MX2007010363A

MX2007010363A - Nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.

Info

Publication number: MX2007010363A
Application number: MX2007010363A
Authority: MX
Inventors: Philipp Lustenberger; Thierry Bouyssou; Andreas Schnapp; Ingo Konetzki
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2007-09-25
Also published as: KR20070110386A; AR055562A1; EP1856070B1; CN101128444A; EA012439B1; BRPI0607258A2; NO20073176L; US20060189605A1; ATE517877T1; MY146802A; EA200701615A1; AU2006218010B2; ZA200704727B; PL1856070T3; DE102005008921A1; JP4950075B2; US20090105236A1; UA90504C2; CA2598914A1; IL185444A0

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de la formula general 1 (ver formula) en donde los radicales R1, R2 y R3 son como se definen en la descripcion y en las reivindicaciones, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, asi como a compuestos novedosos de la formula 1. La invencion tambien se refiere a un metodo para producir dichos compuestos y a formulaciones farmaceuticas que los contienen.

Description

NUEVOS MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS La presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general 1 en la cual los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripción, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, así como a nuevos compuestos de la fórmula general 1, a procedimientos para su preparación, y a las formulaciones farmacéuticas que contienen a éstos.

Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) son conocidos del estado de la técnica. Por ejemplo, se puede remitir a este respecto a la publicación de la US 4,341,778 o de la EP 43940, que proponen betamiméticos para la terapia de distintas enfermedades. Para la terapia medicamentosa de enfermedades es frecuentemente deseable, proporcionar medicamentos con un período de acción más largo. A este respecto puede asegurarse generalmente, que la concentración de la sustancia activa en el organismo necesaria para el logro del efecto terapéutico a lo largo de un espacio de tiempo mayor se da, sin tener que realizar una administración repetida, demasiado frecuente, del medicamento. La aplicación de una sustancia activa en intervalos de tiempo más extensos contribuye por otra parte en gran medida al bienestar del paciente. Especialmente deseable es la provisión de un medicamento, que pueda ser empleado de manera terapéuticamente útil mediante una sola aplicación por día (administración de una sola vez) . Una aplicación que se realiza una sola vez por día tiene la ventaja, que el paciente se puede acostumbrar de modo relativamente rápido a la toma regular del medicamento en determinados momentos del dia. Es por lo tanto cometido de la presente invención, proveer betamiméticos, que por un lado desarrollen una utilidad terapéutica en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias, y estén caracterizados además por una duración de acción mayor y por consiguiente puedan encontrar empleo para la preparación de medicamentos con mayor eficacia. Es en especial cometido de la presente invención, proveer betamiméticos, que puedan ser empleados para la preparación de medicamentos aplicables una vez por día para la terapia de asma en razón de su larga eficacia. Además de los cometidos anteriormente mencionados es además objetivo de la presente invención, proporcionar tales betamiméticos, que no solo sean extraordinariamente potentes, sino además estén caracterizados por un alto grado de selectividad respecto del adrenoceptor ß2.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente se ha encontrado, que los cometidos anteriormente mencionados se resuelven mediante los compuestos de la fórmula general 1. Por consiguiente la presente invención se refiere al empleo de uno o más, preferentemente un compuesto de la fórmula general 1 en la cual representan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, halógeno, alquilo de C?~C4 o en forma conjunta alquileno de Ci-Ce y R3 hidrógeno, halógeno, OH, alquilo de C?-C4 u -0-alquilo de C?-C4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis císticas, bronquitis de diferentes génesis, bronquiectasias, ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta) y todas las formas del edema pulmonar. Es preferido el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula general 1, en la cual representan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi, o etoxi. Preferido es además el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula general 1, en la cual representan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. Es preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , siendo especialmente preferido el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con la invención de asma bronquial o EPOC. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, que tienen su origen en EPOC o en carencia de inhibidor de al-proteinasa . Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo que consiste en alveolitos alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales como asbestosis o silicosis y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo linfangiosis carcinomatosa, carcinoma bronquioalveolar y linfomas. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo que consiste en neumonías de causa infecciosa, como por ejemplo por una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes causantes, neumonitis a causa de diferentes génesis, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis o fibrosis inducida por rayos, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia o sarcoidosis sistémicas, granulomatosis, como por ejemplo morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI) . Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis cística o bien mucoviscidosis . Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, como por ejemplo bronquitis a causa de infección bacterial o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias . Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta) . Es además preferido el empleo de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edema pulmonar tóxico después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. De modo particularmente preferido la presente invención se refiere al empleo de compuestos de la fórmula 1^ para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma. Es además de especial importancia el empleo de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una sola vez al día de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de modo particularmente preferido para el tratamiento diario de una sola vez al día de asma o EPOC. La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, caracterizado porque son aplicados uno o más de los compuestos anteriormente citados de la fórmula general 1 en cantidades terapéuticamente efectivas. La presente invención se refiere por otra parte a procedimientos para el tratamiento de asma, caracterizados porque son aplicados una vez al día uno o más de los compuestos anteriormente mencionados de la fórmula general 1 en cantidades terapéuticamente efectivas. La presente invención se refiere por otra parte a procedimientos para el tratamiento de EPOC, caracterizados porque son aplicados una vez al día uno o más de los compuestos previamente citados de la fórmula general 1 en cantidades terapéuticamente efectivas. Particularmente preferido es el empleo anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula 1, que se seleccionan del grupo que consiste en N- (5-{2- [1, l-dimetil-3- (4-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2-[l, l-dimetil-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [l,3]oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4-etil-2-oxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, 4-dimetil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxifenil) -metanosulfonamida; N- (2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2-[3- ( 6-hidroxi- , 4-dimetil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) -metanosulfonamida; N- (2-hidroxi-5- { l-hidroxi-2- [3- ( 6-metoxi-4 , -dimeti1-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -etil}-fenil) -metanosulfonamida. Los compuestos de la fórmula 1 son, así como también los compuestos mencionados de forma explícita anteriormente, en parte conocidos del estado de la técnica. A este respecto se remite en particular a la publicación de los documentos EP 43940 y US 4341778.

La presente invención se refiere además a compuestos novedosos de la fórmula 1 como tales. Éstos son en especial aquellos compuestos de la fórmula 1, en los cuales R1 y R2 representan, idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y en los cuales R3 puede ser hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi, o etoxi. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R1 y R2 representan, idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y en los cuales R3 puede ser hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R1 y R2 representan igualmente etilo o propilo y en los cuales R3 puede ser hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R1 y R2 representan conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y en los cuales R3 puede ser hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R3 significa hidrógeno y R1 y R2 pueden tener los significados anteriormente citados. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R3 significa flúor y R1 y R2 pueden tener los significados anteriormente citados. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1, en los cuales R1 y R2 representan ambos etilo o propilo y en los cuales R3 puede tener los significados anteriormente citados. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula 1, que se seleccionan del grupo que consiste en N- (5-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- [5- (2-{ 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclohexan-1, ' -2H- 3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-1-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida; N- [5- (2-{l, l-dimetil-3- [espiro (ciclopropil-1, 4'-2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, -dietil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3]oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5- {2- [3- (4, 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-pro?ilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, -dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, 4-dietil-ß-metoxi-2-oxs-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos novedosos anteriormente mencionados de la fórmula general 1 como medicamentos. Asimismo la presente invención se refiere al empleo de compuestos novedosos anteriormente mencionados de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis císticas, bronquitis de diferentes génesis, bronquiectasias, ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta) y todas las formas del edema pulmonar. Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo anteriormente mencionado de los compuestos de la fórmula 1 en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros, diasterómeros individuales o racematos. Especialmente preferido es al efecto el empleo anteriormente mencionado de los compuestos de la fórmula 1 en la forma de los compuestos enantiomérica o bien diasteroméricamente puros, siendo de especial significación a los fines de la invención el empleo de R-enantiómeros de los compuestos de la fórmula R-l R-l en los cuales los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados anteriormente mencionados Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos novedosos anteriormente mencionados de la fórmula 1 en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros, diasterómeros individuales o racematos. Especialmente preferidos son al efecto los compuestos novedosos de la fórmula 1 anteriormente mencionados en la forma de los compuestos enantiomérica o bien diasteroméricamente puros, siendo de especial significación a los fines de la invención los R-enantiómeros de los compuestos de la fórmula R-l . Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo anteriormente mencionado de los compuestos de la fórmula ^1 en la forma de las bases libres o en la forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en la forma de los solvatos y/o hidratos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos novedosos de la fórmula 1 anteriormente mencionados en la forma de las bases libres o en la forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en la forma de los solvatos y/o hidratos . Por sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden para el caso por ejemplo sales seleccionadas del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidro-oxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato . De las sales de adición de ácido anteriormente mencionadas son especialmente preferidas a los fines de la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metanosulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético. Como grupos alquilo se designan, siempre que no se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con de 1 a 4 átomos de carbono. Se mencionan como ejemplo: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se emplean llegado el caso igualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre que no se indique lo contrario, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isoméricas posibles de los radicales respectivos. De este modo propilo comprende, por ejemplo, n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, etc. Como grupos alquileno se designan, siempre que no se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con de 1 a 6 átomos de carbono con dos uniones. Se mencionan como ejemplo: metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Como grupos alquiloxi (o también grupos -O-alquilo) se designan, siempre que no se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con de 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Se mencionan como ejemplo: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi se emplean llegado el caso igualmente las abreviaturas MeO-, EtO-, PropO- o BuO-. Siempre que no se indique lo contrario, las definiciones propiloxi y butiloxi abarcan todas las formas isoméricas posibles de los radicales respectivos. De este modo propiloxi comprende, por ejemplo, n-propiloxi e iso-propiloxi, butilo comprende iso-butiloxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi, etc. Eventualmente se emplea en el marco de la presente invención en lugar de la denominación alquiloxi también la denominación alcoxi. Para denominar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi se aplican llegado el caso análogamente también las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Halógeno representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique lo contrario, flúor, cloro y bromo son considerados como halógenos preferidos. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con o en analogía a los procedimientos ya conocidos en el estado de la técnica. Procedimientos de preparación adecuados son conocidos por ejemplo de la EP 43940 o de la US 4341778, a las que se hace referencia en este lugar en cuanto al contenido completo de las mismas . Los ejemplos descritos seguidamente sirven para ilustrar más ampliamente los compuestos conocidos del estado de la técnica, que pueden encontrar aplicación sorprendentemente en concordancia con la presente invención para la terapia de las enfermedades respiratorias mencionadas anteriormente.

Ejemplo 1: N- (5- { 2- [ 1, l-dimetil-3- (4-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida El compuesto es conocido de la EP 43940. Los diasterómeros individuales de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica.

Ejemplo 2 N- (5- { 2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil }-2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida El compuesto es conocido de la EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica.

Ejemplo 3j N- (5- { 2- [3- (4-etil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida El compuesto es conocido de la EP 43940. Los diasterómeros individuales de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica.

Ejemplo 4 N- (5-{2- [3- (4 , 4-dimetil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamída El compuesto es conocido de la EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica.

Ejemplo 5: N- (2-hidroxi-5- { l-hidroxi-2- [3- ( 6-hidroxi-4, 4-dimetil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) -metanosulfonamida El compuesto es conocido de la EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica.

Ejemplo 6: N- (2-hidroxi-5- { l-hidroxi-2- [3- ( 6-metoxi-4 , -dimetil-2-oxo- H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -etil} -fenil) -metanosulfonamida El compuesto es conocido de la EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes conocidos en el estado de la técnica. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para ilustrar más ampliamente los compuestos novedosos de acuerdo con la invención. Naturalmente los mismos deben entenderse meramente como procedimientos ilustrativos para la explicación más amplia de la invención, sin limitar a la misma al objeto descrito a continuación a título ilustrativo. Método de HPLC (Método A): Simetría C18 (Aguas): 3.5 µm; 4.6 x 150 mm; temperatura de columna: 20°C; gradiente: acetonitrilo/tampón de fosfato (pH 7) 20: 80 ? 80: 20 en 30 minutos; caudal: 1.0 mL/min; detección a 220 y 254 nm.

Síntesis de los productos intermedios 1-8 Producto intermedio 1: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 4- (2-amino-fenil) -he?tan-4-ol A una solución de 7.00 mL (54.0 mmoles) de éster metílico del ácido antranílico en THF absoluto (70 mL) se le agregan gota a gota a 0°C en el transcurso de 30 minutos 90 mL (180.0 mmoles) de cloruro de propilmagnesio (2 M en éter). La mezcla se agita una hora a temperatura ambiente y luego se mezcla con 100 mL de una solución acuosa de cloruro de amonio 3 molar y acetato de etilo. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrae a fondo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de carbonato ácido de sodio y solución de cloruro de sodio saturada y se seca con sulfato de sodio. El producto en bruto se emplea sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.70 g (60%). b) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-hidroxi-l-propil-butil) -fenilamino] -1, 1-dimeti1-propil } -carbámico A una solución de 3.10 g (14.05 mmoles) de 4-(2-amino-fenil) -heptan-4-ol y 3.60 g (17.88 mmoles) de éster terbutílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico en metanol (40 L) y ácido acético (6 mL) se le agregan 1.40 g (22.27 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agita 16 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de sulfato ácido de potasio 0.5 molar y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto en bruto es utilizado sin más purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.00 g (rendimiento cuantitativo). c) Éster ter-butílico del ácido [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4 , 4-dipropil-4H-benzo [ d] [1,3] oxazin-1-il) -propil } -carbámico A una solución de 6.00 g (15.28 mmoles) de éster terbutílico del ácido { 3- [2- (1-hidroxi-l-propil-butil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil }-carbámico y 5.32 mL (38.21 mmoles) de trietilamina en THF absoluto (80 mL) se le agregan lentamente gota a gota a 0°C 8.85 mL (16.81 mmoles) de solución de fosgeno (20% en peso en tolueno) . La mezcla se agita 2 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se mezcla con hielo y se alcaliniza con solución acuosa saturada de amoníaco. La fase acuosa se extrae a fondo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de cromatografía en columna (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 6:1) se obtiene el producto como aceite amarillo. Rendimiento: 4.57 g (71%). d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dipropil-l, 4-dihidro- benzo[d] [ 1, 3] oxazin-2-ona Una solución de 4.20 g (10.03 mmoles) de éster terbutílico del ácido [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -propil }-carbámico en 35 mL de ácido fórmico se agita 24 horas a temperatura ambiente y seguidamente se vierte sobre hielo. La fase acuosa se alcaliniza con solución acuosa saturada de amoníaco y se extrae a fondo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo (50 mL) y se mezcla con 4 mL de ácido clorhídrico en acetato de etilo (saturado) . La solución se evapora y se mezcla dos veces con poco etanol y se concentra al vacío. La trituración del residuo con éter diisopropílico proporciona el producto como sal de hidrocloruro higroscópica. Rendimiento: 2.60 g (73%) .

Producto intermedio 2: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-7-fluor-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 3- (2-amino-4-fluor-fenil) -pentan-3-ol El producto es obtenido en forma análoga al producto intermedio la mediante reacción del éster metílico del ácido 2-amino-4-fluor-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78°C con calentamiento a temperatura ambiente. Rendimiento: 4.1 g (99%). b) Éster ter-butilico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxipropil) -5-fluor-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil }-carbámico El producto es obtenido de forma análoga al producto intermedio lb partiendo de 3- (2-amino-4-fluor-fenil) -pentan-3-ol y éster ter-butílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. El producto en bruto se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100:0 ? 98:2). Rendimiento: 7.70 g (99%). c) Éster ter-butílico del ácido [3- (4 , 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico El producto es obtenido de forma análoga al producto intermedio lc partiendo de éster ter-butílico del ácido {3- [2-(1-etil-l-hidroxipropil) -5-fluor-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico. Rendimiento: 4.20 g (51%). d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-7-fluor-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto es obtenido de forma análoga al producto intermedio ld partiendo de éster ter-butílico del ácido [3- (4, 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4tf-benzo[d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-di-metil-propil] -carbámico como base libre. Rendimiento: 2.90 g (96%); ESI-MS: (M+H)+ = 309.

Producto intermedio 3: 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclopropil-1, 4 ' -2H-3 , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona a) 1- (2-dibencilamino-fenil) -ciclopropanol A una solución de 18.5 g (55.8 mmoles) de éster metílico del ácido 2-dibencil-amino-benzoico en 150 mL de THF se le agregan a temperatura ambiente 2.45 mL (8.4 mmoles) de tetraisopropilato de titanio lentamente gota a gota. Después de una hora de agitación se agregan 40.9 mL (122.7 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico) . Se deja que se agite una hora, se añaden otros 4 mL de solución de bromuro de etilmagnesio 3 molar y se agita 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla con solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se mezcla con ácido clorhídrico 1 molar hasta obtener una solución transparente y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de carbonato ácido de sodio y solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica cromatográficamente (hexano/acetato de etilo = 20:1). Aceite amarillo. Rendimiento: 10.0 g (54%) . b) 1- (2-amino-fenil) -ciclopropanol Se disuelven 9.90 g (30.1 mmoles) de l-(2-dibencilamino-fenil) -ciclopropanol en 70 mL de metanol y se hidrogena en presencia de 1 g de paladio sobre carbón (al 10%) a 3 bares de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por succión, se concentra el filtrado y se purifica el residuo cromatográficamente (gel de sílice; ciciohexano/acetato de etilo = 5:1). Sólido blanco. Rendimiento: 1.80 g (40%). c) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-hidroxi-ciclopropil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico La preparación se lleva a cabo en analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio lb partiendo de 1.77 g (11.86 mmoles) de 1- (2-amino-fenil) -ciclo-propanol y 3.15 g (15.66 mmoles) de éster ter-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. El producto en bruto obtenido se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice; ciciohexano/acetato de etilo = 4:1). Aceite amarillo. Rendimiento: 2.60 g. d) Éster ter-butilico del ácido { 1, l-dimetil-3-[espiro (ciclopropil-1, ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-1-il] -propil } -carbámico El producto es obtenido de modo análogo al producto intermedio lc partiendo de 2.60 g (7.74 mmoles) de éster terbutílico del ácido { 3- [2- (1-hidroxi-ciclopropil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico . Apartándose del mismo se prescinde de una purificación por cromatografía de columna.

Aceite amarillo. Rendimiento: 2.60 g. e) 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclopropil-1, ' -2H-3' , V -benzoxazin) -2 ' -ona Se obtiene en analogía al procedimiento descrito para la etapa intermedia ld a partir de la reacción de 3.10 g (8.60 mmoles) de éster ter-butílico del ácido { 1, l-dimetil-3-[espiro (ciclopropil-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-1-il] propil} -carbámico y 30 mL de ácido fórmico. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.10 g (94%).

Producto intermedio 4: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona a) 3- (2-amino-fenil) -pentan-3-ol A una solución de 7.77 mL (60 mmoles) de ácido 2-amino-metilbenzoico en 130 mL de THF se le agregan gota a gota a -40°C 100 mL de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 molar en éter dietílico. Se agita durante toda la noche con calentamiento a temperatura ambiente, se mezcla con solución de cloruro de amonio saturada, se acidifica con ácido clorhídrico 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se extraen con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. Se obtiene un aceite rojo oscuro, que cristaliza y se hace reaccionar directamente. Rendimiento: 10.9 g; espectroscopia de masa: [M+H]+ = 180. b) Éster ter-butilico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico A 5.70 g (31.8 mmoles) de 3- (2-amino-fenil) -pentan-3-ol y 2.63 mL (47.7 mmoles) de ácido acético en 18 mL de metanol se le agregan a temperatura ambiente 3.16 g (47.7 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. A continuación se adiciona lentamente gota a gota una solución de 7.04 g (35 mmoles) de éster ter-butílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico en 18 mL de metanol. Después de terminada la adición, se agita cuatro segundos, se mezcla con ácido clorhídrico 1 molar (desprendimiento de gas) y luego se alcaliniza con solución de amoníaco acuosa. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se elimina el solvente de las mismas. El residuo se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice; diclorometano/metanol gradiente con 0.1% de amoníaco). Aceite amarillo.

Rendimiento: 4.25 g (37%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 365. c) Éster ter-butilico del ácido [3- (4, 4-dietil-2-oxo-4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico A una solución de 3.50 g (9.6 mmoles) de éster terbutílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbámíco y 3.37 mL (24 mmoles) de trietilamina en 35 mL de THF se le agregan a de 0 a 5°C 2.91 g (9.6 mmoles) de trifosgeno. Se deja que se agite durante toda la noche a temperatura ambiente y se separa por succión el precipitado formado. El filtrado se concentra y el aceite remanente se hace reaccionar a continuación directamente. Rendimiento: 3.33 g; espectroscopia de masa: [M+H]+ = 391. d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-ona A una solución de 3.20 g de éster ter-butílico del ácido [3- (4, 4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico (aproximadamente al 75%) en 25 mL de diclorometano se le agregan gota a gota refrigerando en el baño de hielo 25 mL de ácido trifluoracético. Se deja que se agite a temperatura ambiente 2 horas, se separa por destilación el solvente y se eliminan los restos de ácido por co-destilación repetida con tolueno. Para la liberación de la base libre se mezcla el residuo con solución de hidróxido de sodio 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan con sulfato de sodio y se concentran. La base libre se disuelve en 8 mL de metanol y se mezcla con ácido clorhídrico etérico. Se agita durante toda la noche y se separa por succión el precipitado formado y se lava con éter dietílico. Rendimiento: 2.15 g (hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 291.

Producto intermedio 5: 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclohexan-1, ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona a) 1- (2-nitro-fenil) -ciclohexanol A una solución de 20.0 g (80.32 mmoles) de 2-nitro-yodobenceno en 150 mL de THF se agregan gota a gota a -50°C bajo nitrógeno 40.16 mL (80.32 mmoles) de cloruro de fenilmagnesio (2 M en THF) . Después de agitar 15 minutos se adicionan rápidamente 9.98 mL (96.30 mmoles) de ciciohexanona. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita dos horas y se mezcla con solución de cloruro de amonio. La fase acuosa se separa y se extrae a fondo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. La cromatografía de columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo = 20:1) proporciona el producto como aceite pardusco. Rendimiento: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 10:1); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 204. b) 1- (2-amino-fenil) -ciclohexanol Se hidrogenan 5.20 g (16.45 mmoles) de l-(2-nitro-fenil) -ciclohexanol en 70 mL de etanol en presencia de níquel de Raney a temperatura ambiente y 3 bares de presión de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se precipita a partir de hexano. Rendimiento: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1); ESI-MS: [M+H-H20]+= 174. c) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico El compuesto se prepara en analogía al producto intermedio lb partiendo de 1- (2-amino-fenil) -ciclohexanol y éster ter-butílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. La cromatografía de columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo = 7:1) proporciona el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1). d) Éster ter-butilico del ácido { 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclohexan-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-l-il] -propil } -carbámico La preparación se lleva a cabo de modo análogo al producto intermedio lc partiendo de éster ter-butílico del ácido { 3- [2-1-hidroxi-ciclohexil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico. Rendimiento: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1). e) 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclohexan-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona La preparación se lleva a cabo de modo análogo al producto intermedio ld partiendo de éster ter-butílico del ácido { 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il-] propil }-carbámico. Rendimiento: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303.

Producto intermedio 6: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-8-metoxi-l, -dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona a) 3- (2-amino-3-metoxi-fenil) -pentan-3-ol El producto es obtenido de modo análogo al producto intermedio la por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78°C ? TA. Rendimiento: 5.20 g (92%); HPLC-MS: Rt = 12.85 minutos (método A): ESI-MS: [M+H]+ = 210. b) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metoxi-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil }-carbámico El producto es obtenido de modo análogo al producto intermedio lb partiendo de 3- (2-amino-3-metoxi-fenil) -pentan-3-ol y éster ter-butílico del ácido ( 1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. El producto en bruto se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 4:1). Rendimiento: 4.60 g (47%). c) Éster ter-butílico del ácido [3- (4 , 4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico El producto es obtenido de modo análogo al producto intermedio lc partiendo de éster ter-butílico del ácido {3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metoxi-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico. Rendimiento: 4.60 g (94%). d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona El producto es preparado de modo análogo al producto intermedio ld partiendo de éster ter-butílico del ácido [3- (4, 4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-di-metil-propil] -carbámico como base libre. Rendimiento: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321. Producto intermedio 7: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-6-fluor-l, -dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona a) 3- (2-amino-5-fluor-fenil) -pentan-3-ol La preparación se lleva a cabo de manera análoga al producto intermedio la a partir de éster metílico del ácido 2-amino-5-fluor-benzoico y bromuro de etilmagnesio. El producto obtenido se purifica por medio de cromatografía (gel de sílice; ciciohexano/acetato de etilo = 8:1). Rendimiento: 6.00 g (74%). b) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -4-fluor-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico El producto es obtenido de modo análogo al producto intermedio lb partiendo de 3- (2-amino-5-fluor-fenil) -pentan-3-ol y éster ter-butílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. El producto en bruto se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 6:1 ? 2:1). Rendimiento: 4.50 g (41%). c) Éster ter-butilico del ácido [3- (4 , 4-dietil-6-fluor-2-oxo-4.H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico La preparación se lleva a cabo de manera análoga al producto intermedio lc partiendo de éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -4-fluor-fenilamino] -1,1-dimetil-propil } -carbámico. Apartándose del mismo se prescinde de una purificación por cromatografía de columna. Aceite incoloro. Rendimiento: 4.8 g. d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-6-fluor-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona El compuesto de meta es preparado como base libre de manera análoga al producto intermedio ld a partir de éster ter-butílico del ácido [3- (4 , 4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico. Rendimiento: 3.00 g (99%).

Producto intermedio 8: 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-6-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona a) 3- (2-amino-5-metoxi-fenil) -pentan-3-ol El producto es obtenido de modo análogo a partir de la reacción de 4.00 g (22 mmoles) de éster metílico del ácido 2-amino-5-metoxi-benzoico con 5 equivalentes de bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78°C ? TA. Aceite marrón. Rendimiento: 4.47 g (97%). b) Éster ter-butílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -4-metoxi-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico La preparación se lleva a cabo de modo análogo al producto intermedio lb a partir de 4.45 g (21 mmoles) de 3- (2-amino-3-metoxi-fenil) -pentan-3-ol y 5.66 g (28 mmoles) de éster ter-butílico del ácido (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbámico. Aceite marrón. Rendimiento: 6.00 g (72%). c) Éster ter-butílico del ácido [3- (4 , 4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico El producto es preparado de modo análogo al producto intermedio lc a partir de 6.00 g (15.2 mmoles) de éster terbutílico del ácido { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -4-metoxi-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil } -carbámico. Aceite amarillo. Rendimiento: 3.10 g (48%). d) 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-6-metoxi-l, 4- dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin) -2-ona La preparación se lleva a cabo de modo análogo al producto intermedio ld a partir de 3.10 g (8.5 mmoles) de éster ter-butílico del ácido [3- (4, 4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbámico. El producto es aislado como base libre y no se transforma en una sal de hidrocloruro. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.20 g (98%) .

Ejemplo 7 N-(5-{2-[l, l-dimetil-3- (2-oxo-4 , 4-dipropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida a ) N- (2-benciloxi-5-{2-[l, l-dimetil-3- (2-oxo-4 , 4-dipropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil} fenil) -metanosulfonamida A una solución de 200 mg (0.564 mmol) de hidrocloruro de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-ona en 5 mL de THF se agregan a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno 86 µL (0.619 mmol) de trietilamina. Se deja que se agite durante 30 minutos, se añaden 218 mg (0.575 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 10°C, se mezcla con 51 mg (2.34 mmoles) de borohidruro de litio, se calienta a temperatura ambiente y se agita una hora. Se enfría nuevamente a 10°C y se diluye con 15 mL de agua y 20 mL de diclorometano. La fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en 8 mL de acetato de etilo y se acidifica a pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico saturado en acetato de etilo. El precipitado que se forma se separa por filtración, se lava con acetato de etilo y se concentra. Rendimiento: 260 mg (67%; hidrocloruro); HPLC: Rt = 19.8 minutos (método A). b) N- (5-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida 260 mg (0.386 mmol) de hidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil} fenil) -metanosulfonamida en 8 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 26 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se deslíe en éter dietílico. Rendimiento: 120 mg (53%; hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+= 548; HPLC: Rt = 14.7 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo 8: N- [5- (2- { 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclohexan- 1,4'-2H-3',1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-1-il) -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida a) N- [2-benciloxi-5- (2- {3- [espiro (ciclohexan-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-l-il] -1, l-dimetil-propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -metanosulfonamida La preparación se lleva a cabo en analogía con el procedimiento descrito para el Ejemplo 7a a partir de 250 mg (0.66 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.66 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro- (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2-ona. Apartándose de aquél se purifica adicionalmente el producto obtenido como hidrocloruro por cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol = 50:1). Rendimiento: 190 mg (46%), HPLC: Rt = 17.8 minutos (método A). b) N- [5- (2-{l, l-dimetil-3- [espiro (ciclohexan-1, ' -2H- 3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-1-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida 190 mg (0.31 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2- { 3-[espiro (ciclohexan-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-1-il] -1,1-dimetil-propilamino} -l-hidroxi-etil) -fenil] -metanosulfonamida en 8 mL de metanol se hidrogenan en forma análoga al Ejemplo 7b. Después de la separación del catalizador se elimina el solvente del filtrado, se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y se acidifica por adición de ácido clorhídrico en acetato de etilo a pH 2. El solvente se elimina por destilación y el residuo se deslíe en éter dietílico y se filtra. Rendimiento: 40 mg (23%; hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+= 532; HPLC: Rt = 11.8 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo 9 : N-[5- (2- { 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclopropil-1, ' -2H-3' , V -benzoxazin) -2 ' -oxo-l-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida a ) N- [2-benciloxi-5- (2- { 3- [espiro (ciclopropil-1, ' - 2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino} -1-hidroxi-etil) -fenil] -metanosulfonamida Se hacen reaccionar y se procesan 292 mg (0.77 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.77 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclopropil-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -ona de forma análoga al Ejemplo 7a. El producto en bruto se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico en acetato de etilo a pH 2. El solvente se elimina por destilación y el residuo se deslíe en éter dietílico. Sólido blanco. Rendimiento: 400 mg (84%; hidrocloruro); HPLC: Rt = 15.2 minutos (método A). b) N- [5- (2-{ 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclopropil-1, 4 ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -oxo-l-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida El producto se prepara de manera análoga al Ejemplo lb a partir de 400 mg (0.65 mmol) de hidrocloruro de N-[2- benciloxi-5- (2- { 3- [espiro (ciclopropil-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il) -1, l-dimetil-propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -metanosulfonamida. Rendimiento: 230 mg (67%; hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 490; HPLC: R = 8.9 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo lO N-(5-{2-[3- (4 , 4-dietil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida Se suspenden en 5 mL de etanol 379 mg (1 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 290 mg (1 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona y se calienta a 70°C. La solución resultante se agita una hora a 70°C y luego se enfría a temperatura ambiente. Tras la adición de 113 mg (3 mmoles) de borohidruro de sodio se agita 3 horas a temperatura ambiente, se mezcla con 0.7 mL de solución de carbonato de potasio saturada y se agita por otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico) , después se lava repetidamente con diclorometano/metanol (15:1) y se concentra. El producto en bruto así obtenido se purifica cromatográficamente (diclorometano con 0-10% de metanol/amoníaco = 9:1) . El éter de bencilo así obtenido se disuelve en 10 mL de metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón como catalizador a 1 bar de presión de hidrógeno. Seguidamente se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado. Sólido blanco. Rendimiento: 338 mg (65% a través de 2 etapas); espectroscopia de masa: [M+H]+= 520. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia. El valor de rotación del hidrocloruro de (R) -N- (5- { 2- [3- (4 , 4-dietil-2-oxo-4H-benzofd] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida (co-cristalizado con una molécula de acetona) es de -28.8° (c = 1%, en metanol a 20°C) .

Ejemplo 11: N- (5- { 2- [3- (4 , 4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi- etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida a) N- (2-benciloxi-5-{2- [3- (4, 4-dietil-6-fluor-2-oxo- 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida La reacción de 246 mg (0.65 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.65 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , -dietil-6-fluor-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona se realiza en forma análoga al Ejemplo 7a. Apartándose del mismo se prescinde de la preparación del hidrocloruro. En lugar de ello se purifica cromatográficamente la base libre (fase inversa, acetonitrilo/agua - gradiente con 0.1% de ácido trifluoracético) . Rendimiento: 180 mg (trifluoracetato); HPLC: Rt = 17.4 minutos (método A) . b) N-(5-{2-[3- (4,4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida 175 mg de trifluoracetato de N- (2-benciloxi-5-{ 2- [3- (4, 4 -dietil- 6-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1,1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida en 9 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 40 mg de níquel de Raney a temperatura ambiente y a 3 bares de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y se elimina el solvente del filtrado. Sólido blanco. Rendimiento: 131 mg (trifluoracetato); espectroscopia de masa: [M+H]+= 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo 12: N- (5- { 2- [3- ( , 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida a) N- (2-benciloxi-5-{2- [3- (4, 4-dietil-7-fluor-2-oxo- H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida Se hacen reaccionar y se elaboran 246 mg (0.65 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.65 mmol) de 1- (3-amino-3-metil- butil) -4 , -dietil-7-fluor-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona en forma análoga al Ejemplo 7a. Apartándose del mismo se prescinde de la preparación del hidrocloruro y se purifica cromatográficamente la base libre (fase inversa, acetonitrilo/agua - gradiente con 0.1% de ácido trifluoracético) . Rendimiento: 220 mg (trifluoracetato); HPLC: Rt = 17.7 minutos (método A). b) N- (5-{2- [3- (4, 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida La preparación se lleva a cabo de manera análoga al Ejemplo llb a partir de 210 mg de trifluoracetato de N-(2-benciloxi-5-{2- [3- (4, 4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida. Sólido gris. Rendimiento: 154 mg (trifluoracetato); espectroscopia de masa: [M+H]+= 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo 13: N- (5- { 2- [3- ( , 4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi- etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida a) N- (2-benciloxi-5-{2- [3- (4, 4-dietil-8-metoxi-2-oxo- H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida La reacción de 237 mg (0.625 mmol) de N- [2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-8-metoxi- 1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona se realiza en forma análoga al Ejemplo 7a. El producto en bruto se disuelve en acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico en acetato de etilo a pH 2. El solvente se elimina por destilación y el residuo se deslíe en éter dietílico. A continuación se prosigue la purificación del hidrocloruro así obtenido (330 mg) por medio de cromatografía. Rendimiento: 90 mg (trifluoracetato); HPLC: Rt = 17.6 minutos (método A). b) N- (5- {2- [3- (4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-?ropilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida Se hidrogenan de manera análoga al Ejemplo llb 80 mg (0.118 mmol) de trifluoracetato de N- (2-benciloxi-5- { 2- [3- (4 , 4- dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil} -fenil) -metanosulfonamida. Sólido beige. Rendimiento: 70 mg (trifluoracetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia.

Ejemplo 14: N- (5-{ 2- [3- (4 , 4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida a) N- (2-benciloxi-5-{2- [3- (4, 4-dietil-6-metoxi-2-oxo- 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -metanosulfonamida Se hacen reaccionar 235 mg (0.619 mmol) de N-[2-benciloxi-5- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -fenil] -metanosulfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil- 6-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-ona en forma análoga al Ejemplo 7a. Apartándose del mismo no se precipita el producto en bruto como hidrocloruro, sino se purifica cromatográficamente (fase inversa, acetonitrilo/agua gradiente con 0.1% de ácido trifluoracético) . Rendimiento: 150 mg (trifluoracetato); HPLC: Rt = 16.9 minutos (método A). b) N- (5-{2- [3- (4, 4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida El compuesto de meta se prepara de manera análoga al Ejemplo llb a partir de trifluoracetato de N- (2-benciloxi-5- { 2-[3- (4, 4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -l-hidroxi-etil} -fenil) -metanosulfonamida. Sólido gris (trifluoracetato); espectroscopia de masa: [M+H]+= 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtenerse de acuerdo con métodos corrientes, conocidos en el estado de la técnica. A los fines de la invención el enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia. Formas de utilización adecuadas para la aplicación de los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, polvos, etc. La proporción del o los compuestos farmacéuticamente efectivos deberían encontrarse en cada caso en el orden de desde 0.05 a 90% en peso, preferentemente desde 0.1 a 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezclado de la o de las sustancias activas con adyuvantes conocidos, por ejemplo, agentes de dilución inertes, como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa; agentes de disgregación, como almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, como almidón o gelatina; agentes lubricantes, como estearato de magnesio o talco; y/o agentes para lograr el efecto de depósito, como carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, o poliacetato de vinilo. Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. Análogamente los comprimidos recubiertos pueden prepararse mediante el recubrimiento de núcleos elaborados de manera semejante a los comprimidos con agentes empleados habitualmente en el recubrimiento de comprimidos, por ejemplo, colidón o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades el núcleo puede consistir también en varias capas. Asimismo la cubierta para lograr un efecto de depósito del comprimido recubierto puede consistir igualmente en varias capas, pudiendo emplearse los adyuvantes mencionados anteriormente en el caso de los comprimidos. Las preparaciones líquidas de las sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener adícionalmente también un edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo, aromatizantes, como vainillina o extracto de naranja. Pueden contener además adyuvantes de suspensión o agentes espesantes, como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, como p-hidroxibenzoato. Las soluciones se preparan de la manera usual, por ejemplo, mediante adición de agentes que confieren isotonía, agentes conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, utilizando eventualmente agentes emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo emplearse por ejemplo en el caso del uso de agua como diluyente eventualmente solventes orgánicos como solubilizantes o bien solventes auxiliares y se envasan en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión. Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, como lactosa o sorbita y encapsulándolas en cápsulas de gelatina. Supositorios adecuados se pueden preparar por ejemplo mediante mezclado con los vehículos previstos para el caso, como grasas neutras o polietilenglicol o bien sus derivados. Como adyuvantes se pueden mencionar por ejemplo agua, solventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerina) , vehículos como harinas minerales naturales (por ejemplo caolines, arcillas, talco, creta) , harinas minerales sintéticas (por ejemplo, ácido silícico altamente dispersado y silicatos) , azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y fructuosa), agentes emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . En el caso de la aplicación oral pueden contener los comprimidos naturalmente además de los vehículos mencionados también aditivos, como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico conjuntamente con diversas sustancias suplementarias, como almidón, preferentemente almidón de papa, gelatina y similares. Además, para la fabricación de comprimidos, pueden emplearse simultáneamente también agentes lubricantes, como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas pueden mezclarse las sustancias activas además de con los adyuvantes antes mencionados con distintos mejoradores del sabor o colorantes. En el caso de la aplicación de acuerdo con la invención de los compuestos de la fórmula 1 para la terapia de las enfermedades respiratorias anteriormente mencionadas se utilizan de modo particularmente preferido formas de administración o bien formulaciones farmacéuticas que se puedan aplicar por inhalación. Como formas de administración que se pueden inhalar vienen a consideración polvos de inhalación, aerosoles dosificadores que contienen gas propelente o soluciones de inhalación sin propelente gaseoso. En el marco de la presente invención están comprendidas dentro del concepto soluciones de inhalación sin propelente gaseoso también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para usar. Las formas de administración que se pueden utilizar dentro del marco de la presente invención se describen en forma detallada en la parte siguiente. Los polvos de inhalación utilizables de acuerdo con la invención pueden contener a 1 solo o en mezcla con adyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados. Si las sustancias activas 1 están contenidas en mezcla con adyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de acuerdo con la invención los siguientes adyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo- y polisacáridos (por ejemplo, dextranos) , polialcoholes (por ejemplo, sorbita, manita, xilita) , sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos adyuvantes entre sí. Se utilizan preferentemente mono- o disacáridos, siendo preferido el empleo de lactosa o glucosa, en especial, pero no de forma excluyente, en la forma de sus hidratos. De modo particularmente preferido en el sentido de la invención se utiliza como adyuvante lactosa, de modo muy especialmente preferido monohidrato de lactosa. Los adyuvantes poseen en el marco de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, preferentemente entre 10 y 150 µm, de modo especialmente preferido entre 15 y 80 µm. Eventualmente parece ser de utilidad, mezclar con los adyuvantes anteriormente mencionados fracciones de adyuvantes más finas con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 µm. Los adyuvantes más finos recientemente mencionados son seleccionados asimismo de los grupos anteriormente citados de adyuvantes aplicables. Finalmente se mezcla para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención la sustancia activa 1 micronizada, preferentemente con un tamaño de partícula medio de 0.5 a 10 µm, de modo especialmente preferido de 1 y 5 µm, con la mixtura de adyuvantes. Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención mediante molienda y micronización así como mezclado final de los componentes son conocidos del estado de la técnica. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica.

Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente de acuerdo con la invención pueden contener a 1 disuelto o en forma dispersada en el gas propelente. Al efecto puede estar contenido 1 en formas de administración separadas o en una forma de administración común, pudiendo estar contenido 1^ ya sea disuelto en ambos, dispersado en ambos, o en cada caso solo disuelto en un componente y en el otro dispersado. Los gases propelentes utilizables para la preparación de aerosoles de inhalación son conocidos del estado de la técnica. Gases propelentes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en hidrocarburos como n-propano, n-butano o isobutano e hidrocarburos halogenados como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes anteriormente mencionados pueden usarse para el caso solos o en mezclas de los mismos. Gases propelentes especialmente preferidos son derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos . Los aerosoles de inhalación que contienen gases propelentes pueden contener además otros componentes como cosolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes así como agentes para el ajuste del valor de pH . Todos estos componentes son conocidos en el estado de la técnica. Los aerosoles de inhalación que contienen gases propelentes anteriormente mencionados pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDIs = inhaladores de dosis medida) . Por otra parte la aplicación de las sustancias activas 1 de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo en forma de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación sin gas propelente. Como solventes vienen a consideración en este caso soluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El solvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol respecto del agua no esta limitada, preferentemente se encuentra sin embargo el límite máximo en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen, y de modo especialmente preferido en hasta 30 por ciento en volumen. El porcentaje en volumen restante se completa con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan con ácidos adecuados a un valor de pH de 2 a 7, preferentemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor de pH pueden emplearse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Pueden también emplearse los ácidos, que ya forman con una de las sustancias activas una sal de adición de ácido. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Opcionalmente pueden emplearse también mezclas de los ácidos mencionados, en especial en los casos de ácidos, que poseen además de sus propiedades de acidez también otras propiedades, por ejemplo, como sustancias saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De modo especialmente preferido a los fines de la presente invención se emplea ácido clorhídrico para el ajuste del valor de pH. En estas formulaciones puede prescindirse llegado el caso de la adición de ácido edétíco (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuestos. En una de tales formas de realización preferidas el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por debajo de 100 mg/100 mL, preferentemente por debajo de 50 mg/100 mL, de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100 mL. Generalmente son preferidas aquellas soluciones de inhalación, en las cuales el contenido de edetato de sodio se encuentra en de 0 a 10 mg/100 mL. A las soluciones de inhalación sin propelente gaseoso se les pueden adicionar co-solventes y/u otros adyuvantes. Cosolventes preferidos son aquellos, que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles, especialmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerina, alcoholes polioxietilenados y esteres de ácido graso polioxietilenados. Por adyuvantes y aditivos en este contexto se entiende todo sustancia farmacológicamente compatible, que no es una sustancia activa, pero puede ser formulada conjuntamente con la o las sustancias activas en los solventes farmacológicamente adecuados, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferentemente estas sustancias no desarrollan ningún efecto farmacológico o ninguno digno de mención o al menos ninguno no deseado en el contexto de la terapia pretendida. Entre los adyuvantes o sustancias auxiliares se cuentan, por ejemplo, sustancias tensioactivas, como por ejemplo lecitina de soya, ácido oleico, esteres de sorbitano, como polisorbato, polivinilpirrolidona, otros estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes conservantes, que aseguran o prolongan el período de uso de la formulación medicinal terminada, sustancias saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas como por ejemplo cloruro de sodio como sustancias que confieren isotonía. Entre los adyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico, siempre que no hayan sido empleados ya para el ajuste del valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferol y vitaminas o provitaminas similares que se presentan en el organismo humano. Pueden emplearse sustancias conservantes, a fin de proteger la formulación contra la contaminación de gérmenes.

Como sustancias conservantes son adecuadas las conocidas en el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Las sustancias conservantes anteriormente mencionadas están contenidas preferentemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mL, de forma particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 mL. Las formulaciones preferidas contienen aparte del solvente agua y de la sustancia activa 1 solo además cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida se prescinde del edetato de sodio. La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención depende por supuesto fuertemente del tipo de aplicación y de la enfermedad que se va a someter a terapia. En el caso de aplicación por inhalación los compuestos de la fórmula 1 se distinguen por una elevada efectividad ya con dosis en el orden de los µg . Los compuestos de la fórmula 1 se pueden emplear también convenientemente por encima de la gama de los µg. La dosificación puede encontrarse por lo tanto por ejemplo en el orden de los miligramos. Otro aspecto de la presente invención concierne a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, caracterizadas por un contenido de un compuesto de la fórmula 1, como tales, de modo particularmente preferido las formulaciones farmacéuticas aplicables por inhalación anteriormente mencionadas. Los ejemplos de formulación siguientes ilustran la presente invención, sin limitarla de todas formas en sus alcances : Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos Por comprimido Sustancia activa 1 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para fabricar comprimidos de forma y tamaño adecuados . B) Comprimidos Por comprimido Sustancia activa 1 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetilalmidón sódico 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se procesa con el resto del almidón de maíz y el agua para formar un granulado, que se seca y se tamiza. Al mismo se le agrega el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se prensa la mezcla para obtener comprimidos de tamaño adecuado.

C) Solución en ampollas Sustancia activa 1 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua por iny. 5 ml La sustancia activa se disuelve a pH propio u opcionalmente a pH entre 5.5 y 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente para hacer isotónica la preparación. La solución obtenida se filtra para eliminar pirógenos y el filtrado se envasa bajo condiciones asépticas en ampollas, las que se esterilizan seguidamente y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa .

D) Aerosol dosificador Sustancia activa 1^ 0.005 Trioleato de sorbitano 0.1 Monofluortriclorometano y TG134a : TG227 2:1 cant . suf. Para 100 La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol usual con válvula de dosificación. Por cada accionamiento se emiten preferentemente 50 µL de suspensión. La sustancia activa puede ser dosificada también, en caso deseado, en dosis más altas (por ejemplo, 0.02% en peso).

E) Soluciones (en mg/lOOmL) Sustancia activa 1 333.3 mg Cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (ÍN) cantidad suficiente para pH 3.4 Esta solución puede prepararse de manera conocida.

F) Polvo de inhalación Sustancia activa 1^ 12 µg Lactosa monohidratada cant. suf. Para 25 mg La preparación del polvo de inhalación se lleva a cabo de manera usual mediante mezclado de los componentes individuales .

Claims

REIVINDICACIONES Uso de compuestos de la fórmula general 1^ caracterizado porque significan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C4 o en forma conjunta alquileno de C?~C6 y R3 hidrógeno, halógeno, OH, alquilo de C?-C4 u -O-alquilo de C?-C4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis cística, bronquitis de diferente génesis, bronquiectasias, ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta) y todas las formas del edema pulmonar.
2. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque significan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi, o etoxi.
3. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque significan R1 y R2 iguales o idénticos, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi.
4. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, asma pediátrica, asma severa, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC, siendo especialmente preferido de acuerdo con la invención el uso en donde la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o para el tratamiento de asma bronquial EPOC.
5. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, que tienen su origen en EPOC o en carencia de inhibidor de al-proteinasa .
6. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo que consiste en alveolitos alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales como asbestosis o silicosis y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo linfangiosis carcinomatosa, carcinoma bronquioalveolar y linfomas.
7. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo que consiste en neumonías de causa infecciosa, como por ejemplo a causa de una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes causantes, neumonitis a causa de diferentes génesis, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis o fibrosis causada por rayos, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia o sarcoidosis sistémica, granulomatosis, como por ejemplo morbus Boec , neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI) .
8. Uso de compuestos de la fórmula general 1^ de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis cística o bien mucoviscidosis, bronquiectasias o ARDS (síntoma de dificultad respiratoria adulta) .
9. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, como por ejemplo bronquitis a causa de infección bacterial o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica.
10. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas.
11. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales eventualmente diasterómeros o racematos, preferentemente en la forma de los compuestos enantioméricamente puros eventualmente diasteroméricamente puros.
12. Uso de compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la forma de las bases libres o en la forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos así como eventualmente en la forma de los solvatos y/o hidratos.
13 . Compuestos de la fórmula 1 , caracterizado porque significan R1 y R2 idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y R3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi, o etoxi.
14. Compuestos de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 y R2 significan, idénticos o diferentes, preferentemente iguales, etilo o propilo, o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y en los cuales R3 puede ser hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, preferentemente hidrógeno.
15. Compuestos de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque se seleccionan del grupo que consiste en N- (5-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- [5- (2-{ 1, 1-dimetil-3- [espiro (ciclohexan-1, ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il] -propilamino} -l-hidroxi-etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida; N- [5- (2- { 1, l-dimetil-3- [espiro (ciclopropil-1,4'-2H-3',1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il] -propilamino} -1-hidroxi- etil) -2-hidroxi-fenil] -metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, 4-dietil-6-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluor-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, -dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimeti1-propilamino] -l-hidroxi-etil} -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -l-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil) -metanosulfonamida .
16. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales eventualmente diasterómeros o racematos, preferentemente en la forma de los compuestos enantioméricamente puros eventualmente diasteroméricamente puros .
17. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque los compuestos de la fórmula 1 se presentan en la forma de las bases libres o en la forma de las sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos así como eventualmente en la forma de los solvatos y/o hidratos.
18. Compuestos de la fórmula general 1^ de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizados como medicamentos .
19. Formulación farmacéutica, caracterizada porque es un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 17.