ES2287629T3 - Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. - Google Patents

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. Download PDF

Info

Publication number
ES2287629T3
ES2287629T3 ES04028508T ES04028508T ES2287629T3 ES 2287629 T3 ES2287629 T3 ES 2287629T3 ES 04028508 T ES04028508 T ES 04028508T ES 04028508 T ES04028508 T ES 04028508T ES 2287629 T3 ES2287629 T3 ES 2287629T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mug
acid
salts
salmeterol
tiotropium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04028508T
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Dr. Nagel
Hilke Nagel
Christel Dr. Schmelzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Application granted granted Critical
Publication of ES2287629T3 publication Critical patent/ES2287629T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 mim.

Description

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Antecedentes de la invención
El compuesto bromuro de tiotropio, una sal del tiotropio, es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede designarse también por el nombre químico bromuro de (1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano y posee valiosas propiedades farmacológicas. La designación tiotropio ha de entenderse, en el marco de la presente invención, como referencia al catión libre.
El mismo, al igual que otras sales del tiotropio, representa un anticolinérgico muy eficaz y, por lo tanto, puede desplegar una utilidad terapéutica en la terapia del asma y de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
La aplicación de sales de tiotropio se efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, puede efectuarse una aplicación por inhalación también por aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación en forma de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la sal de tiotropio.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se encontró que se observa un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, cuando pasan a emplearse una o varias sales de tiotropio (1), en combinación con una o varias sales de salmeterol (2).
Con ello, se pueden reducir claramente, por ejemplo, efectos secundarios indeseados que, a menudo, se observan en la aplicación de \beta-miméticos, tal como salmeterol, en el hombre. Como efectos secundarios centrales de \beta-miméticos se pueden citar, por ejemplo, inquietud, excitación, asomnia, miedo, tremor de los dedos, sudoraciones y dolores de cabeza.
La designación tiotropio se ha de entender, en el marco de la presente invención, como referencia al catión (1') libre. Una referencia al salmeterol ha de entenderse, en el marco de la presente invención, como referencia a la base (2') libre.
Las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención se caracterizan, sorprendentemente, además tanto por una rápida aparición del efecto como también por una duración prolongada del efecto. Esto es de elevada importancia para el bienestar del paciente ya que, por un lado, éste percibe, después de la aplicación de la combinación, una rápida mejoría de su estado y, por otro, en virtud de la larga duración del efecto, es suficiente una aplicación una vez al día.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales de tiotropio (1) y una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.
La presente invención se refiere, además, al uso del polvo de inhalación precedentemente mencionado para la preparación de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, en particular del asma o de la COPD.
Por las sales de tiotropio 1 empleables en el marco de la presente invención que, junto a tiotropio como ion antagonista (anión), contienen cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato. En el marco de la presente invención, de todas las sales de tiotropio se prefieren el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. Es de extraordinaria importancia de acuerdo con la invención el bromuro de tiotropio.
Por las sales del salmeterol 2 se entienden, de acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido xinafónico o ácido maleico. Eventualmente, para la preparación de las sales de salmeterol pueden emplearse también mezclas de los ácidos antes mencionados. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales de salmeterol 2 elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato. Se prefieren particularmente las sales de 2 elegidas de hidrocloruro y sulfato, de las que los sulfatos son particularmente preferidos. De acuerdo con la invención, es de extraordinaria importancia salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}.
En las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de las sales 1 ó 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de las distintas formas salinas. Por lo tanto, el catión de tiotropio 1', así como la base libre del salmeterol 2' se fundamentan en las relaciones en peso seguidamente indicadas. Las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención pueden contener 1' y 2' en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1, de manera particularmente preferida de 1:150 a 10:1, además, preferiblemente, de 1:50 a 5:1, de manera particularmente preferida de 1:35 a 2:1. De acuerdo con la invención, de particular interés son medicamentos que contienen la combinación de 1' y 2' en una relación en peso de 1:25 a 1:1, preferiblemente en un intervalo de 1:10 a 1:2, de manera particularmente preferida en un intervalo de 1:5 a 1:2,5.
Por ejemplo, y con ello sin limitar el alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención preferidas a base de 1 y 2 pueden contener tiotropio 1' y salmeterol 2' en las siguientes relaciones en peso: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1:44,1; 1,6:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de modo que tiotropio 1' y salmeterol 2' están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug, de manera particularmente preferida de 1 a 1000 \mug, además, preferiblemente, de 5 a 500 \mug, preferiblemente, de acuerdo con la invención, de 10 a 200 \mug, de forma preferida de 20 a 100 \mug, de forma sumamente preferida de 30 a 70 \mug por dosis individual.
Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de tiotropio 1' y salmeterol 2' que la dosificación total por dosis individual asciende a 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 90 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 140 \mug, o similar. En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios activos 1' y 2' están contenidos en las relaciones en peso precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad tal de tiotropio 1' y salmeterol 2' que por cada dosis individual se aplican 5 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 200 \mug de 2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio y en la que 2 representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, las cantidades de principio activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2.
Si en la combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención, en la que 2 representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, como 1 se emplea, por ejemplo, el bromuro de tiotropio monohidrato, las cantidades de principio activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2 ó 50 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de principio activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran en consideración, conforme a la invención, polvos de inhalación. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles. Las formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la memoria.
Polvos de inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes adecuados y fisiológicamente inocuos, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.
Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a emplearse como coadyuvante lactosa, de forma sumamente preferida lactosa monohidrato.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de partícula medio máximo entre 10 y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos mencionados en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente preferido de 1 a 6 \mum. Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la técnica.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo se envasan, no obstante, en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg, preferentemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula. Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1' y 2' por dosis individual.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más ampliamente la presente invención.
Materiales de partida Bromuro de tiotropio
El bromuro de tiotropio empleado en los siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.
Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder descrito seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuado se incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura constante, se agita hasta que se forme una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y esta mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el fin de poner a disposición el principio activo en forma de un tamaño de partículas medio que corresponda a las especificaciones de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}
Si en los siguientes ejemplos de realización se hace referencia a salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, éste se obtuvo como sigue:
Una suspensión a base de 2,5 g (4,15 mmol) de xinafoato de salmeterol se disuelve en 6 ml de etanol. Bajo agitación se añade lentamente a la suspensión una solución de 0,14 ml de ácido sulfúrico al 98%. Se calienta hasta la disolución completa hasta 35-40ºC. A continuación, se diluye con 10 ml de dietiléter y la solución se inocula con sulfato de salmeterol. El sulfato de salmeterol se filtra con succión al cabo de 1,5 horas y se lava en cada caso con 20 ml de etanol frío, acetona y dietiléter.
Se obtienen 1,5 g (78%) de ½ sulfato de salmeterol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de formulación Polvos de inhalación 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,1cm 1)
2 
\newpage
\hskip0,2cm 2)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,2cm 3)
4

Claims (10)

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.
2. Medicamento según la reivindicación 1 caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma del bromuro.
3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque 2 se elige de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido xinafónico o ácido maleico.
4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque 2 se elige de las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato, preferiblemente de hidrocloruro y sulfato.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de tiotropio 1' a salmeterol 2' se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos 1' y 2' de 0,01 a 1000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 200 \mug.
7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
8. Cápsulas, caracterizadas por un contenido en polvos de inhalación según una de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
10. Uso según la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma o de la COPD.
ES04028508T 2000-11-13 2001-11-09 Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. Expired - Lifetime ES2287629T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10056104 2000-11-13
DE10056104A DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2000-11-13 Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287629T3 true ES2287629T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=7663071

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04028508T Expired - Lifetime ES2287629T3 (es) 2000-11-13 2001-11-09 Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.
ES01989446T Expired - Lifetime ES2240549T3 (es) 2000-11-13 2001-11-09 Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales de salmeterol.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01989446T Expired - Lifetime ES2240549T3 (es) 2000-11-13 2001-11-09 Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales de salmeterol.

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP1514546B1 (es)
JP (2) JP4282322B2 (es)
KR (2) KR100940752B1 (es)
CN (1) CN1678318A (es)
AT (2) ATE291428T1 (es)
AU (3) AU2002227910B2 (es)
BG (1) BG107781A (es)
BR (1) BR0115226A (es)
CA (1) CA2429012A1 (es)
CY (1) CY1106774T1 (es)
CZ (1) CZ20031444A3 (es)
DE (3) DE10056104A1 (es)
DK (2) DK1335728T3 (es)
EA (1) EA007904B1 (es)
EC (1) ECSP034571A (es)
EE (1) EE200300228A (es)
ES (2) ES2287629T3 (es)
HR (1) HRP20030378A2 (es)
HU (1) HUP0301447A3 (es)
IL (2) IL155718A0 (es)
MX (1) MXPA03004164A (es)
NO (1) NO20032111L (es)
NZ (1) NZ526400A (es)
PL (1) PL205330B1 (es)
PT (2) PT1335728E (es)
RS (2) RS20090105A (es)
SG (1) SG167657A1 (es)
SI (2) SI1335728T1 (es)
SK (2) SK286950B6 (es)
UA (1) UA74853C2 (es)
WO (1) WO2002038154A1 (es)
ZA (1) ZA200302921B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ATE286716T1 (de) * 1999-11-23 2005-01-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol
WO2003024452A1 (de) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
US7250426B2 (en) 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
CA2510043A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing hfc solution formulations
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
AU2004285683C1 (en) * 2003-11-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
AU2004285685B2 (en) * 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PL1891974T3 (pl) * 2004-05-31 2010-12-31 Almirall Sa Kombinacje zawierające środki przeciwmuskarynowe i inhibitory PDE4
BRPI0609295A2 (pt) 2005-05-02 2010-03-23 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas
CA2617897A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20120220557A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2819669B1 (de) * 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
TW201835041A (zh) 2017-02-17 2018-10-01 印度商托仁特生技有限公司 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物
WO2019142214A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
CN111971034A (zh) * 2018-07-26 2020-11-20 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN116173025A (zh) * 2018-07-26 2023-05-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
US11642372B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
WO2022119661A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Tygrus, LLC THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4570251B2 (ja) * 1998-07-24 2010-10-27 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
DE19847971A1 (de) * 1998-10-17 1999-09-02 Schiering Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter)
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
DE19961300A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20031444A3 (cs) 2003-08-13
KR20030065509A (ko) 2003-08-06
ECSP034571A (es) 2003-06-25
SK286939B6 (sk) 2009-07-06
JP2005068163A (ja) 2005-03-17
SK7412003A3 (en) 2003-10-07
RS50286B (sr) 2009-09-08
DE10056104A1 (de) 2002-05-23
ATE291428T1 (de) 2005-04-15
SK286950B6 (sk) 2009-08-06
ZA200302921B (en) 2004-04-19
EP1514546B1 (de) 2007-05-23
PL205330B1 (pl) 2010-04-30
HUP0301447A2 (hu) 2003-10-28
HUP0301447A3 (en) 2007-10-29
CY1106774T1 (el) 2012-05-23
HRP20030378A2 (en) 2005-04-30
IL155718A (en) 2010-06-30
UA74853C2 (en) 2006-02-15
SI1514546T1 (sl) 2007-10-31
NO20032111D0 (no) 2003-05-12
SG167657A1 (en) 2011-01-28
JP2004513146A (ja) 2004-04-30
WO2002038154A1 (de) 2002-05-16
NZ526400A (en) 2005-09-30
DK1514546T3 (da) 2007-09-24
EP1335728B1 (de) 2005-03-23
BR0115226A (pt) 2003-10-07
EA200300503A1 (ru) 2004-12-30
PT1335728E (pt) 2005-05-31
EA007904B1 (ru) 2007-02-27
KR100886094B1 (ko) 2009-02-27
SI1335728T1 (en) 2005-08-31
PT1514546E (pt) 2007-06-15
DE50112535D1 (de) 2007-07-05
YU35503A (sh) 2006-05-25
EP1514546A1 (de) 2005-03-16
AU2007202303B2 (en) 2010-01-21
BG107781A (bg) 2004-06-30
KR20080079701A (ko) 2008-09-01
KR100940752B1 (ko) 2010-02-11
PL365989A1 (en) 2005-01-24
RS20090105A (en) 2009-07-15
NO20032111L (no) 2003-07-08
MXPA03004164A (es) 2005-08-16
JP4282322B2 (ja) 2009-06-17
AU2007202303A1 (en) 2007-06-14
IL155718A0 (en) 2003-11-23
JP4282594B2 (ja) 2009-06-24
EP1335728A1 (de) 2003-08-20
CN1678318A (zh) 2005-10-05
AU2791002A (en) 2002-05-21
DK1335728T3 (da) 2005-04-18
EE200300228A (et) 2003-10-15
CA2429012A1 (en) 2002-05-16
EP1808174A1 (de) 2007-07-18
ATE362761T1 (de) 2007-06-15
ES2240549T3 (es) 2005-10-16
DE50105729D1 (de) 2005-04-28
AU2002227910B2 (en) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2287629T3 (es) Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.
ES2228965T3 (es) Monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento.
ES2227268T3 (es) Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio.
AU775588B2 (en) Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics
ES2259046T3 (es) Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo.
US20050256149A1 (en) Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
ES2245443T3 (es) Nuevos esteres de acidos fluoreno-carboxilicos, procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion como medicamentos.
US20100329996A1 (en) Novel Combination of Therapeutic Agents
EP2005945B1 (en) Oseltamivir phosphate granule and preparation method thereof
ES2353404T3 (es) Nuevas combinaciones de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
WO2001078736A1 (en) Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide
WO2001078741A1 (en) Medical combinations comprising tiotropium and budesonide
PT2506844T (pt) Combinações de um antagonista do recetor muscarínico e um agonista do adrenorrecetor beta-2
ES2338563T3 (es) Nuevo anhidrato cristalino con efecto anticolinergico.
US8258124B2 (en) Combination medicament
US20080044361A1 (en) HFA Suspension Formulations Containing an Anticholinergic
ES2342468T3 (es) Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio.
CA2459493C (en) New pharmaceutical compositions for inhalation
ES2273020T3 (es) Formulaciones en suspension de hfa que contienen un anticolinergico.
US7244415B2 (en) HFA suspension formulations of an anhydrate
EP1274436A1 (en) Medical compositions comprising (r,r)-formoterol und rofleponide
JP2004500436A (ja) 呼吸器用組成物
US20040019025A1 (en) Medical compositions comprising (r,r)-formoterol and rofleponide
DE10209243A1 (de) Neue Arzneimittelkombination zur Inhalation
EP1915152A2 (en) Method for the protection against the risk of cardiac disorders comprising administration of tiotropium salts