CN101056640A - 用于吸入β－拮抗剂的气溶胶制剂 - Google Patents

用于吸入β－拮抗剂的气溶胶制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于吸入的无推进剂的气溶胶制剂，其含有一或多种通式(1)的化合物，其中R1，R2，R3和X－具有权利要求和说明书中所示的意义。

Description

用于吸入β-拮抗剂的气溶胶制剂
本发明涉及一种无推进剂的气溶胶制剂，其含有一或多种下通式 1的化合物，用于吸入，
Figure A20058001548600051
其中R1，R2，R3和X-具有权利要求和说明书中所示的意义。
发明背景
β-拟似物(β-肾上腺素能物质)在现有技术中是已知的。关于这点例如参见US 4,460,581的公开，其中建议β-拟似物用于治疗各种病症。
为了对疾病进行药物治疗，通常希望制备有较长活性作用期的药物。借此可通常保证在机体内在较长时间内提供达到治疗效果所需的活性物质的浓度，而无需太过于经常、重复地进行给药。再者，在较长的时间间隔下给药活性物质使病人获得高度的安宁。特别希望制备一种药物，其可通过一天一次投药(单次剂量)在治疗上适当地使用。一天一次使用药物的优点在于，病人相对快地适应在一天的确定时间规律服药。
本发明的目的为提供用于吸入的药物制剂，其一方面在治疗呼吸疾病上发挥治疗成果，且此外特征是有较长的活性作用期，且因此可被用来制成活性期较长的药物组合物。
发明的详述
为解决上述问题，本发明提供下列药物制剂。
根据本发明的药物制剂为无推进剂的药物制剂，含有一或多种下通式 1的化合物作为仅有活性物质，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
至少一种药理学上可接受的酸，任选其他药理学上可接受的赋形剂和/或络合剂，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作为溶剂
Figure A20058001548600061
其中
R1表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或卤素；
R2表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或卤素；
R3表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，卤素，OH，-O-C1-C4-亚烷基-COOH，或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
X-表具有单一负电荷的阴离子，优选为具有单一负电荷的阴离子选自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，水杨酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和对-甲苯磺酸根。
优选的药物制剂含有通式 1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，其中
R1表示氢，甲基，乙基，氟，或氯；
R2表示氢，甲基，乙基，氟，或氯；
R3表示氢，甲基，乙基，丙基，OH，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基，或-O-CH2-COO乙基，-O-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2COO甲基或-O-CH2-CH2COO乙基，-O-CH2-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2-CH2COO甲基，或-O-CH2-CH2-CH2COO乙基；
X-表具有单一负电荷的阴离子，优选具有单一负电荷的阴离子选自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，水杨酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和对-甲苯磺酸根，
优选的药物制剂含有通式 1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
其中
R1表示氢或甲基，优选为氢；
R2表示氢或甲基，优选为氢；
R3表甲基，OH，甲氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，或-O-CH2-COO乙基；
X-表具有单一负电荷的阴离子选自氯，溴，硫酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，水杨酸盐，三氟乙酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，和琥珀酸盐；
还优选的药物制剂含有通式 1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
其中
R3表甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基；
R1，R2和X-具有上述意义，
还优选的药物制剂含有通式 1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
其中
R1和R2表示氢；
R3表OH，氟，氯，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH，优选为OH，氟，氯，乙氧基，或甲氧基，且
X-具有上述意义之一，
还优选的药物制剂含有选自下列的通式 1的化合物，其中HX表一种酸，X-具有上述意义之一：
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[1，1-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；和
8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
在各情况，以与酸HX的酸加成盐形式，其中X-具有上述意义之一，以及任选为其互变体，对映体，对映体混合物，消旋体，或溶剂化物。
除非另外说明，烷基为具有1至4个碳原子的直链或分支的烷基。下列为实例：甲基，乙基，丙基，或丁基。在一些情况，简写Me，Et，Prop或Bu用于表甲基，乙基，丙基，或丁基。除非另外说明，丙基和丁基的定义包括该基的所有可能异构体形式。因此，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基，和叔丁基，等。
除非另外说明，亚烷基为具有1至4个碳原子的分支和不分支的双键的烷基桥。下列为实例：亚甲基，亚乙基(ethylene)，亚正丙基(n-propylene)，或亚正丁基(n-butylene)。
除非另外说明，术语烷基氧基(或-O-烷基或烷氧基)表具有1至4个碳原子的分支和不分支的烷基，所述碳原子经由一个氧原子连接。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基。在一些情况，简写MeO-，EtO-，PropO-或BuO-用于表甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基。除非另外说明，丙氧基和丁氧基的定义包括该基的所有可能异构体形式。因此，例如，丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基等。在一些情况，在本发明的范围内，术语烷氧基用于替代术语烷基氧基。因此，术语甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基也可用于表甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基，或丁基氧基。
卤素在本发明范围内表氟，氯，溴，或碘。除非另外说明，氟，氯，和溴为优选的卤素。
根据本发明的药物制剂含有纯水，纯乙醇，或乙醇和水的混合物作为溶剂。若使用乙醇-水混合物，混合物中乙醇的质量百分比优选在5至99％乙醇的范围内，特别优选在10至96％乙醇的范围内。为本发明目的的最特别优选的药物制剂含有纯水，纯乙醇，或含50至92％，特别优选69至91％乙醇的乙醇-水混合物作为溶剂。若需要，除乙醇和水外，可使用其他共溶剂。然而，根据本发明优选不使用其他溶剂。
根据本发明的化合物可类似于现有技术已知的方法制备。适合的制备方法由例如US 4460581可知，参考该资料在此方面的全部内容。
式 1化合物可任选以互变体形式存在于根据本发明的药物制剂中。互变异构现象意为由σ或π键位移所形成的异构化合物的发生，并可平衡存在。式 1化合物的可能互变体形式的实例为
在另一方面，本发明涉及药物制剂，其以单独光学异构体，单独对映体的混合物，或消旋体的形式含有上述式 1化合物。特别优选以纯对映体化合物的形式含有上述式 1化合物的药物制剂，而根据本发明式 1化合物的R-对映体特别重要。这些R-对映体可以下通式R-1表示
Figure A20058001548600112
其中R1，R2，R3和X-具有上述意义。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的药物制剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途，所述的呼吸疾病选自各种起源的阻塞性肺病，各种起源的肺气肿，限制性肺疾病，肺间质病变，囊肿纤维变性，各种起源的支气管炎，支气管扩张，ARDS(成人呼吸窘迫综合症)，和所有形式的肺水肿。
根据本发明的药物制剂优选如上述用于制备治疗阻塞性肺病的药物组合物，所述疾病选自支气管哮喘，小儿哮喘，严重哮喘，急性哮喘发作，慢性支气管炎，和COPD(慢性阻塞性肺病)，根据本发明特别优选为使用它们制备用于治疗支气管哮喘或COPD的药物组合物。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗由于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制剂缺乏所引起的肺气肿的药物组合物。
还优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗限制性肺疾病的药物组合物，所述疾病选自变应性肺泡炎，工作有关的毒性物质所引发的限制性肺疾病，如石棉沉着病或硅土沉着病，和肺肿瘤所引起的限制性肺疾病，如淋巴管生成癌，支气管肺泡癌，和淋巴瘤。
还优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗肺间质病变的药物组合物，所述疾病选自感染，如病毒，细菌，真菌，原生动物，寄生虫，或其他病原体的感染，所引起的肺炎，各种因素，如误吸和左心脏闭锁不全，所引起的肺炎，放射所诱发的肺炎或纤维变性，胶原生成，如红斑性狼疮，全身性硬皮病或肉瘤病，肉芽肿病，如波克氏(Boeck’s)病，自发性间质性肺炎，或自发性肺纤维变性(IPF)。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗囊肿纤维变性或粘液粘稠病(mucoviscidosis)的药物组合物。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗支气管炎，如细菌或病毒感染所引起的支气管炎，过敏性支气管炎，和中毒性支气管炎的药物组合物。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗支气管扩张的药物组合物。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合症)的药物组合物。
还优选为使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗肺水肿，如误吸或吸入毒性物质和外来物质后的中毒性肺水肿的药物组合物。
本发明最优选涉及根据本发明的药物制剂在制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物中的用途。也特别重要的是上述用途用在制备用于每天一次治疗炎症和阻塞性呼吸疾病，特别是每天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物。
此外，本发明涉及用于治疗上述疾病的方法，其特征在于给药治疗有效量的一或多种上述根据本发明的药物制剂。
本发明涉及可以吸入给药这些化合物的液体活性物质制剂；根据本发明的液体制剂必须符合高质量标准。根据本发明的制剂可经口或鼻途径吸入。为达到活性物质最优选分布于肺中，无推进剂气体的液体制剂使用适合吸入器给药。此种制剂可经口途径和经鼻途径吸入。可在几秒内将治疗目的所需剂量内的小量液体制剂雾化成适用于吸入治疗的气溶胶的吸入器特别适合。在本发明的范围内，优选喷雾器为在一喷(puuff)或二喷内可将少于100微升，优选少于50微升，最优选少于25微升活性物质的溶液雾化形成平均粒子大小小于20微米，优选小于10微米的气溶胶，以致气溶胶的可吸入部分相当于治疗有效量。
此种用于无推进剂给药吸入的计量的液体药物组合物的装置详细说明于例如国际专利申请WO 91/14468“Atomizing Device and Methods”和WO97/12687，参见图6a和6b和其说明。在此种喷雾器中，一种医药溶液经由多达500巴(bar)的高压转化为气溶胶，喷洒于肺。在本发明的范围内，参考上述文献的全部内容。
在此种吸入器中，溶液制剂贮存于一个贮液器中。所用的活性物质制剂在贮存时必须充分稳定，同时若可能，根据其医药目的，不需任何其他处理可直接给药。此外，它们必须不含任何可能与吸入器相互作用于致破坏吸入器或溶液或所产生的气溶胶的药物品质的成份。
为雾化溶液，使用一种特别喷嘴如WO 94/07607或WO 99/16530中所述。参考此二公开申请。
本发明的目的为提供一种式 1化合物的水，乙醇，或水-乙醇制剂，其符合确使一种溶液使用上述吸入器达到最优选雾化所需的高标准。根据本发明的活性物质制剂必须具有充分高药物品质，即那些应在几年，优选至少一年，更优选二年的贮存时间内具有药物稳定性。这些溶液的无推进剂制剂也必须能通过吸入器在压力下雾化，而所产生的气溶胶中所递送的组合物是在一个特定范围内。
在本发明的范围内，优选使用式 1化合物中X-是选自氯根，马来酸根，水杨酸根，延胡索酸根，或琥珀酸根者，任选为其水合物和溶剂化物。
在本发明的范围内，特别优选为含有式 1中X-为氯根的化合物的制剂。
提及式 1化合物总是包括在本发明的范围内此化合物的所有可能不定形和结晶修释物。提及式 1化合物也包括在本发明的范围内此化合物可形成的所有可能溶剂化物和水合物。
任何提及本发明范围内的化合物 1’是视为提及盐1中所含的下式的药理学上活性的游离碱
Figure A20058001548600141
其中R1，R2，R3和X-具有上述意义。
在另一方面，本发明涉及含有式 1’中R1，R2，R3和X-具有上述意义的游离碱作为仅有的活性物质，任选以互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物，至少一种药理学上可接受的酸，任选其他药理学上可接受的赋形剂和/或络合剂，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作为溶剂的药物制剂。
根据本发明，制剂优选仅含有一种式 1化合物。然而，制剂也可含有式1的不同盐的混合物。若根据本发明的药物制剂含有式 1的不同盐，根据本发明的优选制剂为各种盐为式 1’的相同游离碱的不同盐。含有非式 1的制剂的活性物质不包括在本发明内。
式 1化合物的浓度基于本发明药物制剂中药理学上活性游离碱 1’的约每100毫升约0.1至1600毫克，优选为每100毫升约0.5至1000毫克，特别优选为每100毫升0.75至200毫克。
特别优选为100毫升的根据本发明的制剂含有约1至约100毫克的 1’。
根据本发明的制剂的pH优选在2.0至6.5之间，优选在2.2至5.0之间，更优选在3.0至4.5之间。
pH是由加入药理学上可接受的酸调节。药理学上可接受的无机酸或有机酸可用于此目的。优选无机酸的实例是选自盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，和磷酸。特别适合的有机酸的实例是选自抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，琥珀酸，延胡索酸，乙酸，甲酸，和丙酸。优选的无机酸为盐酸和硫酸，其中根据本发明盐酸特别优选。在有机酸中，抗坏血酸，延胡索酸，和柠檬酸优选。若需要，也可使用上述酸的混合物，特别在酸具有酸化性质外其他性质的情况，例如用作调味剂或抗氧化剂者，例如柠檬酸或抗坏血酸。
若需要，可使用药理学上可接受的碱以精确地滴定pH。适合碱包括例如碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子为钠。若使用此种碱，必须小心以确保生成的盐含于完成的药物制剂中与上述酸在药理学上相容。
根据本发明的制剂可含有络合剂作为其他成份。络合剂在本发明范围内意为可进入络合键内的分子。这些化合物优选应具有络合阳离子，最优选为金属阳离子的作用。根据本发明的制剂优选含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐之一，例如EDTA钠或EDTA二钠二水合物(乙二胺四乙酸钠)，作为络合剂。优选使用乙二胺四乙酸钠，任选为其水合物的形式，更优选为其二水合物的形式。若于根据本发明的制剂中使用络合剂，其含量优选在每100毫升根据本发明的制剂1至50毫克范围内，更优选在每100毫升根据本发明的制剂2至15毫克范围内。根据本发明的制剂优选含有每100毫升根据本发明的制剂约4至12毫克的络合剂的量，更优选为每100毫升根据本发明的制剂约10毫克。
乙二胺四乙酸的说明也可相似地用于其他可能的添加剂，其相当于EDTA或其盐，具有络合性质，可替代那些使用，例如次氨基三乙酸和其盐。
其他药理学上可接受的赋形剂也可加入根据本发明的制剂中。在本说明书中，佐剂和添加剂意为任何药理学上可接受和治疗上有用的物质，其不为活性物质，但是可与活性物质与药理学上适合的溶剂中调配在一起以改良活性物质制剂的品质。这些物质在所欲治疗中优选无药理学作用或无可感知或至少无不想要的药理学作用。佐剂和添加剂包括例如稳定剂，抗氧化剂，和/或防腐剂，其延长完成的药物制剂的保存期，和调味剂，维生素，和/或其他本领域中已知的添加剂。添加剂也包括药理学上可接受的盐，如氯化钠。
优选赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，但是其不用于调节pH，维生素A，维生素E，生育酚，和人体内产生的类似维生素或前维生素。
防腐剂可加入以保护制剂免于病原性细菌的污染。适合的防腐剂为现有技术已知，特别是苯扎氯铵(benzalkonium)或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠，以现有技术已知的浓度。优选将苯扎氯铵加入根据本发明的制剂中。苯扎氯铵的量为每100毫升根据本发明的制剂1至50毫克，优选每100毫升约2至15毫克，更优选每100毫升约3至12毫克，最优选每100毫升约4至10毫克。苯扎氯铵也可根据本发明与其他防腐剂混合使用。
优选的制剂，除溶剂水和式 1化合物外，仅含有苯扎氯铵，乙二胺四乙酸钠，和调节pH所需的酸。
根据本发明含有式 1化合物的药物制剂优选使用上述吸入器以产生根据本发明的无推进剂的气溶胶。关于此点，将再提及上述专利以供参考。
如上述，另一发展的优选吸入器的具体实施方案公开于WO 97/12687(特别参考图6a和6b和有关说明)。此喷雾器(Respimat)可有利地用于产生根据该发明的可吸入的气溶胶，其含有塞托铵(tiotropium)盐作为活性物质。因为圆筒形状和小于9至15cm长和2至4cm宽的方便的大小，该装置可由患者携带于各处。该喷雾器在高压经由小喷嘴喷出一定体积的药物制剂以产生可吸入的气溶胶。
优选的喷雾器主要由上壳部分、泵罩、喷嘴、锁定机构、弹簧罩、弹簧和储存容器组成，其特征在于：
固定在上壳部分中且在一端包括具有喷嘴或喷嘴构造的喷嘴体的泵罩；
带有阀体的空心柱塞；
动力输出法兰(power takeoff flange)，其中固定有空心柱塞且位于上壳部分中；
位于上壳部分中的锁定机构；
其中含有弹簧的弹簧罩，它通过旋转轴承以可旋转的方式被安装在上壳部分上；
沿轴向安装在弹簧罩上的下壳部分。
带有阀体的空心柱塞相当于WO 97/12687中披露的设备。它部分投入到泵罩的圆筒中且在圆筒内可沿轴的方向移动。特别参照附图1-4，尤其是附图3和该说明书的相关部分。在弹簧被驱动时，带有阀体的空心柱塞在其高压端将5-60Mpa(约50-600巴)，优选10-60Mpa(约100-600巴)的压力施加在流体，即测定量的活性物质溶液上。优选每次喷射10-50微升体积，而特别优选10-20微升体积，且最特别优选15微升体积。
优选将阀体安装在面向阀体的空心柱塞的端上。
喷嘴体上的喷嘴优选为微结构化的，即通过显微技术制备的。微结构化的喷嘴体例如披露在WO 94/07607中；本文对该参考文献的说明书内容进行参考，特别是其中的附图1和相关描述。
喷嘴体例如由彼此固定连接的两片玻璃和/或硅组成，其中至少一片带有一个或多个微结构化的通道，这些通道将喷嘴入口端与喷嘴出口端连接。在喷嘴的出口端上有至少一个圆形或非圆形的开口，它有2-10微米深和5-15微米宽，该深度优选为4.5-6.5我们，而长度优选为7-9微米。
就多个喷嘴开口，优选两个的情况而言，喷嘴体上的喷嘴的喷射方向可以彼此平行延伸或可以在喷嘴开口方向上彼此相对倾斜。在出口端上带有至少两个喷嘴开口的喷嘴体中，喷射方向可以彼此为20-160°的角度，优选60-150°，最优选80-100°。
喷嘴开口优选排列以10-200微米的间距，更优选10-100微米的间距，最优选30-70微米间距排列。最优选50微米间距。
喷射的方向由此会聚于喷嘴开口附近。
液体药物制剂以可达600巴，优选200-300巴的进入压力撞击喷嘴体且通过喷嘴开口雾化入可吸入气雾剂。优选气雾剂的颗粒或液滴大小可达20微米，优选3-10微米。
锁定机构含有一个弹簧，优选为一个圆筒螺旋压缩弹簧，用于贮存机械能量。弹簧作用于动力输出法兰，该弹簧元件的移动是由一个关闭元件的位置决定。动力输出法兰的移动由一个上栓(stop)和一个下栓精确地限制。弹簧优选经一个分段齿轮，例如一个螺旋滑动齿轮，由一个外部转矩拉紧，该转矩是在上壳部分相对于下壳部分中的弹簧套转动时产生。在此情况，上壳部分和动力输出法兰含有一个单速或多速齿条(spline)齿轮。
带有啮合锁定表面的锁定部件在围绕动力输出法兰的环内排列。例如，它由本身为放射状弹性可变形的塑料或金属环组成。该环在与喷雾器轴成直角排列在平面上。在弹簧倾斜后，锁定部件的锁定表面移动入动力输出法兰的路径并防止弹簧松弛。通过按钮启动锁定部件。启动按钮与锁定部件连接或偶联。为了启动锁定机构，启动按钮平行移动至环状平面，优选进入喷雾器；这使得可变形环在环状平面上变形。锁定机构构造的详细内容在WO 97/20590中给出。
在弹簧罩上向轴的方向推动下壳部分并覆盖支架、锭子传动器和流体储存容器。
当启动喷雾器时，上壳部分相对于下壳部分旋转，下壳部分使弹簧罩与之啮合。弹簧由此被压缩并通过螺旋推力齿轮偏动且锁定机构自动啮合。旋转角度优选为360°，例如180°的整数部分。同时，当弹簧偏动时，上壳部分中的动力输出法兰向前移动指定的距离，在泵罩内圆筒内部的空心柱塞被抽出，其结果是一定的流体被吸出储存容器并进入喷嘴前面的高压室。
若需要，多个含有欲雾化液体的可替换储存容器可相继插入喷雾器中，然后使用。储存容器含有根据本发明的含水气溶胶制剂。
通过在启动按钮上轻轻按压启动雾化过程。结果，锁定机构开启动力输出部件的路径。偏动的弹簧将柱塞推入泵罩的圆筒。流体以雾化形式离开喷雾器的喷嘴。
结构的详细内容披露在PCT申请97/12683和WO 97/20590中，对这些文献进行参考。
喷雾器(喷洒器)的部件由适合于其目的的材料制造。喷雾器的罩和(如果其操作允许)其它部件也优选由塑料制成，例如通过注射成型。为了医疗目的，使用生理上安全的物质。
WO 97/12687的图6a/b显示Respimat喷雾器，根据本发明的含水气溶胶制剂可有利地使用该喷雾器吸入。图6a显示弹簧拉紧的喷雾器的纵切面，图6b显示弹簧释放的喷雾器的纵切面。
上壳部分(51)在安装了用于喷雾器喷嘴的盒(53)的端上含有泵罩(52)。在盒中为喷嘴体(54)和过滤器(55)。固定在锁定机构的动力输出法兰的空心柱塞(57)部分投入泵罩的圆筒。在其端上空心柱塞携带阀体(58)。空心柱塞通过密封物(59)密封。在上壳部分内部为止动设备(60)，弹簧松弛时，动力输出法兰在其上止动。在动力输出法兰上为止动设备(61)，弹簧松弛时，动力输出法兰在其上止动。在弹簧偏动后，锁定部件(62)在上壳部分内的止动设备(61)与支持物(63)之间移动。启动扭(64)与锁定部件连接。上壳部分在接口管(65)中终止并通过可以位于其上的防护罩(66)密封。
带有压缩弹簧(68)的弹簧罩(67)通过快速压紧手柄(69)和旋转轴承以可旋转方式被安装在上壳部分上。在弹簧罩上推压下壳部分(70)。在弹簧罩内部为用于雾化流体(72)的可交换的储存容器(71)。用塞(73)密封储存容器，空心柱塞通过塞投入储存容器且在其末端浸入流体(供应活性物质溶液)。
将机械计数器的锭子(74)安装在弹簧罩的套上。在面对上壳部分的锭子的末端上是传动小齿轮(75)。滑触头(76)位于锭子上。
上述喷雾器适用于雾化根据本发明的气溶胶制剂以形成适合吸入的气溶胶。
若根据本发明的制剂使用上述方法(Respimat)喷雾，递送的质量，在吸入器所有起动(喷)的至少97％，优选至少98％中，应相当于一定量，允许误差范围不大于此量的25％，优选20％。每一喷递送一定量优选在5至30毫克制剂之间，更优选在5至20毫克制剂之间。
然而，根据本发明的制剂也可使用非上述的吸入器雾化，例如喷射流吸入器。
本发明也关于吸入试剂盒，包含上述根据本发明的药物制剂之一和一个适合雾化此药物制剂的吸入器。本发明优选关于吸入试剂盒，包含上述根据本发明的药物制剂之一和上述Respimat吸入器。
实施方式
下列制剂实施例是用于例示，并非限制本发明主体于实施例所示的组合物。
I.式 1化合物的制备
实例1：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-甲磺酸盐
Figure A20058001548600191
此化合物由US 4460581可知。
下述合成实施例是用于详细说明依据本发明的新化合物。这只是用来做为示例性的操作以更完全地解释本发明，而不想将发明限制于下面所示例性描述的主题。
实施例2：8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮酸加成盐
Figure A20058001548600201
将300毫克(0.91毫摩尔)6-苄基氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183毫克(1.09毫摩尔)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶于3毫升乙醇中。加入分子筛，并将混合物加热30分钟至80℃。在冷却至环境温度后，加入35毫克(0.91毫摩尔)硼氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后将碳酸氢钠溶液加入反应混合物中，以乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发，并将残留物层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯/甲醇)。将所获得的乙醇胺(223毫克)溶于甲醇中以分离苄基保护基，并以150毫克氢氧化钯作为催化剂在环境温度和正常压力氢化。催化剂经由Celite过滤分离除去，将滤液除去溶剂，并将残留物进行层析(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇)。米黄色固体。产量：76毫克(22％)；质谱：[M+H]+＝375。产物可与对应酸HX反应而转化为想要的酸加成盐。
此具体实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法分离而获得。
实施例3：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐
Figure A20058001548600202
a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
7.5克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃加入至3.6克1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-乙胺的100毫升乙醇中的溶液中，混合物搅拌15分钟。然后在10至20℃于30分钟内加入1克硼氢化钠。混合物搅拌1小时，与10毫升丙酮合并，再搅拌30分钟。反应混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，用水洗，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物溶于50毫升甲醇和100毫升乙酸乙酯中，用浓盐酸酸化。加入100毫升二乙醚后，产物可沉淀析出。滤出晶体，洗涤，在50毫升乙醇中重结晶。
产量：7克(68％；盐酸盐)；熔点＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
6.8克得自上述的苄基化合物在125毫升甲醇中在室温及正常压力下氢化，其中并加有1克Pd/C(5％)。滤出催化剂，滤液除去溶剂。残留物在50毫升丙酮和少量水中重结晶后，获得固体，将其滤出并洗涤。
产量：5.0克(89％；盐酸盐)；熔点＝155-160℃。
实施例3的(R)-和(S)-对映体可利用如手性HPLC得自外消旋物(如柱子：Chirobiotic T，250×22.1毫米，由Astec公司出品)。可使用甲醇与0.05％三乙胺和0.05％乙酸作为流动相。颗粒大小为5微米的硅胶，其中并以共价键与糖蛋白替考拉宁(teicoplanin)，可用作柱物质。滞留时间(R-对映体)＝40.1分钟，滞留时间(S-对映体)＝45.9分钟。用此方法获得二种对映体，呈游离碱形式，其可与所欲酸(例如盐酸)用现有技术通常已知的方法反应而转化为对应的酸加成盐。
根据本发明特别重要的是实施例3的R-对映体。
实施例4：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600211
a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
以类似于实施例3a)中所述的方法，从1 5克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和11.8克1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸盐，获得标题化合物。
产量：16.5克(69％，盐酸盐)；熔点＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
上面得到的苄醇取8克溶于100毫升乙醇，100毫升甲醇及10毫升水中，再于1克Pd/C(5％)存在下氢化。当理论量计算的氢被吸收后，滤出催化剂，并将滤液蒸干。当溶剂蒸馏干时产物可结晶析出，产物经抽吸过滤并洗涤。
产量：5.5克(81％；盐酸盐)；熔点＝137-140℃。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例5：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
11克8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐(实施例4a)溶于125毫升甲醇中，在1克钯/木炭(5％)存在下氢化。在理论计算量的氢吸入后，滤出催化剂。2.6克氢氧化钠溶于20毫升水中，再加入滤液中。混合物回流30分钟，将甲醇蒸馏除去，剩余的混合物与10毫升水，20毫升正丁醇，和3.9毫升乙酸合并。沉淀的固体抽吸过滤，用乙醚洗涤。
产量：7克(87％)。盐酸盐是由0.5M盐酸中重结晶而获得。熔点＝152℃。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例6：8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600222
a)1-(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亚氨基]-乙酮
7.2克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6克1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺在100毫升乙醇中加热至70℃历1小时。在冷却后，沉淀的结晶滤出，并用乙醇和乙醚洗涤。
产量：8.6克(94％)；熔点＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
8.6克的席夫(Schiff)碱，依方法6a)获得，溶于100毫升乙醇及20毫升THF中，于10-20℃下在30分钟内混合以0.7克氢硼化钠，并搅拌1小时。加入10毫升丙酮后，混合物搅拌30分钟，再以乙酸乙酯及水稀释。滤出以浓盐酸酸化而结晶析出的产物，并洗涤。
产量：7.4克(80％，盐酸盐)；熔点＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
7.4克于步骤b)中所得到的苄基化合物，在加有1克Pd/C(5％)的125毫升甲醇中，在室温及正常压力氢化。再滤出催化剂，且滤液蒸干。当加入丙酮而结晶析出产物后，抽吸过滤，用丙酮和乙醚洗涤。产量：5克(78％；盐酸盐)；熔点160℃(分解)。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例7：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600231
a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
标题化合物是由10克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6克1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙胺以类似于实施例3a)所述的方法制备。
产量：9.0克(64％；盐酸盐)；熔点＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
5.7克由上面所得到的偶合产物在0.6克Pd/C(5％)存在下于100毫升甲醇中氢化。在吸收理论量的氢后，滤出催化剂，且除去滤液中的溶剂。残留物在加热下溶于乙醇，再与二乙醚混合。沉淀的产物抽吸过滤，用水重结晶一次。产量：3.6克(72％；盐酸盐)；熔点159-162℃。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例8：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600241
a)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
格利雅化合物，制备自20克(119毫摩尔)4-异丙基苄基氯，与11.4毫升(155毫摩尔)丙酮反应，可生成目标化合物，呈无色油状。产量：13.0克(57％)；质谱：[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺
10.2克(53毫摩尔)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇用实施例9b)所述的方式进行瑞特(Ritter)反应。反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调成碱性，此时固体沉淀。将其抽吸过滤并干燥。
产量：9.90克(80％)；质谱：[M+H]+＝234。
c)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
9.80克(42毫摩尔)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺类似于实施例9c)所示的方法反应。
产量：7.00克(71％，盐酸盐)；熔点202-206℃
d)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
2.18克(6.1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1克(5.8毫摩尔)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40毫升乙醇中于50-80℃搅拌1小时。在冷却至环境温度后，加入0.24克(6.3毫摩尔)硼氢化钠。混合物搅拌1小时，用5毫升丙酮稀释，再搅拌30分钟。反应混合物用盐酸酸化，与100毫升水和80毫升乙酸乙酯合并，用氨调成碱性。分离有机相，用硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物溶于20毫升乙酸乙酯和10毫升水中，用浓盐酸酸化，用乙醚稀释。在加入结晶助剂后，沉淀的固体抽吸过滤并洗涤。得白色固体。
产量：1.7克(52％，盐酸盐)；熔点220-222℃。
e)6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
将1.6克(3.0毫摩尔)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶于甲醇中，用钯/木炭作为催化剂在环境温度和正常压力氢化。催化剂抽吸过滤，蒸馏除去溶剂，残留物由异丙醇重结晶。得白色固体。
产量：1.1克(85％，盐酸盐)；熔点248-250℃；质谱：[M+H]+＝399。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例9：8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600251
a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
14.8克(90毫摩尔)1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮溶于乙醚中，逐滴加入39毫升的溴化甲基镁于乙醚中的3M溶液中，并用冰浴冷却，用此方式温度不超过30℃。在加入结束后，反应混合物回流1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。在有机相分离后，水相用乙醚萃取。合并的醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。所获得的油进一步直接反应。产量：15.5克(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺
在15分钟内将6.2毫升浓硫酸逐滴加入于4.8毫升(91毫摩尔)乙腈和15毫升冰乙酸中的15.5克(87毫摩尔)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇，此时温度升高至65℃。然后混合物搅拌1小时，用冰水稀释，用浓氢氧化钠溶液调成碱性。再搅拌30分钟后，沉淀的固体抽吸过滤，用水洗涤。粗产物溶于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，蒸发。油残留物与石油醚合并，此时固体沉淀，将其滤出，干燥。
产量：16.3克(85％)；熔点90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
16.3克(74毫摩尔)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0克氢氧化钾在60毫升乙二醇中回流15小时。反应混合物与冰水混合，用乙醚萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂。为制备盐酸盐，粗产物溶于乙腈中，依序与乙醚性盐酸和乙醚混合。沉淀的固体抽吸过滤，干燥。
产量：11.0克(69％，盐酸盐)；熔点165-167℃
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
目标化合物的制备类似实施例8d)的方法，始自2.14克(6.0毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.0克(5.6毫摩尔)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。为白色固体。产量：1.7克(54％，盐酸盐)；熔点210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
1.45克(2.75毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根据实施例8e)所述的方法氢解，获得目标化合物，呈白色固体形式。
产量：1.07克(92％，盐酸盐)；熔点266-269℃；质谱：[M+H]+＝385。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例10：8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯
100毫升溴化4-氟-3-甲基-苯基镁于THF中的0.5M溶液在30分钟内与4.7毫升(50毫摩尔)异丙醛合并，此时温度升高至45℃。搅拌30分钟，回流1小时，然后用10％氯化铵溶液水解。在有机相分离后，混合物用乙醚萃取。有机相合并，干燥并蒸干。所获得的醇溶于100毫升甲苯中，与1克对-甲苯磺酸一水合物混合，使用水分离器回流3小时。反应混合物倒于水上，用浓氢氧化钠溶液调成碱性。在有机相分离后，用水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物经分馏，获得产物，呈无色液体形式(沸点80-85℃/10mbar)。
产量：4.1克(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺
4.9毫升浓硫酸在5-15℃逐滴加入于5毫升冰乙酸中的1.5克(31毫摩尔)氰化钠。然后混合物与3.9克(24毫摩尔)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯混合，溶于10毫升冰乙酸中，在50-60℃搅拌1小时。反应混合物用冰水稀释，用浓氢氧化钠溶液调成碱性，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。所获得的淡黄色油进一步直接反应。产量：4.3克(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
4.3克(20.6毫摩尔)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，20毫升浓盐酸，和20毫升水回流2小时。反应混合物用水稀释，用浓氢氧化钠溶液调成碱性，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发。残留物溶于乙酸乙酯中，与乙醚性盐酸混合，冷却。沉淀的结晶抽吸过滤，用乙醚洗涤，干燥。为白色固体。
产量：3.9克(87％，盐酸盐)；熔点196-198℃
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
1.10克(3.1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.50克(2.8毫摩尔)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺以类似实施例8d)的方法反应并处理。为白色固体。
产量：0.75克(47％，盐酸盐)；熔点228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
0.70克(1.4毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢化，获得目标化合物，呈白色固体。
产量：0.50克(87％，盐酸盐)；熔点278-280℃；质谱：[M+H]+＝389。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例11：8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600281
a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯
500毫升溴化4-氟-6-甲基苯基镁的0.5M溶液和23.2毫升(260毫摩尔)异丙醛类似于实施例10a)反应。在用10％氯化铵溶液水解后，水相分离，用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。然后所获得的醇溶于50毫乙酸酐中，与1毫升浓硫酸混合，在回流温度搅拌3小时。然后反应混合物倒于水上，再搅拌1小时，调成碱性。用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，溶剂蒸馏除去。残留物分馏，获得产物，呈无色液体形式(沸点105-110℃/8mbar)。
产量：29.0克(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺
29.0克(130毫摩尔)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯类似于实施例10b)所示方法反应和处理。为黄色油。产量：27.0克(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
为制备胺，27.0克(130毫摩尔)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如实施例10c)所示方法反应。为白色固体。产量：15.5克(55％，盐酸盐)；熔点277-280℃
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
类似于实施例8d)所示的方法由0.95克(2.66毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43克(2.37毫摩尔)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制备。
产量：0.75克(55％，盐酸盐)；熔点233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪3-酮-盐酸盐
0.70克(1.36毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮去苄基化，获得目标化合物，呈白色固体形式。
产量：0.50克(87％，盐酸盐)；熔点278-280℃；质谱：[M+H]+＝389。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例12：8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600291
a)1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-丙-2-醇
11.0毫升丙酮用50毫升乙醚稀释，在20分钟内逐滴加入500毫升0.25M溴化2，4-二氟苄基镁于乙醚中的溶液内。然后在回流温度搅拌1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。分离醚相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物分馏，获得醇，呈无色液体(沸点70-73℃/2mmbar)。产量：20.0克(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺
根据实施例10b)所述的方法用20克(110毫摩尔)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行瑞特(Ritter)反应。为黄色油。产量：22.0克(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
22.0克(100毫摩尔)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺类似于实施例10c)所示的方法反应。
产量：16.0克(72％，盐酸盐)；熔点201-203℃
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
0.89克(2.49毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.40克(2.16毫摩尔)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺类似于实施例8d)所述的方式反应。产量：0.80克(62％，盐酸盐)；熔点245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
0.70克(1.35毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解，获得目标化合物，呈白色固体。
产量：0.48克(83％，盐酸盐)；熔点279-280℃；质谱：[M+H]+＝393。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例13：8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600301
a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
目标化合物是由一种25.0克(121毫摩尔)3，5-二氟苄基溴所制备的格利雅(Grignard)化合物与12.6毫升(171毫摩尔)丙酮反应而获得。黄色油。产量：13.5克(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
5.5克(29.5毫摩尔)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和1.8克氰化钠进行瑞特(Ritter)反应，获得7.0克甲酰胺，其用盐酸处理用裂解甲酰基。淡黄色油。产量：4.6克(75％)。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
由1.73克(4.84毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80克(4.32毫摩尔)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺用通常方式制备。产量：1.50克(58％，盐酸盐)；熔点240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
1.30克(2.43毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮进行氢解，获得目标化合物，呈白色固体。
产量：0.90克(86％，盐酸盐)；熔点150-158℃；质谱：[M+H]+＝393。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例14：8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600311
a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯
15.0克(50毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯与7.5毫升(92毫摩尔)乙基碘和21克(150毫摩尔)碳酸钾在90-100℃搅拌10小时。反应混合物与乙酸乙酯混合，用水洗涤二次，用硫酸钠干燥。在溶剂用蒸馏除去后，剩余黄色油(15.0克，92％)，其直接进一步反应。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
15.0克(49毫摩尔)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯于100毫升冰乙酸中的溶液与2克钯/木炭(10％)合并，然后在5巴和40至50℃氢化。滤出催化剂，且滤液除去溶剂。残留物溶于少量水中，用浓氢氧化钠溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物溶于乙腈中，用乙醚性盐酸酸化。在乙醚加入后，沉淀的固体抽吸过滤，干燥。
产量：8.8克(盐酸盐，84％)；熔点198-200℃。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
2.14克(6.0毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0克(5.2毫摩尔)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺于40毫升乙醇中在50-80℃搅拌1小时。在冷却至室温后，加入0.23克(6.0毫摩尔)硼氢化钠，混合物再搅拌1小时。反应混合物与5毫升丙酮合并，搅拌30分钟，用冰乙酸酸化，蒸发。残留物与水和乙酸乙酯混合，调成碱性。分离有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。残留物再溶于乙酸乙酯和水中，与浓盐酸混合，用乙醚稀释。沉淀的固体抽吸过滤，用乙醚洗涤。白色固体。
产量：2.0克(61％，盐酸盐)；熔点214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
1.5克(2.8毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮于80毫升甲醇中用250毫克钯/木炭(10％)作为催化剂在环境温度和正常压力氯化。催化剂抽吸过滤，滤液蒸发。残留物由加热溶于5毫升乙醇中，加入晶种并以乙酸乙酯稀释。沉淀的固体滤出，洗涤，白色固体。
产量：1.0克(83％，盐酸盐)；熔点232-235℃；质谱：[M+H]+＝401。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例15：8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
Figure A20058001548600321
a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
由(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯与溴化甲基镁反应而获得。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
由6.00克(34毫摩尔)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和2.00克(41毫摩尔)氰化钠进行瑞特(Ritter)反应，获得2.40克2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％产率)。为释出胺，甲酰胺(2.40克，11.7毫摩尔)用盐酸处理。方法和处理类似于实施例10c)所示的方法进行。得油状物。
产量：1.70克(82％)；质谱：[M+H]+＝178。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
类似于实施例8d)所示的方法由1.47克(4.1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65克(3.7毫摩尔)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制备。
产量：1.1克(51％，盐酸盐)；熔点220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-盐酸盐
在0.90克(1.71毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解和粗产物由异丙醇重结晶后，获得目标化合物。白色固体。
产量：0.50克(69％，盐酸盐)；熔点235-238℃；质谱：[M+H]+＝385。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例16：4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸的酸加成盐
Figure A20058001548600331
a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
4.5克(15.0毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯，2.3毫升(16.0毫摩尔)4-溴-丁酸乙酯，2.3克(16.6毫摩尔)碳酸钾，和0.3克(1.8毫摩尔)碘化钾于20毫升二甲基甲酰胺中在120℃加热13小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依序用水，氢氧化钠溶液，并水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸发。残留物用层析(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化。分离5.0克黄色油，其溶于50毫升乙酸中，用1.0克钯/木炭作为催化剂在40℃和3巴氢化。滤出催化剂，滤液除去溶剂。残留物溶于乙醚中，与乙醚性盐酸混合。沉淀的固体抽吸过滤，干燥。
产量：2.9克(二个阶段66％，盐酸盐)；熔点：103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯
1.20克(3.36毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.90克(3.22毫摩尔)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯用实施例8d)所述的方式反应。粗产物溶于10毫升乙酸乙酯和10毫升水中，与草酸混合并搅拌。溶液用乙醚稀释，沉淀的固体抽吸过滤，用乙醚洗涤。产量：1.20克(54％，草酸盐)；熔点223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸
1.00克(1.73毫摩尔)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯于25毫升甲醇中的溶液与2.5毫升1N氢氧化钠溶液混合，回流30分钟，然后用1N盐酸中和。溶液蒸发，剩余的油由加热溶于5毫升正丁醇中。在结晶助剂加入后，固体沉淀，抽吸过滤，用丙酮和乙醚洗涤。产量：0.75克(79％)；熔点216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-丙氧基)-丁酸
将0.70克(1.28毫摩尔)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶于25毫升甲醇和2毫升乙酸中，在150毫克钯/木炭(10％)存在下于环境温度和正常压力氢化。将催化剂滤出，和将滤液除去溶剂。由甲醇/丙酮混合物结晶获得产物。
产量：0.40克(68％)；熔点201-204℃；质谱：[M+H]+＝459。
产物可与对应酸HX反应而转化为所欲酸加成盐。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例17：8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-三氟乙酸盐
Figure A20058001548600351
a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
由23.0克(111毫摩尔)3，4-二氟苄基溴制备格利雅(Grignard)化合物，然后将其与11.6毫升(158毫摩尔)丙酮反应。淡黄色油。
产量：9.7克(47.％)；Rf值：0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺
目标化合物是由4.0克(21.5毫摩尔)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行瑞特(Ritter)反应而获得。淡黄色油。
产量：4.0克(87％)；质谱：[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
4.00克(18.5毫摩尔)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶于乙醇中，与浓盐酸合并，在回流温度加热过夜。反应溶液倒入冰水上，用氢氧化钠调成碱性，用叔丁基甲基醚萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。黄色油。
产量：3.2克(92％)；质谱：[M+H]+＝186。
d)8{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185毫克(1毫摩尔)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在5毫升四氢呋喃中于环境温度搅拌30分钟。混合物冷却至0℃，在氩气压下逐滴加入1.5毫升2M硼氢化锂于四氢呋喃中的溶液。混合物在环境温度搅拌30分钟，与10毫升二氯甲烷和3毫升水混合，再搅拌1小时，然后经Extrelut过滤。从含有乙醇胺的溶离液除去溶剂。残留物溶于甲醇中，用钯/木炭(10％)作为催化剂在2.5巴和环境温度氢化。然后分离催化剂，粗产物用层析(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)纯化。白色固体。
产量：31毫克(6％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]+＝393。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例18：8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-三氟乙酸盐
Figure A20058001548600361
a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
由20克(97毫摩尔)(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98毫升3M溴化甲基镁的溶液类似于实施例8a)所示的方法制备。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺
7.5克(37毫摩尔)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根据实施例10b)所述的方法反应和处理。所获得的油在短硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)用进一步纯化。油。产量：7.4克(87％)；质谱：[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺
7.4克(32毫摩尔)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如实施例17c)所示的方法反应。褐色油。
产量：5.14克(79％)；质谱：[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202毫克(1毫摩尔)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺与硼氢化锂类似于实施例10d)所示的方法反应。为将所获得的乙醇胺去苄基化，其溶于3毫升二氯甲烷中，冷却至-78℃。在此温度，逐滴加入2毫升1M三溴化硼于二氯甲烷中的溶液，使混合物缓慢达于环境温度。反应混合物与10毫升二氯甲烷和3毫升水混合，经Extrelut过滤。溶离液除去溶剂，残留物用层析(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)纯化。白色固体。
产量：70毫克(13％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]+＝409/11。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例19：8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐
300毫克(0.91毫摩尔)于3毫升乙醇中的6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200毫克(1.09毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶液与分子筛混合，在80℃搅拌90分钟。混合物冷却至环境温度，加入35毫克(0.91毫摩尔)硼氢化钠，混合物搅拌1小时。然后反应混合物与碳酸氢钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相除去溶剂，残留物层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯/甲醇)，获得305毫克乙醇胺。其溶于3毫升二氯甲烷中，在氢气压下冷却至-78℃。逐滴加入3毫升1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃搅拌1小时，在环境温度搅拌20分钟。然后在-78℃逐滴加入3毫升浓氨水溶液，混合物搅拌5分钟。反应混合物与氯化铵溶液混合，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相蒸发，残留物层析(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇+1％氨)以进一步纯化。米黄色固体：93毫克(26％)；质谱：[M+H]+＝391。产物可与对应酸HX反应而转化为所欲酸加成盐。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
实施例20：8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐
Figure A20058001548600372
乙醇胺的制备和去苄基化是如实施例19中所述由300毫克(0.91毫摩尔)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250毫克(1.09毫摩尔)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺进行。米黄色固体。
产量：54毫克(14％)；质谱：[M+H]+＝435，437。
产物可与对应酸HX反应而转化为所欲酸加成盐。
此实施例的(R)-和(S)-对映体可由消旋体用类似于本领域中目前已知的方法拆分而获得。
下列根据本发明的式 1化合物也可类似于上述合成实施例获得：
实施例21：8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例22：8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例23：8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例24：8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例25：8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例26：8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例27：8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例28：8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例29：8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例30：8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例31：8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例32：8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例33：8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐；
实施例34：8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的酸加成盐。
II.制剂实施例
A)下表显示实施例1化合物的R-对映体的制剂实施例：100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例 1( 1′-CH3SO3H)(毫克)     苯扎氯铵(毫克)   乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)
    1     10     10     -     3
    2     1.0     15     -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15      4
    8     90     5     12     3
    9     10     5     10     4
    10     2.7     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
B)下表显示实施例3化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例 1( 1′-HCl)(毫克)   苯扎氯铵(毫克)  乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)
    1     10     10     -     3
    2     1.0     15     -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15     4
    8     90     10     10     3
    9     23     10     10     3
    10     2.7     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
C)下表显示实施例7化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例 1( 1′-HCl)(毫克)    苯扎氯铵(毫克)  乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)
    1     10     10     -     3
    2     1.0     15     -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15     4
    8     100     5     12     3
    9     10     5     10     4
    10     2.5     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
D)下表显示实施例9化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例 1( 1′-HCl)(毫克)     苯扎氯铵(毫克) 乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)  柠檬酸(毫克)
    1     10     10     -     3
    2     1.0     15     -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15     4
    8     100     5     12     3
    9     10     5     10     4
    10     2.5     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
E)下表显示实施例14化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例    1( 1′-HCl)(毫克)     苯扎氯铵(毫克)  乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)
    1     10     10     -     3
    2     1.0     15     -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15     4
    8     100     5     12     3
    9     10     5     10     4
    10     2.5     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
F)下表显示实施例17化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中：
  实施例 1( 1′-CF3COOH)(毫克)    苯扎氯铵(毫克)   乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)
    1     10     10      -     3
    2     1.0     15      -     5
    3     100     -     -     5
    4     10     -     5     3
    5     1.0     -     10     3
    6     0.5     5     7     2
    7     1000     5     15     4
    8     100     5     12     3
    9     10     5     10     4
    10     2.5     10     10     3
    11     0.5     15     10     2
G)下表显示实施例3化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含有：
   实施例   1( 1′-HCl)(毫克)   苯扎氯铵(毫克)   乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)    乙醇/水混合物至100毫升(％m/m)
   1     10     10     10     3     20/80
   2     10     10     10     3     50/50
   3     1.0     5     -     3     70/30
   4     100     -     10     5     70/30
   5     10     -     20     2     70/30
   6     1.0     -     10     3     90/10
   7     0.5     -     10     2     90/10
   8     1000     -     -     4     90/10
   9     100     -     -     3     90/10
   10     10     -     -     4     95/5
   11     2.5     -     -     3     95/5
   12     0.5     5     -     3     95/5
   13     10     -     5     3     100/0
   14     10     5     -     3     100/0
H)下表显示实施例1化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含有：
    实施例   1( 1′-CH3SO3H)(毫克)  苯扎氯铵(毫克)   乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)  柠檬酸(毫克)  用乙醇/水混合物至100毫升(％m/m)
    1     10     10     10     3     20/80
    2     10     10     10     3     50/50
    3     1.0     5     -     3     70/30
    4     100     -     10     5     70/30
    5     10     -     20     2     70/30
    6     1.0     -     10     3     90/10
    7     0.5     -     10     2     90/10
    8     1000     -     -     4     90/10
    9     100     -     -     3     90/10
    10     10     -     -     4     95/5
    11     2.5     -     -     3     95/5
    12     0.5     5     -     3     95/5
    13     10     -     5     3     100/0
    14     10     5     -     3     100/0
I)下表显示实施例17化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含有：
    实施例   1( 1′-CF3COOH)(毫克)   苯扎氯铵(毫克)   乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克)   柠檬酸(毫克)   用乙醇/水混合物至100毫升(％m/m)
    1     10     10     10     3     20/80
    2     10     10     10     3     50/50
    3     1.0     5     -     3     70/30
    4     100     -     10     5     70/30
    5     10     -     20     2     70/30
    6     1.0     -     10     3     90/10
    7     0.5     -     10     2     90/10
    8     1000     -     -     4     90/10
    9     100     -     -     3     90/10
   10     10     -     -     4     95/5
   11     2.5     -     -     3     95/5
   12     0.5     5     -     3     95/5
   13     10     -     5     3     100/0
   14     10     5     -     3     100/0
J)下表显示实施例13化合物的R-对映体的制剂实施例：
100毫升药物制剂含有：
  实施例 1( 1′-HCl)(毫克)   苯扎氯铵(毫克)  乙二胺四乙酸二钠二水合物(毫克) 柠檬酸(毫克)   用乙醇/水混合物至100毫升(％m/m)
    1     10     10     10     3     20/80
    2     10     10     10     3     50/50
    3     1.0     5     -     3     70/30
    4     100     -     10     5     70/30
    5     10     -     20     2     70/30
    6     1.0     -     10     3     90/10
    7     0.5     -     10     2     90/10
    8     1000     -     -     4     90/10
    9     100     -     -     3     90/10
    10     10     -     -     4     95/5
    11     2.5     -     -     3     95/5
    12     0.5     5     -     3     95/5
    13     10     -     5     3     100/0
    14     10     5     -     3     100/0

Claims (18)

1.药物制剂，含有一种或多种通式1的化合物作为仅有的活性物质，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
至少一种药理学上可接受的酸，任选其他药理学上可接受的赋形剂和/或络合剂，和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作为溶剂，
Figure A2005800154860002C1
其中
R1表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或卤素；
R2表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，或卤素；
R3表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基，卤素，OH，-O-C1-C4-亚烷基-COOH，或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
X-表具有单一负电荷的阴离子，优选具有单一负电荷的阴离子选自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，水杨酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和对-甲苯磺酸根。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于含有一种或多种式1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，其中
R1表示氢，甲基，乙基，氟，或氯；
R2表示氢，甲基，乙基，氟，或氯；
R3表示氢，甲基，乙基，丙基，OH，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO甲基，或-O-CH2-COO乙基，-O-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2COO甲基，或-O-CH2-CH2COO乙基，-O-CH2-CH2-CH2COOH，-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基，或-O-CH2-CH2-CH2COO乙基；
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选具有单一负电荷的阴离子选自氯根，溴根，碘根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，水杨酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，和对-甲苯磺酸根。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于含有一种或多种式1的化合物，任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，其中
R1表示氢或甲基，优选为氢；
R2表示氢或甲基，优选为氢；
R3表甲基，OH，甲氧基，氟，氯，溴，-O-CH2-COOH，或-O-CH2-COO乙基；
X-表具有单一负电荷的阴离子，选自氯根，溴根，硫酸根，甲磺酸根，马来酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，水杨酸根，三氟乙酸根，延胡索酸根，酒石酸根，和琥珀酸根。
4.根据权利要求1，2或3中任一项所述的药物制剂，其中药理学上可接受的酸选自无机酸：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，和磷酸，或有机酸：抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，琥珀酸，延胡索酸，乙酸，甲酸，和丙酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其特征在于pH为2.5至6.5。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其特征在于含有苯扎氯铵作为赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于苯扎氯铵的含量为每100毫升溶液1至50毫克。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其特征在于上的含量为每100毫升溶液约0.1至1600毫克。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的药物制剂，其特征在于含有络合剂作为另一种成份。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于络合剂的含量为每100毫升溶液1至50毫克。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其特征在于含有纯水作为溶剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其特征在于含有纯乙醇作为溶剂。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其特征在于含有水和乙醇的混合物作为溶剂。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其特征在于含有水和乙醇的混合物作为溶剂，其中乙醇的质量百分比是在5至99％乙醇的范围内。
15.药物制剂，含有下式1’的游离碱为仅有的活性物质，
任选为其互变体，对映体，对映体的混合物，消旋体，或溶剂化物形式，
至少一种药理学上可接受的酸，任选其他药理学上可接受的赋形剂和/或络合剂
和水，乙醇，或水和乙醇的混合物作为溶剂，
Figure A2005800154860004C1
其中R1，R2和R3具有权利要求1至3中所示的意义。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途。
17.吸入试剂盒，含有根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂和适合将此药物制剂雾化的吸入器。
18.根据权利要求17所述的吸入试剂盒，其中吸入器为Respimat。
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