CN101506182A

CN101506182A - β激动剂的对映异构体、其制备方法及作为药物的用途

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Publication number: CN101506182A
Application number: CNA2007800311865A
Authority: CN
Inventors: 英戈·康尼茨基; 彼得·西格
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2006-08-22
Filing date: 2007-08-21
Publication date: 2009-08-12
Also published as: WO2008023004A8; ZA200810829B; IL197124A0; JP2010501522A; NO20090101L; AU2007287537A1; UY30550A1; BRPI0715690A2; US20080070909A1; ECSP099082A; CO6150169A2; PE20080610A1; US7709474B2; UA96951C2; TW200817347A; AR062476A1; NZ575567A; MX2009001515A; EP2057134A1; WO2008023004A1

Abstract

本发明涉及式1的单一的对映异构体，其中基团R¹、R²、R³、m和Y^m－具有如权利要求及说明书中的定义；其制备方法及其用作药物的用途，尤其是作为治疗呼吸系统疾病的药物的用途。

Description

β激动剂的对映异构体、其制备方法及作为药物的用途

本发明涉及下式1的对映异构体纯的化合物：

其中基团R¹、R²、R³、m和Y^m-具有如权利要求及说明书中的定义，其制备方法及其用作药物，尤其是治疗呼吸系统疾病的药物的用途。

发明背景

β模拟剂(Betamimetics，β-肾上腺素物质)为本领域中已知。这方面可参考例如US4,341,778的公开，其提出用以治疗各种失调的β模拟剂。

就疾病的药物治疗而言，经常期望制备具有长期效力的药物。通常，这能够确保长期维持达到治疗效果所需的活性物质的体内浓度，而不需要在频繁地再次给药该药物。再者，以较长间隔时段时给药活性物质可使患者有较高程度的舒适。

尤其需要制备一种可每天给药一次(单次剂量)治疗有效的药物。使用每天一次的药物的优点使患者会相对快速地习惯在每天特定时间定期地服用药物。

因此本发明的目的是提供一种β模拟剂，其一方面在治疗呼吸系统疾病时候提供治疗效益且也具有长期效力的特征，且因此可用来制备具有长期效力的药物。本发明的一个特别的目的是制备β模拟剂，由于其长效的作用，可用于制备每天给药一次的哮喘治疗药物。除这些目的以外，本发明另一目的是提供此种β模拟剂，其不仅有优越的效力，而且相对于β₂-肾上腺素受体具有高度选择性的特征。本发明的另一目的是提供一种β模拟剂，由于其物理化学性质，尤其可用于制备尤其适用于吸入用途的药物制剂。尤其，本发明的目的在于提供一种β模拟剂，其除了具有上述性质外，也特别适用于制备吸入用粉末及混悬型气雾剂。

发明详述

意外地已经发现上述问题可通过通式1的化合物获得解决。本发明涉及式1的对映异构体纯的化合物：

其中

R¹和R² 彼此独立地代表H、卤素或C_1-4-烷基，或一起代表C_1-6-亚烷基；且

R³ 代表H、卤素、OH、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

Y^m- 代表具有m个负电荷的阴离子，优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙二磺酸根、丙二磺酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根；

m 代表1或2；

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物，其水合物或溶剂合物的形式。

式1的化合物由具有单一正电荷的分子及具有单一电荷的阴离子Y^m-或具有m电荷的阴离子Y^m-的对应的l/m部分所组成。因此，例如下式的二分子：

其中基团R¹、R²及R³具有上述意义，可为与双电荷阴离子Y^m-(其中m＝2)例如乙二磺酸根或丙二磺酸根以结晶单元(crystalline union)存在。

优选的为上述的对映异构体纯的化合物形式的式1化合物，但本发明式1化合物的R-对映异构体格外重要。式1化合物的R-对映异构体可以由通式R-1表示：

其中R¹、R²、R³、m和Y^m-可具有上述意义。(R)-及(S)-对映异构体可通过本领域中常用的方法获得。

优选的为对映异构体纯的式1化合物，其中

R¹和R²可相同或不同，代表氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R₃代表氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

Y^m-代表具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙二磺酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根的具有m个负电荷的阴离子；

m代表1或2；

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。

优选的为对映异构体纯的式1化合物，其中

R¹和R²可相同或不同，代表氢、甲基、乙基、丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基；

m代表1或2；

优选的为对映异构体纯的式1化合物，其中

R¹和R²可相同或不同，代表乙基、丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基；

m代表1或2；

优选的为对映异构体纯的式1化合物，其中

R¹和R² 代表乙基、丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³代表氢、氟、OH或甲氧基；

m代表1或2；

优选的为下式的对映异构体纯的化合物：

1.1：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Ym-/m)

1.2：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.3：N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.4：N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.5：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.6：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.7：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.8：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺^*H(Ym-/m)

1.10：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.11：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.12：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.13：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

1.14：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

其中

m代表1或2；

最优选的为下式的对映异构体纯的化合物：

1.9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺^*H(Y^m-/m)

其中

m代表1或2；

特别优选的为式1的对映异构体纯的化合物，其中R¹、R²及R³具有上述意义，且其中Y^m-代表氯离子或溴离子，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。

特别优选的为式1.1至1.14的对映异构体纯的化合物，其中Y^m-代表氯离子或溴离子，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。

特别优选的为式1.7至1.14的对映异构体纯的化合物，其中Ym-代表氯离子或溴离子，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。

也特别优选的为结晶形式的上述通式1的对映异构体纯的化合物，任选地呈其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式。特别优选的为上述通式1的对映异构体纯的、结晶化合物，任选地呈其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式，其进一步的特征为其是以单晶形式存在的结晶化合物。

术语“单晶形式(single crystal modification)”指没有构成任何已有的结晶形式混合物的式1结晶化合物。

本发明另一目的涉及对映异构体纯的、无溶剂、结晶形式的式1-碱的化合物

其中

R¹和R²可相同或不同，优选相同，代表乙基或丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；且

R³代表氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。优选的为对映异构体纯的、无溶剂、结晶形式的式1-碱化合物，其中

R¹和R²可相同或不同，优选相同，代表乙基或丙基，或一起代表-CH₂-CH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基，优选地为氢。

最优选的为对映异构体纯的、无溶剂、结晶形式的下式化合物

1.7-碱-N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.8-碱-N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺

1.9-碱-N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺

1.10-碱-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.11-碱-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.12-碱-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.13-碱-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.14-碱-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

使用的术语及定义

术语“C_1-4-烷基”(包括为其他基团的一部分的C_1-4-烷基)指具有1至4个碳原子的支链或直链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。就上述基团也可任选地使用简写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，定义的丙基及丁基包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。

术语“C_1-6-亚烷基”(包括为其他基团的一部分的C_1-6-亚烷基)指具有至6个碳原子的支链或直链亚烷基，且术语“C_1-4-亚烷基”指具有1至4个碳原子的支链或直链亚烷基。优选地为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义的亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包括具有相同数目碳的基团所有可能的异构形式。因此，例如亚丙基也包含1-甲基亚乙基，且亚丁基包含1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

本发明范围中的卤素代表氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟、氯及溴视为优选的卤素。

术语对映异构体纯(enantiomerically pure)在本发明范围中描述为以对映异构纯度至少85％ee，优选地至少90％ee，最好>95％ee存在的式1化合物。术语ee(对映体过量)为本领域中已知且描述手性化合物的光学纯度。

本发明范围中的术语无溶剂(solvent-free)描述为结晶态的式1-碱化合物，其中在结晶的晶格位置中并没有以限定的化学计量比例的溶剂进入到结晶单元中。

适应症

本发明式1化合物的特征为其在治疗领域中有多方面的用途。特别应提及依据本发明应用的可能应为式1的本发明化合物优选考虑其作为β模拟剂的药物活性的那些。

本发明另一目的对应地涉及作为药物的上述式1的对映异构体纯的化合物。本发明又涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。本发明优选地涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，所述的疾病选自包括多种起源的阻塞性肺病(obstructive pulmonary diseases of various origins)、多种起源的肺气肿(pulmonary emphysema of various origins)、限制性肺部疾病、间质性肺病、囊性纤维化、多种起源的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿。

优选地使用通式1的化合物制备供治疗选自下列疾病的药物：COPD(慢性阻塞性肺部疾病)、支气管哮喘、小儿哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作及慢性支气管炎，但依据本发明最好是用于制备供治疗支气管哮喘的药物。

也优选地，使用式1的化合物制备供治疗起因为COPD(慢性阻塞性肺部疾病)或α1-蛋白酶抑制剂缺乏引起的肺气肿的药物。

也优选地，使用式1的化合物制备供治疗选自下列的限制性肺部疾病的药物：过敏性肺泡炎、由工作相关的有害物质引起的限制性肺病如石棉沉着症或硅肺病，以及由肺肿瘤所引起的限制性疾病，例如淋巴管肉瘤、支气管肺泡瘤及淋巴癌。

也优选地，使用式1的化合物制备供治疗选自下列肺间质性病变的药物：由感染(例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其他病原体引起的感染)引起的肺炎；由各种因素引起的肺炎(例如吸入性及左心功能不全)；放射诱发的肺炎或纤维化；胶原化(例如红斑狼疮、全身性硬皮病或肉样瘤病)；肉芽肿病(例如伯克(Boeck)病；特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF))。

也优选地，使用通式1的化合物制备供治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物。

也优选地，使用通式1化合物制备供治疗支气管炎例如因细菌或病毒感染造成的支气管炎、过敏性支气管炎及毒性支气管炎的药物。

也优选地，使用通式1的化合物制备供治疗支气管扩张的药物。

也优选地，使用通式1的化合物制备供治疗ARDS(成年人呼吸窘迫综合征)的药物。

也优选地，使用通式1的化合物制备供治疗肺水肿例如在抽吸或吸入毒性物质及外来物质后的中毒性肺水肿的药物。

最好，本发明涉及式1化合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物中的用途。也最重要的是式1化合物在制备供每天一次治疗炎症及阻塞性呼吸系统疾病，尤其是每天一次治疗哮喘或COPD的药物的上述用途。

本发明也涉及治疗上述疾病的方法，其特征为以治疗有效量给药一或多种上述通式1的化合物。本发明还涉及治疗哮喘或COPD的方法，其特征为以治疗有效量每天一次给药一或多种上述通式1的化合物。

本发明化合物可以按方案1中图示的方法制备。

实施例

实施例1：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

此化合物已知于EP 43940。该实施方案的单个非对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。

实施例2：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。

实施例3：N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

实施例4：N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

实施例5：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺

实施例6：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺

下文所述的合成实施例用以更详细地示例性地说明本发明的新化合物。但是，其仅作为方法的实例示例性地说明本发明，而非将其限制于后文举例内容中所述的主题内容。

HPLC方法(方法A)：Symmetry C18(Waters)：3.5微米；4.6×150毫米；柱温：20℃；梯度溶液：乙腈/磷酸盐缓冲液(pH7)20:80→80:20，30分钟；流量：1.0毫升/分钟；在220与254纳米处检测。

中间体产物1-8的合成

中间体产物1：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇：

在30分钟内，在0℃下，将90毫升(180.0毫摩尔)的丙基氯化镁(2M，于乙醚中)滴加至7.00毫升(54.0毫摩尔)邻氨基苯甲酸甲酯在无水THF(70毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后与100毫升3摩尔浓度氯化铵水溶液和乙酸乙酯混合。分离各相，并用乙酸乙酯彻底萃取水相。将合并的有机相用碳酸氢钾溶液与饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物无需进一步纯化，在下一反应步骤中使用。

产量：6.70克(60％)。

b){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

将1.40克(22.27毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至3.10克(14.05毫摩尔)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇与3.60克(17.88毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在甲醇(40毫升)和乙酸(6毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用0.5摩尔浓度硫酸氢钾溶液与饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。粗产物无需进一步纯化，在下一反应步骤中使用。

产量：6.00克(产率，定量)。

c)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃下，将8.85毫升(16.81毫摩尔)光气溶液(20重量％，于甲苯中)缓慢滴加至6.00克(15.28毫摩尔){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与5.32毫升(38.21毫摩尔)三乙胺在无水THF(80毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，与冰混合，并用饱和氨水溶液调节为碱性。用乙酸乙酯彻底萃取水相，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝6:1)后，得到产物，为黄色油状物。

产量：4.57克(71％)。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

将4.20克(10.03毫摩尔)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在35毫升甲酸中的溶液，在环境温度下搅拌24小时，然后倾倒在冰上。将水相用饱和氨水溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯彻底萃取。将混合的有机萃液用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，并与4毫升盐酸的乙酸乙酯溶液(饱和)混合。蒸干溶液，且与少量乙醇混合两次，并在真空中蒸干。残余物用二异丙基醚研磨，得到产物，为吸湿性盐酸盐。

产量：2.60克(73％)。

中间体产物2：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇：

类似于中间体产物1a，该产物通过将2-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中于-78℃下反应，并加热至环境温度而获得。

产量：4.1克(99％)。

b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b，该产物从3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100:0→98:2)纯化。

产量：7.70克(99％)。

c)[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，该产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。

产量：4.20克(51％)。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

类似于中间体产物1d，该产物从[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始而制备，为游离碱。

产量：2.90克(96％)；ESI-MS：[M+H]⁺＝309。

中间体产物3：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪-2’-酮

a)1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇：

在环境温度下，将2.45毫升(8.4毫摩尔)四异丙基氧钛(titaniumtetraisopropoxide)缓慢滴加至18.5克(55.8毫摩尔)2-二苄基氨基-苯甲酸甲酯在150毫升THF中的溶液中。搅拌1小时后，添加40.9毫升(122.7毫摩尔)乙基溴化镁(3M，于乙醚中)。将混合物搅拌1小时，再添加4毫升3摩尔浓度的乙基溴化镁溶液，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯化铵溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。将水相与1摩尔浓度盐酸混合，直到获得透明溶液为止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠溶液与氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸干。残余物通过层析(己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化。黄色油状物。

产量：10.0克(54％)。

b)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇：

将9.90克(30.1毫摩尔)1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇溶于70毫升甲醇中，并在1克钯/炭(10％)存在下，在3巴氢压力下氢化。催化剂通过抽滤除去，蒸干滤液，残余物通过层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化。白色固体。

产量：1.80克(40％)。

c){3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b所述的方法，从1.77克(11.86毫摩尔)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇与3.15克(15.66毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。所得的粗产物通过柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化。黄色油状物。

产量：2.60克。

d){1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，产物从2.60克(7.74毫摩尔){3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。此处的差异是不通过柱层析纯化。黄色油状物。

产量：2.60克。

e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮：

类似于中间体产物1d所述的方法，通过将3.10克(8.60毫摩尔){1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与30毫升甲酸反应而获得。黄色油状物。

产量：2.10克(94％)。

中间体产物4：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇：

在-40℃下，将100毫升3摩尔浓度的乙基溴化镁的乙醚溶液滴加至7.77毫升(60毫摩尔)2-氨基-甲基苯甲酸在130毫升THF中的溶液中。将混合物搅拌过夜，并加热至环境温度，与饱和氯化铵溶液混合，用1摩尔浓度盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水萃取，用硫酸钠干燥，并蒸干。深红色油状物，其结晶析出并直接进一步反应。

产量：10.9克；质谱：[M+H]⁺＝180。

b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

在环境温度下，将3.16克(47.7毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至于18毫升甲醇中的5.70克(31.8毫摩尔)3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇与2.63毫升(47.7毫摩尔)乙酸中。然后缓慢滴加7.04克(35毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在18毫升甲醇中的溶液。添加结束后，将混合物搅拌4小时，与1摩尔浓度盐酸混合(生成气体)，接着用氨水溶液调节为碱性。其用乙酸乙酯萃取，并用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。残余物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度溶液，含有0.1％氨)纯化。黄色油状物。

产量：4.25克(37％)；质谱：[M+H]⁺＝365。

c)[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

在0℃至5℃下，将2.91克(9.6毫摩尔)三光气添加至3.50克(9.6毫摩尔){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与3.37毫升(24毫摩尔)三乙胺在35毫升THF中的溶液中。将该混合物在环境温度下放置并搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤。蒸干滤液，残留的粗产物直接进一步直接反应。

产量：3.33克；质谱：[M+H]⁺＝391。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

在冰浴冷却下，将25毫升三氟乙酸滴加至3.20克[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(约75％)在25毫升二氯甲烷中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，蒸馏出溶剂，并将酸残余物通过与甲苯重复共沸而除去。为了释放出游离碱，将残余物与1摩尔浓度的氢氧化钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，并蒸干。将游离碱溶于8毫升甲醇中，并与盐酸的乙醚溶液混合。将其搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤，并用乙醚洗涤。

产量：2.15克(盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝291。

中间体产物5：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮

a)1-(2-硝基-苯基)-环己醇：

在-50℃下及氮气下，将40.16毫升(80.32毫摩尔)苯基氯化镁(2M，于THF中)滴加至20.0克(80.32毫摩尔)2-硝基-碘苯在150毫升THF中的溶液中。搅拌15分钟后，迅速添加9.98毫升(96.30毫摩尔)环己酮。将反应混合物加热至环境温度，搅拌两小时，并与氯化铵溶液混合。分离出水相，且用乙酸乙酯彻底萃取。用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸干。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到产物，为褐色油状物。

产量：5.20克(29％)；R_f＝0.26(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10:1)；ESI-MS：[M+H-H₂O]⁺＝204。

b)1-(2-氨基-苯基)-环己醇：

在环境温度下，将于70毫升乙醇中的5.20克(16.45毫摩尔)1-(2-硝基-苯基)-环己醇在尼镍存在下并在3巴氢压力下氢化4小时。通过硅藻土滤出催化剂，并在真空中蒸干滤液。残余物从己烷沉淀。

产量：1.53克(49％)；R_f＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)；ESI-MS：[M+H-H₂O]⁺＝174。

c){3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b，化合物从1-(2-氨基-苯基)-环己醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝7:1)，得到产物，为无色油状物。

产量：2.65克(66％)；R_f＝0.50(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)。

d){1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，从{3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。

产量：2.60克(92％)；R_f＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)。

e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮：

类似于中间体产物1d，从[1，1-二甲基-3-(螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备。

产量：1.80克(92％)；Rf＝0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝95∶5∶0.5)；ESI-MS：[M+H]⁺＝303。

中间体产物6：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇：

类似于中间体产物1a，产物通过将2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中于-78℃→室温下反应而获得。

产量：5.20克(92％)；HPLC-MS：R_t＝12.85分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]⁺＝210。

b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b，产物从3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化。

产量：4.60克(47％)。

c)[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。

产量：4.60克(94％)。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

类似于中间体产物1d，产物从[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始而获得，为游离碱。

产量：3.00克(93％)；ESI-MS：[M+H]⁺＝321。

中间体产物7：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷-3-醇：

类似于中间体产物1a，从2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁制备。所得的产物通过层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝8:1)纯化。

产量：6.00克(74％)。

b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b，产物从3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝6:1→2:1)纯化。

产量：4.50克(41％)。

c)[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。此处的差异是不通过柱层析纯化。无色油状物。

产量：4.8克。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

类似于中间体产物1d，标题化合物从[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备，为游离碱。

产量：3.00克(99％)。

中间体产物8：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮

a)3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇：

产物通过将4.00克(22毫摩尔)2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯与5当量乙基溴化镁于-78℃->室温下在二氯甲烷中反应而获得。褐色油状物。

产量：4.47克(97％)。

b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1b，从4.45克(21毫摩尔)3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇与5.66克(28毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。褐色油状物。

产量：6.00克(72％)。

c)[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

类似于中间体产物1c，产物从6.00克(15.2毫摩尔){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。黄色油状物。

产量：3.10克(48％)。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：

类似于中间体产物1d，从3.10克(8.5毫摩尔)[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备。产物以游离碱分离，而并没有转化成盐酸盐。黄色油状物。

产量：2.20克(98％)。

实施例7：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

a)N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：

在环境温度及氮大气下，将86微升(0.619毫摩尔)三乙胺添加至200毫克(0.564毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮盐酸盐在5毫升THF中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，添加218毫克(0.575毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺，并将混合物于环境温度下再搅拌2小时。将混合物冷却至10℃，与51毫克(2.34毫摩尔)硼氢化锂混合，加热至环境温度，并搅拌1小时。将其再冷却至10℃，并用15毫升水与20毫升二氯甲烷稀释。分离出水相，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。将残余物溶于8毫升乙酸乙酯中，并通过添加饱和的盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2，滤出所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并蒸干。

产量：260毫克(67％，盐酸盐)，HPLC：R_t＝19.8分钟(方法A)。

b)N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

在环境温度下，将于8毫升甲醇中的260毫克(0.386毫摩尔)N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐于26毫克钯/炭(10％)存在下氢化。通过硅藻土滤出催化剂，并用甲醇洗涤。在真空中蒸干滤液，且将残余物在乙醚中搅拌。

产量：120毫克(53％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝548；HPLC：R_t＝14.7分钟(方法A)。

此实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。根据本发明，此实施方案的(R)-对映异构体特别重要。

实施例8：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺

a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺：

类似关于实施例7a所述的步骤，从250毫克(0.66毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.66毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮制备。此处的差异是以盐酸盐获得的产物也通过层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化。

产量：190毫克(46％)，HPLC：R_t＝17.8分钟(方法A)。

b)N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺：

类似于实施例7b，将190毫克(0.31毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺氢化。分离催化剂后，将滤液去除溶剂，与8毫升乙酸乙酯混合，并通过添加盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，且将残余物在乙醚中搅拌，并过滤。

产量：40毫克(23％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝532；HPLC：R_t＝11.8分钟(方法A)。

此实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。

实施例9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲酸磺酰胺

a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲酸磺酰胺：

类似于实施例7a，将292毫克(0.77毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.77毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮反应并后处理。将粗产物与8毫升乙酸乙酯混合，且用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，并将残余物在乙醚中搅拌。白色固体。

产量：400毫克(84％，盐酸盐)，HPLC：R_t＝15.2分钟(方法A)。

b)N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲酸磺酰胺：

类似于实施例1b，产物从400毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐制备。

产量：230毫克(67％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝490；HPLC：R_t＝8.9分钟(方法A)。

实施例10：N-[5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

将379毫克(1毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与290毫克(1毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮悬浮于5毫升乙醇中，并加热至70℃。将所得到的溶液在70℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。添加113毫克(3毫摩尔)硼氢化钠后，将混合物在环境温度下搅拌3小时，与0.7毫升饱和碳酸钾溶液混合，并再搅拌30分钟。将此混合物通过氧化铝(碱性)过滤，用二氯甲烷/甲醇(15:1)重复洗涤，并蒸干。将如此获得的粗产物通过层析(二氯甲烷，含有0-10％甲醇/氨＝9:1)纯化。将如此获得的苄基醚溶于10毫升甲醇中，并在1巴氢压力下，用钯/炭作为催化剂进行氢化。接着将催化剂滤出，且蒸干滤液。白色固体。

产量338毫克(65％，2步)；质谱：[M+H]⁺＝520。

此实施方案的(R)-和(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。(R)-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐(与丙酮分子共结晶)的旋光度为-28.8°(c＝1％，在甲醇中，20℃)。

N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺(游离碱，结晶)：

使2.50克(4.81毫摩尔)N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺在250毫升甲醇中加热。添加活性碳且使混合物经硅藻土(kieseguhr)热过滤。接着使溶液蒸发至50毫升且缓慢冷却。沉淀的固体经抽滤并以甲醇及乙醚洗涤。

产量：1.11克；质谱[M+H]⁺＝520；熔点＝168℃。

实施例11：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例7a，将246毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.65毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。一项差异为其省略盐酸盐的制备。相反，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。

产量：180毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：R_t＝17.4分钟(方法A)。

b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

在环境温度，将于9毫升甲醇中的175毫克N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐于40毫克阮尼镍存在下并在3巴氢压力下氢化。滤出催化剂，并使滤液去除溶剂。白色固体。

产量：131毫克(三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝538。

实施例12：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例7a，将246毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.65毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应并后处理。差异为其省略盐酸盐的制备，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。

产量：220毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：R_t＝17.7分钟(方法A)。

b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例11b，从210毫克N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。

产量：154毫克(三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝538。

实施例13：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例7a，将237毫克(0.625毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。将粗产物溶于乙酸乙酯中，并用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，且将残余物在乙醚中搅拌。然后，将如此获得的盐酸盐(330毫克)通过层析进一步纯化。

产量：90毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：R_t＝17.6分钟(方法A)。

b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例11b，将80毫克(0.118毫摩尔)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐氢化。米黄色固体。

产量：70毫克(三氟乙酸盐)；质谱法：[M+H]⁺＝550。

实施例14：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例7a，将235毫克(0.619毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。一项差异是粗制产物并不作为盐酸盐沉淀，而是通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。

产量：150毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：R_t＝16.9分钟(方法A)。

b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：

类似于实施例11b，标题化合物从N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。

质谱：[M+H]⁺＝550。

盐的合成

式1的化合物一般地可使用下列方法制备。

a)氢溴酸盐：将1.02毫摩尔式1化合物的游离碱悬浮于3毫升丙酮中且与170微升(1.01毫摩尔)48％氢溴酸的1毫升丙酮溶液混合。将足量的乙醚添加于所得溶液中引起黄色油析出。分离该油，溶于2毫升丙酮中，以少量的乙酸乙酯稀释且与结晶助剂混合。过滤沉淀的盐并以乙酸乙酯及乙醚洗涤。接着从乙腈中使固体重结晶。产量：约75％，熔点：145±5℃。

b)盐酸盐：将2.05毫摩尔式1化合物的游离碱悬浮于7毫升丙酮中且与506微升(2.02毫摩尔)4摩尔浓度氢氯酸的550微升的丙酮溶液混合，此时形成澄清溶液。添加结晶助剂后，滴加总计7毫升的乙醚。3小时后分离出沉淀的固体，以乙醚洗涤并在40℃下干燥。接着通过添加数滴水使固体从乙腈重结晶，经过滤再以乙醚洗涤。产率：46％。熔点：162±3℃。

c)盐酸盐：将1.92毫摩尔式1化合物的游离碱悬浮于7毫升丙酮中且与200微升(1.76毫摩尔)32％氢氯酸的1毫升的丙酮溶液混合。形成澄清溶液。添加结晶助剂后沉淀出固体。溶液以乙醚稀释且过滤。以丙酮/乙醚洗涤固体且从乙腈中重结晶。产率：73％。

以下所列化合物可以前述方法制备：

实施例1.1a- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.2a-N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.3a- N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.4a- N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.5a- N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.6a- N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.7a- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.8a-N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.9a- N-(5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.10a- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.11a- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.12a- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.13a- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.14a- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺氢溴酸盐

实施例1.1b- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.2b- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.3b- N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.4b- N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.5b- N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.6b- N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.7b- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.8b- N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.9b- N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.10b- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.11b- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.12b- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.13b- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

实施例1.14b- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐

优选的为化合物1.1a、1.2a、1.3a、1.4a、1.5a、1.6a、1.7a、1.8a、1.9a、1.10a、1.11a、1.12a、1.13a、1.14a及1.1b、1.2b、1.3b、1.4b、1.5b、1.6b、1.7b、1.8b、1.9b、1.10b、1.11b、1.12b、1.13b、1.14b的R-对映异构体。

实施例10及其盐的X-射线粉末衍射图

用以测量的X-射线粉末衍射仪的参数：以具有曲面锗(111)主要单光仪的透射模式的具有位置感应检测器的STOE Stadi PX-射线粉末衍射仪；所用波长：CuK_α1，λ＝1.54098埃；X-射线管的功率吸收：40kV，40mA；吸收范围：3-40°2θ。

下表显示特定实施例的以强度(标准化，至多40°2θ)表示的特征性X-射线衍射。对应的图谱(图1-3)可见于附图部分。

图1：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺游离碱的X-射线粉末衍射图。

图2：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。

图3：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单氢溴酸盐的X-射线粉末衍射图。

如本领域的普通技术人员已知，衍射强度随着样品的制备而变。以下特定的强度是对上述实施例测量所见且不能转化为任何其他测量。

表1：N-(5-[(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺的游离碱的以强度(标准化)表示的X-射线衍射(至多30°2θ)。

表2：N-(5-[(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单盐酸盐的以强度(标准化)表示的X-射线衍射(至多30°2θ)。

表3：N-(5-[(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基]-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单氢溴酸盐的以强度(标准化)表示的X-射线衍射(至多30°2θ)。

实施例10及其盐的热分析(DSC/TG)

与所使用的热分析DSC装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的DSC 822；加热速率：10K/分钟；坩埚类型：多孔铝坩埚；气氛：N₂，80mL/分钟通量；一般重量：3-10毫克。

与所使用的热分析TG装置有关的技术资料：由Mettler Toledo制造的TGA/SDTA 851联用IR(Nicolet FT-IR 4700)用于分析分离出的挥发性馏分；加热速率：10K/分钟；坩埚类型：敞开式氧化铝坩埚；气氛：N₂，20mL/分钟通量；一般重量：15-25毫克。

以DSC测量的熔点列于实施例中。对应图谱(图4-6)可见于附图部分。

图4：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺游离碱的DSC/TG图。

图5：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单盐酸盐的DSC/TG图。

图6：N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单氢溴酸盐的DSC/TG图。

组合

式1的化合物可单独使用或与式1的其他活性物质组合使用。如果需要，式1的化合物亦可与W混合使用，其中W表示药理学活性物质且(例如)是选自β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF拮抗剂及PI3激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式1的化合物组合。W的组合可为(例如)：

-W表示与抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的β模拟剂，

-W表示与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的抗胆碱能药，

-W表示与PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的皮质类固醇，

-W表示与EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的PDE4抑制剂，

-W表示与LTD4拮抗剂组合的EGFR抑制剂，

用作β模拟剂的化合物优选地为选自以下各物的化合物：沙丁胺醇、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇、沙芬特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺

-5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮

-1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的抗胆碱能药优选地为选自以下各物的化合物：噻托铵盐(tiotropium salt)(优选地为溴盐)、氧托铵盐(oxitropium salt)(优选地为溴盐)、氟托铵盐(flutropium salt)(优选地为溴盐)、异丙托铵盐(ipratropium salt)(优选地为溴盐)、格隆铵盐(glycopyrronium salt)(优选地为溴盐)、曲司铵盐(trospium salt)(优选地为氯盐)、托特罗定(tolterodione)。在上述盐中，阳离子为药理学活性组份。作为阴离子，上述盐优选地可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，同时作为抗离子优选地为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。在所有盐中，特别优选地为氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。

其他优选地抗胆碱能药是选自式AC-1的盐：

其中X^-表示具有单个负电荷的阴离子，优选选自以下各离子的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根，优选地为具有单个负电荷的阴离子，特别优选地为选自以下各离子的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、甲磺酸根及对甲苯磺酸根，特别优选地为溴离子，任选地呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。尤其重要的为那些含有式AC-1-ene的对映异构体的药物组合。

其中X-可具有上述含义。其他优选地抗胆碱能药是选自式AC-2的盐：

其中R表示甲基或乙基且其中X-可具有上述含义。在一替代实施例中，式AC-2的化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在，

其他特定化合物为：

-托品醇2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇3，3’，4，4’-四氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇4，4’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇4，4’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇3，3’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇3，3’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯甲基溴化物；

-托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-东茛菪醇9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物。

在本发明的范围内，上述化合物亦可用作盐，其中盐甲基-X代替甲基溴使用，其中X可具有上文给予X^-的含义。

作为皮质类固醇，优选地使用选自以下各物的化合物：泼尼松龙、泼尼松、丁氧克丙酸盐(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特(deflazacorte)、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸氟甲基酯

-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯

-本泼尼醇-二氯乙酸酯(etiprednol-dichloroacetate)

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其盐及衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。任何提及类固醇包括提及可存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、磺酰基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选地为选自以下各物的化合物：安丙非林(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、托菲司特(tofimilaste)、普马吩亭(pumafentrin)、里拉司特(lirimilast)、阿洛非林(arofyllin)阿替唑仑(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

-3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮

-顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]

-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己烷-1-酮

-顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]

-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯

-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选地是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的LTD4拮抗剂优选地选自以下各物的化合物：孟鲁司特、普仑司特、札鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基环丙烷-乙酸

-1-((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸，

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选地是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。任选地可能能够形成LTD4拮抗剂的盐或衍生物指(例如)：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、碱土金属盐、磺酰基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR抑制剂优选地选自以下各物的化合物：西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-乙氧基-喹啉

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的多巴胺激动剂优选地为选自以下各物的化合物：溴隐亭(bromocriptin)、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭(alpha-dihydroergocryptine)、麦角乙脲、培高利特、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲及维赞(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

可使用的H1抗组胺剂优选地为选自以下各物的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替酚、依美斯汀、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他汀(desloratidine)及美克洛嗪，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的PAF拮抗剂优选地为选自以下各物的化合物：

-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊二烯并-[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂，

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐。

制剂

用于给药式1的化合物的适宜的制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液、粉末等。药学活性化合物的含量总体而言应在组合物的0.05重量％至90重量％、优选地0.1重量％至50重量％的范围内。适宜的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，这些赋形剂例如：例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖的惰性稀释剂，例如玉米淀粉或藻酸的崩解剂，例如淀粉或明胶的粘合剂，例如硬脂酸镁或滑石的润滑剂和/或例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯的用于延迟释放的药剂。片剂亦可包含几层。

因此，包衣片剂可通过用例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖的通常用于片剂包衣的物质包衣类似于片剂所制造的片心来制备。为实现延迟释放或避免不相容性，片心亦可由若干层组成。类似地，片剂包衣可由若干层组成以实现延迟释放，此情形可能使用上述用于片剂的赋形剂。

含根据本发明的活性物质或其组合的糖浆剂另外可含有甜味剂，例如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖；及香味剂，例如例如香草或柑橘提取物的香味剂。其亦可含有例如羧甲基纤维素钠的助悬剂或增稠剂，例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物的润湿剂或例如对羟基苯甲酸盐的防腐剂。

溶液是以常见方式制备，例如，添加等张剂、例如对羟基苯甲酸盐的防腐剂或例如乙二胺四乙酸的碱金属盐的稳定剂，任选地使用乳化剂和/或分粉末，同时若用水作稀释剂，则例如任选地有机溶剂可用作增溶剂或溶解助剂且溶液可转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。

含有根据本发明的式1的化合物的胶囊可(例如)通过将活性物质与例如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合且将其封装于明胶胶囊中而制备。

适宜的栓剂可(例如)通过与出于此目的提供的例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物的载体混合而制造。

可使用的赋形剂包括(例如)水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如，石油馏分)、植物油(例如，落花生油或芝麻油)、单或多官能醇(例如，乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

为口服使用，除特定载体外，片剂可明显地含有例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸氢钙的添加剂以及各种其他物质，例如淀粉，优选地为马铃薯淀粉、明胶等。例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂亦可用于制造片剂。在水性混悬剂的情况下，除上述赋形剂外，活性物质可与各种增味剂或着色剂混合。

在式1化合物优选地用于治疗呼吸疾病的用途中，根据本发明特别优选地使用可经吸入给药的制剂或药用制剂。可吸入的制剂包括可吸入的粉末、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液亦包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。

根据本发明的特别优选地呈结晶形式使用的式1的化合物优选地用于制备吸入粉末。根据本发明可使用的可吸入粉末可含有单独或与合适生理学上可接受的赋形剂混合的式1的结晶化合物。

若活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则下列生理学上可接受的赋形剂可用于制备根据本发明的这些可吸入粉末：单糖(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如，右旋糖苷)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选地使用单糖或二糖，同时优选地使用乳糖或葡萄糖，尤其(但非排他性地)呈其水合物形式。出于本发明的目的，乳糖为特别优选地赋形剂，同时最特别优选地为乳糖单水合物。

在根据本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒径至多为250μm，优选地在10μm与150μm之间，最优选在15μm与80μm之间。在一些情况下，将平均粒径为1μm至9μm的更细赋形剂部分添加至上述赋形剂中似乎可能为适当的。这些更细赋形剂亦选自上文所列的可能赋形剂。最后，为制备根据本发明的可吸入粉末，将平均粒径优选地为0.5μm至10μm、更优选为1μm至5μm的微粉粒活性物质添加至赋形剂混合物中。现有技术已知通过研磨及微粉化且最后将这些成分混合在一起制造根据本发明的可吸入粉末的方法。

根据本发明的可吸入粉末可使用现有技术已知的吸入器给药。

根据本发明的含气体推进剂的吸入气雾剂可含有可溶解形式的气体推进剂或呈分散形式的气体推进剂。现有技术中已知可用于制备吸入气雾剂的推进剂气体。合适推进剂气体选自烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷；及卤代烃，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独或混合使用。特别优选地推进剂气体为选自TG134a及TG227及其混合物的卤化烷烃衍生物。

推进剂驱动的吸入气雾剂亦可含有其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。本领域中已知所有这些成分。

上述推进剂驱动的吸入气雾剂可使用本领域已知的吸入器(MDI＝定剂量吸入器)给药。

根据本发明的化合物的剂量自然地高度依赖于给药方法及待治疗的疾病。当经吸入给药时，该式的化合物的特征在于即使在微克范围的剂量下，亦具有高效力。该式的化合物在微克范围以上亦可有效使用。则，例如剂量可在毫克范围内。

在另一方面中，本发明亦涉及特征在于含有式1的化合物的上述药用制剂，特别优选地涉及经吸入给药的上述药用制剂。

下列制剂的实施例说明本发明，而不限制本发明的范围：

药用制剂的实施例

A)片剂每片

活性物质 100mg

乳糖 140mg

玉米淀粉 240mg

聚乙烯吡咯烷酮 15mg

硬脂酸镁 5mg

500mg

将细粒活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。将该混合物过筛，随后用聚乙烯吡咯烷酮于水中的溶液润湿、捏合、湿法制粒且干燥。将这些颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且混合在一起。将混合物压制成合适形状及大小的片剂。

B)片剂每片

活性物质 80mg

玉米淀粉 190mg

乳糖 55mg

微晶纤维素 35mg

聚乙烯吡咯烷酮 15mg

羧甲基淀粉钠 23mg

硬脂酸镁 2mg

将细粒活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将该混合物过筛且与剩余玉米淀粉及水一起形成颗粒，将该颗粒干燥且过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合且将混合物压制成合适大小的片剂。

C)包衣片剂每包衣片

活性物质 5mg

玉米淀粉 41.5mg

乳糖 30mg

聚乙烯吡咯烷酮 3mg

硬脂酸镁 0.5mg

80mg

将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮完全混合且用水润湿。将润湿物质通过过筛大小为1mm的筛网，在约45℃干燥且随后将颗粒通过相同筛网。混入硬脂酸镁之后，将具有6mm直径的凸片芯在片剂制造机中压制。将因此产生的片芯以已知的方式用主要由糖和滑石组成的覆盖层包衣。将成品包衣片剂用蜡抛光。

D)胶囊每胶囊

活性物质 50mg

玉米淀粉 268.5mg

硬脂酸镁 1.5mg

320mg

将物质及玉米淀粉混合且用水润湿。将湿物质过筛且干燥。将干燥颗粒过筛且与硬脂酸镁混合。将成品混合物封装入1号硬明胶胶囊中。

E)安瓿溶液

活性物质 50mg

氯化钠 50mg

注射用水 5ml

将活性物质在其自身pH值下或任选地在pH值为5.5至6.5下溶解于水中且添加氯化钠以使其等张。将所获得的溶液过滤以不含热原质且将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，随后将这些安瓿杀菌且通过熔融密封。这些安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

F)栓剂

活性物质 50mg

固体脂肪 1650mg

1700mg

将硬脂肪熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散其中。将其冷却至38℃且倾入略冷却的栓剂模具中。

G)口服悬浮液

活性物质 50mg

羟基乙基纤维素 50mg

山梨酸 5mg

山梨糖醇(70％) 600mg

甘油 200mg

调味剂 15mg

水加至 5ml

将蒸馏水加热至70℃。将羟基乙基纤维素在搅拌下溶解于其中。添加山梨糖醇溶液及甘油之后，将制剂冷却至周围温度。在周围温度下，添加山梨酸、调味剂及物质。将混悬剂在搅拌下抽真空以除去任何空气。

Claims

1.式1的对映异构体纯的化合物，

其中

R¹和R² 彼此独立地代表H、卤素或C_1-4-烷基，或一起代表C_1-6-亚烷基；以及

R³ 代表H、卤素、OH、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

Y^m- 代表具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙二磺酸根、丙二磺酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根的具有m个负电荷的阴离子；

m 代表1或2；

2.如权利要求1所述的式1的对映异构体纯的化合物，其中

R¹和R² 可相同或不同，代表氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³ 代表氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

Y^m- 代表具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙二磺酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根的具有m个负电荷的阴离子；

m 代表1或2；

3.如权利要1或2所述的式1的对映异构体纯的化合物，其中

R¹和R² 可相同或不同，代表氢、甲基、乙基、丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³ 代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基；

m 代表1或2；

4.如权利要求1～3中任一项所述的式1的对映异构体纯的化合物，其中

R¹和R² 可相同或不同，代表乙基、丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R³ 代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基；

m 代表1或2；

5.如权利要求1～4中任一项所述的式1的对映异构体纯的化合物，其中

R³ 代表氢、氟、OH或甲氧基；

m 代表1或2；

6.如权利要求1～5中任一项所述的式1的对映异构体纯的化合物，其特征为其以结晶形式存在，任选地呈其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式。

7.如权利要求1～6中任一项所述的式1的对映异构体纯的化合物，其为N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单盐酸盐。

8.如权利要求7所述的结晶化合物，其特征为其在162℃具有最大吸热。

9.如权利要求7或8所述的结晶化合物，其特征为其在d＝5.82埃、5.78埃、5.43埃及3.99埃具有X-射线衍射。

10.如权利要求1～6中任一项所述的式1的对映异构体纯的化合物，其为N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺单氢溴酸盐。

11.如权利要求10所述的结晶化合物，其特征为其在145℃具有最大吸热。

12.如权利要求10或11所述的结晶化合物，其特征为其在d＝5.89埃、5.81埃、5.48埃、4.59埃及4.03埃具有X-射线衍射。

13.如权利要求1～12中任一项所述的对映异构体纯的式1的化合物，其用作药物。

14.如权利要求1至12中任一项所述的对映异构体纯的式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

15.药物制剂，其特征为含有如权利要求1至12中任一项所述的式1化合物。

16.对映异构体纯的、无溶剂的、结晶形式的下式1-碱的化合物，

1-碱

其中

R¹和R² 可相同或不同，优选相同，代表乙基或丙基，或一起代表-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；且

R³ 代表氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

17.如权利要求16所述的对映异构体纯的、无溶剂、结晶形式的式1-碱的化合物，其中

且

R³ 代表氢、氟、OH、甲基或甲氧基，优选地为氢。

18.如权利要求16或17所述的对映异构体纯的无溶剂的结晶形式的化合物，其是下式的化合物：

1.7-碱- N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.8-碱- N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺

1.9-碱- N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺

1.10-碱- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.11-碱- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.12-碱- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.13-碱- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺

1.14-碱- N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺。

19.如权利要求16～18中任一项所述的对映异构体纯的无溶剂的结晶化合物，其为N-(5-{(R)-2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺晶体。

20.如权利要求19所述的结晶化合物，其特征为其在168℃具有最大吸热。

21.如权利要求19或20所述的结晶化合物，其特征为其在d＝18.56埃、8.14埃及6.31埃具有X-射线衍射。

22.如权利要求16～21中任一项所述的式1-碱的对映异构体纯的化合物，其用作药物。

23.如权利要求16至21中任一项所述的式1-碱的对映异构体纯的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

24.药物制剂，其特征为含有如权利要求16至21中任一项所述的式1-碱的化合物。