CN101128444A - 用于治疗呼吸系统疾病的新药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途,以及新的式1的化合物,其中基团R1、R2及R3具有权利要求及说明书中所指定的含义。本发明还涉及所述化合物的制备方法及含有所述化合物的药用制剂。
Description
本发明涉及通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途,以及新的式1化合物、其制备方法及含有其的药用制剂:
其中基团R1、R2及R3具有权利要求及说明书中所指定的含义。
发明背景
β-模拟物(Betamimetics)(β-肾上腺素能药)在现有技术中是已知的。这方面例如,可参考例如US4,341,778或EP43940的公开内容,其建议将β-模拟物用于治疗多种疾病。
涉及药物治疗疾病,通常希望制备出具有较长活性持续时间的药剂。通常,这能保证在较长时期保持达到治疗效果所需的体内活性物质的浓度而无需频繁地再给药药物。而且,以较长时间间隔给予活性物质有助在使患者感到高度舒适。
尤其希望制备出一种可通过一天给药一次(单一剂量)的治疗性使用的药物。一天一次地使用药物使患者比在每天的特定时间定期服药具有相对快地习惯的优点。
因此本发明的目的是制备一种β-模拟物,其一方面在治疗呼吸系统疾病中提供治疗益处且其特征为较长的活性持续时间,且因此可用于制备具有较长活性持续时间的药物。本发明的一个特定目的在于制备β-模拟物,利用其具有持久作用,其可用于制备一种可每天给药一次来治疗哮喘的药物。除了这所述目的外,本发明的另一目的在于提供这类β-模拟物,其不仅特别有效且其特征为对于β2-肾上腺素受体具有高度选择性。
发明详述
已惊人地发现通过通式1的化合物能够解决上述问题。
因此,本发明涉及一种或多种、优选一种通式1的化合物用于制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途:
其中:
R1与R2可相同或不同,表示氢、卤素、C1-C4烷基或一起表示C1-C6亚烷基;及
R3表示氢、卤素、OH、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基;
这些呼吸系统疾病选自以下各种疾病:各种起因的阻塞性肺病、各种起因的肺气肿、限制性肺病(restrictive pulmonary disease)、间质性肺病(interstitial pulmonary disease)、囊性纤维化、各种起因的支气管炎、支气管扩张症、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿。
优选的是如下的通式1的化合物用于上述目的,其中:
R1与R2可相同或不同,表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
也优选的如下的通式1的化合物用于上述目的,其中:
R1与R2可相同或不同,表示氢、甲基、乙基、丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基。
通式1的化合物优选用于制备用于治疗阻塞性肺病的药物,这些阻塞性肺病选自下列各种疾病:支气管哮喘、小儿哮喘、严重型哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎及COPD(慢性阻塞性肺病),而根据本发明,优选的是将其用于制备用于治疗支气管哮喘或COPD的药物。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗由COPD或α1-蛋白酶抑制剂缺乏引起的肺气肿的药物。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗选自下列各种疾病的阻塞性肺病的药物:变应性肺泡炎;因职业相关有害因素引发的限制性肺病,例如石棉沉着病或矽肺;及由肺部肿瘤引起的限制,例如癌性淋巴管病(lymphangiosis carcinomatosa)、支气管肺泡癌及淋巴瘤。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗选自下列的间质性肺病的药物:因感染引起的肺炎,例如因病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或其它病原体引起的感染;由各种因素引起的肺炎,例如吸气(aspiration)及左心功能不全;辐照引起的肺炎或纤维化;胶原病;例如红斑样狼疮(lupuserythematodes)、全身性硬皮病(systemic sclerodermy)或类肉瘤病(sarcoidosis);肉芽肿病(granulomatoses),例如伯克氏病(Boeck’s disease);特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗支气管炎的药物,该支气管炎例如因细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及中毒性支气管炎。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗支气管扩张症的药物。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的药物。
通式1的化合物优选也用于制备用于治疗肺水肿的药物,该肺水肿例如呛入(aspiration)或吸入(inhalation)毒性物质或异物后的中毒性肺水肿。
本发明特别优选涉及通式1的化合物用于制备用于治疗哮喘的药物中的用途。通式1的化合物用于制备一种适合在每天一次治疗炎性及阻塞性呼吸系统疾病、尤其是每天一次治疗哮喘或COPD的上述用途也特别重要。
本发明也涉及一种治疗上述疾病的方法,其特征在于给药治疗有效量的一种或多种上述通式1的化合物。本发明进一步涉及治疗哮喘的方法,其特征在于每天一次给药治疗有效量的一种或多种上述通式1的化合物。本发明进一步涉及治疗COPD的方法,其特征在于每天一次给药治疗有效量的一种或多种上述通式1的化合物。
优选的为选自下列各物的式1化合物的用于上述用途:
-N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺。
式1化合物如上述明确命名的部分化合物在现有技术中是已知的。这里,尤其参考文献EP43940及US4341778的公开的内容。
本发明进一步涉及本文所指的新的式1化合物。这些化合物尤其为式1的化合物,其中:
R1与R2可相同或不同,优选为相同,表示乙基或丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;且其中
R3可表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
特别优选的为式1化合物,其中:
R1与R2可相同或不同,优选为相同,表示乙基或丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;且其中
R3可表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基,优选为氢。
特别优选的为式1的化合物,其中:
R1与R2相同且表示乙基或丙基;且其中
R3可表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基,优选为氢。
特别优选的为式1化合物,其中:
R1与R2一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;且其中
R3可表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基,优选为氢。
特别优选的为式1化合物,其中R3表示氢且R1及R2具有以上给定的含义。
特别优选的为式1的化合物,其中R3表示氟且R1及R2具有以上给定的含义。
特别优选的为式1化合物,其中:R1及R2两者均表示乙基或丙基且其中R3具有以上给定的含义。
特别优选的为选自下列各物的那些式1化合物:
-N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺;
-N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环丙烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺。
在另一方面,本发明涉及作为药物的上述新的式1化合物。本发明也涉及上述新的式1化合物用于制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途,该呼吸系统疾病选自下列各症:各种起因的阻塞性肺病、各种起因的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、囊性纤维化、各种起因的支气管炎、支气管扩张症、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿。
在另一方面,本发明涉及呈单个光学异构体,单个对映异构体、非对映异构体的混合物或消旋体的形式的式1化合物的上述用途。特别优选的为呈对映体纯的或非对映体纯的化合物的形式的式1化合物的上述用途,而根据本发明,以下式R-1化合物的R-对映异构体的用途格外重要:
其中基团R1、R2及R3具有以上给定的含义。
在另一方面,本发明涉及呈单个光学异构体,单个对映异构体、非对映异构体的混合物或外消旋体的形式的上述新的式1化合物。优选的为呈对映体纯的或非对映体纯的化合物的形式的上述新的式1化合物,而根据本发明,式R-1化合物的R-对映异构体格外重要。
另一方面,本发明涉及呈游离碱形式或呈与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及任选呈溶剂合物及/或水合物的形式的式1化合物的上述用途。
另一方面,本发明涉及呈游离碱形式或呈与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及任选呈溶剂合物及/或水合物形式的上述新的式1化合物。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐指例如选自以下各形式的盐:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐,优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲烷磺酸盐。
在上述酸加成盐中,根据本发明优选的为与盐酸、甲烷磺酸、苯甲酸及乙酸形成的盐。
除非另外说明,否则烷基指具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。提及的实例有:甲基、乙基、丙基或丁基。也可任选使用缩写Me、Et、Prop或Bu来表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另外说明,否则定义丙基及丁基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此,例如,丙基包括正丙基及异丙基,丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
除非另外说明,否则适宜的亚烷基为具有1至6个碳原子的支链及直链的双重键连的烷基桥。提及的其实例有:亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。
除非另外说明,否则烷氧基(或亦为-O-烷基)的实例为通过氧原子连接的具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。提及的实例有:甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。也可任选使用缩写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-来表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另外说明,否则定义丙氧基及丁氧基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此,例如,丙氧基包括正丙氧基及异丙氧基,丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。在本发明范围内,任选可使用术语alkoxy来替代术语烷氧基。可任选使用术语methoxy、ethoxy、propoxy或butoxy表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在本发明范围内,卤素表示氟、氯、溴或碘。除了有与此相反说明,否则认为氟、氯及溴为优选的卤素。
可根据现有技术中已知技术或类似的步骤制备本发明化合物。例如由EP43940或US4341778已知适宜的制备方法,其全文以引用方式引入本文中。
下述实施例用以进一步说明一些由现有技术已知的化合物,其惊人地可以用于治疗上述呼吸系统疾病。
实施例1:N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
由EP43940已知该化合物。可按本技术领域中已知的常规方法获得本实施例的单个对映异构体。
实施例2:N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
由EP 43940已知该化合物。可按现有技术中已知的常规方法获得本实施方案的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。
实施例3:N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
由EP43940已知该化合物。可按现有技术中已知的常规方法获得此实施例的单个非对映异构体。
实施例4:N-(5-{2-[3-(4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
由EP43940已知该化合物。可按现有技术中已知的常规方法获得本实施方案的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。
实施例5:N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
由EP43940已知该化合物。可按现有技术中已知的常规方法获得本实施方案的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。
实施例6:N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
由EP43940已知该化合物。可按现有技术中已知的常规方法获得本实施方案的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。
下述合成实例用以进一步说明根据本发明的新化合物。然而,其仅仅作为示例性步骤进一步说明本发明而不将本发明限定在下文示例性描述的主题。
HPLC方法(方法A):Symmetry C18(Waters):3.5μm;4.6×150mm;柱温:20℃;梯度:(30分钟内)乙腈/磷酸盐缓冲液(pH值为7)20∶80→80∶20;流速:1.0mL/分钟;在220及254nm下检测。
中间产物1-8的合成
中间产物1:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二丙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)4-(2-氨基-苯基)-庚-4-醇
在0℃下、30分钟内将90mL(180.0mmol)丙基氯化镁(2M的乙醚溶液)滴加至在无水THF(70mL)中的7.00mL(54.0mmol)邻氨基苯甲酸甲酯的溶液中。在周围温度下将混合物搅拌1小时,且接着与100mL的3M氯化铵的水溶液及乙酸乙酯混合。分离相且以乙酸乙酯完全萃取水相。将合并的有机相以碳酸氢钾溶液及饱和氯化钠溶液洗涤且以硫酸钠干燥。粗产物不经任何进一步纯化而用于下一反应步骤。产量:6.70g(60%)。
b){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将1.40g(22.27mmol)氰基硼氢化钠添加至3.10g(14.05mmol)的4-(2-氨基-苯基)-庚-4-醇与3.60g(17.88mmol)(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在甲醇(40mL)及乙酸(6mL)中的溶液中。在周围温度下将混合物搅拌16小时,以乙酸乙酯稀释、以0.5M的硫酸氢钾溶液及饱和氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且在真空中蒸发浓缩。粗产物不经任何进一步纯化而用于下一反应步骤。产量:6.00g(定量产量)。
c)[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下将8.85mL(16.81mmol)光气溶液(在甲苯中的20重量%)缓慢滴加至6.00g(15.28mmol)的{3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯及5.32mL(38.21mmol)三乙胺在无水THF(80mL)中的溶液中。在周围温度下将混合物搅拌2小时,以乙酸乙酯稀释、与冰混合且以饱和氨水溶液将其调为碱性。以乙酸乙酯完全萃取水相,且将合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且在真空中蒸发浓缩。经柱层析(硅胶,环己烷/乙酸乙酯=6∶1)后,获得黄色油状产物。产量:4.57g(71%)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二丙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
在周围温度下将4.20g(10.03mmol)的[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在35mL甲酸中的溶液搅拌24小时,且接着倾在冰上。将水相以饱和氨水溶液调为碱性用以乙酸乙酯彻底萃取。将合并的有机萃取物以氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且在真空中蒸发浓缩。将残余物溶在乙酸乙酯(50mL)中且与在乙酸乙酯中的4mL氢氯酸混合(饱和)。蒸发浓缩溶液且与少量乙醇混合两次且在真空中蒸发浓缩。以二异丙醚研制残余物得到为吸湿性盐酸盐的产物。产量:2.60g(73%)。
中间产物2:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-7-氟-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊-3-醇
类似在中间产物1a,通过在-78℃下的2-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中反应并加热至周围温度而获得该产物。产量:4.1g(99%)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b,由3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊-3-醇及(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯开始来获得该产物。通过柱层析(硅胶,二氯甲烷/甲醇=100∶0→98∶2)纯化粗产物。产量:7.70g(99%)。
c)[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始来获得该产物。产量:4.20g(51%)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-7-氟-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
类似在中间产物1d,由[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始来制备呈游离碱的产物。产量:2.90g(96%);ESI-MS:[M+H]+=309。
中间产物3:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮
a)1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇
在周围温度下将2.45mL(8.4mmol)四异丙醇钛逐滴缓慢地添加至18.5g(55.8mmol)的2-二苄基氨基-苯甲酸甲酯在150mL THF中的溶液中。待搅拌1小时后,添加40.9mL(122.7mmol)乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)。将混合物搅拌1小时,再添加4mL的3M乙基溴化镁溶液且搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯化铵溶液混合且以乙酸乙酯萃取。将水相与1M盐酸混合直至获得澄清溶液且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以碳酸氢钠溶液及氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且蒸发浓缩。用层析(己烷/乙酸乙酯=20∶1)纯化残余物。黄色油。产量:10.0g(54%)。
b)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇
将9.90g(30.1mmol)的1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇溶在70mL甲醇中且在3bar氢压力下、在1g钯-碳(10%)存在下氢化。催化剂经吸滤,将滤液蒸发浓缩且通过层析(硅胶;环己烷/乙酸乙酯=5∶1)纯化残余物。白色固体。产量:1.80g(40%)。
c){3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b所述的方法,从1.77g(11.86mmol)的1-(2-氨基-苯基)-环丙醇及3.15g(15.66mmol)(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯来制备。用柱层析(硅胶,环己烷/乙酸乙酯=4∶1)纯化所得粗产物。黄色油。产量:2.60g。
d){1,1-二甲基-3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由2.60g(7.74mmol)的{3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始来获得该产物。然而不通过柱层析进行纯化。黄色油。产量:2.60g。
e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮
类似在中间步骤1d所述方法,由3.10g(8.60mmol){1,1-二甲基-3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与30mL甲酸反应获得。黄色油。产量:2.10g(94%)。
中间产物4:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇
在-40℃下将100mL的3M的乙基溴化镁在乙醚中的溶液滴加至7.77mL(60mmol)2-氨基-苯甲酸在130mL THF中的溶液中。在加热至周围温度下将混合物搅拌过夜,与饱和氯化铵溶液混合,以1M盐酸酸化且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以水萃取,以硫酸钠干燥且蒸发浓缩。结晶出暗红色油且进一步直接反应。产量:10.9g;质谱:[M+H]+=180。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将3.16g(47.7mmol)氰基硼氢化钠添加至18mL甲醇中的5.70g(31.8mmol)3-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇及2.63mL(47.7mmol)乙酸中。接着缓慢滴加7.04g(35mmol)的(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在18mL甲醇中的溶液。待添加结束后,将混合物搅拌4小时,与1M盐酸混合(发生气体),且接着以氨水溶液将其调为碱性。将该混合物以乙酸乙酯萃取且将合并的有机相以氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且使其不含溶剂。通过柱层析(硅胶,含有0.1%氨的二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物。黄色油。产量:4.25g(37%);质谱:[M+H]+=365。
c)[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0至5℃下将2.91g(9.6mmol)三光气添加至3.50g(9.6mmol)的{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯及3.37mL(24mmol)三乙胺35mL THF中的溶液中。在周围温度下将混合物搅拌过夜且将所形成的沉淀物吸滤。将滤液蒸发浓缩且将剩余的油进一步直接反应。产量:3.33g;质谱:[M+H]+=391。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
在冰浴冷却下,将25mL三氟乙酸滴加至3.20g[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(约75%)在25mL二氯甲烷中的溶液中。在周围温度下将混合物搅拌2小时,蒸馏出溶剂且通过重复与甲苯共蒸馏而去除酸残余物。为了释放出游离碱,将残余物与1M氢氧化钠溶液混合且以乙酸乙酯萃取。将有机相以硫酸钠干燥且蒸发浓缩。将游离碱溶在8mL甲醇中且与氢氯酸的醚溶液混合。将其搅拌过夜且将所形成的沉淀物吸滤并以乙醚洗涤。产量:2.15g(盐酸盐);质谱:[M+H]+=291。
中间产物5:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮
a)1-(2-硝基-苯基)-环己醇
在氮气气氛、-50℃下将40.16mL(80.32mmol)苯基氯化镁(在THF中的2M)滴加至20.0g(80.32mmol)2-硝基-碘苯在150mL THF中的溶液中。搅拌15分钟后,快速添加9.98mL(96.30mmol)的环己酮。将反应混合物加热至周围温度,搅拌2小时且与氯化铵溶液混合。分离出水相且以乙酸乙酯彻底萃取。将合并的有机相以氯化钠溶液洗涤,以硫酸钠干燥且蒸发浓缩。柱层析(硅胶,己烷/乙酸乙酯=20∶1)得到褐色油状物。产量:5.20g(29%);Rf=0.26(硅胶,己烷/乙酸乙酯=10∶1);ESI-MS:[M+H-H2O]+=204。
b)1-(2-氨基-苯基)-环己醇
在周围温度及3bar氢压力下、在阮内镍(Raney nickel)存在下将在70mL乙醇中的5.20g(16.45mmol)的1-(2-硝基-苯基)-环己醇氢化4小时。通过硅藻土(Celite)过滤出催化剂且在真空中将滤液蒸发浓缩。从己烷沉淀出残余物。产量:1.53g(49%);Rf=0.38(硅胶,己烷/乙酸乙酯=4∶1);ESI-MS:[M+H-H2O]+=174。
c){3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b,由1-(2-氨基-苯基)-环己醇及(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯获得该化合物。柱层析(硅胶,己烷/乙酸乙酯=7∶1)得到呈无色油形式的产物。产量:2.65g(66%);Rf=0.50(硅胶,己烷/乙酸乙酯=4∶1)。
d){1,1-二甲基-3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由{3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯来制备。产量:2.60g(92%);Rf=0.38(硅胶,己烷/乙酸乙酯=4∶1)。
e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮
类似在中间产物1d,由[1,1-二甲基-3-(螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯来制备。产量:1.80g(92%);Rf=0.10(硅胶,二氯甲烷/甲醇/氨=95∶5∶0.5);ESI-MS:[M+H]+=303。
中间产物6:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-8-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊-3-醇
类似在中间产物1a,通过在-78℃→RT下使2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中进行反应获得该产物。产量:5.20g(92%);HPLC-MS:Rf=12.85分钟。(方法A);ESI-MS:[M+H]+=210。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b,由3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊-3-醇及(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始来获得该产物。通过柱层析(硅胶,环己烷/乙酸乙酯=4∶1)纯化粗产物。产量:4.60g(47%)。
c)[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始来获得该产物。产量:4.60g(94%)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-8-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
类似在中间产物1d,由[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制得呈游离碱的产物。产量:3.00g(93%);ESI-MS:[M+H]+=321。
中间产物7:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-氟-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊-3-醇
类似在中间产物1a,由2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯及乙基溴化镁来制备。通过层析(硅胶,环己烷/乙酸乙酯=8∶1)纯化所得产物。产量:6.00g(74%);
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b,由3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊-3-醇及(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始来获得该产物。通过柱层析(硅胶,己烷/乙酸乙酯=6∶1→2∶1)纯化粗产物。产量:4.50g(41%)。
c)[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯来制备。然而,不进行通过柱层析的纯化。无色油。产量:4.8g。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-氟-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
类似在中间产物1d,由[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯来制备呈游离碱的目标化合物。产量:3.00g(99%)。
中间产物8:1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
a)3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊-3-醇
在-78℃→RT下由4.00g(22mmol)的2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯与5当量的乙基溴化镁在二氯甲烷中的反应来获得该产物。褐色油。产量:4.47g(97%)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1b,由4.45g(21mmol)的3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊-3-醇与5.66g(28mmol)(1,1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯来制备。褐色油。产量:6.00g(72%)。
c)[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
类似在中间产物1c,由6.00g(15.2mmol){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯来制备该产物。黄色油.产量:3.10g(48%)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮
类似在中间产物1d,由3.10g(8.5mmol)[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯来制备。该产物以游离碱分离且不转化成盐酸盐。黄色油。产量:2.20g(98%)。
实施例7:N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
在周围温度、氮气氛下将86μl(0.619mmol)三乙胺添加至200mg(0.564mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二丙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮盐酸盐在5mL THF中的溶液中。将混合物搅拌30分钟,添加218mg(0.575mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺且在周围温度下再搅拌2小时。将其冷却至10℃,与51mg(2.34mmol)硼氢化锂混合,加热至周围温度且搅拌1小时。再次将其冷却至10℃且以15mL水及20mL二氯甲烷稀释。分离出水相且以二氯甲烷萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥且在真空中蒸发浓缩。将残余物溶在8mL乙酸乙酯中且通过添加饱和氢氯酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH值为2。过滤出所形成的沉淀物,以乙酸乙酯洗涤且蒸发浓缩。产量:260mg(67%,盐酸盐),HPLC:Rf=19.8分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
在周围温度下,在26mg钯-碳(10%)存在下,将在8mL甲醇中的260mg(0.386mmol)的N-(2-苄氧基-5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐氢化。通过硅藻土过滤出催化剂且以甲醇洗涤。在真空中将滤液蒸发浓缩且在乙醚中研制残余物。产量:120g(53%,盐酸盐);质谱:[M+H]+=548;HPLC:Rf=14.7分钟(方法A)。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例8:N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-1,1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺
类似在实例7a所述的方法,由250mg(0.66mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺及200mg(0.66mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮来制备。然而,不同的是获得的呈盐酸盐的产物也用层析(硅胶,二氯甲烷/甲醇=50∶1)纯化。产量:190mg(46%),HPLC:Rf=17.8分钟(方法A)。
b)N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
类似在实施例7b,将190mg(0.31mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-1,1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺氢化。去除催化剂后,使滤液不含溶剂,与8mL乙酸乙酯混合且通过添加氢氯酸的乙酸乙酯溶液将其酸化至pH值为2。蒸馏掉溶剂且在乙醚中搅拌残余物且过滤。产量:40mg(23%,盐酸盐);质谱:[M+H]+=532;HPLC:Rf=11.8分钟(方法A)。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例9:N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-1,1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺
类似在实例7a,使292mg(0.77mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200mg(0.77mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-酮反应且进行处理。使粗产物与8mL乙酸乙酯混合且以氢氯酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH值为2。蒸馏掉溶剂且在乙醚中搅拌残余物。白色固体。产量:400mg(84%,盐酸盐),HPLC:Rf=15.2分钟(方法A)。
b)N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
类似在实施例1b,由400mg(0.65mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-1,1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐制备该产物。产量:230mg(67%,盐酸盐);质谱:[M+H]+=490;HPLC:Rf=8.9分钟(方法A)。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例10:N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
将379mg(1mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺及290mg(1mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮悬浮在5mL乙醇中且加热至70℃。在70℃下将所得溶液搅拌1小时,且接着冷却至周围温度。添加113mg(3mmol)硼氢化钠后,在周围温度下将混合物搅拌3小时,与0.7mL饱和碳酸钾溶液混合并再搅拌30分钟。通过氧化铝(碱性)过滤该混合物,以二氯甲烷/甲醇(15∶1)重复洗涤后蒸发浓缩。将这样得到的粗产物用层析(具有0-10%甲醇的二氯甲烷/氨=9∶1)纯化。将这样得到苄基醚溶在10mL甲醇中且在1bar氢压力下以钯-碳催化剂氢化。接着过滤出催化剂且将滤液蒸发浓缩。白色固体。产量:338mg(65%,经2个步骤);质谱:[M+H]+=520。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。(R)-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐(以1M的丙酮共结晶)的旋光度(rotational value)为-28.8°(c=1%,在甲醇中,在20℃下)。
实施例11:N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例7a,使246mg(0.65mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200mg(0.65mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-氟-1,4-二氢-苯并[D][1,3]嗪-2-酮反应。不同的是,省去制备盐酸盐。代替它的为,游离碱用层析(反相,含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。产量:180mmg(三氟乙酸盐),HPLC:Rf=17.4分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
在周围温度及3bar氢压力下,在40mg阮内镍存在下将在9mL甲醇中的175mg N-[2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐氢化。过滤出催化剂且使滤液不含溶剂。白色固体。产量:131mg(三氟乙酸盐);质谱:[M+H]+=538。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例12:N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例7a,使246mg(0.65mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200mg(0.65mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-7-氟-1,4-二氢-苯并[D][1,3]嗪-2-酮反应且进行处理。不同的是,省去制备盐酸盐且游离碱用层析(反相,含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。产量:220mg(三氟乙酸盐),HPLC:Rf=17.7分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例11b,由210mg N-[2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐来制备。灰色固体。产量:154mg(三氟乙酸盐);质谱:[M+H]+=538。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例13:N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例7a,使237mg(0.625mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200mg(0.624mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-8-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮反应。将粗产物溶在乙酸乙酯中且以氢氯酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH值为2。蒸馏出溶剂且在乙醚中搅拌残余物。接着以层析进一步纯化由此所获得的盐酸盐(330mg)。产量:90mg(三氟乙酸盐),HPLC:Rf=17.6分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例11b,由80mg(0.118mmol)N-[2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐氢化。米黄色固体。产量:70mg(三氟乙酸盐);质谱:[M+H]+=550。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
实施例14:N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例7a,使235mg(0.619mmol)的N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200mg(0.624mmol)的1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-甲氧基-1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮反应。不同的是,粗产物不以盐酸盐沉淀,而以层析(反相,含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。产量:150mg(三氟乙酸盐),HPLC:Rf=16.9分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
类似在实例11b,由N-[2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐制备目标化合物。灰色固体(三氟乙酸盐);质谱:[M+H]+=550。
可按现有技术中已知的常规方法获得本实施例的(R)-对映异构体及(S)-对映异构体。根据本发明,本实施例的(R)-对映异构体具有特别的重要性。
用于给药式1化合物的适宜的剂型包括例如:片剂、胶囊、栓剂、溶液、粉剂等。该药物活性化合物的含量应为组合物总量的0.05至90重量%、优选0.1至50重量%的范围内。举例而言,可通过将所述的活性物质与已知的赋形剂混合来获得适宜的片剂,该赋形剂是例如:惰性稀释剂,例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖;崩解剂,例如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,例如淀粉或明胶;润滑剂,例如硬脂酸镁或滑石,及/或释放延迟剂,例如羧甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙烯乙酸酯。该片剂也可包含多层。
因此,可通过通常用于片剂包衣的物质涂覆在类似在该片剂所制造的片芯上而制备包衣片剂,该物质是例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释放或预防不相容性,该片芯也可由多层组成。类似地,片剂包衣可由多层组成以达到延迟释放,其中可使用用于片剂的上述赋形剂。
根据本发明活性物质的糖浆可另外含有甜味剂(例如糖精、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖)及香味增强剂(例如芳香物质,例如香兰素或柑桔萃取物)。其也可另外含有悬浮佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
以通常方式来制备溶液,例如添加等张剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐),任选使用乳化剂及/或分散剂,例如,使用水作为稀释剂,则可任选使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂,且可将溶液转移至注射瓶或安瓿或输液瓶中。
举例而言,可通过使活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨糖醇)混合且将其封入胶囊中来制备含有一种或多种活性物质的胶囊。
为达到此目的,适宜的栓剂例如可通过与所提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用的赋性剂包括,例如水、可药用的有机溶剂例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能醇或多官能醇(例如乙醇或甘油);载体例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散性硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖);乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
在口服情况下,显然除所指出的载体外,片剂也可含有添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)连同各种添加物质,例如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶及其类似物。润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石也可用于制造片剂。在含水悬浮液的状况中,除上述赋性剂外,活性物质可与各种味道改良剂或着色剂混合。
当式1化合物根据本发明用于治疗上述呼吸系统疾病时,尤其最好使用供吸入用的制剂或药用制剂。可吸入剂型包括可吸入粉剂、含有推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明范围内,术语不含推进剂的可吸入溶液亦包括浓缩物或无菌即用的可吸入溶液。在本说明书的下一部分详细地描述在本发明范围内的可使用的剂型。
根据本发明可使用的可吸入粉剂可独立地含有1或含有1与适宜的生理学上可接受的赋性剂的混合物。
若活性物质1与生理学上可接受的赋性剂相混合而存在,则下列生理学上可接受的赋性剂可用于制备这种根据本发明的可吸入粉剂:单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋性剂的相互混合物。优选使用单糖或双糖,而使用乳糖或葡萄糖为优选,特别是(但不排除)其水合物的形式。为达到本发明的目的,使用乳糖特别优选,而乳糖单水合物为尤其最佳。在根据本发明的可吸入粉剂的范围内,该赋性剂具有高达250μm、优选介在10与150μm之间、最佳介在15与80μm之间的最大平均粒度。在某些状况下,向上述赋性剂中混入具有1至9μm平均粒度的更精细的赋性剂部分似乎是合理的。这些更精细赋性剂也可选自上文中所列出的可使用的赋性剂。最后,为制备根据本发明的可吸入粉剂,将经微粉化的活性物质1(优选具有0.5至10μm、更佳具有1至5μm的平均粒度)混入至赋性剂混合物中。制备根据本发明的可吸入粉剂的方法是由现有技术已知的通过研磨及微粉化及最后混合这些成分。
根据本发明的可吸入粉剂可使用现有技术已知的吸入器来给药。
根据本发明的含有推进剂气体的可吸入气溶胶可含有溶在推进剂气体中的化合物1或呈分散形式的化合物1。化合物1可包含在分开的剂型中或共同的剂型中,其中化合物1两者均溶解、两者均分散或下仅一种组分溶解且另一组分分散。
由现有技术已知可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体。适宜的推进剂气体选自烃类(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)及卤代烃类(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物)。上述推进剂气体可以单独使用或以其混合物使用。优选的推进剂气体为选自TG134a及TG227及其混合物的经卤化的烷烃衍生物。
含推进剂气体的吸入气溶胶也可含有其它成分,例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及用于调节pH值的制剂。所有这些成分在现有技术中都是已知的。
上述含推进剂气体的吸入气溶胶可使用现有技术中已知的吸入器来给药(MDI=计量剂量吸入器)。
此外,根据本发明的活性物质1可以不含推进剂气体的可吸入溶液或可吸入悬浮液的形式来给药。所用溶剂可为含水溶液或含醇溶液,优选为含醇溶液。溶剂可单独为水或水与乙醇的混合物。乙醇对水的相对比例没有限定,但最大比例优选高达70体积%,更佳高达60体积%且最佳高达30体积%。剩余体积由水补足。使用适宜的酸将含有1的溶液或悬浮液调节至pH值为2至7,优选为2至5。可使用选自无机酸或有机酸的酸来调节这pH值。特别适宜的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适宜的有机酸的实例是:抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。有机酸中,抗坏血酸、富马酸及柠檬酸优选。若必要,则可使用以上酸的混合物,尤其是在除了其酸化性质之外还具有其它性质(例如用作调味剂、抗氧化剂或络合剂)的酸(例如柠檬酸或抗坏血酸)的状况下。根据本发明,使用盐酸来调节pH值是优选的。
若必要,则在这种调配物中可省去添加作为稳定剂或络合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐(乙二胺四乙酸钠)中任一项种。其它实施例可含有这种化合物或这些化合物。在一优选实施例中,以乙二胺四乙酸钠计含量小在100mg/100mL,优选小在50mg/100mL,更佳小在20mg/100mL。通常,其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10mg/100mL的可吸入溶液优选。
在不含推进剂的可吸入溶液中可添加共溶剂及/或其它赋性剂。优选的共溶剂为含有羟基或其他极性基团的溶剂,例如醇类(尤其是异丙醇)、二醇类(尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油)、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯。术语赋性剂及添加剂在本文中表示任一药理学上可接受的物质,其不是活性物质但可与一种或多种活性物质在生理学上适宜的溶剂中进行调配以改良活性物质调配物的定性性质。优选,这种物质没有值得一提的药理学作用,或在与所要治疗相关时,不具有明显或至少无不需要的药理学作用。所列举的赋性剂及添加剂包括,例如表面活性剂,例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酯(例如聚山梨糖醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮;其它稳定剂;络合剂;抗氧化剂及/或防腐剂(其保证或延长成品药用制剂的保存期);调味剂;维生素及/或其它现有技术中已知的添加剂。添加剂亦包括药理学上可接受的盐,例如作为等张剂的氯化钠。
优选的赋性剂包括抗氧化剂(例如抗坏血酸,其限定条件为未将其用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及类似人体内存在的维生素或维生素原。
防腐剂可用于保护调配物不受病原体污染。适宜的防腐剂为现有技术中已知,尤其为氯化十六烷基吡锭、氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠,其以现有技术已知的浓度存在。上述防腐剂优选以高达50mg/100mL、更佳介在5至20mg/100mL之间的浓度存在,除溶剂水及活性物质1之外,优选的调配物仅还含有氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。
在另一优选实施例中,不含有乙二胺四乙酸钠。
根据本发明的化合物的剂量极大地取决在给药方法及所治疗的疾病而定。当通过吸入给药时,即使以μg范围内的剂量,式1化合物的特征也为高效的。式1化合物也可在高在μg范围来有效地使用。因此剂量可在(例如)毫克范围内。
在另一方面中,本发明涉及上述药用制剂,其特征在于其含有式1的化合物,上述药用制剂特别优选地是通入所谓吸入来给药。
以下调配物实例说明本发明而非限定其范围:
药用制剂的实例
A)片剂 每片
活性物质1 100mg
乳糖 140mg
玉米淀粉 240mg
聚乙烯吡咯烷酮 15mg
硬脂酸镁 5mg
500mg
将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛,接着以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润、捏合、湿式成粒且干燥。将这些颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且相互混合。将该混合物压制成适宜形状及尺寸的片剂。
B)片剂 每片
活性物质1 80mg
乳糖 55mg
玉米淀粉 190mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮 15mg
羧甲基纤维素钠 23mg
硬脂酸镁 2mg
400mg
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮相互混合。将混合物过筛且与剩余玉米淀粉及水加工成颗粒,将颗粒干燥过筛。添加羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁且将其混合。将该混合物压制成适宜尺寸的片剂。
C)安瓿溶液
活性物质1 50mg
氯化钠 50mg
注射用水 5ml
将活性物质在其自身pH值或任选在5.5至6.5的pH值下溶在水中,且添加氯化钠作为等张剂。将所得溶液过滤使其不含热原且在无菌条件下将滤液转移至安瓿中,接着将安瓿灭菌且进行融封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性物质。
D)计量气溶胶
活性物质1 0.005
三油酸脱水山梨糖醇 0.1
单氟三氯甲烷及
TG134a∶TG227 2∶1 添加至100
将悬浮液转移至具有计量阀的常规气溶胶容器中。优选,每次喷射传送50μl的悬浮液。若必要,则活性物质也可以较高剂量(例如,0.02重量%)来计量。
E)溶液(以mg/100ml为单位)
活性物质1 333.3mg
氯苄烷铵 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) 添加至pH为3.4
此溶液可以常规技术的方式来制备。
F)吸入用粉剂
活性物质1 12μg
乳糖单水合物 添加至25mg
通过混合单个成分以通常方式制造吸入用粉剂。
Claims (19)
2.如权利要求1的通式1的化合物的用途,其中
R1与R2可相同或不同,表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求1的通式1的化合物的用途,其中
R1与R2可相同或不同,表示氢、甲基、乙基、丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基。
4.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗阻塞性肺病的药物组合物中的用途,所述的阻塞性肺病选自:支气管哮喘、小儿哮喘、严重型哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎及COPD,而根据本发明,尤其优选的是将其用于制备用于治疗支气管哮喘或COPD的药物。
5.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗由COPD或α1-蛋白酶抑制剂缺乏引起的肺气肿的药物组合物中的用途。
6.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗限制性肺病的药物组合物中的用途,所述的限制性肺病选自:变应性肺泡炎;因职业相关有害因素引发的限制性肺病,例如石棉沉着病或矽肺;及由肺部肿瘤引起的限制,例如癌性淋巴管病、支气管肺泡癌及淋巴瘤。
7.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗间质性肺病的药物组合物中的用途,所述的间质性肺病选自因感染引起的肺炎,例如因病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或其它病原体引起的感染;由各种因素引起的肺炎,例如吸气及左心功能不全;辐照引起的肺炎或纤维化;胶原病;例如红斑样狼疮、全身性硬皮病或类肉瘤病;肉芽肿病,例如伯克氏病;特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
8.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病、支气管扩张症或ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的药物组合物中的用途。
9.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗支气管炎的药物组合物中的用途,所述的支气管炎例如因细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及中毒性支气管炎。
10.如权利要求1至3中任一项的通式1的化合物在制备用于治疗肺水肿的药物组合物中的用途,所述的肺水肿例如呛入或吸入毒性物质或异物后引起的中毒性肺水肿。
11.如权利要求1至10中任一项的通式1的化合物的用途,其中该式1化合物是呈单个光学异构体,单个对映异构体或任选的非对映异构体的混合物或消旋体的形式存在,优选呈对映体纯的化合物或任选非对映体纯的化合物的形式存在。
12.如权利要求1至10中任一项的通式1的化合物的用途,其中该式1化合物是呈游离碱的形式或呈与药理学可接受的酸形成的酸加成盐的形式,以及任选呈溶剂合物及/或水合物的形式。
13.式1化合物:
其中:
R1与R2可相同或不同,优选为相同,表示乙基或丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;及
R3表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
14.如权利要求13的式1化合物,其中:
R1与R2可相同或不同,优选为相同,表示乙基或丙基或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;且其中
R3可表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基,优选为氢。
15.如权利要求13或14的式1化合物,其选自下列各化合物:
-N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环己烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺;
-N-[5-(2-{1,1-二甲基-3-[螺(环丙烷-1,4’-2H-3’,1’-苯并嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺;
-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺。
16.如权利要求13至15中任一项的通式1的化合物,其中该式1化合物呈单个光学异构体,单个对映异构体或任选的非对映异构体的混合物或消旋体的形式,优选呈对映体纯的化合物或任选非对映体纯的化合物的形式。
17.如权利要求13至15中任一项的通式1的化合物,其中该式1化合物呈游离碱的形式或呈与药理学可接受的酸形成的酸加成盐的形式,以及任选呈溶剂合物及/或水合物的形式。
18.如权利要求13至17中任一项的通式1的化合物,其作为药物。
19.药物制剂,其特征在于含有如权利要求13至17中任一项的式1化合物。
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