ES2303952T3 - Formulacion de aerosol para la inhalacion que contiene un anticolinergico. - Google Patents
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Abstract
Formulación de medicamento para la inhalación, que como única sustancia activa contiene un compuesto de la Fórmula 1 (Ver fórmula) en el que X¯significa un anión que está seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-tolueno-sulfonato, que como disolvente contienen etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un ácido farmacológicamente compatible, así como eventualmente otras sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos, farmacológicamente compatibles.
Description
Formulación de aerosol para la inhalación que
contiene un anticolinérgico.
El presente invento se refiere a formulaciones
de medicamentos para la inhalación, que como única sustancia activa
contienen un compuesto de la Fórmula 1
en el
que
- X^{-}
- significa un anión que está seleccionado de modo preferente entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-tolueno-sulfonato,
que como disolvente contienen
etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un ácido
farmacológicamente compatible, así como eventualmente otras
sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos
farmacológicamente
compatibles.
Los compuestos de la Fórmula 1 se conocen a
partir del documento de solicitud de patente internacional WO
02/32899. Éstos poseen valiosas propiedades farmacológicas y pueden
desarrollar una utilidad terapéutica como agentes anticolinérgicos
muy eficaces en el caso de la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias, en particular en el caso de la terapia de
enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías
respiratorias, más en particular en el caso de la terapia de un
asma o una COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad
pulmonar obstructiva crónica).
El presente invento se ocupa de formulaciones de
sustancias activas líquidas aplicables por inhalación de estos
compuestos, teniendo las formulaciones líquidas conformes al invento
que cumplir altos patrones de calidad. Las formulaciones conformes
al invento se pueden inhalar en este caso por vía peroral o
pernasal. Con el fin de obtener una distribución óptima de las
sustancias activas en los pulmones, se recomienda la aplicación de
una formulación líquida, que prescinde de gases propulsores,
mediante inhaladores apropiados para ello. La aplicación por
inhalación de una formulación de este tipo puede efectuarse tanto
por vía oral como también por vía nasal. Son especialmente
apropiados los inhaladores, que pueden nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida en la dosificación necesaria
terapéuticamente, en el transcurso de unos pocos segundos en un
aerosol apropiado para la inhalación terapéutica. Dentro del marco
del presente invento, son preferidos los compuestos, en los que ya
una cantidad de menos que 100 microlitros, preferiblemente de menos
que 50 microlitros, de modo muy preferido de menos que 20
microlitros, de una solución de sustancia activa, se puede nebulizar
preferiblemente con una embolada o con dos emboladas, para formar
un aerosol con un tamaño medio de partículas de menos que 20
micrómetros, de modo preferido de menos que 10 micrómetros, de
manera tal que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a la
cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo destinado a la
administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un
medicamento líquido destinado a la aplicación por inhalación, se
describe por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO
91/14468 por "Dispositivo de atomización y métodos", así como
también en el documento WO 97/12687, allí en las Figuras 6a y 6b y
en la descripción pertinente. En un nebulizador de este tipo, una
solución de medicamento se transforma mediante una alta presión de
hasta 600 bar en un aerosol que pasa por los pulmones, y se
atomiza. En tales inhaladores, las formulaciones en forma de
soluciones se almacenan dentro de un depósito. En tal caso es
necesario que las formulaciones de sustancias activas utilizadas
presenten una suficiente estabilidad en almacenamiento y al mismo
tiempo estén constituidas de tal manera que se puedan aplicar
directamente de modo correspondiente a la finalidad medicinal, en lo
posible sin ninguna manipulación adicional. Además, no deben tener
ingredientes de ningún tipo, que puedan interactuar con el inhalador
de tal manera que pudiera recibir daños el inhalador o la calidad
farmacéutica de la solución y respectivamente del aerosol
producido.
Para la nebulización de la solución, se utiliza
una boquilla especial tal como se describe por ejemplo en los
documentos WO 94/07607 o WO 99/16530.
Es misión del presente invento poner a
disposición un a formulación del compuesto de la Fórmula 1, que
cumpla los altos patrones que son necesarios para poder nebulizar
de manera óptima una solución mediante los inhaladores mencionados
al comienzo. Las formulaciones de sustancias activas conformes al
invento deben presentar también en tal caso una suficiente calidad
farmacéutica, es decir que deberían ser estables farmacéuticamente a
lo largo de un período de tiempo de almacenamiento de algunos años,
de modo preferido de por lo menos un año, de modo más preferido de
dos años. Estas formulaciones en forma de soluciones exentas de
gases propulsores deben además poder ser nebulizadas bajo presión
mediante un inhalador, realizándose que la masa esparcida en el
aerosol generado está situada reproduciblemente dentro de un
intervalo definido.
Dentro del marco del presente invento pasan a
utilizarse de manera preferida los compuestos de la Fórmula 1 en
los que el anión X^{-} se selecciona entre el conjunto que consta
de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato,
metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato,
citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y
p-tolueno-sulfonato.
De modo preferido pasan a utilizarse las sales
de la Fórmula 1, en las que X^{-} significa un anión seleccionado
entre el conjunto formado por cloruro, bromuro,
4-tolueno-sulfonato y
metano-sulfonato.
Son especialmente preferidas de acuerdo con el
invento, dentro del marco del presente invento, las formulaciones
que contienen el compuesto de la Fórmula 1, en el que X^{-}
representa bromuro.
Las referencias al compuesto de la Fórmula 1
incluyen dentro del marco del presente invento siempre todas las
modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las
referencias al compuesto de la Fórmula 1 incluyen dentro del marco
del presente invento además todos los posibles solvatos e hidratos,
que pueden ser formados por este compuesto.
Una referencia al compuesto 1', que se efectúe
eventualmente dentro del marco del presente invento, ha de
considerarse como referencia al catión farmacológicamente activo,
contenido en las sales 1, con la siguiente fórmula
En la formulación conforme al invento, el
compuesto 1 se presenta disuelto en etanol o en mezclas de etanol y
agua.
Conforme al invento, la formulación contiene de
modo preferido solamente una única sal de la Fórmula 1. No
obstante, la formulación puede contener también una mezcla de
diferentes sales de la Fórmula 1. Las formulaciones, que contienen
otras sustancias activas distintas de las de la Fórmula 1, no son
objeto del invento.
La concentración del compuesto de la Fórmula 1,
referida a la proporción de un catión 1' farmacológicamente eficaz
en la formulación de medicamento de acuerdo con el invento, está
situada conforme al invento en aproximadamente 4 a 2.000 mg por 100
ml, de modo preferido en aproximadamente 8 a 1.600 mg por 100 ml. De
modo especialmente preferido, 100 ml de las formulaciones conformes
al invento contienen de aproximadamente 80 a aproximadamente 1.360
mg de 1'.
Si como compuesto de la Fórmula 1 se emplea el
compuesto especialmente preferido de acuerdo con el invento, en el
que X^{-} representa el bromuro, la proporción de 1 está situada
conforme al invento en aproximadamente 5 a 2.500 mg por 100 ml, de
modo preferido en aproximadamente 10 a 2.000 mg por 100 ml de
formulación de medicamento. De modo especialmente preferido, 100 ml
de las formulaciones conformes al invento contienen aproximadamente
de 100 a 1.700 mg de 1.
Las formulaciones conformes al invento contienen
como disolvente etanol puro o mezclas de etanol y agua. Si se
utilizan mezclas de etanol y agua, la proporción en masa porcentual
de etanol en estas mezclas está situada de modo preferido en el
intervalo comprendido entre 5 y 99% de etanol, de modo especialmente
preferido en el intervalo de 10 a 96% de etanol. De modo muy
especialmente preferido en el sentido del invento, las mezclas de
etanol y agua utilizadas como disolvente contienen entre 50 y 92%,
de modo especialmente preferido entre 69 y 91% de etanol.
Eventualmente, junto a etanol y agua se pueden
emplear otros co-disolventes (disolventes
concomitantes). De modo preferido conforme al invento, sin embargo,
no pasa a emplearse ningún disolvente adicional.
Las formulaciones conformes al invento contienen
ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente compatibles,
destinados a ajustar el valor del pH. El valor del pH de las
formulaciones conformes al invento está situado de modo preferido,
conforme al invento, en un intervalo de 2,5 a 6,5, de modo preferido
comprendido entre 3,0 y 5,0, de modo especialmente preferido entre
aproximadamente 3,5 y 4,5.
Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos están
seleccionados entre el conjunto que consta de ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente
apropiados se seleccionan entre el conjunto que consta de ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y ácido propiónico. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido
clorhídrico y ácido sulfúrico, correspondiéndole una importancia
especial conforme al invento al ácido clorhídrico. Entre los ácidos
orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido
cítrico, siendo especialmente preferido conforme al invento el
ácido cítrico. Eventualmente se pueden emplear también mezclas de
los ácidos mencionados, en particular en el caso de ácidos, que
junto a sus propiedades de acidificación poseen también otras
propiedades, p.ej. como sustancias saboreantes o antioxidantes,
tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico.
Eventualmente, se pueden emplear también bases farmacológicamente
compatibles para la valoración exacta del valor del pH. Como bases
se adecuan, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos y
carbonatos de metales alcalinos. El preferido ion de metal alcalino
es el de sodio. Si se utilizan tales bases, hay que prestar
atención a que también las sales resultantes a partir de ellas, que
entonces están contenidas en la formulación acabada de medicamento,
sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes
mencionado.
Las formulaciones conformes al invento pueden
contener, como otros ingredientes, compuestos que forman complejos.
Como compuestos que forman complejos se entienden, dentro del marco
del presente invento, las moléculas que están en situación de pasar
a tomar parte en enlaces complejos. De modo preferido, mediante
estos compuestos se deben convertir en complejos ciertos cationes,
de modo especialmente preferido cationes metálicos. Las
formulaciones conformes al invento contienen como compuestos que
forman complejos, de modo preferido ácido edético (EDTA) o una sal
conocida de éste, p.ej. EDTA sódico o bien EDTA disódico. De modo
preferido, se emplea el edetato de sodio eventualmente en forma de
sus hidratos, de modo especialmente preferido en forma de su
dihidrato.
Si dentro del marco de las formulaciones
conformes al invento se utilizan compuestos que forman complejos,
el contenido de éstos está situado de modo preferido en un intervalo
de 1 a 100 mg por 100 ml, de modo especialmente preferido en un
intervalo de 5 a 50 mg por 100 ml de la formulación conforme al
invento. De modo preferido, las formulaciones conformes al invento
contienen un compuesto que forma complejos en una cantidad de
aproximadamente 6 a 30 mg por 100 ml, de modo especialmente
preferido de aproximadamente 7 a 20 mg por 100 ml de la formulación
conforme al invento.
Lo análogo a lo que ya se ha señalado para el
edetato de sodio, resulta válido también para posibles sustancias
aditivas comparables con EDTA o sus sales, que tienen propiedades de
formación de complejos y se pueden utilizar en lugar de aquéllas,
tales como por ejemplo el ácido nitrilo-triacético y
sus sales.
A la formulación conforme al invento se le
pueden añadir otras sustancias coadyuvantes farmacológicamente
compatibles. Por el concepto de sustancias coadyuvantes y aditivas
se entiende en este contexto cualquier sustancia farmacológicamente
compatible y terapéuticamente conveniente, que no sea ninguna
sustancia activa, pero que se pueda formular juntamente con la
sustancia activa en el disolvente farmacológicamente apropiado, con
el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
sustancia activa. De modo preferido, esta sustancia no desarrolla
ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia
pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o por lo
menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre las sustancias
coadyuvantes y aditivas se cuentan p.ej. estabilizadores,
antioxidantes y/o agentes de conservación, que prolongan la
duración de utilización de la formulación acabada de medicamento,
así como sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás sustancias
activas conocidas por el estado de la técnica. Entre las sustancias
aditivas se cuentan también sales farmacológicamente inocuas, tales
como por ejemplo cloruro de sodio.
Entre las sustancias coadyuvantes preferidas se
cuentan agentes antioxidantes, tales como por ejemplo ácido
ascórbico, siempre y cuando que ya no se haya utilizado para el
ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y
vitaminas o provitaminas similares, que se presentan en un organismo
humano.
Las sustancias de conservación se pueden emplear
con el fin de proteger a la formulación con respecto de la
contaminación con gérmenes patógenos. Como sustancias de
conservación son apropiadas las conocidas por el estado de la
técnica, en particular cloruro de benzalconio o ácido benzoico, o
bien benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración
conocida por el estado de la técnica. De modo preferido, a la
formulación conforme al invento se le añade cloruro de benzalconio.
La cantidad del cloruro de benzalconio está situada en tal caso
entre 1 y 50 mg por 100 ml de formulación, de modo preferido en
aproximadamente 7 a 15 mg por 100 ml, de modo especialmente
preferido en aproximadamente 9 a 12 mg por 100 ml de la formulación
conforme al invento. Sin embargo, son especialmente preferidas
conforme al invento las formulaciones que no contienen ninguna
sustancia de conservación.
Las formulaciones preferidas contienen, junto a
etanol o mezclas de etanol y agua como disolvente, y los compuestos
de la Fórmula 1, solamente además cloruro de benzalconio, edetato de
sodio y el ácido que es necesario para el ajuste del valor del
pH.
Las formulaciones de medicamentos conformes al
invento con compuestos de la Fórmula 1 se utilizan de modo
preferido en un inhalador del tipo precedentemente descrito, con el
fin de producir a partir de ellas los aerosoles exentos de gas
propulsor, conformes al invento. En este punto se ha de remitir por
lo tanto todavía de nuevo expresamente a los documentos de patente
descritos al comienzo, a los que se hace referencia en su pleno
contenido por la presente.
Como ya se ha explicado al comienzo, una forma
de realización más desarrollada del inhalador preferido se divulga
en el documento WO 97/12687 (véanse allí en particular las Figuras
6a y 6b y las partes de la memoria descriptiva referidas a éstas).
Este nebulizador (Respimat®) se puede emplear ventajosamente para la
generación de los aerosoles inhalables conformes al invento. Por
causa de su forma similar a la cilíndrica y de un tamaño manejable,
este dispositivo lo puede llevar consigo el paciente en cualquier
momento. El nebulizador proyecta un volumen definido de la
formulación de medicamento mediando aplicación de elevadas presiones
a través de pequeñas boquillas, de manera tal que resultan
aerosoles inhalables.
En lo esencial, el atomizador preferido consta
de una parte superior de alojamiento, un alojamiento de bomba, una
boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento de resorte,
un resorte y un recipiente de reserva, caracterizado por
- -
- un alojamiento de bomba, que está fijado a la parte superior del alojamiento, y que en uno de sus extremos lleva un cuerpo de boquilla con la boquilla o la disposición de boquilla,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una brida de toma de fuerza, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra situada en la parte superior del alojamiento,
- -
- un mecanismo tensor, que se encuentra situado en la parte superior del alojamiento,
- -
- un alojamiento de resorte con el resorte que se encuentra dentro de él, que está apoyado en la parte superior del alojamiento de modo capaz de girar mediante un apoyo de rotación,
- -
- una parte inferior de alojamiento, que está encajada sobre el alojamiento del resorte en dirección axial.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687.
Éste penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba y
está dispuesto de modo axialmente desplazable en el cilindro.
Particularmente se hace referencia a las Figuras 1-4
-en particular a la Figura 3- y a las partes correspondientes de la
memoria descriptiva. El émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce
sobre su lado de alta presión, en el momento de la suelta del
resorte, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente de 50 a 600
bar), de modo preferido de 10 a 60 Mpa (aproximadamente de 100 a 600
bar) sobre el fluido, que es la solución medida de sustancia
activa. En tal caso se prefieren unos volúmenes de 10 a 50
microlitros, son especialmente preferidos unos volúmenes de 10 a 20
microlitros; es muy especialmente preferido un volumen de 10 a 15
microlitros por embolada.
El cuerpo de válvula está colocado
preferentemente junto al extremo del émbolo hueco, que está
orientado hacia el cuerpo de boquilla.
La boquilla en el cuerpo de boquilla está
preferentemente microestructurada, es decir que se produce por una
técnica micrométrica. Cuerpos de boquillas microestructuradas se
divulgan por ejemplo en el documento WO-99/16530; a
este documento se hace referencia por la presente en su contenido,
particularmente se hace referencia a la Figura 1 allí divulgada y a
su descripción.
El cuerpo de boquilla consta p.ej. de dos placas
firmemente unidas entre sí a base de vidrio y/o silicio, de las que
por lo menos una placa tiene uno o varios canales
microestructurados, que unen el lado de entrada en la boquilla con
el lado de salida desde la boquilla. Por el lado de salida desde la
boquilla está situado por lo menos un orificio circular o no
circular con una profundidad de 2 a 10 micrómetros y una anchura de
5 a 15 micrómetros, siendo preferiblemente la profundidad de 4,5 a
6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de existir varios orificios de
boquillas, prefiriéndose dos de ellos, las direcciones de los
chorros de las boquillas en el cuerpo de boquillas pueden discurrir
paralelamente entre sí o están inclinadas una con respecto a la
otra en dirección al respectivo orificio de boquilla. En el caso de
un cuerpo de boquilla con por lo menos dos orificios de boquillas
en el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar
inclinadas una con respecto a otra con un ángulo de 20 grados a 160
grados, se prefiere un ángulo de 60 a 150 grados, y se prefiere
particularmente uno de 80 a 100º.
Los orificios de boquillas están dispuestos
preferentemente en una distancia de 10 a 200 micrómetros, de modo
más preferido en una distancia de 10 a 100 micrómetros, de modo
especialmente preferido de 30 a 70 micrómetros. Son sumamente
preferidos los 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros se encuentran
entre ellas correspondientemente en el entorno de los orificios de
boquillas.
La formulación líquida de medicamento incide con
una presión de entrada de hasta 600 bar, preferentemente de 200 a
300 bar, sobre el cuerpo de boquillas y se atomiza a través de los
orificios de boquillas para formar un aerosol inhalable. Los
preferidos tamaños de partículas del aerosol están situados en hasta
20 micrómetros, de modo preferido entre 3 y 10 micrómetros.
El mecanismo tensor contiene un resorte, de modo
preferido un resorte de compresión cilíndrico de forma helicoidal,
como almacén acumulador para la energía mecánica. El resorte actúa
sobre la brida de toma de fuerza como pieza de salto, cuyo
movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo.
El camino de la brida de toma de fuerza es limitado exactamente por
un tope superior y otro inferior. El resorte es tensado de modo
preferido por una transmisión que multiplica la fuerza, p.ej. un
engranaje desplazable helicoidal, a través de un momento de torsión
exterior, que al girar la parte superior del alojamiento se genera
contra el alojamiento del resorte en la parte inferior del
alojamiento. En este caso, la parte superior del alojamiento y la
brida de toma de fuerza contienen una transmisión de cuñas de uno o
múltiples pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
intercalables está dispuesto en forma anular en torno a la brida de
toma de fuerza. Éste consta, p.ej. de un anillo en sí deformable
elásticamente en sentido radial, a base de un material sintético o
de un metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicularmente
al eje del atomizador. Después de haber tensado el resorte, las
superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan en el
camino de la brida de toma de fuerza e impiden que el resorte se
destense. El miembro de bloqueo se suelta mediante una tecla. La
tecla de suelta está unida o acoplada con el miembro de bloqueo.
Para soltar el mecanismo tensor de bloqueo, la tecla de suelta se
desplaza paralelamente al plano del anillo, y concretamente de modo
preferible hacia dentro del atomizador; en tal caso, el anillo
deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles
constructivos del mecanismo tensor de bloqueo se describen en el
documento WO 97/20590.
La parte inferior del alojamiento se desplaza en
dirección axial a través del alojamiento del resorte y cubre al
apoyo, a la propulsión del husillo y al recipiente de reserva para
el fluido.
Al accionar el atomizador, la parte superior del
alojamiento se hace girar con respecto a la parte inferior del
alojamiento, realizándose que la parte inferior del alojamiento
arrastra consigo al alojamiento del resorte. En tal caso, el
resorte es conjuntamente comprimido y tensado a través del engranaje
desplazable helicoidal, y el mecanismo de bloqueo se engatilla
automáticamente. El ángulo de rotación es de modo preferido una
fracción de número entero de 360 grados, p.ej. de 180 grados. Al
mismo tiempo que se tensa el resorte, la parte de toma de fuerza en
la parte superior del alojamiento es desplazada por un camino
previamente establecido, el émbolo hueco se hace retroceder dentro
del cilindro en el alojamiento de bomba, con lo que una cantidad
parcial del fluido es aspirada desde el recipiente de reserva hacia
el espacio a alta presión delante de la boquilla.
En el atomizador se pueden introducir y usar
eventualmente unos tras de otros varios recipientes de reserva
intercambiables, que contienen el fluido que se ha de atomizar. El
recipiente de reserva contiene la formulación acuosa de aerosol
conforme al invento.
El proceso de atomización es iniciado por un
ligero apriete de la tecla de suelta. En tal caso el mecanismo de
bloqueo deja libre el camino para la parte de toma de fuerza. El
resorte tensado desplaza al émbolo hacia el interior del cilindro
del alojamiento de bomba. El fluido sale desde la boquilla del
atomizador en una forma atomizada.
Detalles constructivos adicionales se divulgan
en las solicitudes de patente PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las
que se hace referencia por la presente en su contenido.
Las piezas componentes del atomizador
(nebulizador) están hechas de un material apropiado de modo
correspondiente a su función. El alojamiento del atomizador, y
-siempre que lo permita la función- también otras piezas, se
fabrican preferentemente de un material sintético, p.ej. por el
procedimiento de moldeo por inyección. Para finalidades medicinales
se utilizan materiales fisiológicamente inocuos.
En las Figuras 6 a/b del documento WO 97/12687,
se describe el nebulizador (Respimat®), con el que se pueden
inhalar ventajosamente las composiciones acuosas de aerosoles
conformes al invento.
\newpage
La Figura 6 a muestra una sección longitudinal a
través del atomizador cuando está tensado el resorte, y la Figura 6
b muestra una sección longitudinal a través del atomizador cuando
está destensado el resorte.
La parte superior (51) del alojamiento contiene
el alojamiento (52) de la bomba, junto a cuyo extremo se coloca la
montura (53) para la boquilla del atomizador. En la montura se
encuentran el cuerpo (54) de boquilla y un filtro (55). El émbolo
hueco (57), fijado en la brida de toma de fuerza (56) del mecanismo
tensor de bloqueo, penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco soporta al
cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante
la junta hermética (59). Dentro de la parte superior del
alojamiento se encuentra situado el tope (60), en el que se apoya la
brida de toma de fuerza cuando está destensado el resorte. Junto a
la brida de toma de fuerza se encuentra el tope (61), en el que se
apoya la brida de toma de fuerza cuando está tensado el resorte.
Después de haber tensado el resorte, el miembro de bloqueo (62) se
desplaza entre el tope (61) y un apoyo de sustentación (63) situado
en la parte superior del alojamiento. La tecla de suelta (64) está
en comunicación con el miembro de bloqueo. La parte superior del
alojamiento termina en la embocadura (65) y está cerrada con la
caperuza protectora (66) encajable encima de ella.
El alojamiento (67) de resorte, provisto de un
resorte de compresión (68), está apoyado de modo capaz de girar en
la parte superior del alojamiento mediante los apéndices de salto
elástico (69) y el apoyo de rotación. A través del alojamiento del
resorte se desplaza la parte inferior (70) del alojamiento. Dentro
del alojamiento del resorte se encuentra el recipiente de reserva
(71) intercambiable para el fluido (72) que se ha de atomizar. El
recipiente de reserva es cerrado con el tapón (73), a través del que
el émbolo hueco penetra dentro del recipiente de reserva y se
sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de
sustancias activas).
En la superficie de envoltura del alojamiento de
resorte está colocado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. Junto al extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior del alojamiento, se encuentra el piñón de
accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta la corredera
(76).
El nebulizador que antes se ha descrito es
apropiado para nebulizar las composiciones de aerosol conformes al
invento para dar un aerosol apropiado para la inhalación.
En una forma de realización adicional preferida
pasa a utilizarse para la aplicación de la formulación de
medicamento conforme al invento el nebulizador precedentemente
descrito, en el que encuentra utilización un recipiente de reserva
intercambiable, que contiene la formulación de medicamento conforme
al invento dentro de un recipiente estanco a los gases y a los
líquidos, como se describe en el documento WO 99/43571. Seguidamente
se describen con mayor particularidad detalles constructivos de
este recipiente, correspondiendo los signos de referencia indicados
en la siguiente descripción a los que se divulgan en el documento WO
99/43571.
De modo correspondiente, para la aplicación de
las formulaciones conformes al invento se utiliza de manera
especialmente preferida un recipiente estanco a los gases y a los
líquidos como cartucho intercambiable para un líquido medicinal
dentro de un atomizador exento de gas propulsor, que, como se
divulga en el documento WO 99/43571, tiene una boca de extracción
en forma de un émbolo hueco, abarcando el recipiente
- -
- una bolsa de lámina (11, 21, 31), que está cerrada por ambos extremos, estando cerrado por lo menos uno de los extremos mediante una costura de soldadura (13, 23, 32), que transcurre en lo esencial transversalmente con respecto al eje de la bolsa, y la bolsa de lámina, en el caso de una diferencia de presiones entre el espacio interno del recipiente y su entorno situada por debajo de 300 hPa (300 mbar), es deformable por la presión externa,
- -
- una brida estable en cuanto a su forma (15, 25, 34), que está colocada herméticamente junto a la bolsa de lámina y que como elemento de unión soltable está estructurado para el encaje del recipiente sobre una boca de extracción (67),
- -
- un canal de guía (42, 54) en la brida,
- -
- estando estructurado en el canal de guía un sitio de hermetización (56, 64, 74) y/o un dispositivo de ajuste a presión (55, 66, 77), que rodea a la boca de extracción,
- -
- y un sitio para la extracción del líquido en la zona del canal de guía, en el que pincha el émbolo hueco en el caso de su uso, de manera tal que se sumerge en el líquido medicinal.
Si la formulación conforme al invento se
nebuliza mediante la tecnología precedentemente descrita (Respimat®)
la masa esparcida debería corresponder, en por lo menos el 97%,
preferiblemente por lo menos el 98% de todos los accionamientos del
inhalador (embolada o emboladas), a una cantidad definida con un
intervalo de tolerancia de como máximo 25%, de modo preferido 20%
de esta cantidad. De modo preferido, por cada embolada se esparcen
entre 5 y 30 mg, de modo especialmente preferido entre 5 y 20 mg, de
una formulación como una masa definida.
La formulación conforme al invento se puede
nebulizar también mediante otros inhaladores distintos del
precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de corriente y
chorro (Jet-Stream) o nebulizadores por
ultrasonidos.
El presente invento se refiere además a un
estuche de inhalación, que consta de una de las formulaciones de
medicamento conformes al invento, precedentemente descritas, y de un
inhalador que es apropiado para la nebulización de esta formulación
de medicamento. El presente invento se refiere de modo preferido a
un estuche de inhalación que consta de una de las formulaciones de
medicamento conforme al invento precedentemente descritas y el
inhalador Respimat® precedentemente descrito.
Los Ejemplos de formulación seguidamente
expuestos sirven para la explicación más detallada, sin limitar el
objeto del presente invento a las composiciones representadas a modo
de ejemplo.
100 ml de una formulación de medicamento
contienen:
La preparación de las formulaciones conformes al
invento se efectúa, por analogía a los procedimientos conocidos en
el estado de la técnica, mediante disolución de los respectivos
ingredientes de la formulación en el disolvente etanol o una mezcla
de etanol y agua.
Claims (10)
1. Formulación de medicamento para la
inhalación, que como única sustancia activa contiene un compuesto de
la Fórmula 1
en el
que
- X^{-}
- significa un anión que está seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-tolueno-sulfonato,
que como disolvente contienen
etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un ácido
farmacológicamente compatible, así como eventualmente otras
sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos,
farmacológicamente
compatibles.
2. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con
la reivindicación 1, que contienen por lo menos un compuesto de la
Fórmula 1 en el que X^{-} está seleccionado entre el conjunto que
consta de cloruro, bromuro,
4-tolueno-sulfonato y
metano-sulfonato.
3. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, que como disolvente contienen mezclas de
etanol y agua, estando situada la proporción en masa de etanol en
estas mezclas en el intervalo de 5 a 99%.
4. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el ácido
farmacológicamente compatible está seleccionado entre los ácidos
inorgánicos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o entre los ácidos orgánicos
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y ácido propiónico.
5. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por un pH
de 2,5 a 6,5.
6. Formulación de medicamento de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el
contenido del compuesto 1' es de aproximadamente 4 a 2.000 mg por
100 ml de solución.
7. Formulación de medicamento de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque como
otro ingrediente adicional contiene un compuesto que forma
complejos.
8. Formulación de medicamento de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque como
sustancia coadyuvante contiene cloruro de benzalconio.
9. Uso de una formulación de medicamento de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, para la producción
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las
vías respiratorias.
10. Estuche para inhalación que consta de una
formulación de medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, y un inhalador apropiado para la
nebulización de esta formulación de medicamento.
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