KR20070022084A - 베타 효능제의 흡입용 에어로졸 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 흡입용 추진제 비함유 에어로졸 제형에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006092298280-PCT00037
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에 주어진 의미를 가질 수 있다.
베타 효능제, 에어로졸 제형, 흡입기, 호흡 호소증상, 추진제 비함유

Description

베타 효능제의 흡입용 에어로졸 제형{Aerosol formulation for inhalation of beta agonists}
본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는, 흡입용 추진제 비함유 에어로졸 제형에 관한 것이다.
Figure 112006092298280-PCT00001
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에 주어진 의미를 가질 수 있다.
베타 흥분제(β-아드레날린성 물질)는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 이와 관련하여 다수의 질병 치료용 베타 흥분제를 제안하는 미국 특허 제 4,460,581호를 참조할 수 있다.
질병의 약물 치료를 위해, 활성이 보다 오래 지속하는 약물을 제조하는 것이 종종 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 체내에서 활성 물질의 농도가 약물을 빈번하게 재투여할 필요 없이 보다 오랫동안 보증되게 함으로써 확실해진다. 더욱이, 활성 약물을 보다 긴 시간 간격으로 제공함으로써, 높은 수준의 환자 행복에 기여한다. 하루에 한번(단일 용량) 투여함으로써 치료학적으로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 하루에 한번 약물의 사용은 환자가 비교적 빠르게 익숙해져 매일 특정 시간에 약물을 규칙적으로 취할 수 있게 되는 이점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 호흡 호소증상(respiratory complaint) 치료에서 치료학적 이점을 제공하고 또한, 활성이 보다 오래 지속함을 특징으로 하므로 활성이 보다 오래 지속하는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 흡입용 약물 제형을 제공하는 것이다.
상기한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 다음의 약물 제형을 제안한다.
본 발명에 따르는 약물 제형은 단독 활성 물질로서의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 포함하는 추진제 비함유 약물 제형이다.
화학식 1
Figure 112006092298280-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, OH, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-COO-C1-C4-알킬이고,
X-는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온이다.
R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸이고,
X-가 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하다.
R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이고,
X-가 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하다.
R3이 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고,
R1, R2 및 X-가 위에서 정의한 의미를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하다.
R1 및 R2가 수소이고,
R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH, 바람직하게는 OH, 불소, 염소, 에톡시 또는 메톡시이고,
X-가 위에서 정의한 의미 중의 하나를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하다.
다음 화합물로부터 선택된 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하며, 각각의 경우에 산 HX와 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있고, 여기서, HX는 산이고, X-는 위에서 정의한 의미 중의 하나를 가질 수 있다:
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시에틸아세테이트)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시아세트산)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티르산;
8-{2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및
8-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 언급될 수 있다. 몇몇 경우에서 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu가 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내기 위해 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로필 및 부틸은 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지이다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌이 언급될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 알킬옥시 그룹 (또는 -O-알킬 또는 알콕시 그룹)은 산소 원자를 통해 결합된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 이들의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 포함한다. 약어 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-가 몇몇 경우에서 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내기 위해 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로필옥시 및 부틸옥시는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 몇몇 경우에서, 본 발명의 범위 내에 용어 알콕시는 용어 알킬옥시 대신 사용된다. 따라서, 용어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시는 또한 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 내에 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
본 발명에 따르는 약물 형태는 용매로서 순수한 물, 순수한 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물을 포함한다. 에탄올-물 혼합물이 사용되는 경우, 이들 혼합물 중의 에탄올 질량%는 바람직하게는 에탄올 5 내지 99%, 특히 바람직하게는 에탄올 10 내지 96%이다. 본 발명의 목적에 가장 특히 바람직한 약물 제형은 용매로서 순수한 물, 순수한 에탄올 또는 에탄올 50 내지 92%, 특히 바람직하게는 에탄올 69 내지 91%의 에탄올-물 혼합물을 포함한다. 경우에 따라, 기타 공용매를 에탄올 및 물 이외에 사용할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 기타 용매가 본 발명에 따라 사용되지 않는다.
본 발명에 따르는 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 적합한 제조 방법은, 예를 들면, 이의 내용 전부가 본 명세서 내에서 참조되는 미국 특허 제4460581호에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물은 임의로 본 발명에 따르는 약물 제형에서 이의 토우토머의 형태로 존재할 수 있다. 토우토머는 σ또는 π결합의 이동에 의해 형성되는 이성체 화합물이 평형 상태로 존재할 수 있음을 의미한다. 화학식 1의 가능한 토우토머 형태의 예는
Figure 112006092298280-PCT00003
또는
Figure 112006092298280-PCT00004
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개개 광학 이성체, 개개 에난티오머의 혼합물 또는 라세메이트의 형태로 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태로 화학식 1의 화합물을 포함하는 약물 제형이 특히 바람직하고, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머가 특히 중요하다. 이들 R-에난티오머는 화학식 R-1으로 나타낼 수 있다.
화학식 R-1
Figure 112006092298280-PCT00005
위의 화학식 R-1에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 각종 기원의 폐쇄 폐질환, 각종 기원의 폐기종, 제한성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭성 섬유증, 각종 기원의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 호흡 호소증상의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약물 제형은 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄 폐질환)으로부터 선택된 폐쇄 폐질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기 기술한 바와 같이 사용되며, 특히 본 발명에 따라 기관지 천식 또는 COPD의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 이들을 사용하는 것이 바람직하다.
COPD(만성 폐쇄 폐질환) 기원 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍 기원인 폐부종의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
알러지성 폐포염, 작업 관련 유해 물질에 의해 유발되는 제한성 폐질환, 예를 들면, 석면증 또는 규소폐증, 및 폐 종양에 의해 야기되는 제한, 예를 들면, 암종성림프관화(lymphangiosis carcinomatosa), 세기관지폐포암종 및 림프종으로부터 선택된 제한성 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
감염, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균, 원생동물, 기생충 또는 기타 병원균에 의한 감염에 의해 유발될 폐렴, 각종 인자, 예를 들면, 호흡 및 좌 심장 부족에 의해 유발된 폐렴, 방사선 유도 폐렴 또는 섬유증, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 낭창(lupus erythematodes), 전신 피부경화증 또는 사르코이드증, 육아종증, 예를 들면, 벡병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
낭성 섬유증 또는 점액종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
기관지염, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 감염에 의해 유발되는 기관지염, 알러지성 기관지염 및 독성 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
기관지확장증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
폐부종, 예를 들면, 독성 물질 및 이물질의 호흡 또는 흡입 후 독성 폐부종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다. 염증 및 폐쇄성 호흡 호소증상의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 용도가 특히 중요하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 약물 제형을 치료학적으로 유효한 양으로 투여함을 특징으로 하는, 상기 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 흡입에 의해 투여할 수 있는 이들 화합물의 액체 활성 물질 제형에 관한 것이며, 본 발명에 따르는 액체 제형은 고도의 품질 표준에 부합된다. 본 발명에 따르는 제형은 입 또는 코를 통한 경로로 흡입될 수 있다. 폐에서 활성 물질의 최적 분포를 달성하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 추진제 기체 투여 없이 액체 제형을 사용해야 한다. 이러한 종류의 제형은 입 및 코를 통한 경로에 의해 흡입될 수 있다. 치료학적 목적으로 요구되는 용량으로 소량의 액체 제형을 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸로 수초 내에 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 분무기는 활성 물질 용액 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 25㎕ 미만의 양을 바람직하게는 1개의 퍼프 또는 2개의 퍼프로 분무하여 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성시키는 것으로, 에어로졸의 흡입 가능한 부분은 이미 치료학적으로 유효한 양에 상응한다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 추진제 비함유 투여를 위한 이러한 종류의 장치는, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 91/14468호("Atomizing Device and Methods") 및 또한 국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분에 자세하게 기술되어 있다. 이러한 종류의 분무기에서, 약제학적 용액을 500bar 이하의 고압으로 폐에 대하여 정해진 에어로졸로 전환하고, 분무한다. 본 발명의 범위 내에서, 상기 문헌의 전체 내용이 본 명세서 내에서 참조로 인용된다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액의 제형은 저장소에서 저장된다. 사용되는 활성 물질 제형이 저장되는 경우 충분히 안정하고, 동시에 가능한 경우 이의 의학 목적에 따라 추가의 취급 없이 직접 투여될 수 있어야 한다. 더욱이, 이들은 제조된 에어로졸 또는 용액의 약제학적 특성 또는 흡입기를 손상시키는 방식으로 흡입기와 반응할 수 있는 임의의 성분을 함유하지 않아야 한다.
용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기술된 바와 같은 특정 노즐이 사용된다. 이들 공보 둘 다가 본 명세서 내에서 참조로 인용된다.
본 발명의 목적은 상기 언급한 흡입기를 사용하여 용액의 최적 분무를 보장하기 위해 요구되는 고도의 표준에 부합되는 화학식 1의 화합물의 수성, 에탄올성 또는 수성-에탄올성 제형을 제공하기 위한 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 약제학적 특성이 충분히 높아야 한다. 즉, 이들은 수년, 바람직하게는 1년 이상, 더욱 바람직하게는 2년 이상의 저장 시간 동안에 걸쳐 약제학적으로 안정해야 한다. 이들 용액의 추진제 비함유 제형은 가압하에 흡입기를 사용하여 분무될 수 있어야 하며, 제조된 에어로졸에 전달된 조성물이 특정 범위 내이어야 한다.
본 발명의 범위 내에서, 바람직하게는 X-가 클로라이드, 말레에이트, 살리실레이트, 푸마레이트 또는 석시네이트로부터 선택된 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 수화물 및 용매화물 형태가 사용된다.
본 발명의 범위 내에서, X-가 클로라이드인 화학식 1의 화합물을 포함하는 제형이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 이러한 화합물의 모든 가능한 무정형 및 결정성 변형을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 이러한 화합물로부터 형성될 수 있는 모든 가능한 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서 화학식 1'의 화합물에 대한 참조는 화학식 1의 염에 함유된 화학식 1'의 약물학적 활성 유리 염기에 대한 참조로 간주해야 한다.
화학식 1'
Figure 112006092298280-PCT00006
위의 화학식 1'에서,
그룹 R1, R2, R3 및 X-는 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단독 활성 물질로서의 화학식 1'의 유리 염기, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타의 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 포함하는 약물 제형에 관한 것이고, 여기서, 그룹 R1, R2, R3 및 X-는 위에서 정의한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따라, 제형은 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물만을 포함한다. 그러나, 제형은 또한 상이한 화학식 1의 염의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 약물 제형이 상이한 화학식 1의 염을 포함하는 경우, 본 발명에 따르는 바람직한 제형은 각종 염이 화학식 1'의 동일한 유리 염기의 상이한 염을 나타내는 것이다. 화학식 1의 화합물 이외의 활성 물질을 포함하는 제형은 본 발명에 포함되지 않는다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제에서 화학식 1'의 약물학적 활성 유리 염기의 비율을 기준으로 하여, 화학식 1의 화합물의 농도는 본 발명에 따라 약 0.1 내지 1600mg/100ml, 바람직하게는 약 0.5 내지 1,000mg/100ml, 특히 바람직하게는 0.75 내지 200mg/100ml이다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100ml는 화학식 1'의 유리 염기 약 1 내지 약 100mg을 함유한다.
본 발명에 따르는 제형의 pH는 바람직하게는 2.0 내지 6.5, 바람직하게는 2.2 내지 5.0, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 4.5이다.
pH는 약물학적으로 허용되는 산을 첨가하여 조절된다. 약물학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산이 이러한 목적에 사용될 수 있다. 바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이고, 이중 염산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 산성 특성 이외에 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면, 향미제 또는 산화방지제로서 작용할 수 있는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 상기 산의 혼합물을 사용할 수 있다.
경우에 따라, 약물학적으로 허용되는 염기가 pH를 정확하게 적정하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기가 사용되는 경우, 최종 약제학적 제형에 포함되는 생성된 염이 상기 산과 약물학적으로 혼화성이도록 선택해야 한다.
본 발명에 따르는 제형은 기타 성분으로서 착화제를 함유할 수 있다. 착화제는 본 발명의 범위 내에서 착화합물 결합으로 도입될 수 있는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온을 착화할 수 있는 효과를 가져야 한다. 본 발명에 따르는 제형은 바람직하게는 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나, 예를 들면, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA 이수화물(나트륨 에데테이트)를 착화제로서 함유한다. 바람직하게는, 나트륨 에데테이트는 임의로 이의 수화물, 더욱 바람직하게는 이수화물의 형태로 사용된다. 본 발명에 따르는 제형 내에서 착화제가 사용되는 경우 이의 함량은 바람직하게는 본 발명에 따르는 제형 100ml당 1 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 2 내지 15mg이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형은 착화제를 본 발명에 따르는 제형 100ml당 약 4 내지 12mg, 더욱 바람직하게는 약 10mg 함유한다.
나트륨 에데테이트와 관련하여 EDTA 또는 이의 염과 혼화성이고 착화 특성이 있고 이들 대신 사용할 수 있는 기타 가능한 첨가제, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염을 유사하게 적용할 수 있다.
기타 약물학적으로 허용되는 부형제를 또한 본 발명에 따르는 제형에 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 첨가제 및 보조제는 활성 물질이 아니나, 활성 물질과 함께 약물학적으로 적합한 용매 중에서 제형화되어 활성 물질 제형의 특성을 향상시킬 수 있는 약물학적으로 허용되고 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약물학적 효과가 없거나 목적하는 치료와 관련하여 상당하거나 적어도 목적하지 않은 약물학적 효과가 없다. 보조제 및 첨가제는, 예를 들면, 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 연장하는 안정화제, 산화방지제 및/또는 보존제 뿐만 아니라, 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약물학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, pH를 조절하기 위해 이미 사용되지 않은 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 체내에 존재하는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 제형을 병원성 세균 오염으로부터 보호하기 위해 첨가할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 특히 당해 분야에 공지된 농도의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 바람직하게는, 벤즈알코늄 클로라이드를 본 발명에 따르는 제형에 첨가한다. 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 본 발명에 따르는 제형 100ml당 1 내지 50mg, 바람직하게는 약 2 내지 15mg, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 12mg, 가장 바람직하게는 약 4 내지 10mg이다. 벤즈알코늄 클로라이드는 또한 기타 보존제와의 혼합물로 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
바람직한 제형은 용매 물 및 화학식 1의 화합물 이외에 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 에데테이트 및 pH 조절을 위해 필요한 산을 포함한다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 제형은 바람직하게는 본 발명에 따르는 추진제 비함유 에어로졸을 제조하기 위해 기술된 종류의 흡입기에서 사용된다. 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 상기 특허문헌을 언급할 수 있다.
도입부에서 기술한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가 개발 양태는 국제공개공보 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분)에 기술되어 있다. 이러한 분무기[레스피맷(Respimat
Figure 112006092298280-PCT00007
)]는 유익하게는 활성 물질로서 티오트로퓸 염을 포함하는 본 발명에 따르는 흡입 가능한 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 길이 9 내지 15cm 및 폭 2 내지 4cm의 원통형과 편리한 크기로 인해, 장치는 환자가 어디든지 휴대할 수 있다. 분무기는 흡입 가능한 에어로졸을 생성하기 위해 작은 노즐을 통해 고압에서 약제학적 제형의 한정된 용적을 분무한다.
바람직한 분무기는 상부 하우징 부분에 고정되고 하나의 말단에서 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 체(nozzle body)를 포함하는 펌프 하우징; 밸브 체(valve body)를 갖는 중공 피스톤; 중공 체가 고정되고 상부 하우징 부분에 위치하는 동력 취출(power take-off) 플랜지; 상부 하우징 부분에 위치하는 록킹 클램핑 메카니즘(locking clamping mechanism); 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분 상에 회전 가능하게 설치되는, 스프링이 이에 위치하는 스프링 하우징; 및 축 방향으로 스프링 하우징 상에 고정된 하부 하우징 부분을 특징으로 하는, 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 록킹 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 콘테이너로 본질적으로 이루어진다.
밸브 체를 갖는 중공 피스톤은 국제공개공보 제WO 97/12687호에 기술된 장치에 상응한다. 이는 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 발사되고, 실린더에서 축으로 이동 가능하게 배치된다. 특히 상기 국제공개공보의 도 1 내지 4 -특히 도 3- 및 이의 관련 기술 부분을 참조한다. 스프링의 방출시, 밸브 체를 갖는 중공 피스톤은 측정량의 활성 물질 용액인 유체 상에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 고압 말미에 가한다. 작동시 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하고, 10 내지 20㎕의 용적이 보다 바람직하고, 10 내지 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.
밸브 체는 바람직하게는 노즐 체에 면하는 중공 피스톤의 말미에 설치된다.
노즐 체에서 노즐은 바람직하게는 미세 구조, 즉 마이크로엔지니어링에 의해 제조된다. 미세구조 노즐 체는, 예를 들면, 이의 내용이 본 명세서 내에서 참조로 인용되는 국제공개공보 제WO 99/16530호, 특히 도 1 및 이의 관련 기술 부분에 기술되어 있다.
노즐 체는, 예를 들면, 함께 단단히 고정된 유리 및/또는 규소의 2개의 시트로 이루어지고, 이들 중 하나 이상은 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결하는 하나 이상의 미세 구조 채널을 갖는다. 노즐 출구 말단에서, 깊이 2 내지 10㎛ 및 폭 5 내지 15㎛인 하나 이상의 구형 또는 비-구형 개구가 있고, 깊이는 바람직하게는 4.5 내지 6.5㎛이고, 길이는 7 내지 9㎛이다. 다수의 노즐 개구, 바람직하게는 2개의 노즐이 존재하는 경우, 노즐 체에서 노즐의 분무 방향은 서로 평행하거나 노즐 개구 방향에서 서로 경사질 수 있다. 출구 말단에서 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 체의 경우에서, 분무 방향은 서로에 대하여 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각도로 경사질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 배열된다. 50㎛의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무의 방향은 노즐 개구 영역에서 회합된다.
이미 언급한 바와 같이, 액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 유입 압력에서 노즐 체를 치고, 흡입 가능한 에어로졸로 노즐 개구를 통해 분무된다. 바람직한 에어로졸의 입자 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.
록킹 클램핑 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 기계적 에너지의 스토어로서 원통 나선형 압축 스프링을 함유한다. 스프링은 스프링 부재로서 동력 취출 플랜지 상에서 작용하고, 이의 이동은 록킹 부재의 위치에 의해 결정된다. 동력 취출 플랜지의 이동은 상부 스톱 및 하부 스톱에 의해 정확히 제한된다. 스프링은 바람직하게는 스텝핑-업(stepping-up) 기어, 예를 들면, 나선형 슬라이딩 기어를 통해 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분에서 스프링 하우징으로 전환되는 경우 생성되는 외부 토크에 의해 긴장된다. 이러한 경우에서, 상부 하우징 부분 및 동력 취출 플랜지는 단일 또는 멀티 스피드 스플라인(spline) 기어를 함유한다.
관련(engaging) 록킹 표면을 갖는 록킹 부재를 동력 취출 플랜지 주위에 환상 배치로 배열한다. 이는, 예를 들면, 본질적으로 방사상으로 탄성 변형될 수 있는 금속 또는 플라스틱의 환으로 이루어진다. 환은 분무기의 축에 수직인 면에 배열된다. 스프링의 고정 후, 록킹 부재의 록킹 표면을 동력 취출 플랜지의 통로로 슬라이딩시키고 스프링 방출을 방지한다. 록킹 부재는 버튼을 사용하여 작동한다. 작동 버튼은 록킹 부재에 연결 또는 커플링된다. 록킹 클램핑 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 환상 면에, 바람직하게는 분무기로 평행하게 이동시키고, 변형 가능한 환을 이어서 환상 면에서 변형시킨다. 록킹 클램핑 메카니즘의 구조에 대한 상세한 설명은 국제공개공보 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 걸쳐 축으로 푸싱되고, 베어링, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 콘테이너를 커버한다.
분무기가 작동되는 경우, 하우징의 상부 부분은 하부 부분에 관하여 회전하고, 하부 부분은 이와 함께 스프링 하우징을 취한다. 스프링은 나선형 슬라이딩 기어에 의해 압축되고 바이어스되고, 클램핑 메카니즘은 자동적으로 관여한다. 회전 각도는 바람직하게는 360°, 예를 들면, 180°의 정수이다. 스프링이 긴장되는 동시에, 상부 하우징 부분에서 동력 취출 부재는 주어진 양에 의해 따라서 이동하고, 중공 피스톤은 펌프 하우징에서 실린더 내부로 당겨져, 저장 콘테이너로부터 유체 약간이 노즐의 전면에서 고압 챔버로 흡수된다.
경우에 따라, 분무될 유체를 함유하는 다수의 대체 가능한 저장 콘테이너가 분무기에 일렬로 삽입되어 사용될 수 있다. 저장 콘테이너는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 작동 버튼을 온화하게 압박하여 개시한다. 클램핑 메카니즘이 동력 취출 부재용 수단을 개방한다. 바이어스된 스프링이 피스톤을 펌프 하우징에서 실린더로 압박한다. 유체가 분무기의 노즐로부터 스프레이의 형태로 나온다.
구조의 추가의 상세한 설명은 본 명세서 내에서 참조문헌을 인용되는 국제공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
분무기의 성분은 이들 작용에 적합한 물질로 제조된다. 분무기의 하우징 및 -작용이 허용되는 경우- 기타 부분은 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의학 용품에서, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.
국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/도 6b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 바람직하게 흡입될 수 있는 레스리맷(Respimat
Figure 112006092298280-PCT00008
) 분무기를 예시한다. 도 6a는 장력하에 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 예시하고, 도 6b는 방출된 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 예시한다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)을 함유하고, 이의 말단 상에 분무기 노즐용 홀더(53)가 설치된다. 홀더에 노즐 체(54) 및 필터(55)가 있다. 록킹 클램핑 메카니즘의 동력 취출 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 발사된다. 이의 말단에서, 중공 피스톤은 밸브 체(58)를 포함한다. 중공 피스톤은 가스켓(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분 내에 스톱(60)이 있고, 스프링이 풀어지는 경우 동력 취출 플랜지가 정지된다. 동력 취출 플랜지 상에 스톱(61)이 위치하고, 스프링이 장력하인 경우 동력 취출 플랜지가 정지된다. 스프링의 긴장하에, 록킹 부재(62)는 상부 하우징 부분에서 스톱(61) 및 지지체(63) 사이에서 슬라이딩한다. 작동 버튼(64)은 록킹 부재에 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 끝나고, 제거 가능한 보호 캡(66)에 의해 차단된다.
압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(snap-fit lugs)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 회전 가능하게 설치된다. 하부 하우징 부분(70)을 스프링 하우징 위로 푸싱한다. 스프링 하우징 내부에 분무될 유체(72)에 대한 대체 가능한 저장 콘테이너(71)가 있다. 저장 콘테이너는 스톱퍼(73)에 의해 차단되고, 이를 통해 중공 피스톤이 저장 콘테이너로 발사되고, 이의 말단이 유체에 담긴다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)을 스프링 하우징의 외부에 설치한다. 드라이브 피니언(75)을 상부 하우징 부분에 면하는 스핀들의 말단에 위치시킨다. 스핀들 위에 슬라이더(76)가 있다.
상기 기술한 분무기는 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분무하기에 적합하여 흡입용으로 적합한 에어로졸을 형성한다.
본 발명에 따르는 제형이 상기 기술된 방법(Respimat
Figure 112006092298280-PCT00009
)을 사용하여 분무되는 경우, 흡입기(퍼프)의 모든 작동의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 구축된 매쓰는 이러한 특성의 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하의 내성 범위 내로 한정된 특성에 상응해야 한다. 바람직하게는, 제형 5 내지 30mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mg이 퍼프당 한정된 매쓰로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따르는 제형은 상기 기술한 흡입기 이외의 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기를 사용하여 분무될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 기술한 본 발명에 따라는 약제학적 제제 중 하나 및 이러한 약제학적 제제를 분무하기에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 상기 기술한 본 발명에 따라는 약제학적 제제 중 하나 및 상기 기술한 레스피맷(Respimat
Figure 112006092298280-PCT00010
) 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
하기 제형의 실시예는 예시하기 위해 제공되며, 본 발명을 일례로 나타낸 조성물로 제한하고자 하는 것은 아니다.
I. 화학식 1의 화합물의 제조
실시예 1: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-메탄설포네이트
Figure 112006092298280-PCT00011
상기 화합물은 미국 특허 제4460581호에 공지되어 있다.
하기 기술되는 합성 실시예는 본 발명에 따르는 신규한 화합물을 더욱 상세하게 나타내기 위해 제공된다. 그러나, 이는 방법의 일례로서 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명을 이후 기술되는 예로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 2: 8-{2-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 산 부가 염
Figure 112006092298280-PCT00012
6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 183mg(1.09mmol)을 에탄올 3ml에 용해시켰다. 분자체를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 35mg(0.91mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)하였다. 수득된 에탄올아민(223mg)을 메탄올에 용해시켜 벤질 보호 그룹을 제거하고, 주위 온도에서 상압하에 촉매로서 수산화팔라듐 150mg으로 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(Celite
Figure 112006092298280-PCT00013
)를 통해 여과 분리하고, 여액을 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 디클로로메탄/메탄올)시켰다. 베이지색 고체. 수율: 76mg(22%); 질량 분광: [M+H]+ = 375. 생성물을 상응하는 산 HX과 반응시켜 목적하는 산 부가 염으로 전환할 수 있다.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 3: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00014
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 7.5g을 70℃에서 에탄올 100ml 중의 1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 3.6g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 30분 이내에 10 내지 20℃에서 수소화붕소나트륨 1g을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아세톤 10ml와 합하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 50ml 및 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고, 농축 염산으로 산성화시킨다. 디에틸 에테르 100ml를 첨가한 후, 생성물을 침전시킨다. 결정을 여과하고, 세척하고, 에탄올 50ml로부터 재결정화한다. 수율: 7g(68%; 하이드로클로라이드); 융점 = 232-234℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
위에서 수득한 벤질 화합물 6.8g을 주위 온도에서 상압하에 메탄올 125ml에서 목탄상 팔라듐(5%) 1g을 첨가하여 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 유리시킨다. 아세톤 50ml 및 소량의 물로부터 잔류물을 재결정화시킨 후, 고체를 수득하고, 여과하고, 세척한다. 수율: 5.0g(89%; 하이드로클로라이드); 융점 = 155-160℃.
실시예 3의 (R)- 및 (S)-에난티오머를, 예를 들면, 키랄 HPLC(예: 컬럼: Chirobiotic T, 250 x 22.1mm, 제조원: Messrs Astec)에 의해 라세메이트로부터 수득할 수 있다. 0.05% 트리에틸아민 및 0.05% 아세트산을 갖는 메탄올을 이동상으로서 사용할 수 있다. 글리코프로테인 테이코플라닌이 공유 결합된 입자 크기가 5㎛인 실리카 겔을 컬럼 재료로서 사용할 수 있다. 체류 시간(R-에난티오머) = 40.1min. 체류 시간(S-에난티오머) = 45.9min. 2개의 에난티오머를 이러한 방법으로 유리 염기의 형태로 수득하고, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법으로 목적하는 산(예: 염산)과 반응시켜 상응하는 산 부가 염으로 전환할 수 있다.
본 발명에서 특히 중요한 것은 실시예 3의 R-에난티오머이다.
실시예 4: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시에틸아세테이트)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00015
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시에틸아세테이트)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 3a)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 15g 및 1,1-디메틸-2-(4-페녹시아세테이트에틸)에틸아민 하이드로클로라이드 11.8g으로부터 수득한다. 수율: 16.5g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 = 212-214℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시아세테이트에틸)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
위에서 수득한 벤질알코올 8g을 에탄올 100ml, 메탄올 100ml 및 물 10ml에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(5%) 1g의 존재하에 수소화시킨다. 계산된 이론적 양의 수소 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 용매를 증류시키는 경우 결정화되는 생물을 흡인 여과하고, 세척한다. 수율: 5.5g(81%; 하이드로클로라이드); 융점 = 137-140℃.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 5: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시아세트산)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00016
8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시에틸아세테이트)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드(실시예 4a) 11g을 메탄올 125ml에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(5%) 1g의 존재하에 수소화한다. 계산된 이론적 양의 수소 흡수후, 촉매를 여과한다. 물 20ml에 용해된 수산화나트륨 2.6g을 여액에 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 메탄올을 증류하고, 남아있는 혼합물을 물 10ml, n-부탄올 20ml 및 아세트산 3.9ml와 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 7g(87%). 하이드로클로라이드를 0.5molar 염산으로부터 재결정화시켜 수득한다. 융점 = 152℃.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 6: 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00017
a) 1-(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸이미노]에탄온
(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 7.2g 및 1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아민 3.6g을 1시간 동안 에탄올 100ml 중에서 70℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 8.6g(94%); 융점 = 175℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
상기 방법 6a)에 따라 수득한 쉬프(Schiff) 염기 8.6g을 에탄올 100ml 및 THF 20ml에 용해시키고, 10 내지 20℃에서 30분 이내에 수소화붕소나트륨 0.7g과 합하고, 1시간 동안 교반한다. 아세톤 10ml를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 농축 염산으로 산성화시키는 동안 결정화되는 생성물을 여과하고, 세척한다. 수율: 7.4g(80%, 하이드로클로라이드); 융점 = 235℃(분해).
c) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
단계 b)에서 수득한 벤질 화합물 7.4g을 주위 온도에서 상압하에 메탄올 125ml에서 목탄상 팔라듐(5%) 1g을 첨가하여 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 아세톤 첨가시 결정화되는 생성물을 흡인 여과하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 5g(78%, 하이드로클로라이드); 융점 160℃(분해).
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 7: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00018
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
표제 화합물을 실시예 3a)에 기술된 방법과 유사하게 (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 10g 및 1,1-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아민 4.6g으로부터 제조한다. 수율: 9.0g(64%, 하이드로클로라이드); 융점 = 255-258℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
상기 수득한 커플링 생성물 5.7g을 메탄올 100ml 중에서 목탄상 팔라듐(5%) 0.6g의 존재하에 수소화한다. 계산된 이론적 양의 수소 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 가열하면서 에탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르와 합한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로부터 1회 재결정화시킨다. 수율: 3.6g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 = 159-162℃.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 8: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00019
a) 1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-올
4-이소프로필벤질 클로라이드 20g(119mmol)으로부터 제조된 그리그나드 화합물과 아세톤 11.4ml(155mmol)의 반응으로 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 13.0g(57%); 질량 분광: [M+H]+ = 193.
b) N-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드
리터(Ritter) 반응을 실시예 9b)에 기술된 방법으로 1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판-2-올 10.2g(53mmol)을 사용하여 수행한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 이러한 동안 고체가 침전된다. 이를 흡인 여과하고, 건조한다. 수율: 9.90g(80%); 질량 분광: [M+H]+ = 234.
c) 2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아민
실시예 9c)에 기술된 방법과 유사하게 N-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드 9.80g(42mmol)을 반응시킨다. 수율: 7.00g(71%, 하이드로클로라이드); 융점 202-206℃.
d) 6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.18g(6.1mmol) 및 2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아민 1.1g(5.8mmol)을 1시간 동안 50 내지 80℃에서 에탄올 40ml 중에서 교반한다. 주위 온도로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 0.24g(6.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아세톤 5ml로 희석하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화하고, 물 100ml 및 에틸 아세테이트 80ml와 합하고, 암모니아로 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml 및 물 10ml에 용해시키고, 농축 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 희석한다. 결정화 보조제를 첨가한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고 세척한다. 백색 고체. 수율: 1.7g(52%, 하이드로클로라이드); 융점 220-222℃.
e) 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.6g(3.0mmol)을 메탄올에 용해시키고, 상압하에 주위 온도에서 촉매로서 목탄상 팔라듐을 사용하여 수소화한다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 증류시키고, 이소프로판올로부터 잔류물을 재결정화시킨다. 백색 고체. 수율: 1.1g(85%, 하이드로클로라이드); 융점 248-250℃; 질량 분광: [M+H]+ = 399.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 9: 8-{2-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00020
a) 1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-올
디에틸 에테르에 용해된 1-(4-에틸페닐)프로판-2-온 14.8g(90mmol)을 온도가 30℃를 초과하지 않도록 빙욕에서 냉각하면서 디에틸 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3molar 용액 39ml에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 수득한 오일을 추가로 직접 반응시킨다. 수율: 15.5g(90%).
b) N-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드
농축 황산 6.2ml를 15분 내에 온도를 65℃로 승온시키는 동안 아세토니트릴 4.8ml(91mmol) 및 빙초산 15ml 중의 1-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판-2-올 15.5g(87mmol)에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, 농축 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 남아있는 오일을 석유 에테르와 합하고, 고체가 침전되면 여과하고 건조한다. 수율: 16.3g(85%); 융점 90-92℃.
c) 2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민
N-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드 16.3g(74mmol) 및 수산화칼륨 8.0g을 15시간 동안 에틸렌 글리콜 60ml에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수와 합하고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매로부터 유리시킨다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고 에테르성 염산 및 디에틸 에테르와 연속 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 건조한다. 수율: 11.0g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 165-167℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
표제 화합물을 실시예 8d)에 기술된 방법과 유사하게 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.14g(6.0mmol) 및 2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민 1.0g(5.6mmol)으로부터 제조한다. 백색 고체. 수율: 1.7g(54%, 하이드로클로라이드); 융점 210-214℃.
e) 8-{2-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 8e)에 기술된 방법에 따라 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.45g(2.75mmol)을 가수소분해하여 백색 고체의 형태로 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.07g(92%; 하이드로클로라이드); 융점 266-269℃; 질량 분광: [M+H]+ = 385.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 10: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00021
a) 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸프로페닐)벤젠
THF 중의 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드의 0.5molar 용액 100ml를 30분 이내에 이소프로필알데하이드 4.7ml(50mmol)와 합하고, 이러한 동안 온도가 45℃로 상승한다. 이를 30분 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시키고, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 유기 상을 분리한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조하고, 증발시킨다. 수득된 알코올을 톨루엔 100ml에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물 1g과 합하고 수 분리기를 사용하여 3시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 농축 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 분별 결정하여 무색 액체의 형태로 생성물을 수득한다(비점: 80-85℃/10mbar). 수율: 4.1g(50%).
b) N-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드
농축 황산 4.9ml를 5 내지 15℃에서 빙초산 5ml 중의 시안화나트륨 1.5g(31mmol)에 적가한다. 혼합물을 빙초산 10ml에 용해된 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸프로페닐)벤젠 3.9g(24mmol)과 합하고, 1시간 동안 50 내지 60℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 농축 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매로부터 유리시킨다. 수득된 담황색 오일을 추가로 직접 반응시킨다. 수율: 4.3g(87%).
c) 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민
N-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드 4.3g(20.6mmol), 농축 염산 20ml 및 물 20ml를 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 농축 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염산과 합하고, 냉각한다. 침전된 결정을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조한다. 백색 고체. 수율: 3.9g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 196-198℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.10g(3.1mmol) 및 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민 0.50g(2.8mmol)을 실시예 8d)에 기술된 방법과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 수율: 0.75g(47%, 하이드로클로라이드); 융점 228-230℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.4mmol)을 수소화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 278-280℃; 질량 분광: [M+H]+ = 389.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 11: 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00022
a) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로필 아세테이트
4-플루오로-6-메틸페닐마그네슘 브로마이드의 0.5molar 용액 500ml 및 이소프로필알데하이드 23.2ml(260mmol)을 실시예 10a)와 유사하게 반응시킨다. 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한 후, 수성 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 수득한 알코올을 아세트산 무수물 50ml에 용해시키고, 농축 황산 1ml와 합하고, 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 분별 증류하여 무색 액체의 형태로 생성물을 수득한다(비점: 105-110℃/8mbar). 수율 29.0g(52%).
b) N-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드
1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로필 아세테이트 29.0g(130mmol)을 실시예 10b)에 기술된 방법과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 황색 오일. 수율: 27.0g(99%).
c) 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민
아민을 제조하기 위해, N-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드 27.0g(130mmol)을 실시예 10c)에 기술된 방법에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 백색 고체. 수율: 15.5g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 277-280℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-[4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 8d)에 기술된 방법과 유사하게 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.95g(2.66mmol) 및 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민 0.43g(2.37mmol)으로부터 제조한다. 수율: 0.75g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 233-236℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.36mmol)을 탈벤질화시켜 백색 고체의 형태로 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 278-280℃; 질량 분석: [M+H]+ = 389.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 12: 8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00023
a) 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
디에틸 에테르 50ml로 희석된 아세톤 11.0ml를 20분 이내에 디에틸 에테르 중의 2,4-디플루오로벤질마그네슘 브로마이드의 0.25molar 용액 500ml에 적가한다. 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 에테르 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 분별 증류하여 무색 액체로서 알코올을 수득한다(비점: 70-73℃/ 2mmbar). 수율: 20.0g(86%).
b) N-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드
실시예 10b)에 기술된 방법에 따라 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 20g(110mmol)을 리터 반응시킨다. 황색 오일. 수율: 22.0g(94%).
c) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민
N-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드 22.0g(100mmol)을 실시예 10c)에 기술된 방법과 유사하게 반응시킨다. 수율: 16.0g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 201-203℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.89g(2.49mmol) 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 0.40g(2.16mmol)을 실시예 8d)에 기술된 방법으로 반응시킨다. 수율: 0.80g(62%, 하이드로클로라이드); 융점 245-247℃.
e) 8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.35mmol)을 가수소분해시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.48g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 279-280℃; 질량 분석: [M+H]+ = 393.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 13: 8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00024
a) 1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을 3,5-디플루오로벤질브로마이드 25.0g(121mmol)로부터 제조된 그리그나드 화합물을 아세톤 12.6ml(171mmol)와 반응시켜 수득한다. 황색 오일. 수율: 13.5g(60%).
b) 2-(3.5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 5.5g(29.5mmol) 및 시안화나트륨 1.8g을 리터 반응시켜 포름아미드 7.0g을 수득하고, 염산으로 처리하여 포르밀 그룹을 제거한다. 담황색 오일. 수율: 4.6g(75%).
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
통상의 방법으로 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.73g(4.84mmol) 및 2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 0.80g(4.32mmol)으로부터 제조한다. 수율: 1.50g(58%, 하이드로클로라이드); 융점 240-244℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.30g(2.43mmol)을 가수소분해시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 0.90g(86%, 하이드로클로라이드); 융점 150-158℃; 질량 분석: [M+H]+ = 393.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 14: 8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00025
a) 벤질 [2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸]카바메이트
벤질 [2-(4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸에틸]카바메이트 15.0g(50mmol)을 에틸 요오다이드 7.5ml(92mmol) 및 탄산칼륨 21g(150mmol)과 10시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 합하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조한다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 황색 오일 수득하고(15.0 g, 92%), 추가로 직접 반응시킨다.
b) 2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아민
빙초산 100ml 중의 벤질 [2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸]카바메이트 15.0g(49mmol)의 용액을 목탄상 팔라듐(10%) 2g과 합하고, 5bar하에 40 내지 50℃에서 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 농축 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 디에틸 에테르를 첨가한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고 건조한다. 수율: 8.8g(하이드로클로라이드, 84%); 융점 198-200℃.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.14g(6.0mmol) 및 2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아민 1.0g(5.2mmol)을 1시간 동안 50 내지 80℃에서 에탄올 40ml에서 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 0.23g(6.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세톤 5ml와 합하고, 30분 동안 교반하고, 빙초산으로 산성화하고, 증발시킨다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 합하고, 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 다시 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 농축 염산과 합하고, 디에틸 에테르로 희석한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 백색 고체. 수율: 2.0g(61 %, 하이드로클로라이드); 융점 214-216℃.
d) 8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
메탄올 80ml 중의 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.5g(2.8mmol)을 주위 온도에서 상압하에 촉매로서 목탄상 팔라듐(10%) 250mg으로 수소화한다. 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 가열하여 에탄올 5ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 넣어 희석한다. 침전된 고체를 여과하고, 세척한다. 백색 고체. 수율 1.0g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 232-235℃; 질량 분광: [M+H]+ = 401.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 15: 8-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
Figure 112006092298280-PCT00026
a) 1-(3,5-디메틸페닐)-2-메틸프로판올-2-올
에틸 (3,5-디메틸페닐)아세테이트를 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 수득한다.
b) 2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민
1-(3,5-디메틸페닐)-2-메틸프로판올-2-올 6.00g(34mmol) 및 시안화나트륨 2.00g(41mmol)을 리터 반응으로 반응시켜, 2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸포름아미드 2.40g(35% 수율)을 수득한다. 아민을 방출시키기 위해, 포름아미드(2.40g, 11.7mmol)을 염산으로 처리한다. 실시예 10c)에 기술된 방법과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 오일. 수율: 1.70g(82%); 질량 분석: [M+H]+ = 178.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 8d)에 기술된 방법과 유사하게 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.47g(4.1mmol) 및 2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아민 0.65g(3.7mmol)으로부터 제조한다. 수율: 1.1g(51%, 하이드로클로라이드); 융점 220-222℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
표제 화합물을 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.90g(1.71mmol)을 가수소분해하고, 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 수득한다. 백색 고체. 수율: 0.50g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 235-238℃; 질량 분석: [M+H]+ = 385.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 16: 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티르산
Figure 112006092298280-PCT00027
a) 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]부티레이트
디메틸포름아미드 20ml 중의 벤질 [2-(4-하이드록시페닐)-1,1-디메틸에틸]카바메이트 4.5g(15.0mmol), 에틸 4-브로모부티레이트 2.3ml(16.0mmol), 탄산칼륨 2.3g(16.6mmol) 및 요오드화칼륨 0.3g(1.8mmol)을 13시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 수산화나트륨 용액 및 물로 연속 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제한다. 황색 오일 5.0g을 분리하고, 아세트산 50ml에 용해시키고, 40℃에서 3bar하에 촉매로서 목탄상 팔라듐 1.0g으로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염산과 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 건조한다. 수율: 2.9g(66%, 2단계에 걸쳐, 하이드로클로라이드); 융점 = 103-105℃.
b) 에틸 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티레이트
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.20g(3.36mmol) 및 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸프로필)페녹시]부티레이트 0.90g(3.22mmol)을 실시예 8d)에 기술된 방법으로 반응시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 10ml 및 물 10ml에 용해시키고, 교반하면서 옥살산과 합한다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 1.20g(54%, 옥살레이트); 융점 223-227℃.
c) 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티르산
메탄올 25ml 중의 에틸 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티레이트 1.00g(1.73mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 2.5ml와 합하고, 30분 동안 환류하고, 1N 염산으로 중화시킨다. 용액을 증발시키고, 남아 있는 오일을 가열하여 n-부탄올 5ml에 용해시킨다. 결정화 보조제를 첨가한 후, 고체를 침전시키고, 흡인 여과하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 0.75g(79%); 융점 216-218℃.
d) 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티르산
4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시에틸아미노]-2-메틸프로필}페녹시)부티르산 0.70g(1.28mmol)을 메탄올25ml 및 아세트산 2ml에 용해시키고, 주위 온도에서 상압하에 목탄상 팔라듐(10%) 150mg의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 용매로부터 유리시킨다. 생성물을 메탄올/아세톤 혼합물로부터 결정화하여 수득한다. 수율: 0.40g(68%); 융점 201-204℃; 질량 분석: [M+H]+ = 459. 생성물을 상응하는 산 HX와 반응시켜 목적하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 17: 8-{2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-트리플루오로아세테이트
Figure 112006092298280-PCT00028
a) 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
3,4-디플루오로벤질브로마이드 23.0g(111mmol)으로부터 그리그나드를 제조하고, 아세톤 11.6ml(158mmol)과 반응시킨다. 담황색 오일. 수율: 9.7g(47%); Rf 값: 0.55(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:3).
b) N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드
표제 화합물을 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 4.0g(21.5mmol)과 리터 반응시켜 수득한다. 담황색 오일. 수율: 4.0g(87%); 질량 분광: [M+H]+ = 214.
c) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민
N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드 4.00g(18.5mmol)을 에탄올에 용해시키고, 농축 염산과 합하고, 환류 온도에서 밤새 가열한다. 반응 용액을 물에 붓고, 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 3급-부틸메틸에테르로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 황색 오일. 수율: 3.2g(92%); 질량 분광: [M+H]+ = 186.
d) 8-{2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 185mg(1mmol)을 주위 온도에서 30분 동안 테트라하이드로푸란 5ml에서 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란 중의 수소화붕소리튬의 2molar 용액 1.5ml를 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 10ml 및 물 3ml와 합하고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 엑트렐루트(Extrelut
Figure 112006092298280-PCT00029
)을 통해 여과한다. 에탄올아민을 함유하는 용출액을 용매로부터 유리시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 2.5bar하에 주위 온도에서 촉매로서 목탄상 팔라듐(10%)으로 수소화한다. 촉매를 분리하고, 조 생성물을 크로마토그래피(아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 백색 고체. 수율: 31mg(6%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 393.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 18: 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-트리플루오로아세테이트
Figure 112006092298280-PCT00030
a) 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
실시예 8a)에 기술된 방법과 유사하게 메틸 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세테이트 20g(97mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드의 3molar 용액 98ml으로부터 제조한다.
b) N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 7.5g(37mmol)을 실시예 10b)에 기술된 방법에 따라 반응시키고, 후처리한다. 수득된 오일을 추가 정제를 위해 짧은 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1) 상에서 크로마토그래피한다. 오일. 수율 7.4g(87%); 질량 분광: [M+H]+ = 230/232.
c) 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민
N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]포름아미드 7.4g(32mmol)을실시예 17c)에 기술된 방법과 같이 반응시킨다. 갈색 오일. 수율: 5.14g(79%); 질량 분광: [M+H]+ = 202/204.
d) 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 202mg(1mmol)을 실시예 10d)에 기술된 방법과 유사하게 수소화붕소리튬과 반응시킨다. 수득된 에탄올아민을 탈벤질화시키기 위해, 이를 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 이러한 온도에서, 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 1molar 용액 2ml를 적가하고, 혼합물을 서서히 주위 온도가 되게 한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10ml 및 물 3ml와 합하고, 엑트렐루트(Extrelut
Figure 112006092298280-PCT00031
)를 통해 여과한다. 용출액을 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 크로마토그래피(아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 백색 고체. 수율: 70mg(13%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 409/11.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 19: 8-{2-[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
Figure 112006092298280-PCT00032
에탄올 3ml 중의 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 200mg(1.09mmol)의 용액을 분자체와 합하고, 90분 동안 80℃에서 교반한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 35mg(0.91mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)하여 에탄올아민 305mg을 수득한다. 이를 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 1molar 용액 3ml을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 및 20분 동안 주위 온도에서 교반한다. -78℃에서 농축 암모니아 용액 3ml를 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 추가로 정제하기 위해 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제: 디클로로메탄/메탄올 + 1% 암모니아)한다. 베이지색 고체: 93mg(26%); 질량 분광: [M+H]+ = 391. 생성물을 상응하는 산 HX와 반응시켜 목적하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
실시예 20: 8-{2-[2-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 산 부가 염
Figure 112006092298280-PCT00033
에탄올아민의 제조 및 탈벤질화를 실시예 19에 기술된 바와 같이 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸에틸아민 250mg(1.09mmol)으로부터 수행한다. 베이지색 고체. 수율: 54mg(14%); 질량 분광: [M+H]+ = 435, 437. 생성물을 상응하는 산 HX와 반응시켜 목적하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
이러한 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 라세메이트의 분리에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 다음 화학식 1의 화합물을 상기 기술한 합성 실시예와 유사하게 수득할 수 있다:
실시예 21:
8-{2-[2-(3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 22:
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 23:
8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 24:
8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 25:
8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 26:
8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 27:
8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 28:
8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 29:
8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 30:
8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 31:
8-{2-[2-(3,5-디클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 32:
8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 33:
8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
실시예 34:
8-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 산 부가 염
II. 제형 실시예
A) 다음 표는 실시예 1의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-CH3SO3H) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 90 5 12 3
9 10 5 10 4
10 2.7 10 10 3
11 0.5 15 10 2
B) 다음 표는 실시예 3의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 90 10 10 3
9 23 10 10 3
10 2.7 10 10 3
11 0.5 15 10 2
C) 다음 표는 실시예 7의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 100 5 12 3
9 10 5 10 4
10 2.5 10 10 3
11 0.5 15 10 2
D) 다음 표는 실시예 9의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 100 5 12 3
9 10 5 10 4
10 2.5 10 10 3
11 0.5 15 10 2
E) 다음 표는 실시예 14의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 100 5 12 3
9 10 5 10 4
10 2.5 10 10 3
11 0.5 15 10 2
F) 다음 표는 실시예 17의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제형 100ml는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-CF3COOH) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg)
1 10 10 - 3
2 1.0 15 - 5
3 100 - - 5
4 10 - 5 3
5 1.0 - 10 3
6 0.5 5 7 2
7 1000 5 15 4
8 100 5 12 3
9 10 5 10 4
10 2.5 10 10 3
11 0.5 15 10 2
G) 다음 표는 실시예 3의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제제 100ml는 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산(mg) 100ml가 되게 하는 에탄올/물 혼합물 (%m/m)
1 10 10 10 3 20/80
2 10 10 10 3 50/50
3 1.0 5 - 3 70/30
4 100 - 10 5 70/30
5 10 - 20 2 70/30
6 1.0 - 10 3 90/10
7 0.5 - 10 2 90/10
8 1000 - - 4 90/10
9 100 - - 3 90/10
10 10 - - 4 95/5
11 2.5 - - 3 95/5
12 0.5 5 - 3 95/5
13 10 - 5 3 100/0
14 10 5 - 3 100/0
H) 다음 표는 실시예 1의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제제 100ml는 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-CH3SO3H) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산 (mg) 100ml가 되게 하는 에탄올/물 혼합물 (%m/m)
1 10 10 10 3 20/80
2 10 10 10 3 50/50
3 1.0 5 - 3 70/30
4 100 - 10 5 70/30
5 10 - 20 2 70/30
6 1.0 - 10 3 90/10
7 0.5 - 10 2 90/10
8 1000 - - 4 90/10
9 100 - - 3 90/10
10 10 - - 4 95/5
11 2.5 - - 3 95/5
12 0.5 5 - 3 95/5
13 10 - 5 3 100/0
14 10 5 - 3 100/0
I) 다음 표는 실시예 17의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제제 100ml는 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-CF3COOH) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산 (mg) 100ml가 되게 하는 에탄올/물 혼합물 (%m/m)
1 10 10 10 3 20/80
2 10 10 10 3 50/50
3 1.0 5 - 3 70/30
4 100 - 10 5 70/30
5 10 - 20 2 70/30
6 1.0 - 10 3 90/10
7 0.5 - 10 2 90/10
8 1000 - - 4 90/10
9 100 - - 3 90/10
10 10 - - 4 95/5
11 2.5 - - 3 95/5
12 0.5 5 - 3 95/5
13 10 - 5 3 100/0
14 10 5 - 3 100/0
J) 다음 표는 실시예 13의 화합물의 R-에난티오머의 제형 실시예를 보여준다.
약제학적 제제 100ml는 다음을 함유한다.
실시예 1(1'-HCl) (mg) 벤즈알코늄 클로라이드 (mg) 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) 시트르산 (mg) 100ml가 되게 하는 에탄올/물 혼합물 (%m/m)
1 10 10 10 3 20/80
2 10 10 10 3 50/50
3 1.0 5 - 3 70/30
4 100 - 10 5 70/30
5 10 - 20 2 70/30
6 1.0 - 10 3 90/10
7 0.5 - 10 2 90/10
8 1000 - - 4 90/10
9 100 - - 3 90/10
10 10 - - 4 95/5
11 2.5 - - 3 95/5
12 0.5 5 - 3 95/5
13 10 - 5 3 100/0
14 10 5 - 3 100/0

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형.
    화학식 1
    Figure 112006092298280-PCT00034
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
    R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, OH, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-COO-C1-C4-알킬이고,
    X-는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
    R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸이고,
    X-가 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
    R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
    R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이고,
    X-가 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물학적으로 허용되는 산이 무기산으로서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산, 또는 유기산으로서 아스코 르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, pH가 2.5 내지 6.5임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 부형제로서 벤즈알코늄 클로라이드를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드의 함량이 1 내지 50mg/용액 100ml임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1'의 함량이 약 0.1 내지 1600mg/용액 100ml임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가 성분으로서 착화제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 착화제의 함량이 1 내지 50mg/용액 100ml임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매로서 순수한 물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매로서 순수한 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매로서 물과 에탄올의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, 용매로서 물과 에탄올의 혼합물을 포함하고, 에탄올의 중량% 비율이 에탄올 5 내지 99%의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  15. 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식 1'의 유리 염기, 또는 임의로 이의 토우토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세메이트 또는 용매화물 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형.
    화학식 1'
    Figure 112006092298280-PCT00035
    위의 화학식 1'에서,
    그룹 R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 호흡 호소증상(respiratory complaint) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따르는 약제학적 제형의 용도.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따르는 약제학적 제형 및 이러한 약제학적 제형의 분무에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트.
  18. 제17항에 있어서, 흡입기가 레스피맷(Respimat
    Figure 112006092298280-PCT00036
    )인 흡입 키트.
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