 건강한 일본인 지원자에게 투여하였다. 상기 시험은 무작위화된 이중맹검의 플라시보-제어된 사방 교차 연구였고, 여기서 피검체는,
· 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500mcg 용량),
· 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (50mcg 용량),
· 동시에 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500mcg 용량) 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (50mcg 용량), 또는
· 플라시보의 단일 용량을 네 개의 치료 기간의 각각에 투여받았다. 연구에 등록시에 피검체는 Williams 설계에 기반하여 네 개의 치료 순서 중 하나에 할당되었다.
건강한 일본인 지원자에서의 이러한 임상 연구는 폐 기능 파라메터에 대한 단일 흡입 용량으로서 투여되는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500mcg 용량) 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (50mcg 용량)의 효과 및 동시에 투여되는 (4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500mcg 용량) 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (50mcg 용량)) 효과를 평가하였다. 단일 흡입 용량 및 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여된 조합물은 잘 관용되는 것으로 밝혀졌다. 상기 연구에서 FEV1 값이 기록되었다. FEV1 값은 모든 치료 그룹에 대해 플라시보 보다 높았다. 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500mcg 용량) 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (50mcg 용량)가 동시에 투약된 그룹은 플라시보에 비해 가장 큰 차이를 나타내었다.
약학적 제형
블렌드의 제조
4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사 이클로[ 2.2.2]옥탄 브로마이드
본 명세서를 통틀어 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 용량이 제공될 때, 이는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄의 활성 모이어티, 즉 염이라기보다는 유리 양이온에 관한 것이다.
Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 DMV Fronterra Excipients 출처의 약학적 등급의 α-락토스 일수화물을 이용할 수 있다. 이용 전에, α-락토스 일수화물은 거친 스크린 (예를 들어 500 또는 800 마이크론의 메시 크기를 지님)을 통해 체질될 수 있다. 레이저 회절에 의해 측정될 수 있는 α-락토스 일수화물에서의 미세 수준은 4.5 마이크론 미만이 4.5%일 수 있다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는 사용 전에 APTM 마이크로나이저에서 마이크론화되어 1 내지 5 마이크론, 예컨대 2 내지 5 마이크론의 질량 중간 직경을 갖는다.
8 내지 12 마이크론의 질량 중간 입자 크기로 공급된, Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 Peter Greven 출처의 약학적 등급의 마그네슘 스테아레이트를 이용할 수 있다.
블렌드 A
락토스 일수화물을 체를 통해 통과시킨 다음 마그네슘 스테아레이트와 합치고 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 블렌딩시켜, 이하 블렌드 A로서 언급되는 마그네슘 스테아레이트/락토스 예비혼합물을 제공할 수 있다.
블렌드 B
최종 블렌드 B를 다음과 같이 수득할 수 있다. 다량의 블렌드 A 및 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를, 예를 들어, COMIL™을 이용하여 스크리닝한 다음, 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 나머지 블렌드 A와 블렌딩할 수 있다.
4-[하이드록시( 디페닐 ) 메틸 ]-1-{2-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]에틸}-1- 아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 분말 블렌드 ( 블리스터 당 62.5 마이크로그램)에 대한 대표적인 배치 처방
Figure pct00007
주: 74.1g은 62.5g의 유리 양이온에 상당한다. 첨가되는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 양은 투약 물질의 할당된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다.
블리스터 당 31.25mcg 또는 15.625mcg과 같이, 다른 양의 활성물질을 함유하는 블리스터용 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 분말 블렌드를 동일한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
블렌딩 파라메터 (TRV25 이용, 12.5kg 규모)
Figure pct00008
블리스터 스트립 제조
블렌딩된 조성물을 이어서 흡입을 위한 건조 분말의 공급에 일반적으로 이용되는 유형의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드의 전형적인 공칭 평균 양은 12.5-13.5mg이다)으로 옮길 수 있고, 블리스터 스트립은 관례적인 방식으로 밀봉되었다.
화학식 ( II )의 트리페닐 아세테이트 화합물
Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 DMV Fronterra Excipients로부터 입수할 수 있는 약학적 등급의 α-락토스 일수화물을 이용할 수 있다. 이용 전에, α-락토스 일수화물은 거친 스크린 (전형적인 메시 크기 500 마이크론)을 통해 체질될 수 있다. 레이저 회절에 의해 측정될 수 있는 α-락토스 일수화물에서의 미세 수준은 4.5 마이크론 미만이 4.5%일 수 있다.
화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물는 사용 전에 APTM 마이크로나이저에서 마이크론화되어 1 내지 5 마이크론, 예컨대 2 내지 5 마이크론, 예를 들어 1.8 마이크론의 MMD(질량 중간 직경)을 갖는다.
8 내지 12 마이크론의 질량 중간 입자 크기로 공급된, Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 Peter Greven으로부터 입수할 수 있는 약학적 등급의 마그네슘 스테아레이트를 이용할 수 있다.
블렌드 A
락토스 일수화물을 체를 통해 통과시킨 다음 마그네슘 스테아레이트 (전형적으로 130g)와 합치고 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 블렌딩시켜, 이하 블렌드 A로서 언급되는 마그네슘 스테아레이트/락토스 예비혼합물을 제공할 수 있다.
블렌드 B
최종 블렌드 B를 다음과 같이 수득할 수 있다. 적절한 양의 블렌드 A 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 (전형적으로 5-165g)를, 예를 들어, COMIL™을 이용하여 스크리닝한 다음, 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 나머지 블렌드 A와 블렌딩할 수 있다. 블렌드 중 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물의 최종 농도는 전형적으로 0.02% w/w 내지 0.8% w/w 범위의 유리 염기에 상당한다.
블리스터 스트립 제조
블렌딩된 조성물을 흡입을 위한 건조 분말의 공급에 일반적으로 이용되는 유형의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드 B의 전형적인 공칭 평균 양은 12.5-13.5mg이다)으로 옮기고, 이어서 블리스터 스트립은 관례적인 방식으로 밀봉된다.
예시적인 제조
상기 기재된 절차를 이용하여 하기 예시적인 제형을 제조할 수 있다:
Figure pct00009
주: 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물의 양은 1.59의 염기 대 염 전환 계수에 기반한다. 예를 들어, 41g의 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물은 25g의 유리 염기에 상당한다.
예시적인 블렌딩 파라메터 (TRV25 이용, 13kg 규모, 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물 분말 블렌드 (25 마이크로그램 블리스터))
Figure pct00010
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 퓨라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β- 하이드록시 -16α-메틸-3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (플 루티카손 푸로에이트 )
Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 DMV Fronterra Excipients 출처의 약학적 등급의 α-락토스 일수화물을 이용할 수 있다. 이용 전에, α-락토스 일수화물은 거친 스크린 (예를 들어 500 또는 800 마이크론의 메시 크기를 지님)을 통해 체질될 수 있다. 레이저 회절에 의해 측정될 수 있는 α-락토스 일수화물에서의 미세 수준은 4.5 마이크론 미만이 5 내지 8%일 수 있다.
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)는 사용 전에 APTM 마이크로나이저에서 마이크론화되어 1 내지 5 마이크론의 질량 중간 직경을 갖는다.
블렌드
락토스 일수화물을 체를 통해 통과시킨 다음 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)와 블렌딩시킬 수 있다.
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 퓨라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β- 하이드록시 -16α-메틸-3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (플 루티카손 푸로에이트 )에 대한 대표적인 배치 조성
분말 블렌드 ( 블리스터 당 100 마이크로그램)
Figure pct00011
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 퓨라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β- 하이드록시 -16α-메틸-3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트 )에 대한 대표적인 배치 조성
분말 블렌드 ( 블리스터 당 200 마이크로그램)
Figure pct00012
블렌딩 파라메터 ( TRV25 이용, 10.5 kg 규모)
Figure pct00013
블리스터 스트립 제조
블렌딩된 조성물을 이어서 흡입을 위한 건조 분말의 공급에 일반적으로 이용되는 유형의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드의 전형적인 공칭 평균 양은 12.5-13.5mg이다)으로 옮길 수 있고, 블리스터 스트립은 관례적인 방식으로 밀봉되었다.
블리스터 당 25mcg 또는 50mcg과 같이, 다른 양의 활성물질을 함유하는 블리스터용 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)의 분말 블렌드를 동일한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
예시적인 건조 분말 흡입기 장치
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 하나 또는 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나 또는 2개의 스트립은 각각 마이크론화된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (블리스터 당 31.25 또는 15.625 mcg), 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 하나 또는 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나 또는 2개의 스트립은 각각 마이크론화된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (블리스터 당 31.25 또는 15.625 mcg), 마그네슘 스테아레이트 (블리스터 당 총 분말 중량의 0.6%w/w의 양으로) 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다. 각각의 블리스터 스트립은 스트립 당 30개 블리스터를 함유하는 이중 포일 라미네이트이다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 화학식 (II)의 트리페닐아세테이트 화합물을 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나의 스트립은 마이크론화된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (블리스터 당 31.25 또는 15.625 mcg), 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. 두 번째 스트립은 마이크론화된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 (블리스터 당 25 mcg), 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다.
추가 구체예에서, 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트는 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있고, 이 때 하나의 스트립은 마이크론화된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (블리스터 당 31.25 또는 15.625), 마그네슘 스테아레이트 (블리스터 당 총 분말 중량의 0.6%w/w의 양으로) 및 락토스 일수화물의 블렌드를 포함한다. 두 번째 스트립은 마이크론화된 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 (블리스터 당 25 mcg), 마그네슘 스테아레이트 (블리스터 당 총 분말 중량의 1.0%w/w의 양으로) 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다. 각각의 블리스터 스트립은 스트립 당 30개 블리스터를 함유하는 이중 포일 라미네이트이다.
추가 구체예에서, 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트는 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있고, 이 때 하나의 스트립은 마이크론화된 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (블리스터 당 31.25 또는 15.625 mcg), 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트 (블리스터 당 25 mcg), 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. 두 번째 스트립은 블리스터 당 100 또는 200 mcg의 양의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트), 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다. 각각의 블리스터 스트립은 스트립 당 7, 14 또는 30개의 충전된 블리스터를 함유하는 이중 포일 라미네이트이다.
이로 제한되는 것은 아니지만 특허 및 특허 출원을 포함하는 본 명세서에 인용되는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 충분히 개시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다고 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.
상기 설명은 그 바람직한 구체예를 포함하는 본 발명을 충분히 기재하고 있다. 본원에 구체적으로 기재된 구체예의 변형 및 개선은 하기 청구항의 범위 내에 있다. 그 이상의 노력 없이도, 당업자는 선행된 설명을 이용하여 본 발명을 가장 충분한 한도로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 독점권 또는 특권이 청구된 본 발명의 구체예는 하기와 같이 정의된다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 건조 분말 흡입기:
    Figure pct00014

    상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이고, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온은 약 31 내지 32mcg/용량 또는 약 15 내지 16mcg/용량의 양으로 존재한다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 약 31.25mcg/용량 또는 약 15.6mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 31.25mcg/용량 또는 15.6mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 15.625mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는 건조 분말 흡입기:
    Figure pct00015
    .
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 하이드록사이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 건조 분말 흡입기.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드인 건조 분말 흡입기.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 α-페닐신나메이트인 건조 분말 흡입기.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트인 건조 분말 흡입기.
  10. 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 및 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기로 구성된 군으로부터 선택되는 건조 분말 흡입기.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 분리된 조성물로서 제공되는 건조 분말 흡입기.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 혼합된 조성물로서 제공되는 건조 분말 흡입기.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 상기 조성물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 상기 조성물 중 적어도 하나가 담체를 함유하는 건조 분말 흡입기.
  14. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 조성물 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 조성물 둘 모두가 담체를 함유하는 건조 분말 흡입기.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 담체가 락토스인 건조 분말 흡입기.
  16. 제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 적어도 하나가 터너리제(ternary agent)를 함유하는 건조 분말 흡입기.
  17. 제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 모두의 조성물이 터너리제를 함유하는 건조 분말 흡입기.
  18. 제 16항에 있어서, 터너리제가 마그네슘 스테아레이트인 건조 분말 흡입기.
  19. 제 17항에 있어서, 둘 모두의 조성물에서의 터너리제가 마그네슘 스테아레이트인 건조 분말 흡입기.
  20. 제 19항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조성물에서 약 0.6%w/w의 양으로 존재하고/하거나 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조성물에서 약 1.0%w/w의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  21. 제 10항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리되거나 혼합된 조성물이 단위 용량 형태로 있는 건조 분말 흡입기.
  22. 제 21항에 있어서, 단위 용량 형태가 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩인 건조 분말 흡입기.
  23. 제 5항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 1 내지 100 mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  24. 제 5항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 25mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)로 구성된 군으로부터 선택되는 흡입되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 건조 분말 흡입기.
  26. 제 25항에 있어서, 흡입되는 코르티코스테로이드가 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)인 건조 분말 흡입기.
  27. 제 26항에 있어서, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)가 약 100mcg/용량 또는 약 200mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에 사용하기 위한 건조 분말 흡입기.
  29. 제 28항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환이 만성폐쇄폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질환, 기관지확장증 및 낭성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 건조 분말 흡입기.
  30. 제 29항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환이 만성폐쇄폐질환 (COPD) 또는 천식인 건조 분말 흡입기.
  31. 제 30항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 하루에 한번 사용되는 건조 분말 흡입기.
  32. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 건조 분말 흡입기를 염증 또는 호흡기도 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 또는 호흡기도 질환을 치료하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환이 만성폐쇄폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질환, 기관지확장증 및 낭성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환이 만성폐쇄폐질환 (COPD) 또는 천식인 방법.
  35. 제 32항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 하루에 한번 사용되는 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2400950T3 (pl) 2009-02-26 2019-12-31 Glaxo Group Limited Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
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CN105461710A (zh) * 2015-10-23 2016-04-06 安徽德信佳生物医药有限公司 一种芜地溴铵的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
OA12394A (en) 2000-08-05 2004-07-09 Glaxo Group Ltd 6.Alpha-,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl)oxyl-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fuoromethyl ester as an anti-inflammatory agent.
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP2007528414A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
CA2764867C (en) * 2009-06-09 2016-05-17 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents

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