ES2240549T3 - Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales de salmeterol. - Google Patents
Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales de salmeterol.Info
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Abstract
Solución de inhalación exenta de gas propulsor que en calidad de disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol, caracterizada por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así como, eventualmente, en común con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, eligiéndose la o las sales (2) del salmeterol del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato.
Description
Composiciones de medicamentos a base de sales de
tiotropio y sales de salmeterol.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales
del salmeterol, a procedimientos para su preparación, así como a su
utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
El compuesto bromuro de tiotropio, una sal del
tiotropio, es conocido a partir de la solicitud de patente europea
EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede designarse también por el
nombre químico bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano
y posee valiosas propiedades farmacológicas. La designación
tiotropio ha de entenderse, en el marco de la presente invención,
como referencia al catión
libre.
libre.
El mismo, al igual que otras sales del tiotropio,
representa un anticolinérgico muy eficaz y, por lo tanto, puede
desplegar una utilidad terapéutica en la terapia del asma y de la
COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica).
La aplicación de sales de tiotropio se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a
emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas
adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes
inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, puede efectuarse
una aplicación por inhalación también por aplicación de aerosoles de
inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de
inhalación en forma de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a,
HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación
puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la sal
de tiotropio.
Sorprendentemente, se encontró que se observa un
efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un
efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas, cuando pasan a
emplearse una o varias sales de tiotropio (1), en combinación
con una o varias sales de salmeterol (2).
Con ello, se pueden reducir claramente, por
ejemplo, efectos secundarios indeseados que, a menudo, se observan
en la aplicación de \beta-miméticos, tal como
salmeterol, en el hombre. Como efectos secundarios centrales de
\beta-miméticos se pueden citar, por ejemplo,
inquietud, excitación, asomnia, miedo, tremor de los dedos,
sudoraciones y dolores de cabeza.
La designación tiotropio se ha de entender, en el
marco de la presente invención, como referencia al catión
(1') libre. Una referencia al salmeterol ha de entenderse,
en el marco de la presente invención, como referencia a la base
(2') libre.
Las combinaciones de principios activos de
acuerdo con la invención se caracterizan, sorprendentemente, además
tanto por una rápida aparición del efecto como también por una
duración prolongada del efecto. Esto es de elevada importancia para
el bienestar del paciente ya que, por un lado, éste percibe, después
de la aplicación de la combinación, una rápida mejoría de su estado
y, por otro, en virtud de la larga duración del efecto, es
suficiente una aplicación una vez al día. Los efectos
precedentemente mencionados se observan tanto en el caso de
aplicación simultánea dentro de una única formulación de principio
activo como también en el caso de aplicación sucesiva de los dos
principios activos en formulaciones separadas. Se prefiere, de
acuerdo con la invención, la aplicación simultánea de los dos
componentes de principio activo en una sola formulación.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
una solución de inhalación exenta de gas propulsor que en calidad
de disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y
etanol, caracterizada por un contenido en una o varias sales
tiotropio (1) y una o varias sales de salmeterol (2),
eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, eligiéndose la o
las sales (2) del salmeterol del grupo consistente en
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato. En
este caso, los principios activos pueden estar contenidos
conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas
de administración separadas. De acuerdo con la invención se
prefieren soluciones de inhalación que contienen los principios
activos 1 y 2 en una única forma de
administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una solución de inhalación que, junto a cantidades
terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contiene un
coadyuvante farmacéuticamente compatible. Un aspecto de la presente
invención se refiere a una solución de inhalación que, junto a
cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no
contiene ningún coadyuvante farmacéuticamente compatible.
La presente invención se refiere, además, al uso
de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que
contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y
2 para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas, en particular del asma
o de la COPD por aplicación simultánea o sucesiva.
La presente invención se dirige, además, a la
utilización, simultánea o sucesiva, de dosis terapéuticamente
eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2
precedentes para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas, en particular del asma o
de la COPD por aplicación simultánea o sucesiva.
Por las sales de tiotropio 1 empleables en
el marco de la presente invención que, junto a tiotropio como ion
antagonista (anión), contienen cloruro, bromuro, yoduro,
metanosulfonato, para-toluenosulfonato o
metilsulfato. En el marco de la presente invención, de todas las
sales de tiotropio se prefieren el metanosulfonato, cloruro,
bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al
metanosulfonato o al bromuro. Es de extraordinaria importancia de
acuerdo con la invención el bromuro de tiotropio.
Por las sales del salmeterol 2 se
entienden de manera particularmente preferida, de acuerdo con la
invención, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de
ácido clorhídrico y sulfato, de las que los sulfatos son
particularmente preferidos. De acuerdo con la invención, es de
extraordinaria importancia salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}.
En las combinaciones de principios activos de
acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los
componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de
sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los
racematos.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
principios activos 1 y 2 en las combinaciones de
principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los
principios activos 1 y 2 pueden presentarse,
eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de
la elección de las sales 1 ó 2, las relaciones en
peso empleables en el marco de la presente invención varían en
virtud del diferente peso molecular de las distintas formas salinas.
Por lo tanto, el catión de tiotropio 1', así como la base
libre del salmeterol 2' se fundamentan en las relaciones en
peso seguidamente indicadas. Las combinaciones de medicamentos de
acuerdo con la invención pueden contener 1' y 2' en
relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a
30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1, de manera particularmente
preferida de 1:150 a 10:1, además, preferiblemente, de 1:50 a 5:1,
de manera particularmente preferida de 1:35 a 2:1. De acuerdo con
la invención, de particular interés son medicamentos que contienen
la combinación de 1' y 2' en una relación en peso de
1:25 a 1:1, preferiblemente en un intervalo de 1:10 a 1:2, de manera
particularmente preferida en un intervalo de 1:5 a 1:2,5.
Por ejemplo, y con ello sin limitar el alcance de
la invención, combinaciones de acuerdo con la invención preferidas a
base de 1 y 2 pueden contener tiotropio 1' y
salmeterol 2' en las siguientes relaciones en peso: 1:40;
1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:2,5; 1:1,4;
1:1,25; 1:44,1; 1,6:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y
2 se efectúa habitualmente de modo que tiotropio 1' y
salmeterol 2' están contenidos conjuntamente en
dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de 0,1 a
2000 \mug, de manera particularmente preferida de 1 a 1000
\mug, además, preferiblemente, de 5 a 500 \mug,
preferiblemente, de acuerdo con la invención, de 10 a 200 \mug, de
forma preferida de 20 a 100 \mug, de forma sumamente preferida de
30 a 70 \mug por dosis individual.
Por ejemplo, las combinaciones de 1 y
2 de acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de
tiotropio 1' y salmeterol 2' que la dosificación
total por dosis individual asciende a 30 \mug, 35 \mug, 45
\mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 90 \mug, 105 \mug, 110
\mug, 140 \mug, o similar. En el caso de estos intervalos de
dosificación, los principios activos 1' y 2' están
contenidos en las relaciones en peso precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar el alcance de
la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y
2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad
tal de tiotropio 1' y salmeterol 2' que por cada dosis
individual se aplican 5 \mug de 1' y 25 \mug de
2', 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 5 \mug
de 1' y 100 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 200
\mug de 2', 10 \mug de 1' y 25 \mug de
2', 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 10
\mug de 1' y 100 \mug de 2', 10 \mug de
1' y 200 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 25
\mug de 2', 18 \mug de 1' y 50 \mug de
2', 18 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 18
\mug de 1' y 200 \mug de 2', 20 \mug de
1' y 25 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 50
\mug de 2', 20 \mug de 1' y 100 \mug de
2', 20 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 36
\mug de 1' y 25 \mug de 2', 36 \mug de
1' y 50 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 100
\mug de 2', 36 \mug de 1' y 200 \mug de
2', 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 40
\mug de 1' y 50 \mug de 2', 40 \mug de 1'
y 100 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 200 \mug de
2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio y en la que 2
representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, las cantidades de
principio activo de 1' y 2' mencionadas
precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual
corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2
aplicadas por dosis individual: 6 \mug de 1 y 27,9 \mug
de 2, 6 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6
\mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6 \mug de 1
y 223,6 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 27,9 \mug de
2, 12 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12
\mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12 \mug de 1
y 223,6 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 27,9 \mug de
2, 21,7 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 21,7
\mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 21,7 \mug de
1 y 223,6 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 27,9
\mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de
2, 24,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 24,1
\mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 43,3 \mug de
1 y 27,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 55,9
\mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 111,8 \mug de
2, 43,3 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 48,1
\mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 48,1 \mug de
1 y 55,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 111,8
\mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2.
Si en la combinación a base de 1 y
2 preferida de acuerdo con la invención, en la que 2
representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, como 1 se emplea,
por ejemplo, el bromuro de tiotropio monohidrato, las cantidades de
principio activo de 1' y 2' mencionadas
precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual
corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2
aplicadas por dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 27,9
\mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 55,9 \mug de
2, 6,2 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6,2
\mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12,5 \mug de
1 y 27,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 55,9
\mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de
2, 12,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 22,5
\mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 22,5 \mug de
1 y 55,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 111,8
\mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2, 25 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 25
\mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 25 \mug de 1
y 111,8 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2, 45 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 45 \mug
de 1 y 55,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 111,8
\mug de 2, 45 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2, 50 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 50 \mug
de 1 y 55,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y
111,8 \mug de 2 ó 50 \mug de 1 y 223,6 \mug de
2.
La aplicación de las combinaciones de principio
activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se
efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los
componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de
administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración soluciones de inhalación exentas de gas propulsor.
En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones
de inhalación exentas de gas propulsor quedan abarcados también
concentrados o soluciones de inhalación estériles y listas para el
uso. Las formas de administración de acuerdo con la invención
pueden contener la combinación de principios activos a base de
1 y 2 conjuntamente en una o en dos formas de
administración separadas. Estas formas de administración empleables
en el marco de la presente invención se describen detalladamente en
la siguiente parte de la memoria.
De manera particularmente preferida, la
aplicación de la combinación de principios activos de acuerdo con
la invención se efectúa en forma de soluciones de inhalación
exentas de gas propulsor. Como disolventes entran en consideración
para ello soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente
etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una
mezcla de agua y etanol. La proporción relativa en etanol con
respecto al agua no está delimitada, pero preferiblemente el límite
máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en
particular en hasta 60 por ciento en volumen de etanol y, de manera
particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen. Los
restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. El
disolvente preferido es agua, sin adición etanólica. Las soluciones
que contienen 1 y 2 por separado o conjuntamente se
ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7,
preferiblemente de 2 a 5, de manera particularmente preferida de
2,5 a 3,5. De modo sumamente preferido, soluciones de inhalación de
acuerdo con la invención, que contienen conjuntamente 1 y
2, presentan un valor del pH de aproximadamente 2,9. Para el
ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos
elegidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos
inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos
son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también
los ácidos que forman ya con el principio activo o, en el caso de
preparados de combinación, forman una sal por adición de ácidos con
uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se
prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico.
Eventualmente, también pueden emplearse mezclas de los ácidos
mencionados, en particular en los casos de ácidos que, junto a sus
propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades, por
ejemplo como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de
complejos tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico.
De acuerdo con la invención, de modo particularmente preferido se
utiliza ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH.
De acuerdo con la invención, en la presente
formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA)
o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como
estabilizador o formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este o
estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este
tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por
debajo de 100 mg/100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100
ml, de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100
ml.
En general, se prefieren soluciones de inhalación
en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10
mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse
co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son
aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes -en particular alcohol isopropílico, glicoles- en
particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol,
glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de
ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este
respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un
principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los
principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con
el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan
ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia
pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos
no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja,
ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de
complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes que garantizan
o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa
final, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos
conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen
también sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo,
cloruro de sodio como isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen
antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida
en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del pH,
vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares que se presentan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el
fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por
gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por
el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como
benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la
técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas
están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50
mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100
ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de
1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de
sodio. En otra forma de realización preferida, se renuncia al
edetato de sodio.
Para la aplicación de las soluciones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son
particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida en la dosificación
terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en
un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de
la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se
pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 \mul,
preferiblemente menos de 50 \mul, de manera particularmente
preferida entre 10 y 30 \mul de solución de principio activo,
preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio de
partículas menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10
\mum, de manera que la proporción inhalable del aerosol
corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada
de un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se
describe ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687
(en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores
(dispositivos) allí descritos son conocidos también bajo la
denominación Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse
ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con
la invención que contienen la combinación de principios activos a
base de 1 y 2. En virtud de su forma a modo de
cilindro y de un tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud
y de 2 a 4 cm de anchura, este dispositivo puede ser llevado en
cualquier momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un
volumen definido de la formulación medicamentosa con aplicación de
elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de manera que
resultan aerosoles inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido se compone
de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba,
una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para
el muelle, un muelle y un recipiente de reserva, caracterizado
por
\newpage
- -
- un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio,
- -
- una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle.
El émbolo hueco con el cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO
97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente
desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las
figuras 1-4 -en particular a la figura 3- y a las
partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el
cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el
momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 a 60 MPa
(aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa
(aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida
de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a
50 microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a
20 microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de
15 microlitros por carrera.
El cuerpo de válvula está incorporado
preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado
hacia el cuerpo de tobera.
La tobera en el cuerpo de tobera está
preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por
microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a
conocer, por ejemplo, en el documento WO 94/07607; a este documento
se hace con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular
a la figura 1 allí divulgada y a su descripción.
El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de
dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre sí, de las
que al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la
cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera
se encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10
micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura,
siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y
ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de tobera,
preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas
en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre sí o están
inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la
tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas
de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros
pueden estar inclinadas entre sí con un ángulo de 20 grados a 160
grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo
particularmente preferido de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas
preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más
preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera
particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos
son 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros coinciden, de
manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de
toberas.
El preparado medicamentoso líquido incide con una
presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300
bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las
aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de
partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en
hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un
muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilíndrico en forma
helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa
sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo
movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo.
La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión
mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado
preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por
ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un
momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior
de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior
de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la
pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o
varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la pestaña
accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial
elásticamente deformable de material sintético o de metal. El
anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del
pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de
bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la
pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El miembro de
bloqueo es disparado mediante una tecla. La tecla de disparo está
unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para el disparo del
mecanismo de tensión de bloqueo, la tecla de disparo es desplazada
paralela al plano del anillo, a saber preferiblemente en el
interior del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se
deforma en el plano del anillo. En el documento WO 97/20590 se
describen detalles constructivos del mecanismo de tensión de
bloqueo.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en
dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el
cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva
para el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior de
la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del
muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través
del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo
se enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente
una fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados.
Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es
desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un
recorrido predeterminado, el émbolo hueco es retraído en el
alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada
una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva
en el recinto de alta presión delante de la tobe-
ra.
ra.
En el pulverizador pueden incorporarse y
utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de
reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El
depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de
acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el
mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El
muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de
la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma
pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace con
ello referencia en su contenido.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
son de un material adecuado correspondiente a la función. El
alojamiento del pulverizador y -siempre que lo permita la función-
también otras partes son preferiblemente de material sintético, por
ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por
inyección. Para fines médicos se utilizan materiales
fisiológicamente inocuos.
En las figuras 1a/b, que son idénticas con las
figuras 6a/b del documento WO 97/12667, se describe el nebulizador
(Respimat®) con el que pueden ser ventajosamente inhalados los
preparados de aerosol acuosos de acuerdo con la invención.
La figura 1a muestra un corte longitudinal a
través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 1b
muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el
muelle destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el
soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se
encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo
hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de
tensión de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el
cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante
la junta (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se
encuentra el tope (60) en el que se apoya la pestaña accionada con
el muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope
(61) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle tensado.
Después de tensar el muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza
entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la
carcasa. La tecla de disparo (64) está unida con el miembro de
bloqueo. La parte superior de la carcasa desemboca en la pieza de
boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66)
enchufable.
El alojamiento (67) del muelle con un muelle de
presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices
de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la
carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte
inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se
encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido
(72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón
(73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de
reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de
solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento del
muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de
accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo
(76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en
un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación de acuerdo con la invención se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (Respi-
mat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
mat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
La formulación de acuerdo con la invención puede
nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el
precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de
chorro-corriente.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
de inhalación exentas de gas propulsor, como las descritas
precedentemente, en unión con un dispositivo adecuado para la
administración de estas soluciones, preferiblemente en unión con el
Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se dirige a
soluciones de inhalación exentas de gas propulsor caracterizadas
por la combinación de principios activos a base de 1 y
2 de acuerdo con la invención en unión con el dispositivo
conocido bajo la denominación Respimat®. Además, la presente
invención se refiere a los dispositivos precedentemente mencionados
para la inhalación, preferiblemente al Respimat®, caracterizado
porque contienen las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente
descritas.
Las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden presentarse junto a
las soluciones precedentemente previstas para la aplicación en el
Respimat, también en forma de concentrados o soluciones de
inhalación estériles listas para el uso. A partir de los
concentrados se pueden generar soluciones de inhalación listas para
el uso. Soluciones de inhalación listas para el uso estériles pueden
aplicarse mediante nebulizadores fijos o transportables accionados
por energía que generan los aerosoles inhalables mediante
ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u
otros principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
de inhalación exentas de gas propulsor tales como las descritas
precedentemente, que se presentan en forma de concentrados o
soluciones estériles listas para el uso, en unión con un dispositivo
adecuado para la administración de estas soluciones, caracterizado
porque en el caso de este dispositivo se trata de un nebulizador
fijo y transportable accionado por energía el cual genera aerosoles
inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el
principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
ampliamente la presente invención, pero sin limitar el alcance de la
invención a las siguientes formas de realización a título de
ejemplo.
El bromuro de tiotropio empleado en los
siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se
describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.
Para la preparación de los polvos de inhalación
de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de
tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio
monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder
descrito seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuado se
incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura
constante, se agita hasta que se forme una solución transparente.
Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y
esta mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de
tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla,
así obtenida, se agita durante al menos 15 min a
80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un
filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una
temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa
aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a
una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una
temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua
fría, el aparato se continúa enfriando hasta
10-15ºC y la cristalización se completa mediante
agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se
aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina
aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y
acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se
secan a 25ºC a lo largo de 2 horas en una corriente de
nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio
monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino,
así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el
fin de poner a disposición el principio activo en forma de un
tamaño de partículas medio que corresponda a las especificaciones
de acuerdo con la invención.
Si en los siguientes ejemplos de realización se
hace referencia a salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, éste se obtuvo
como sigue:
Una suspensión a base de 2,5 g (4,15 mmol) de
xinafoato de salmeterol se disuelve en 6 ml de etanol. Bajo
agitación se añade lentamente a la suspensión una solución de 0,14
ml de ácido sulfúrico al 98%. Se calienta hasta la disolución
completa hasta 35-40ºC. A continuación, se diluye
con 10 ml de dietiléter y la solución se inocula con sulfato de
salmeterol. El sulfato de salmeterol se filtra con succión al cabo
de 1,5 horas y se lava en cada caso con 20 ml de etanol frío,
acetona y dietiléter.
Se obtienen 1,5 g (78%) de ½ sulfato de
salmeterol.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 148,5 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 276,7 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| edetato de sodio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,9 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 10 \mug por dosificación de
1 y de 25 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 148,5 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 276,7 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,9 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 10 \mug por dosificación de
1 y de 25 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 297,1 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 276,7 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| edetato de sodio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,9 |
| agua | hasta 100 ml |
\newpage
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 20 \mug por dosificación de
1 y de 25 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 297,1 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 276,7 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,9 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 20 \mug por dosificación de
1 y de 25 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 148,5 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 1106,3 |
| cloruro de benzalconio | 8 |
| edetato de sodio | 50 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,5 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 10 \mug por dosificación de
1 y de 100 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 1,5 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 276,7 |
| cloruro de benzalconio | 8 |
| edetato de sodio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 2,5 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 0,1 \mug por dosificación de
1 y de 25 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 14,9 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 1106,32 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| edetato de sodio | 50 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 3,5 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 1 \mug por dosificación de 1
y de 100 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 1486,1 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 1106,32 |
| cloruro de benzalconio | 10 |
| edetato de sodio | 10 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 3,5 |
| agua | hasta 100 ml |
La utilización de la solución en el Respimat
conduce a una dosificación de 100 \mug por dosificación de
1 y de 100 \mug por dosificación de 2.
| Componentes | mg/100 ml |
| bromuro de tiotropio | 1486,1 |
| salmeterol x ½ H_{2}SO_{4} | 1106,32 |
| cloruro de benzalconio | 20 |
| edetato de sodio | 100 |
| ácido clorhídrico (ac.) | hasta pH 3,5 |
| agua | hasta 100 ml |
Claims (20)
1. Solución de inhalación exenta de gas propulsor
que en calidad de disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a
base de agua y etanol, caracterizada por un contenido en una
o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o
varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus
enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los
racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así
como, eventualmente, en común con un coadyuvante farmacéuticamente
compatible, eligiéndose la o las sales (2) del salmeterol
del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato,
fosfato y metanosulfonato.
2. Solución de inhalación según la reivindicación
1, caracterizada porque los principios activos 1 y
2 están contenidos conjuntamente en una única forma de
administración o en dos formas de administración separadas.
3. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque 1 está
contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato,
para-toluenosulfonato o metilsulfato,
preferiblemente en forma del bromuro.
4. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque 2 se
elige de las sales hidrocloruro y sulfato.
5. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque 2
representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}.
6. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las relaciones
en peso de tiotropio 1' a salmeterol 2' se encuentran
en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a
20:1.
7. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque una aplicación
única corresponde a una dosificación de la combinación de
principios activos 1' y 2' de 0,01 a 1000 \mug,
preferiblemente de 0,1 a 200 \mug.
8. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el pH de la
solución asciende a 2 - 7, preferiblemente 2 - 5.
9. Solución de inhalación según la reivindicación
8, caracterizada porque el pH se ajusta mediante un ácido
elegido del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido
propiónico o mezclas de los mismos.
10. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene
eventualmente otros co-disolventes y/o
coadyuvantes.
11. Solución de inhalación según la
reivindicación 10, caracterizada porque como
co-disolventes contiene componentes que contienen
grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en
particular alcohol isopropílico, glicoles- en particular
propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter,
glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno.
12. Solución de inhalación según una de las
reivindicaciones 10 u 11, caracterizada porque como
coadyuvantes contiene sustancias tensioactivas, estabilizadores,
formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes,
saboreantes, sales farmacológicamente inocuas y/o vitaminas.
13. Soluciones de inhalación según la
reivindicación 12, caracterizadas porque como formadores de
complejos contienen ácido edítico o una sal del ácido edítico,
preferiblemente edetato de sodio.
14. Soluciones de inhalación según la
reivindicación 12 ó 13, caracterizadas porque como
antioxidantes contiene compuestos elegidos del grupo consistente en
ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E y tocoferoles.
15. Soluciones de inhalación según la
reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizadas porque como
agentes conservantes contiene compuestos elegidos de cloruro de
cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y
benzoa-
tos.
tos.
16. Soluciones de inhalación según una de las
reivindicaciones 10 a 15, caracterizadas porque junto a los
principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya
sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico.
17. Soluciones de inhalación según una de las
reivindicaciones 10 a 15, caracterizadas porque junto a los
principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya
sólo cloruro de benzalconio.
18. Soluciones de inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque se trata de
concentrados o de soluciones de inhalación estériles listas para el
uso.
19. Uso de una composición según una de las
reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
20. Uso según la reivindicación 19, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del asma o de la
COPD.
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