ES2575925T3

ES2575925T3 - Formulación en aerosol para inhalación de beta-agonistas

Info

Publication number: ES2575925T3
Application number: ES05747843.0T
Authority: ES
Inventors: Michael Aven
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2016-07-04
Anticipated expiration: 2025-05-10
Also published as: UA87312C2; EP1809293B1; ECSP067004A; MXPA06013216A; ZA200607462B; KR101288791B1; HUE027780T2; EP1809293A2; BRPI0511135B1; DK1809293T3; AU2005244414A1; BRPI0511135A; AR049096A1; TWI356703B; KR20070022084A; CA2564379A1; EA012583B1; IL179218A0; SG152265A1; TW200608981A

Abstract

Formulación medicamentosa que contiene como único principio activo un compuesto de la fórmula general 1**Fórmula** eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos o solvatos, al menos un ácido farmacológicamente compatible , eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente compatibles, así como, en calidad de disolvente, agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol, siendo la concentración del compuesto de fórmula 1, referida a la porción de base libre 1' farmacológicamente eficaz, de 0,75 a 200 mg por cada 100 ml.

Description

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DESCRIPCION

Formulation en aerosol para inhalation de beta-agonistas

La presente invention se refiere a una formulacion en aerosol sin gas propelente que contiene como unico principio activo un compuesto de la formula general 1

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eventualmente en forma de sus tautomeros, enantiomeros, mezclas de los enantiomeros, racematos o solvatos, al menos un acido farmacologicamente compatible , eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacologicamente compatibles, as^ como, en calidad de disolvente, agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol, siendo la concentration del compuesto de formula 1, referida a la portion de base libre 1 farmacologicamente eficaz, de 0,75 a 200 mg por cada 100 ml.

Antecedentes de la invencion

Los betamimeticos (sustancias ft-adrenergicas) se conocen del estado de la tecnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgation del documento US 4.460.581, que propone betamimeticos para la terapia de las mas diversas enfermedades.

Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una action mas prolongada. De esta manera, por norma general, se puede garantizar que, para lograr el efecto terapeutico, esta dada la concentracion necesaria del principio activo en el organismo durante un periodo prolongado, sin tener que efectuar una aplicacion del medicamento repetida, demasiado frecuente. Por lo demas, la aplicacion de un principio activo a intervalos prolongados contribuye en gran medida al bienestar del paciente.

Se desea en especial proporcionar un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapeutico en una unica aplicacion al dia (dosis unica). Una aplicacion que se realiza una vez al dia tiene la ventaja de que el paciente se puede adaptar relativamente rapido a la ingesta periodica del medicamento en momentos determinados del dia.

Por ello, es objeto de la presente invencion poner a disposition una formulacion medicamentosa para la inhalacion que, por un lado, despliegue una ventaja terapeutica, por ejemplo en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias, y, mas alla de ello, este caracterizada por un efecto mas prolongado, con lo cual se puede utilizar para la preparation de medicamentos con una mayor eficacia.

Descripcion detallada de la invencion

Para cumplir las misiones precedentemente mencionadas, la presente invencion propone la siguiente formulacion medicamentosa.

La formulacion medicamentosa segun la invencion es una formulacion medicamentosa sin gas propelente que contiene como unico principio activo un compuesto de la formula general 1

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eventualmente en forma de sus tautomeros, enantiomeros, mezclas de enantiomeros, racematos o solvatos, al menos un acido farmacologicamente tolerable, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacologicamente tolerables, y como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol, siendo la concentracion del compuesto de formula 1, referida a la porcion de base libre 1 farmacologicamente eficaz, de 0,75 a 200 mg por cada 100 ml.

La formulacion medicamentosa segun la invencion contiene como disolvente agua pura, etanol puro o mezclas de

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etanol y agua. Si se utilizan mezclas de etanol-agua, el contenido porcentual en masa de etanol en estas mezclas esta preferentemente en el intervalo entre 5 y 99 % de etanol, con preferencia especial en el intervalo de 10 a 96 % de etanol. Una formulacion medicamentosa de preferencia muy especial en el sentido de la presente invention contiene como disolvente agua pura, etanol puro o mezclas de etanol-agua que contienen entre 50 y 92%, con preferencia especial entre 69 y 91% de etanol. Eventualmente, ademas de etanol y agua, se pueden emplear otros co-disolventes. Sin embargo, segun la invencion, se prefiere no emplear otro disolvente.

La preparation del compuesto de formula 1 segun la invencion se puede llevar a cabo por analogfa a las formas de proceder ya conocidas en el estado de la tecnica. Procedimientos de preparacion apropiados se conocen, por ejemplo, del documento US 4460581, al que se hace referencia en su totalidad en este punto.

El compuesto de la formula 1 puede estar contenido en la formulacion medicamentosa segun la invencion eventualmente en forma de sus tautomeros. Por tautomeros se entiende la presencia de compuestos isomericos que se producen por desplazamiento de enlaces a o n y que pueden estar en equilibrio. Ejemplos de formas tautomericas posibles de los compuestos de la formula 1 son

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o tambien

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Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una formulacion medicamentosa que contiene el compuesto de la formula 1 precedentemente mencionado en forma de los distintos isomeros opticos, mezclas de los distintos enantiomeros o racematos. En este caso, se prefiere con especial preferencia una formulacion medicamentosa que contenga el compuesto de la formula 1 precedentemente mencionado en forma del compuesto enantiomericamente puro, en donde en este caso tiene singular importancia segun la invencion el enantiomero R del compuesto de la formula 1. Se puede obtener este enantiomero R a traves de la formula R-1

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en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados precedentemente mencionados.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, que estan seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de diversa genesis, enfisemas pulmonares de diversa genesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis qmstica, bronquitis de diversa genesis, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - smdrome de distres respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.

Se prefiere el uso precedentemente mencionado para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que estan seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma

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pediatrico, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis cronica y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), prefiriendose especialmente segun la invencion el uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o EPOC.

Ademas, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en una EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica) o un deficit del inhibidor de la a1-proteinasa.

Tambien se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas que estan seleccionadas del grupo compuesto por alveolitis alergica, enfermedades pulmonares restrictivas originadas por noxas profesionales tales como asbestosis o silicosis y restriccion debida a tumores pulmonares, tales como, por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma brocoalveolar y linfomas.

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales que estan seleccionadas del grupo compuesto por neumomas originadas por infeccion tales como, por ejemplo, debidas a una infeccion por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patogenos, neumonitis debida a diversa genesis, tales como aspiracion e insuficiencia cardfaca izquierda, neumonitis inducida por radiacion o fibrosis, colagenosis tal como, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistemica o sarcoidosis, granulomatosis tal como, por ejemplo, morbus Boeck, neumorna intersticial idiopatica o fibrosis pulmonar idiopatica (FPI).

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de fibrosis qmstica o mucoviscidosis.

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de bronquitis tales como, por ejemplo, bronquitis debida a una infeccion bacteriana o viral, bronquitis alergica y bronquitis toxica.

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias.

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de ARDS (adult respiratory distress syndrom - srndrome de distres respiratorio del adulto).

Ademas, se prefiere el uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares toxicos despues de aspiracion o inhalacion de sustancias toxicas y sustancias extranas.

Con preferencia especial, la presente invencion se refiere al uso de la formulacion medicamentosa segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. Es de singular importancia el uso antes mencionado para la preparacion de un medicamento para el tratamiento una vez al dfa de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vfas respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento una vez al dfa de asma o EPOC.

Ademas, la presente invencion se refiere a una formulacion medicamentosa para el tratamiento de las enfermedades precedentemente mencionadas, caracterizada porque la formulacion medicamentosa segun la invencion precedentemente mencionada se aplica en cantidades terapeuticamente eficaces.

La presente invencion se refiere a una formulacion lfquida del compuesto 1 aplicable por inhalacion, debiendo satisfacer la formulacion lfquida conforme a la invencion altos estandares de calidad. La formulacion segun la invencion puede ser inhalada, en este caso, por via peroral o pernasal. A fin de obtener una distribucion optima de los principios activos de las sustancias activas en el pulmon, se ofrece la aplicacion de una formulacion lfquida que prescinde de gases propelentes por medio de inhaladores apropiados para ese fin. La aplicacion por inhalacion de una formulacion de este tipo se puede efectuar tanto por via oral como nasal. Son especialmente apropiados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequena cantidad de una formulacion en la dosis terapeuticamente necesaria dentro de unos pocos segundos en un aerosol apropiado desde un punto de vista terapeutico-inhalativo. En el marco de la presente invencion, se prefieren aquellos nebulizadores, en los que ya se puede nebulizar una cantidad inferior a 100 microlitros, con preferencia inferior a 50 microlitros, con gran preferencia inferior a 25 microlitros de disolucion de principio activo con un disparo o dos disparos formando un aerosol con un tamano de partfcula medio (o bien diametro de partfcula) inferior a 20 micrometros, con preferencia inferior a 10 micrometros, de modo que la proporcion inhalable del aerosol ya equivalga a la cantidad terapeuticamente eficaz.

Un dispositivo de este tipo para la administracion libre de gas propelente de una cantidad dosificada de un medicamento lfquido para aplicacion por inhalacion se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud internacional de patente WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", como tambien en el documento WO 97/12687, ailf las Figuras 6a y 6b y la correspondiente descripcion. En un nebulizador de este tipo se transforma una

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disolucion medicamentosa en un aerosol por medio de alta presion de hasta 500 bar usual para los pulmones y se pulveriza. Se hace referencia expresamente en su totalidad a todas las referencias mencionadas en el marco de la descripcion de la presente invencion.

En inhaladores de este tipo se almacenan las formulaciones de disolucion en un reservorio. En este caso es necesario que las formulaciones de principios activos utilizadas presenten una estabilidad al almacenamiento suficiente y, al mismo tiempo, esten constituidas de modo que se puedan aplicar directamente con la menor manipulacion posible, respondiendo a la finalidad medica. Ademas, no deben presentar componentes que puedan interactuar con el inhalador de modo que se vean afectados el inhalador o a la calidad farmaceutica de la disolucion o bien el aerosol generado.

Para nebulizar la disolucion se utiliza una tobera especial tal como describen, a modo de ejemplo, el documento WO 94/07607 o el documento WO 99/16530. Aqm se hace expresa referencia a ambos.

Es objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion acuosa, etanolica o acuoso-etanolica del compuesto de la formula 1, que satisfaga los altos estandares que son necesarios para poder nebulizar optimamente una disolucion por medio de los inhaladores mencionados al comienzo. La formulacion de principios activos segun la invencion debe presentar en este caso una suficiente calidad farmaceutica, es decir, debe ser farmaceuticamente estable durante un periodo de almacenamiento de algunos anos, con preferencia de al menos un ano, con mayor preferencia de dos anos.

Ademas, estas formulaciones de disolucion sin gas propelente se deben poder nebulizar por medio de un inhalador a presion, en donde la masa aplicada en el aerosol generado es reproducible dentro de un intervalo definido.

Las referencias al compuesto de la formula 1 siempre incluyen en el marco de la presente invencion todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las referencias al compuesto de la formula 1 incluyen en el marco de la presente invencion, ademas, todos los posibles solvatos e hidratos que pueden ser formados por este compuesto.

Una referencia al compuesto 1 que resulta eventualmente del marco de la presente invencion debe ser considerada como referencia a la base libre farmacologicamente activa contenida en las sales 1 de la siguiente formula

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La concentracion del compuesto de la formula 1 respecto de la proporcion en base libre farmacologicamente activa 1 en la formulacion medicamentosa segun la invencion varia, de acuerdo con la invencion, de aproximadamente 0,75 a 200 mg por 100 ml. Con preferencia especial, 100 ml de las formulaciones segun la invencion contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de 1\

El valor pH de la formulacion segun la invencion oscila preferentemente, segun la invencion, en un intervalo de 2,0 a 6,5, con preferencia entre 2,2 y 5,0, con preferencia especial entre aproximadamente 3,0 y 4,5.

El valor pH se ajusta por adicion de acidos farmacologicamente tolerables. Para ello se pueden utilizar acidos inorganicos u organicos farmacologicamente tolerables. Ejemplos de acidos inorganicos preferidos estan seleccionados del grupo compuesto por acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido mtrico, acido sulfurico y acido fosforico.

Ejemplos de acidos organicos particularmente apropiados estan seleccionados del grupo compuesto por acido ascorbico, acido dtrico, acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido sucdnico, acido fumarico, acido acetico, acido formico y acido propionico. Acidos inorganicos preferidos son acido clorhidrico y acido sulfurico, atribuyendose especial importancia segun la invencion al acido clorhidrico. Entre los acidos organicos se prefieren acido ascorbico, acido fumarico y acido dtrico, prefiriendose especialmente segun la invencion acido dtrico. Eventualmente tambien se pueden utilizar mezclas de los acidos mencionados, en especial en casos de acidos que, ademas de sus propiedades de acidificacion, tambien poseen otras propiedades, p. ej., como saborizantes o antioxidantes tal como, por ejemplo, acido dtrico o acido ascorbico.

Eventualmente, tambien se pueden emplear bases farmacologicamente tolerables para titular con precision el valor del pH. Como bases son apropiados, por ejemplo, hidroxidos alcalinos y carbonatos alcalinos. Ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan bases de este tipo, se debe tener en cuenta que tambien las sales resultantes, que luego estan contenidas en la formulacion medicamentosa lista para usar, sean farmacologicamente aceptables con el

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acido antes mencionado.

La formulacion segun la invencion puede contener formadores de complejos como otros componentes. Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invencion moleculas que estan en condiciones de formar uniones de complejos. Con preferencia, por medio de estos compuestos se deben complejizar cationes, con preferencia especial cationes metalicos. Las formulaciones segun la invencion contienen preferentemente como formadores de complejos acido edftico (EDTA) o una de sus sales conocidas, p. ej., EDTA sodico, o bien EDTA disodico. Con preferencia se utiliza edetato disodico, eventualmente en forma de sus hidratos, con preferencia especial en forma de su dihidrato. Si en el marco de las formulaciones segun la invencion se usan formadores de complejos, su contenido vana preferentemente en un intervalo de 1 a 50 mg por 100 ml, con preferencia especial en un intervalo de 2 a 15 mg por 100 ml de la formulacion segun la invencion. Con preferencia, las formulaciones segun la invencion contienen un formador de complejos en una cantidad de aproximadamente 4 a 12 mg por 100 ml, con preferencia especial de aproximadamente 10 mg por 100 ml de la formulacion segun la invencion.

Rige lo mismo, tal como ya se detallo para el edetato disodico, para posibles aditivos comparables con EDTA o sus sales que presentan propiedades formadoras de complejos y que se pueden utilizar en su lugar tales como, por ejemplo, acido nitrilotriacetico y sus sales.

A la formulacion segun la invencion se pueden anadir otros coadyuvantes farmacologicamente tolerables. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacologicamente tolerable y terapeuticamente adecuada que no es un principio activo, pero que, junto con el principio activo, se puede formular en el disolvente farmacologicamente apropiado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulacion de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto digno de mencionar o al menos un efecto farmacologico no deseado. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, p. ej., estabilizantes, antioxidantes y/o conservantes que prolongan el penodo de uso de la formulacion medicamentosa lista, asf como saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos del estado de la tecnica. Entre los aditivos se cuentan tambien sales farmacologicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio.

Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes tales como, por ejemplo, acido ascorbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano.

Se pueden utilizar conservantes para proteger a la formulacion de una contaminacion con germenes patogenos. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la tecnica, en especial cloruro de benzalconio o acido benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio en las concentraciones conocidas del estado de la tecnica. Con preferencia, a la formulacion segun la invencion se anade cloruro de benzalconio. La cantidad del cloruro de benzalconio vana, en este caso, entre 1 mg y 50 mg por 100 ml de formulacion, con preferencia entre aproximadamente 2 y 15 mg por 100 ml, con preferencia especial aproximadamente entre 3 y 12 mg por 100 ml, con preferencia especial entre aproximadamente 4 y 10 mg por 100 ml de la formulacion segun la invencion. Se puede utilizar tambien cloruro de benzalconio segun la invencion en mezcla con otros conservantes.

Una formulacion preferida contiene, ademas del disolvente agua y los compuestos de la formula 1, ya solo cloruro de benzalconio, edetato sodico y el acido necesario para ajustar el valor del pH.

La formulacion medicamentosa segun la invencion del compuesto de la formula 1 se usa preferentemente en un inhalador del tipo precedentemente descrito, a fin de generar los aerosoles sin gas propelente segun la invencion. Por ello, en este lugar se hace referencia nuevamente de forma expresa a los documentos de patente descritos al comienzo, de los cuales se hace referencia mtegramente en la presente.

Como se describio inicialmente, se revela una forma de realizacion con desarrollo ulterior del inhalador preferido en el documento WO 97/12687 (veanse ailf especialmente las Figuras 6a y 6b y las correspondientes partes de la descripcion). Ese nebulizador (Respimat®) se puede utilizar ventajosamente para producir los aerosoles inhalables segun la invencion. Debido a su forma cilmdrica y un tamano practico de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho, los pacientes pueden portar este dispositivo en todo momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulacion medicamentosa aplicando presiones elevadas a traves de pequenas toberas, de modo que se producen aerosoles inhalables.

El pulverizador preferido se compone esencialmente de una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un dispositivo tensor de bloqueo, una carcasa de resorte, un resorte y un recipiente de deposito, caracterizado porque

- presenta una carcasa de bomba fijada en la parte superior de la carcasa, la que porta en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o bien la disposicion de toberas,

- un embolo hueco con un cuerpo de valvula,

- una brida secundaria, en la que esta fijada el embolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la

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carcasa,

- un dispositivo tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,

- una carcasa de resorte con el resorte incluido en la misma, que esta colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete de pivote,

- una parte inferior de carcasa, que esta insertada en sentido axial sobre la carcasa de resorte.

El embolo hueco con un cuerpo de valvula es equivalente a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687. Asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba y esta dispuesto de modo axialmente desplazable dentro del cilindro. Especialmente se hace referencia a las Figuras 1-4 - en especial a la Figura 3 - y las correspondientes partes de la descripcion de la solicitud de patente internacional que se menciono previamente. El embolo hueco con cuerpo de valvula en su extremo de alta presion, en el momento de accionarse el resorte, ejerce una presion de 5 a 60 MPa (aproximadamente 50 a 600 bar), con preferencia 10 a 60 MPa (aprox. 100 a 600 bar) sobre el fluido, la disolucion medida de principio activo. En este caso, son de preferencia volumenes de 10 a 50 microlitros, con especial preferencia volumenes de 10 a 20 microlitros, con mayor preferencia aun un volumen de 10 a 15 microlitros por disparo.

El cuerpo de valvula se ubica preferentemente en el extremo del embolo hueco que esta orientado hacia el cuerpo de la tobera.

Con preferencia, la tobera en el cuerpo de tobera esta microestructurada, es decir, se fabrico mediante microtecnica. Cuerpos de tobera microestructurados se divulgan, por ejemplo, en el documento WO-99/16530; por lo tanto, se hace referencia al contenido de este escrito, especialmente a la Figura 1 ailt revelada y a su descripcion. El cuerpo de tobera se compone, p. ej., de dos placas de vidrio y/o de silicio firmemente unidas entre sf, de las cuales al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados, que unen el lado de entrada de las toberas con el lado de salida de las toberas. Del lado de salida de la tobera se ubica una abertura redonda o no redonda de 2 a 10 micrometros de profundidad y 5 a 15 micrometros de ancho, donde la profundidad es preferentemente de 4,5 a 6,5 micrometros y la longitud es de 7 a 9 micrometros. En el caso de varias aberturas de toberas, siendo dos de preferencia, las direcciones de expelido de las toberas en el cuerpo de tobera pueden ser paralelas entre sf o estan inclinadas una contra la otra en direccion a la abertura de tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas de tobera del lado de salida, las direcciones de expelido pueden estar inclinadas mutuamente en un angulo de 20 grados a 160 grados, siendo de preferencia un angulo de 60 a 150 grados, de especial preferencia de 80 a 100°. Las aberturas de toberas estan dispuestas preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrometros, con mayor preferencia a una distancia de 10 a 100 micrometros, con especial preferencia de 30 a 70 micrometros. De maxima preferencia son 50 micrometros.

Las direcciones de expelido se encuentran, por lo tanto, en el entorno de las aberturas de las toberas.

La formulacion medicamentosa lfquida llega, como se indico previamente, con una presion inicial de hasta 600 bares, con preferencia de 200 a 300 bares al cuerpo de tobera y es pulverizada a traves de las aberturas de toberas en un aerosol inhalable. El tamano preferido de partfculas del aerosol es de hasta 20 micrometros, con preferencia de 3 a 10 micrometros.

El dispositivo tensor de bloqueo incluye un resorte, con preferencia un resorte a presion cilmdrico helicoidal, como deposito para la energfa mecanica. El resorte actua sobre la brida secundaria como pieza desplazable, cuyo movimiento es determinado por la posicion de una pieza de bloqueo. El recorrido de la brida secundaria es limitado de forma precisa mediante un tope superior y uno inferior. El resorte se tensa preferentemente mediante un engranaje de transmision de fuerza, por ejemplo un mecanismo helicoidal corredizo, a traves de un momento de torsion externo, que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del resorte en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida secundaria incluyen un engranaje en cuna de uno o varios cambios.

La pieza de bloqueo con las superficies de bloqueo ingresantes esta dispuesta de forma anular alrededor de la brida secundaria. Esta compuesta, p. ej., por un anillo de plastico o metal que se deforma elasticamente. El anillo esta dispuesto en un plano vertical al eje del pulverizador. Despues de tensar el resorte, las superficies de bloqueo del eslabon de bloqueo se desplazan colocandose en el camino de la brida secundaria y evitan que se afloje el resorte. El eslabon de bloqueo es accionado mediante una tecla. La tecla de accionamiento esta unida o acoplada con el eslabon de bloqueo. Para accionar el sistema tensor de bloqueo, la tecla de accionamiento es desplazada paralelamente al plano del anillo, prefiriendose que se introduzca en el pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Se describen detalles constructivos del sistema tensor de bloqueo en el documento WO 97/20590.

La parte inferior de la carcasa se desplaza en sentido axial sobre la carcasa del resorte y recubre el cojinete, la propulsion del husillo y el deposito para el lfquido.

Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, en donde

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la parte inferior de la carcasa arrastra la carcasa del resorte. Con ello, el resorte es comprimido y tensado a traves del mecanismo helicoidal corredizo, y el sistema de bloqueo corredizo se encastra automaticamente. El angulo de giro es preferentemente una fraccion entera de 360 grados, p. ej., 180 grados. Simultaneamente con el tensado del resorte, la pieza secundaria en la parte superior de la carcasa se desplaza en un tramo predeterminado, el embolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de bomba, por lo que una cantidad parcial del lfquido es aspirada desde el recipiente de deposito a la camara de alta presion previa a la tobera.

Eventualmente, en el pulverizador se pueden insertar sucesivamente para ser usados varios depositos recambiables que contienen el lfquido que debe ser pulverizado. El deposito contiene la preparacion en aerosol segun la invencion.

El proceso de pulverizacion es iniciado mediante una leve opresion de la tecla de accionamiento. En este caso, el sistema de bloqueo deja libre el camino para la pieza secundaria. El resorte tensado empuja el embolo dentro del cilindro de la carcasa de bomba. El fluido es expelido de la tobera del nebulizador en forma pulverizada.

Se revelan otros detalles de construccion en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente.

Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material acorde a la funcion. La carcasa del pulverizador y - en tanto lo permita su funcion - tambien las demas partes son preferentemente de plastico, p. ej., estan fabricadas en un procedimiento de moldeo por inyeccion. A los fines medicinales se utilizan materiales que sean fisiologicamente aptos.

En las Figuras 6 a/b del documento WO 97/12687 se describe el nebulizador (Respimat®), con el cual pueden ser inhaladas las preparaciones acuosas en aerosol segun la invencion. La Figura 6 a muestra un corte longitudinal a traves del pulverizador con el resorte tensado, la Figura 6 b muestra un corte longitudinal a traves del pulverizador con el resorte sin tension.

La parte superior (51) de la carcasa contiene la carcasa de bomba (52), en cuyo extremo se ha colocado el soporte (53) para la tobera de pulverizacion. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El embolo hueco (57) fijado en la brida secundaria (56) del sistema tensor de bloqueo asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba. En su extremo el embolo hueco porta el cuerpo de valvula (58). El embolo hueco esta obturado mediante la junta (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60), en donde se apoya la brida secundaria estando el resorte sin tension. En la brida secundaria se encuentra el tope (61), en donde apoya la brida secundaria estando el resorte tensado. Despues de tensar el resorte, el eslabon de bloqueo (62) se ubica entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de accionamiento (64) esta unida con el eslabon de bloqueo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y esta cerrada con la tapa de proteccion (66) que puede ser superpuesta.

La carcasa de resorte (67) con el resorte de presion (68) esta colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante las lenguetas a resorte (69) y los cojinetes rotativos. La parte inferior de la carcasa (70) esta desplazada sobre la carcasa de resorte. Dentro de la carcasa de resorte se encuentra el deposito recambiable (71) para el lfquido que debe ser pulverizado (72). El deposito esta cerrado con el tapon (73), a traves del cual el embolo hueco asoma dentro del recipiente de deposito y se sumerge con su extremo en el lfquido (reserva de disolucion de principio activo).

En la superficie externa de la carcasa de resorte esta colocado el husillo (74) para el mecanismo mecanico de conteo. En el extremo del husillo, que esta orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el pinon de propulsion (75). Sobre el husillo se encuentra la corredera (76).

El nebulizador que se describio previamente es adecuado para nebulizar las preparaciones en aerosol segun la invencion en un aerosol adecuado para la inhalacion.

Si la formulacion de la invencion se nebuliza aplicando la tecnica (Respimat®) que se describio precedentemente, la masa expelida debena ser equivalente a al menos 97%, con preferencia al menos 98% de todos los accionamientos del inhalador (disparo o disparos) de una cantidad definida con un rango de tolerancia de a lo sumo 25%, preferentemente 20% de esta cantidad. Con preferencia, se expelen por disparo entre 5 y 30 mg de formulacion como masa definida, con especial preferencia entre 5 y 20 mg.

La formulacion segun la invencion tambien puede nebulizarse mediante otros inhaladores que los anteriormente descritos, por ejemplo mediante los inhaladores Jet-Stream.

La presente invencion se refiere ademas a un kit de inhalacion que se compone de una de las preparaciones medicamentosas segun la invencion que se describieron previamente y un inhalador adecuado para la nebulizacion de esta formulacion medicamentosa.

La presente invencion se refiere preferentemente a un kit de inhalacion que se compone de una de las preparaciones medicamentosas segun la invencion que se describieron previamente y el inhalador Respimat® como

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se describio con anterioridad.

Parte experimental

Los ejemplos de formulacion recogidos a continuacion sirven para una ulterior explicacion.

I. Preparacion de los compuestos de la formula 1: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

imagen7

a) 8-{2-[1,1-Dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona: A una disolucion de 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina en 100 mL de etanol se anaden a 70°C 7,5 g de glioxalhidrato de (6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona) y se deja agitar durante 15 minutos. A continuacion se anade, en el lapso de 30 minutos a 10 hasta 20°C 1 g de borhidruro de sodio. Se agita durante una hora, se mezcla con 10 mL de acetona y se agita durante 30 minutos mas. La mezcla de reaccion se diluye con 150 mL de acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo se disuelve en 50 mL de metanol y 100 mL de acetato de etilo y se acidifica con acido clorhidrico concentrado. Tras anadir 100 mL de eter dietTlico, precipita el producto. Los cristales se filtran, se lavan y se recristalizan en 50 mL de etanol.

Rendimiento: 7 g (68%; hidrocloruro); punto de fusion = 232-234°C.

b) Hidrocloruro de 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se hidrogenan 6,8 g del compuesto bencilo previamente obtenido en 125 mL de metanol bajo la adicion de 1 g de paladio sobre carbon (al 5%) a temperatura ambiente y a presion normal. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. Despues de recristalizar el residuo en 50 mL de acetona y un poco de agua, se obtiene un solido que se filtra y se lava.

Rendimiento: 5,0 g (89 %; hidrocloruro); punto de fusion = 155-160°C.

Los enantiomeros (R) y (S) del Ejemplo 3 se pueden obtener a partir del racemato, por ejemplo por medio de HPLC quiral (p. ej., columna: Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm de la empresa Astec). Como fase movil se puede emplear metanol con 0,05 % de trietilamina y 0,05% de acido acetico. El gel de sflice con una granulometria de 5 ^m, al que se une covalentemente la glucoprotema teicoplanina, puede ser utilizado como material de columna.

Tiempo de retencion (enantiomero R) = 40,1 min, tiempo de retencion (enantiomero S) = 45,9 min. Ambos enantiomeros se obtienen segun este metodo en forma de las bases libres y se pueden convertir en las correspondientes sales por adicion de acidos por reaccion con el acido deseado (por ejemplo, acido clorhidrico) de acuerdo con formas de proceder conocidas en general en el estado de la tecnica.

Conforme a la invencion, tiene singular importancia el enantiomero R del Ejemplo 3.

II. Ejemplos de formulacion

En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulacion segun la invencion del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 3: 100 ml de formulacion medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyeccion:

Ejemplo: 1 (1-HCl) (mg) Cloruro de benzalconio (mg) Edetato disodico dihidrato (mg) Acido dtrico (mg)

1: 10 10 3

2: 1,0 15 - 5

3: 100 - - 5

4: 10 - 5 3

5: 1,0 - 10 3

6: 0,5 5 7 2

7: 1000 5 15 4

8: 90 10 10 3

9: 23 10 10 3

10: 2,7 10 10 3

11: 0,5 15 10 2

En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulacion segun la invencion del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 3. 100 ml de formulacion medicamentosa contienen:

Ejemplo: 1 (1-HCl) (mg) Cloruro de benzalconio (mg) Edetato disodico dihidrato (mg) Acido dtrico (mg) Hasta 100 ml con mezcla etanol / agua (% m/m)

1: 10 10 10 3 20/80

2: 10 10 10 3 50/50

3: 1,0 5 - 3 70/30

4: 100 - 10 5 70/30

5: 10 - 20 2 70/30

6: 1,0 - 10 3 90/10

7: 0,5 - 10 2 90/10

8: 1000 - - 4 90/10

9: 100 - - 3 90/10

10
10: - - 4 95/5

11: 2,5 - - 3 95/5

12: 0,5 5 - 3 95/5

13: 10 - 5 3 100/0

14: 10 5 - 3 100/0

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Formulacion medicamentosa que contiene como unico principio activo un compuesto de la formula general 1

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eventualmente en forma de sus tautomeros, enantiomeros, mezclas de los enantiomeros, racematos o solvatos, al menos un acido farmacologicamente compatible , eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacologicamente compatibles, as^ como, en calidad de disolvente, agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol, siendo la concentracion del compuesto de formula 1, referida a la porcion de base libre 1 farmacologicamente eficaz, de 0,75 a 200 mg por cada 100 ml.
2. Formulacion medicamentosa de acuerdo con la reivindicacion 1,, en la que el acido farmacologicamente tolerable se selecciona de los acidos inorganicos acido clorddrico, acido bromhidrico, acido mtrico, acido sulfurico y acido fosforico o de los acidos organicos acido ascorbico, acido dtrico, acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido sucdnico, acido fumarico, acido acetico, acido formico y acido propionico.
3. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por un valor pH de 2,5 a 6,5.
4. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que como coadyuvante contiene cloruro de benzalconio.
5. Formulacion medicamentosa de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada por que el contenido en cloruro de benzalconio es de 1 a 50 mg por 100 ml de disolucion.
6. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la concentracion del compuesto de formula 1 referida a la proporcion de base libre 1 farmacologicamente eficaz es de 1 a 100 mg por cada 100 ml.
7. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que como otro componente contiene un formador de complejos.
8. Formulacion medicamentosa de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizada por que el contenido en formadores de complejos es de 1 a 50 mg por cada 100 ml de disolucion.
9. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que como disolvente contiene agua pura.
10. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que como disolvente contiene etanol puro.
11. Formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que como disolvente contiene una mezcla de agua y etanol.
12. Formulacion medicamentosa de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizada por que como disolvente contiene una mezcla de agua y etanol, en la que la proporcion porcentual en masa de etanol esta en el intervalo entre 5 y 99 % de etanol.
13. Formulacion medicamentosa que, como unico principio activo, contiene una base libre de la formula R-1

imagen2

eventualmente en forma de sus tautomeros o solvatos, al menos un acido farmacologicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacologicamente compatibles, asi como, en calidad de disolvente, agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol, siendo la concentraciOn del compuesto de 5 formula R-1, referida a la porciOn de base libre 1 farmacologicamente eficaz, de 0,75 a 200 mg por cada 100 ml.
14. Formulacion medicamentosa (100 ml) en agua purificada, en donde estan contenidos 23 mg de principio activo de un compuesto de la formula (R-1), 10 mg de cloruro de benzalconio, 10 mg de edetato disodico dihidrato y 3 mg de acido dtrico.
15. Uso de una formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparacion 10 de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
16. Kit de inhalacion compuesto por una formulacion medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 y un inhalador apropiado para la nebulizacion de esta formulacion medicamentosa.
17. Kit de inhalacion segun la reivindicacion 16, en donde el inhalador es un Respimat®.