TW200817347A - Enantiomerically pure beta agonists, manufacturing and use thereof - Google Patents

Description

200817347 九、發明說明： 本發明關於π ， 【表明所屬之技術領域】 、式1之對映異構性純的化合物

"^亥專基 R、R2、R3、 明書中之宏差^ 〇有如申請專利範圍及說 月曰中之疋義，亦有關製備彼等 ㈤及兄 尤A县、、Λ & f 方/去及其作為醫華， 尤，、疋冶療呼吸疾病之醫藥之用途。 W条 ()

V 【先前技術】 β模擬劑（細amimeties)((3_ f上腺素物f )為本技藝中已 口。就此可參考例如US 4,341 t θ 瘆久插〇 ，78之揭不，其提出用以治 療各種失調之β模擬劑。 、:疾病之条物’ 口療而g ’經常需要製備具有長期效力之 西因此，確使長期維持達到治療效果所需之體内活性 物貝之濃度’而不需要在頻繁間隔時段再次投予藥物。再 者’以較長間隔時段時投予活性物質可使病患有較高程度 之配合意願。 尤其需要製備-種可每天投藥一次（單次劑量）治療使用 之醫藥組合物。使用每天—次之藥物之優點為病患會相對 快速的習於在每天特定時間定期的服用藥物。 【發明内容】 因此本發明之目的係提供—種Ρ模擬劑，其一方面可提 122434.doc 200817347 供治療啤吸疾病之治療效 因此可用於製備具有長期效力之醫=效力之特徵，且 明之目的係製物擬劑，二::::合物。尤其，本發 於製備每天投藥一…，、長效之作用而言’可用 外，本發明另—目：：：治療用藥物。除此等目的以 效力，# ' '、k供此御模擬劑，其不僅有預期 徵。本發明之另 料又體具有兩度選擇性之特

化…：：另7目的係提供-種β模擬劑，其就其物理 广二貝"，尤其可用於製備尤其適用於吸入用途之醫 柰:周配：。尤其，本發明提供-種β模擬劑，其除了具有 上述性質外，亦特別適用於製造吸入用粉劑及懸浮液氣溶 膠。 【實施方式】 外的發現上述問題可藉通式1之化合物獲得解決。本 發明係關於式1之對映異構性純的化合物：

其中 R1及R2彼此獨立代表Η、鹵素或Ci-4-烷基，或一起代表 ci-6-伸烷基；且 ^ 代表H、鹵素、OH、Ci-4-统基或〇-Ci-4-烧基，

Ym' 代表具有m個負電荷之陰離子，較好選自氣離 子、漠、離子、破離子、硫酸根、磷:酸根 '曱烧石黃 122434.doc 200817347 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 擰檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 丙院二磺酸根、苯曱酸根及對-甲苯石黃酸根； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物，其水合物或溶劑化 物之形式。 式1之化合物由具有單一正電荷之分子及具有單一電荷 之陰離子Ym•或對應地Ι/m共用具有m電荷之陰離子Ym·所組 成。因此，例如下式之二分子：

其中:亥等基R1、R2及R3具有上述意義，可為與雙電荷陰離 子”(其中m=2)例如乙烷二磺酸根或丙烷二磺酸根聯合之 結晶體存在。 杈佳者為上述之對映異構性純的化合物形式之式1化合 物，但本發明式！化合物之1對映異構物袼外重要。式1化 合物之R-對映異構體可以通式R-1表示： " 122434.doc 200817347

R3 ym- R-l 其中該等基R1、R2、、m 了具有上述意義。（R)_及 ⑻對映異構體可藉由本技藝中常用之方法獲得。 杈佳者為對映異構性純的式i化合物，其中 Ο Ο R1及R2可相同或不同，代表氫、氟、氯、甲基、乙基、 丙基 丁基或一起代表-ch2-ch2、-CH2-CH2- CH2 - -CH2-CH2-CH2-CH2 A -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; 代表氫、氟、氣、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙 氧基； 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 丙烷二磺酸根、苯曱酸根及對-甲苯磺酸根之具有 m個負電荷之陰離子； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 較佳者為對映異構性純的式1化合物’其中 122434.doc 200817347 R1 及 R2 可相同或不同’代表氫、甲基、乙基、丙基’或 一起代表-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2、-ch2-ch2· ch2-ch2或-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-; R3 代表氫、氟、OH、甲基或甲氧基； γΠΙ- 〇 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 苯甲酸根及對-曱苯磺酸根之具有m個負電荷之陰 離子； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 較佳者為對映異構性純的式1化合物，其中 o RlAR2 可相同或不同，代表乙基、丙基，或一起代表 -CH2-CH2 ' -CH2-CH2-CH2 ^ -CH2-CH2-CH2-CH2 或-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2·; R3 代表氫、氟、OH、甲基或甲氧基； γπι- 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、漠、離子、蛾離子、硫酸根、磷酸根、甲烧石黃 酸根、石肖酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 擦橡酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙燒二績酸根、 122434.doc -10- 200817347 苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有m個負電荷之陰 離子； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 較佳者為對映異構性純的式1化合物，其中 R1及R2 可相同或不同，代表乙基、丙基，或一起代表 -CH2-CH2、-ch2-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2-ch2 或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_ ; RJ Y1 代表氫、氟、OH或甲氧基； Ο 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 擰檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有m個負電荷之陰 離子； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 較佳者為下式之對映異構性純的化合物： 1.1 : Ν-(5-{2-[1，1-二甲基 _3_(4_ 甲基-2_ 氧代-4H-苯并 [d][l，3]噁嗪·1·基丙基胺基卜卜羥基-乙基卜2_羥基_ 苯基）-甲烧石黃醯胺 122434.doc -11 - 200817347 l·2 ·仪气5-}2^1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][l,3]噁 嗪-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜2-羥基_苯基）_甲 烷磺醯胺*H(Ym7m) 1，3 ： Ν·(5]2-[3-(4·乙基 _2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-l 基）-l，l-二甲基-丙基胺基]-1_羥基_乙基卜2_羥基-苯 基）-甲烷磺醯胺*H(Ym-/m) I·4 · ^^(5-{2-[3-(4,4-二曱基_2-氧代_411_苯并[(1][1，3]噁 嗪-1·基兴1，1·二曱基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥 基-苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym7m) 1,5 \-(2-羥基-5-{1-羥基-2-[3-(6-羥基-4,4-二甲基-2-氧 代-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）_1，1_二甲基-丙基胺 基l·乙基}-苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym-/m) 1·6 : Ν-(2-羥基-5_{1-羥基-2-[3-(6-甲氧基-4,4-二甲基-2- 氧代-4Η-苯并[d][l，3]噁嗪-1_基）-1,1-二甲基-丙基胺 基卜乙基卜苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym_/m) q 丨·7 : Ν-(5_{2-[1，：μ二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并 1^][1，3]噁嗪-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym_/m) 1.8 ： Ν-[5_(2-{1，1-二甲基 _3-[螺（環己烷-1，4’-2仏3’，1’_苯 并噁嗪）-2^氧代-1-基]-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥基-苯基]-甲烷磺醯胺^(Y^/m) 1.9 ：义[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基-1，4’-211-3’，1’-苯 并13惡σ秦）-2f -氧代-1-基]-丙基胺基}-1-經基-乙基）-2-羥基-苯基]-甲烷磺醯胺屯(Ym_/m) 122434.doc -12- 200817347 1·10 · N-(5]2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3] 口惡 嗪-1-基>1，1-二甲基-丙基胺基]_卜羥基_乙基卜2_羥 基-苯基）-甲烷磺醯胺Ym-/m) 1·11 : N-(5-{2-[3-(4,4_ 二乙基 _6_ 氟 _2_ 氧代 _4H-苯并 [<^[1，3]噁嗪-1_基）-1，1_二甲基_丙基胺基]_1_羥基_乙 基} -2老基·苯基）-甲烷磺醯胺*H( Ym-/m) 1·12 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟 _2·氧代 _4H-苯并 [(1][1，3]噁嗪-1-基）_1，1_二甲基_丙基胺基]_1_羥基_乙 基卜2-經基-苯基）·甲烷磺醯胺*Η(γΙΤ1·/ιη) 1·13 · N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基冬甲氧基-2·氧代-4H_苯并 [3][1，3]噁嗪-1_基>1，1-二甲基_丙基胺基]_1_羥基_乙 基} -2-經基-苯基）_甲烷磺醯胺 I」4 : Ν-(5·{2-[3-(4,4^乙基冬甲氧基·2_氧代.-苯并 1^][1，3]噁嗪-1_基）_1，1_二甲基-丙基胺基卜1_羥基_乙 基卜2-經基·苯基甲烷磺醯胺*H(Ym-/m) 其中

Ym 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷碏 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、 擰檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 苯甲酸根及對_曱苯磺酸根之具有m個負電荷之陰 離子； m 代表1或2 ; 122434.doc 200817347 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 最隹者為下式之對映異構性純的化合物： 1.7 ： Ν-(5· {2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4,4·二丙基-4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基· 苯基甲烷磺醯胺+H(Ym7m) 1.8 ： Ν-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環己烷-l，4’-2H-3f，l、苯 并σ惡唤）·2’_氧代-1-基]-丙基胺基}-1-經基-乙基）-2_ 羥基-苯基]-甲烷磺醯胺#H(Ym7m) 1.9 ： Ν-[5·(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基-1，4，-2H-3’，1’-笨 并噁嗪）_2f-氧代-1-基]-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥基-苯基]-甲烷磺醯胺#H(Ym7m) i 10 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]噁 嗓-l-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基}-2 -經 基-苯基）-甲烧石黃酿胺H(Ym/m) 1·11 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6·氟-2-氧代-4H-苯并 [(1][1，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基—丙基胺基]_1_羥基-乙 基}-2-經基-苯基）-甲烧績醯胺*H(Ym-/m) 1.12 : N-(5_{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代·4Η·苯并 [(1][1，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙 基} -2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym-/m) 1.13 : N-(5-{2-[3-(4,4-一 乙基-8-曱氧基-2 -氧代-4H-苯并 [(1][1，3]噁嗪-1-基）-1，1_二甲基_丙基胺基卜1_羥基_乙 基}-2-羥基-苯基）-甲燒石黃醯胺*H(Ym7m) 122434.doc -14- 200817347 1.14 · N-(5-{2-[3-(4,4-_ 乙基-6-甲氧基-2 -氧代-4H-苯并 [d][l，3]噁唤-1-基）-1，1 —二甲基-丙基胺基]_ ι_經基-乙 基卜2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺*H(Ym7m) 其中 Y1^ 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺 酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯曱酸根、 a 擰檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、 C f 、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、 苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有m個負電荷之陰 離子； m 代表1或2 ; 其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或溶劑化 物之形式。 最佳者為式1之對映異構性純的化合物，其中該等基 1 2 O R尺及汉具有意上述意義，且其中Ym-代表氯離子或溴 離子，其視情況為互變體、互變體之混合物、其水合物或 溶劑化物之形式。 m最佳者為式U至1>14之對映異構性純的化合物，其中 人、表氯離子或溴離子，其視情況為互變體、互變體之 /心5物、其水合物或溶劑化物之形式。

Ym最佳气為式U至U4之對映異構性純的化合物，其中 、、曰^戈表《I離子或演離子’其視情況為互變體、互變體之 AG 5物、其水合物或溶劑化物之形式。 122434.doc -15 - 200817347 亦最彳土者為結晶形式 合物，苴相_ 上述通式1之對映異構性純的化 化物之况為結晶互變體、其結晶水合物或結晶溶劑 曰μ/ 取佳者為上述通式1之對映異構性純的、結 其視況為結晶互變體、其結士曰 溶劑化物之形式，1堆一本 刃飞、、、口日日 之結晶化合物。 仔在

名闲早晶改質”意指不構成任何既存結晶改質之混合物 的式1結晶化合物。 /本發明另一目的係關於對映異構性純的、無溶劑、結晶 形式之式1-鹼之化合物

其中

G R及R可相同或不同，較好相同，代表乙基或丙基，或 一起代表-ch2-ch2、-(：Η2_0：Η2-(：Η2、_CH2-CH2-CH2-CH2*-CH2_CH2-CH2-CH2-CH2·;且 ο R 代表氫、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙 氣基。 較佳者為對映異構性純的、無溶劑、結晶形式之式1 -鹼 化合物，其中 及11 可相同或不同，較好相同，代表乙基或丙基，或 一起代表-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2-ch2 或-ch2- 122434.doc -16 - 200817347 CH2-CH2-CH2-CH2- 甲基或甲氧基， 、無溶劑、結晶 較好為氫。 形式之下式化 R' 代表氫、氟、OH、 最佳者為對映異構性純的 合物 1.7-驗--二曱基_3_(2_氧代ί丙基_.苯 开[d][l，3]嗯嗓-：!_基）_丙基胺基]小經基-乙基η經基 基）·甲烷磺醯胺 二土

1.8-驗-Ν-[5-(2-{1，1-二甲基 _3_[螺（環己烧-苯 并嗔嘻）-2、氧代小基]_丙基胺基}小經基_乙基經基-苯 基]_甲烷磺醯胺 1.9-i^- N-[5-(2-{ f ^-3-[iI(it^^.l54，_2H_3,5ii_^ 并°惡嗪）_2,_氧代小基]-丙基胺基}小經基-乙基）·2_經基.苯 基l·甲烷磺醯胺 1.10-鹼· Ν·(5_{2·[3_(4,4_二乙基 _2_ 氧代·4Η_ 苯并剛，外惡 嗓-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基經基_乙基}_2_經基-苯 基）-甲烷磺醯胺 1·11-驗-Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代·4Η-苯并 [d][l，3]。惡嘻小基）]，；!二甲基_丙基胺基]]，基_乙基卜^ 沒基-苯基）-甲院石黃胺 1·12-鹼-N-(5_{2-[3_(4,4_二乙基 _7_ 氟·2_ 氧代—-苯并 [d][l，3]喔嗪小基•二甲基-丙基胺基]]•經基_乙基卜2_ 爹里基-苯基）-甲烧石黃酸胺 1.13备N-(5-{2-[3-(4,4c乙基·8-甲氧基·2_氧代-4H_苯并 [ΜΠ，3]噁嗪-1-基>1，^二甲基·丙基胺基卜丨·羥基_乙基卜2_ 122434.doc -17- 200817347 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺 1.14-鹼->4-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-411-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基丨-丨，^二曱基-丙基胺基羥基_乙基卜2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺 使用之名詞及定義 名詞’’C〗-4-烧基”（包含為其他基團之一部分者）意指具有1 至4個碳原子之分支及未分支烷基。實例包含：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三 丁基。就上述基團亦可視情況使用簡寫Me、Et、n-Pr、卜

Pf、η_Βυ、卜Bu、t-Bu、等。除非另有說明，定義之丙基 及丁基理當包含基團所有可能之異構形式。因此，例如丙 基包合正丙基及異丙基，丁基包含異丁基、第二丁基及第 三丁基等。 名詞”伸烷基，’（包含為其他基團之一部分者）意指具 有1至6個奴原子之分支及未分支伸烧基，且名詞”^ 1 _4_伸 烷基”意指具有1至4個碳原子之分支及未分支伸烷基。較 好為具有1至4個碳原子之伸烷基。實例包含：亞甲基、伸 乙基、伸丙基、”基伸乙基、伸丁基、i•甲基伸丙基、 1小二曱基伸乙基、1，2_二曱基伸乙基、伸戊基、i山二甲 基伸丙基、2,2-二曱基伸丙基、a二甲基伸丙基、u-二 甲基伸丙基或伸己基。除非另有說明，否収義之伸丙 基伸丁基、伸戊基及伸己基理當包含具有相同數目碳之 基團所有可能之異構形式。因此，例如伸丙基亦包含卜甲 基伸乙基，且伸丁基包含丨_甲基伸丙基、1，1_:甲基伸乙 122434.doc -18- 200817347 基、1，2-二甲基伸乙基。 本發明範圍中之自素代表氣、氯、漠或 明’否職、氯及漠視同為較佳之齒素。 '另有成 名詞對映異構性純的在 - 人从 奴好至乂90%“，最好>95❶/。⑶存在之式“匕 &物。名詞ee(對映異構過量）兵夫^士 π 士 .性化合物之光學純度。）為本技藝中已知且描述對掌 C 4本發明範圍中之名詞無溶劑描述結晶態之式1-鹼化合 勿’其中在結晶之晶格位置中並無溶劑以界定之化學計量 比例併入於結晶體中。 適應症 本發明幻化合物之特徵為其在治療領域中多方面之用 途。特別應提及依據本發明可能之應用應為式丄之本發明 化合物較好考量其作為β模擬劑之醫藥活性。 本發明另-目的對應地關於作為醫藥組合物之上述式丄 〇 《對映異構性純的化合物。本發明又關於上述通式；!之化 合物用於製備供治療呼吸疾病之醫藥組合物之用途。本發 明較好關於上述通式i之化合物用於製備供治療呼吸疾病 用之醫藥組合物之用途，該等疾病係選自各種起因之阻塞 性肺部疾病、各種起因之肺氣腫、限制性肺部疾病、肺間 質病變、囊腫性纖維化、各種起因之支氣管炎、支氣管擴 張症、ARDS(成人呼吸箸迫徵候群）及所有形式 腫。 之 較好使用通式1之化合物製備供治療選自下列疾病 122434.doc -19- 200817347 藥組，物·· c〇PD(慢性阻塞性肺部疾病）、支氣管氣喘、 小兒乳喘、嚴重型氣喘、急性氣喘發作及慢性支氣管炎， =依據本發明最好係用於製備供治療支氣管氣喘之醫藥組 合物。 亦較好，使用式1之化合物製備供治療起因為C0PD(慢 ，阻塞性肺部疾病）之肺氣腫或α1•蛋白酶抑㈣缺乏 樂組合物。 η 亦較好’使用式1之化合物製備供治療選自下列之限制 性肺部疾病之醫藥組合物：過敏性肺泡炎、與工作有關之 有害物質引起之限制型肺部疾病如石棉沉著症或石夕肺、及 因肺部腫瘤造成之限制例如癌性淋巴管癌、細支氣管肺泡 癌及淋巴癌。 亦較好’使用幻之化合物製備供治療選自下列肺間質 病變之醫藥組合物：因感染例如因病毒、細菌、真菌、原 蟲、樓蟲或其他病原體感染造成之肺炎，因各種因素造成 〇 《肺炎例如吸人性及左心、室衰竭、放射性引發之肺炎或纖 維化、成膠質病例如紅斑性狼瘡、全身性硬化性皮病及類 肉瘤病，肉芽腫病例如貝克氏（Boeck，s)症、特發性間質性 肺炎或特發性肺部纖維化（IPF)。 、亦較好，使用通式！之化合物製備供治療囊腫性纖維化 或膠稠性黏液病之醫藥組合物。 亦較好’使用通式g合物製備供治療支氣管炎例如因 細菌或病毒感染造成之支氣管炎、過敏性支氣管炎及毒性 支氣管炎之醫藥組合物。 122434.doc -20- 200817347 亦較好，使用通式1之化合物萝 _ 之醫藥組合物。 t備i'治療支氣管擴張症 亦較好，使用通式1之化合 ^ ^ 物製備供治療ARDS(成年人 子及君迫徵候群）之醫藥組合物。 亦較好，使用通式1之化合物萝 I備七、>口療肺水腫例如吸 出或吸入毒性物質及外來物質 物。 貝俊之母性肺水腫之醫藥組合 最好，本發明係關於式1化人 ropn^ 、化。物在製備供治療氣喘或 COPDi w藥組合物之用途。 備供每夭“… τ取重要的是式1化合物在製 備…-次治療發炎及阻塞性呼吸疾病，尤其是每天一 次治療氣喘或CQPD之醫藥組合物之上述用途。 t發明亦關於治療上述疾病之方法，其特徵為以治療有 效里投予-或多種上述通式丨之化合物。本發明進一步關 於：療氣喘或COPD之方法’其特徵為以治療有效量每天 一次投予一或多種上述通式1之化合物。

U 本發明化合物可以反應圖i中圖示之方法製備。 實例 實例1 ·· Ν-(5-{2-[1，1·二甲基_3_(扣甲基 V T基_2_氧代_4H-苯并 [dm’Mu•基）_丙基胺基卜卜絲{基卜㉔基苯基）_ 甲烧續醜胺 122434.doc

MeS09NH

該化合物為EP 43940中已知者。此具體例之各非對映異 21 200817347 構物可藉由本技蓺中堂 春.令m用之方法獲得。 實例 2 , N-(5-{2-[l，l-二甲基 ,,^ (2_氧代-4H-苯并【dl『l 31噁 嗪-1-基)_丙基胺基卜基 …、 醯胺 基卜2-羥基-求基）_曱烷磺

MeS02NH HO

知者。此具體例之（R)_及（S)-常用之方法獲得。 5亥化合物為EP 43940中已 對映異構物可藉由本技藝中 實例3 · Ν_(5_{2_[3_(4·乙基_2.氧代·4H_苯并丨d】[13】^t 1基）1，1_ 一甲基_丙基胺基】β1_經基_乙基卜2_經基-苯基）_ 甲烷磺醯胺

該化合物為ΕΡ 43940中已知者。該具體例之各非對映異 構物可藉由本技藝中常用之方法獲得。 實例 4 : Ν-(5-{2·[3-(4,4-二 f 基-2-氧代-4Η·苯并[dHMI 噁 唤-1·基）-l，l-二甲基-丙基胺基】羥基-乙基卜2_羥基-苯 基）_甲烷磺醯胺

122434.doc 200817347 該化合物為EP 43940中已知者。此具體例之（R)_及（s) 對映異構物可藉由本技藝中常用之方法獲得。 實例5 : N-(2_羥基羥基_2-[3-(6-羥基-4,仁二甲基_2 氧代-4H-苯并丨dH1，3]噁嗪基卜】，^二甲基·丙基胺基】乙 基卜苯基）_甲烷磺醯胺

該化合物為EP 43940中已知者。此具體例之（R)_及（s)_ 對映異構物可藉由本技藝中常用之方法獲得。 實例6 : N-(2-羥基-5-{1-羥基_2-[3-(6_甲氧基_4,4_二甲基_ 2·氧代-4H-苯并[dm，3】㈣小基）_“_二甲基丙基胺基】- 乙基苯基）_甲烷磺醯胺

該化合物為EP 43940中已知者。此具體例之（R)-及（S)_ 對映異構物可藉由本技藝中常用之方法獲得。 以下所述之合成實例用於更詳細說明本發明之新穎化合 J而此等僅舉例程序說明本發明，而非限制下文 舉立場中所述主要内容。 HPLC方法（方法 A) : C18 (Waters) : 3 5 师； 4,6X150 mm ;管柱溫度：20°C ;梯度：乙腈/鱗酸鹽緩衝 122434.doc -23 - 200817347 液（PH 7)20:80 + 80:20 ’ 30 分鐘内；流速：i ;在 220及254 nm下偵測。 中間產物1 - 8之合成 中間產物1 : 1-(3-胺基·3-甲基-丁基卜4，扣二丙基4，^二氫_ 苯并[d][l，3]噁嗪-2-酮

a) 4-(2-胺基-苯基）-庚烷-4-醇：在(TC下及3〇分鐘内，將 90毫升（180.0毫莫耳）之氯化丙基鎂（2 M於乙醚中）滴加於 含7.00毫升（54.0毫莫耳）鄰胺基苯甲酸甲酯之無水ΤΗρ(7〇 毫升）溶液。使混合物在周圍溫度下攪拌一小時，且接著 與100毫升3莫耳濃度之氯化銨水溶液及乙酸乙酯合併。使 相分離且以乙酸乙酯徹底萃取水相。合併之有機相以碳酸 氫鈉溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌且以硫酸鈉脫水。粗製產 ^ 物不需經進一步純化用於下一反應中。 產量：6·70克（60%)。 b) {3-[2-(1-羥基-1_丙基-丁基）_苯基胺基]·^·二曱基-丙 基卜胺基甲酸第三丁酯··將1·4〇克（22.27毫莫耳）氰基硼氫 化鈉添加於含3.10克（14.05毫莫耳Η气入胺基_苯基）_庚烷_ 4-醇及3.60克（17.88毫莫耳）（1，1_二甲基_3_氧代_丙基）_胺基 甲酸第三丁酯之曱醇（40毫升）及乙酸毫升）溶液中。使混 合物在周圍溫度下擾拌1 6小時，以乙酸乙酯稀釋，以〇 _ 5 122434.doc •24- 200817347 莫耳濃度之硫酸氫卸水溶液及飽和氯化納水溶液洗》條，以 硫酸鈉脫水且真空蒸發。粗製產物不需經進一步純化用於 下一反應中。產量·· 6.00克（定量產量）。 c) [1，1-二甲基-3-(2-氧代·4,4-二丙基-4H-苯并[d][l，3],惡 嗓-1-基）-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：在〇。〇下將8.85毫升 (16.81毫莫耳）之碳醯氯溶液（2〇 wt·%於甲苯中）緩慢滴加於 含6.00克（15.28毫莫耳）{3-[2-(1-羥基-1-丙基-丁基）·苯基胺 厂 基]―1，1-二甲基-丙基}-胺基甲酸第三丁酯及5.32毫升（38.21 *莫耳）二乙胺之無水THF(80毫升）溶液中。使混合物在周 圍溫度下攪拌2小時，以乙酸乙酯稀釋，與冰合併且以飽 和氨水溶液成為鹼性。水相以乙酸乙酯徹底萃取且以飽和 氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，以硫酸鈉脫水且真空蒸 發。經管柱層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯^&丨），獲得產 物。產量：4,57克（71%)。· d) 1-(3-胺基_3_甲基-丁基）_4,4-二丙基-1,4-二氫-苯并 Q [^Η1，3]噁嗪酮：使含4.20克（10.03毫莫耳）[1，1_二甲基_ 3-(2-氧代_4,4_二丙基-4H_苯并[d][l，3]噁嗪-1-基丙基]_胺 基甲酸第三丁酯之35毫升甲酸溶液在周圍溫度下攪拌24小 日守且接著倒在冰上。以飽和氨水溶液使水相成為鹼性，且 以乙酸乙酯徹底萃取。合併之有機萃取液以氣化鈉溶液洗 以硫酸鈉脫水且真空蒸發。將殘留物置於乙酸乙酯 (5〇毫升）中且與含4毫升鹽酸之乙酸乙酯（飽和）合併。蒸發 溶液且與少許乙醇混合兩次且真空蒸除。以二異丙基醚使 殘留物分散，獲得產物之吸濕性鹽酸鹽。產量·· 2 6〇克 122434.doc -25- 200817347 (73%) 〇 中間產物2 : 1-(3-胺基-3_甲基-丁基）-4，‘二乙基_7·氟· 二氫-苯并[(1】[1，3】噁嗪_2-酮

a) 3-(2-胺基-4-氟_苯基）_戊烷_3_醇：如中間產物“般， 在一氯曱燒中，使2-胺基-4·氟苯甲酸曱酯與溴化乙基鎂 在7 8 C下至加熱至周圍溫度反應獲得產物。產量：· 1克 (99%) 〇 b) {3-[2-(1-乙基-1-羥基_丙基）_5-氟_苯基胺基]-丨，^二甲 基-丙基卜胺基曱酸第三丁酯：如中間產物113般，自3-(2_ 胺基-4-氟-苯基）-戊烷_3_醇及（1，1_二甲基-3-氧代-丙基）_胺 基甲酸第三丁酯起始製備產物。使粗製產物經管柱層析 (矽膠，二氯曱烷/曱醇=1 〇〇:〇«>98:2)純化。產量·· 7.70克 (99%) 〇 c) [3-(4,4·二乙基-7-就-2 -氧代-4H-苯并[〇1][1，3]°惡嗓-1-基）-1，1 -二甲基-丙基]-胺基曱酸第三丁 i旨··如中間產物1 c 般，自{3-[2-(l-乙基-1-羥基-丙基）-5-氟-苯基胺基] 甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯起始製備產物。產量·· 4.20 克（51%) 〇 d) 1·(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基-7-氟-1，4-二氫-苯 并[d][l，3]噁嗪-2-酮：如中間產物Id般，自[3-(4,4-二乙基- 122434.doc -26- 200817347 7_氟-2-氧代·4Η-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）-l，l-二曱基-丙基μ 胺基甲酸第三丁酯起始製備產物之游離鹼。 產量：2.90 克（96%) ; ESI-MS: [Μ+Η]+=309。 中間產物3 : 1-(3-胺基-3 -甲基- 丁基）-螺（環丙基]，4,-2Η· 3’，Γ-苯并噁嗪）_2，_酮 η2ν

〇 a) 1-(2-二苄基胺基-苯基）_環丙醇：在周圍溫度下將厶仏 *升（8.4毫莫耳）之四異丙氧化鈦緩慢滴加於含18 5克（55.8 毫莫耳）2“二苄基胺基-苯甲酸甲酯之15〇毫升THF溶液中。 攪拌1小時後，添加40.9毫升（122.7毫莫耳）之漠化乙基鎂（3 Μ於二乙醚中）。使混合物攪拌—小時，又添加4毫升3莫耳 濃度之漠、化乙基鎂且使混合物㈣2小時。使反應混合物 與飽和氣化銨溶液合併且以乙酸乙酯萃取。水相與丨莫耳

濃度之鹽酸合併’直到獲得澄清溶液為止，且以乙酸乙酿 萃取。合併之有機相以碳酸氫鋼溶液及氯化鈉溶液洗務，θ 以硫酸鈉脫水且蒸發。使殘留物經層析（己烷/乙酸乙酯 = 20:1)純化。產量：ι〇·〇克（54〇/())。 曰 b) 1-(2-胺基-苯基）_ 環丙醇：使 二节基胺基-苯基)-環丙醇溶於7〇毫升曱#中且在】克鈀㈣ (10%)及3巴氫氣壓力下氫化。抽枭 反 抽虱過濾移除觸媒，蒸發淚 液且使殘留物經層析（矽膠；環己栌 衣巳烷/乙酸乙酯=5:1)純化。 產量：1·80 克（40%)。 122434.doc -27- 200817347 铺.環丙基）-苯基胺基]·1，1·:甲基-丙基}- 克二i•:二,τ§1、中間產物lb所述之方法般，自口7 莫 &旲耳）1-(2,基-苯基）_環丙醇及3.15克（15.66毫 、（a 一甲基氧代-丙基）·胺基甲酸第三丁酯製備。 使所得袓製產物經管柱層析卿，環己院/乙酸乙醋4:1) 純化。產量：2.60克。

C； 〆d) 口，1一—甲基·3-[螺（環丙基-l，4，-2H^3，，l、苯并噁嗓）-2丨-y 、基]丙基卜月女基甲酸第三丁酯··如中間產物1 c般， 自2·60克（7·74宅莫耳）（3_[2_G-經基環丙基苯基胺基]· 込1-二曱基-丙基}-胺基曱酸第三丁酯起始製備產物。此處 之差異為未經管柱層析純化。產量：2 · 6〇克。 e) 1-(3-胺基-3-曱基-丁基）_螺（環丙基苯并 嗔嗓）·2’-酮：如中間物ld所述之方法般，使3.1〇克（8·6〇毫 莫耳）{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基-ΐ，4’-2Η-3，，1，-苯并噁嗪）_ 2’-氧代-1-基]-丙基卜胺基甲酸第三丁酯及3〇毫升甲酸反應 製備。黃色油。產量：2.10克（94%)。 中間產物4 ·· 1-(3-胺基-3_甲基-丁基）-4,4-二乙基_ι，4_二氫_ 苯并[8】[1，3】噁嗪-2-酮

a) 3-(2·胺基-苯基）-戊烷-3-醇··在-40°C下將1〇〇毫升3莫 耳當量溴化乙基鎂之二乙醚溶液滴加於含7· 77毫升（60毫莫 耳）2-胺基-甲基苯甲酸之130毫升THF溶液中。使混合物加 122434.doc -28 - 200817347 熱至周圍溫度攪拌隔夜，與飽和氯化銨溶液合併，以i莫 耳濃度鹽酸酸化且以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以水萃 取，以硫酸鈉脫水且蒸發。油，其產生結晶且進一步直接 反應。產量：10·9克；質譜：[m+h]+=18〇。 b) {3-[2-(l-乙基羥基_丙基）_苯基胺基]_丨，卜二甲基-丙 基Μ女基甲酸第二丁酯：在周圍溫度下將3」6克(47·7毫莫 耳）氰基石朋氫化鈉添加於含5.7〇克（31·8毫莫耳）3_(2_胺基_笨 基）戍烧·31予及2·63毫升（47·7毫莫耳）乙酸之I8毫升甲醇

洗;ί’τ、5併之有機相’以硫酸鈉脫水且去除溶 物經管柱層析（矽膠，含氨之二氣甲烷/甲 氣體）且接著以氨水溶液調成驗性。以乙酸乙酯萃取且

。產量：4.25克（37%);質譜：_+11]+=365。 乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）-丙基l·胺基曱酸第三丁酯：在〇至5。〇下將2.91 F)之二碳醯氯添加於含3.5 0克（9.6毫莫耳）{3- THF溶液中。使 所形成之沉澱物 接反應。 產量：3.33古· 里暴-丙基）-苯基胺基]二甲基_丙基卜胺 酉曰及3.37毫升（24毫莫耳）三乙胺之35毫升 使混合物在周圍溫度下攪拌隔夜且抽氣過濾

3·33克；質譜：[M+H]+=391。 122434.doc -29- 200817347 d) 1-(3-胺基I甲基_ 丁基）·4,4_二乙基_M_二氫-苯并 [d][l，3]嚼噪-2·嗣：將以冰浴冷卻之25毫升三氟乙酸滴加 於a 3·20克[3_(4,4-二乙基_2_氧代-4H_苯并[d][1，3] 口惡嗪小 基卜1，1·一甲基—丙基P胺基甲酸第三丁酯（約75%)之25毫升 一氯甲烷溶液中。使混合物在周圍溫度下攪拌2小時，蒸 除心剤且以甲苯重複共蒸餾去除酸殘留物。為產生游離 鹼，因此使殘留物與丨莫耳濃度之氫氧化鈉溶液合併且以 乙酉文乙g曰萃取。有機相以硫酸鈉脫水且蒸發。使游離鹼溶 於8笔升曱醇中且與乙醚性鹽酸合併。使之攪拌隔夜且抽 氣過濾所形成之沉澱物，並以二乙醚洗滌。產量：2· 1 $克 (鹽酸鹽）；質譜：[M+H]+=291。 中間產物5 : 1-(3-胺基_3_甲基-丁基）_螺（環己烷巧，4，_2h_ 3’，Γ-苯并噁嗪）-2’-酮

a) 1 (2硝基-本基）_環己醇·在j〇c下及氮氣中將4〇,μ 毫升（80.32毫莫耳）之氯化苯基鎂（2 中）滴加於含 20.0克（80.32¾莫耳）2_石肖基·蛾基苯之15〇毫升thf溶液 中。攪拌15分鐘後，快速添加9.98毫升（96.3毫莫耳）環己 酮。使反應混合物加熱至周圍溫度，攪拌二小時且與氣化 銨溶液合併。分離水相且以乙酸乙酯徹底萃取。合併之有 機相以氣化鈉溶液洗務，以硫酸納脫水且蒸發。經管柱芦 析（石夕膠’己烧/乙酸乙酯=20:1)，獲得產物。產量：5 2〇克 122434.doc -30- 200817347 (29%) ; Rf=0.26(矽膠，己烷 / 乙酸乙酯=1〇:1) ; [Μ + Η-Η2〇Γ=204。 b) 1-(2-胺基-苯基）-環己醇··在周圍溫度及3巴氫氣壓 下，於阮尼鎳存在下使含5.20克（16.45毫莫耳）1-(2-硝基一 苯基）-環己醇之70毫升乙醇氫化4小時。經Celite濾除觸媒 且真空蒸發濾、液。使殘留物自己燒沉殿。產量：1.5 3克 (49%) ; R产0.38(矽膠，己；)：完/乙酸乙酯=4」）；ESI-MS: [M+H-H20]+=174。 c) {3-[2-(1-羥基-環己基）_苯基胺基]-丨，；^二甲基-丙基卜 胺基甲酸第三丁酯：如中間產物lb般，自1-(2-胺基-苯基）-環己醇及（1，1-二甲基-3-氧代-丙基）-胺基甲酸第三丁酯製 備化合物。經管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯=7:1)，獲得 產物。產量：2.65克（66%) ; Rf=0.50(矽膠，己烷/乙酸乙酯 =4:1)。 d) {1，1-二甲基-3-[螺（環己烷_1，4，-211-3，，1，·苯并噁嗪）-2，-氧代-1-基]_丙基卜胺基曱酸第三丁酯：如中間產物lc般， 自{3-[2-(1-私基-ί衣己基）_苯基胺基]_ι，ι_二甲基-丙基}•胺 基甲酸第三丁酯製備。產量·· 2.60克（92%) ; R尸0.38(矽 膠’己烧/乙酸乙酯4:1)。 e) 1-(3-胺基-3-甲基·丁基）_螺（環己烷-1，4，-2H-3，，1，-苯并 嚼嗪）-2’-酮：如中間產物1(1般，自[u-二甲基兴螺（環己 烧-1，4’-211-3’，1’-苯并噁嗪）_2，-氧代小基）-丙基]_胺基甲酸 第三丁醋製備。產量：1·80克（92%) ; Rf=0.10(矽膠，二氯 曱烷/甲醇/氨=95:5:0.5) ; ESI-MS: [M+H]+=303。 122434.doc -31 - 200817347 中間產物6 : 1-(3-胺基-3 -甲基-丁基）_4,4-二乙基4 -甲氧基 1，4-二氫-苯并[d】[l，3]噁嗪-2-酮

a) 3-(2-胺基-3-甲氧基-苯基）-戊烧-3-醇：如中間產物la 般，使2-胺基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯及溴化乙基鎂在二氣 甲烷中，於_78°C+RT下反應製備產物。產量：叉⑼克 (92%) ; HPLC-MS : Rt=12.85 min。（方法 A) ; ESI-MS: [M+H]、210。 b) {3-[2-(卜乙基-1-羥基-丙基）-6_甲氧基-苯基胺基]· 二甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯：如中間產物lb般，自％ (2-胺基-3-甲氧基-苯基）·戊烧-3-醇及（1，1-二甲基氧代_ 丙基）-胺基甲酸第二丁 δ旨起始製備產物。使粗製產物經管 柱層析（石夕膠，環己烧/乙酸乙酯=4:1)純化。產量：4,60克 ϋ (47%)。 c) [3-(4,4-一乙基-8-甲氧基-2-氧代-411_苯并[(1][1，3]°惡 嗪-1-基）-1，卜二甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯··如中間產 物lc般，自{3-[2-(1-乙基-1_羥基-丙基）-6-曱氧基-苯基胺 基]-1，1-二甲基-丙基}_胺基甲酸第三丁酯起始製備產物。 產量：4.60克（94%)。 d) 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二 氫-苯并[d][l，3；h惡嗪-2-酮：如中間產物id般，自[3-(4,4-二 -32- 122434.doc 200817347 乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]噁嗪基）^，^二 曱基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯起始製備產物之游離鹼。 產量：3.00克（93%) ; BSI-MS: [M+H]+=321。 中間產物7 ·· M3-胺基_3·曱基·丁基）_4，仁二乙基 二氩-苯并[d】[l，3]嗎嗓-2-酮

a) 3-(2-胺基-5-氟-苯基）_戊烷_3_醇：如中間產物丨&般， 自2-胺基-5-氟-苯甲酸曱酯及溴化乙基鎂製備。所得產物 經層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯=8:1)醇化。產量：6•⑽克 (74%) ° b) {3-[2-(1-乙基-1-經基-丙基）_4_氟-苯基胺基]·i，卜二甲 基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯：如中間產物化般，自3_(2_ 胺基-5-氟-苯基）-戊烷_3_醇及（1，；μ二甲基_3_氧代-丙基胺 Q 基甲酸第二丁酯製備產物。使粗製產物經管柱層析（矽 月貪，己院/乙酸乙酯=6:1+2:1)純化。產量：4.50克（41%)。 c) [3-(4,4-二乙基-6_氟—2-氧代_4H-苯并[d][1，3]噁嗪_卜 基）-1，1 -二甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：如中間產物工c 般，自{3-[2-(l-乙基_ι_羥基_丙基）_4_氟-苯基胺基，卜二 甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯起始製備產物。此處之差異 為未經管柱層析純化。產量：4.8克。 d) 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4_二乙基-卜氟“，‘二氫_苯 并[d][l，3]噁嗪-2-酮：如中間產物1〇1般，自[3-(4,心二乙基- 122434.doc -33 - 200817347 6_氟氧代-4H-笨并[d][l，3]噁嗪-1-基）-l，：u二甲基-丙基]_ 月女基甲^第二丁酯製備目標化合物之游離驗。產量：3 ·⑼ 克（99%)。 中間產物8 : 1-(3-胺基_3_甲基-丁基）_4，‘二乙基_6_甲氧基· 1，4-二氫-苯并[(1】[13】噁嗪_2-酮

a) 3-(2-胺基-5-甲氧基-苯基）·戊院醇：在_78°C">RT下 及一氣甲燒中使4,〇〇克（22¾莫耳）2 -胺基-5-甲氧基-笨甲酸 曱醋與5當量溴化乙基鎂反應製備產物。產量：4·47克 (97%) 〇 b) {3-[2-(l-乙基_l-羥基_丙基）-4_甲氧基_苯基胺基]·1，1_ 二甲基-丙基^胺基甲酸第三丁酯：如中間產物lb般，自 4.45克（21毫莫耳）3-(2_胺基-5_甲氧基_苯基）_戊烷_3_醇及 5.66克（28毫莫耳）（1，1_二甲基-3-氧代-丙基）胺基曱酸第三 丁酯製備。產量：6.00克（72%)。 c) [3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代_4Η-苯并[d][1，3]噁 唤-1-基）-1，1-二甲基-丙基]•胺基甲酸第三丁酯：如中間產 物1C般，自6,00克（15.2毫莫耳）{3·[2_(1_乙基-丨-羥基-丙 基）-4 -曱氧基-苯基胺基]-i，i-二甲基-丙基卜胺基曱酸第三 丁酯製備產物。產量：3.10克（48%)。 d) 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基_6_甲氧基q，仁二 氫-苯并[d][l，3]噁嗪-2-酮：如中間產物^般，自31〇克 122434.doc -34- 200817347 (8·5宅莫耳）[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基卜丨，^二曱基-丙基]_胺基甲酸第三丁酯製 備。該產物分離為游離鹼且未轉化成鹽酸鹽。產量：2 2〇 克（98%)。 實例 7 : N-(5-{2-[l,i-二甲基-3-(2_ 氧代 _4,4_二丙基 _411_苯 并[d】[l，3】噁嗪-1_基）_丙基胺基】_1β羥基-乙基卜2_羥基_苯 基）-甲烧績醢胺

〇

CJ a) Ν-(2-节氧基-5-{2七，i 一二甲基_3·仏氧代·4，心二丙基-4Η苯并[d][1，3]°惡嗓-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基}-苯 基）-甲烷磺醯胺：在周圍溫度下及氮氣中，將％微升 (0.619毫莫耳）三乙胺添加於含2〇〇毫克（〇 564毫莫耳）1_(3_ 胺基-3-曱基-丁基）-4’4-二丙基_M_二氣_苯并刚冲惡冬 2-酮鹽酸鹽之5毫升而溶液中。使混合物授㈣分鐘，添 加⑴毫克（0.575毫莫耳）N_[m氧基_5_(2_乙氧基^經基. 乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺，且# 且便此合物在周圍溫度下再 擾拌2小時。使混合物冷卻至1 〇。厂 _ 與51耄克（2,34毫莫耳） 硼氫化鋰合併，加熱至周圍溫度且 、 視仟小％。使之再度 冷卻至HTC且以15毫升水及2〇毫 机Τ炕稀釋。分離水 相且以二氣甲*完萃取。合併之右德 之有機相以硫酸納脫水且直* 蒸發。使殘留物溶於8毫升乙酴7龄丄 ”二 馱乙自曰中且添加飽和鹽酸之 122434.doc -35- 200817347 乙酸乙酯酸化至pH 2。過濾所形成之沉殿物，以乙酸乙酯 洗滌且蒸發。產量：260毫克（67%，鹽酸鹽），HPLC: 11严19.8分鐘（方法八）。 b) N-(5- {2-[ 1,1- 一 曱基- 3- (2 -氧代 _4,4-二丙基-4H-苯并 [d] [ 1，3 ]噁嗪-1 -基）_丙基胺基]_ 羥基_乙基} _2-羥基_苯基）_ 甲院石黃醯胺：使260毫克（0.386毫莫耳）Ν-(2-苄氧基-5-{2· [1，1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-411-苯并[〇1][1，3]噁嗪-1-

Ο 基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜苯基）_曱烷磺醯胺鹽酸鹽之8 毫升甲醇在26毫克鈀/碳（1〇%)存在下於周圍溫度氫化。經 Celite過濾觸媒並以曱醇洗滌。真空蒸發濾液且將殘留物 攪拌於二乙醚中。產量：12〇毫克（53%，鹽酸鹽）；質譜： [M + H]+=548; HPLC: Rt=14.7分鐘（方法 A)。 此具體例之（R)-及（S)-對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之（R)_對映異構物對於本發明 尤其重要。 實例8 : N-dAL二甲基|[螺（環己烷·m，_2h3，，卜 苯并噁嗪）-2，-氧代-l-基卜丙基胺基卜^羥基_乙基）_2_羥基_ 苯基】-曱烷磺醯胺

MeS02NH HO

a) >^[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺（環己烷 -1-羥基-乙基）-苯 ’自250毫克（0.66 嗪）-2-氧代-1-基]-ΐ，ΐ-二甲基-丙基胺基} 基]-甲烧石黃驢胺：如實例7 a所述之方、去 122434.doc -36 - 200817347 毫莫耳）N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基_2_羥基·乙醯基兴苯基]-甲 烷磺醯胺及200毫克（0.66毫莫耳胺基甲基_丁基）_ 螺（環己烷苯并噁嗪）-2，-酮製備。此處之差異 為所得鹽酸鹽產物亦經層析（矽膠，二氣甲烷/甲醇=5〇:1) 純化。 產量：190 毫克（46〇/〇，HPLC : Rt=17.8 分鐘（方法 Α) b) Ν-[5-(2-{1，1-二甲基 _3_[螺（環己烷 _1，4，_211_3,，1，_苯并 噁嗪）-2’-氧代_1_基]-丙基胺基}_^羥基-乙基）_2_羥基-苯 基l·甲烷磺醯胺：如實例7b般使19〇毫克（〇·31毫莫耳）n_[2_ 苄氧基-5-(2_{3-[螺（環己并噁嗪）_2，-氧 代_1_基]-1，1-二甲基-丙基胺基卜丨_羥基-乙基）_苯基]_甲烷 磺醯胺氫化。分離觸媒後，自濾液移除溶劑，與8毫升乙 酸乙酯合併且藉添加鹽酸之乙酸乙酯酸化至阳2。蒸除溶 劑且使殘留物於二乙醚中攪拌並過濾。產i ]〇毫克 (㈣，鹽酸鹽）；質譜：[Μ+Η]+=532; Η· r㈤ (方法A)。 一 /、體例之(R)_及⑻_對映異構物可藉由本技藝中已知 :::方法獲得。此具體例之(R)對映異構物對於本發明 兀具宣要。 實例 9 : η 1 ，-一甲基 [螺（環丙基 _1，4，-2Η-3，，1，_ 122434.doc -37- 200817347

MeSO^NH

a) Ν-[2-节氧基-5-(2-{3-[螺（環丙基]，笨并嗓 嗓）-2，-氧代-1-基]-1，1-二曱基-丙基胺基μι，基-乙基 基]-甲炫石㈣胺」如實例7a般使292毫克（⑼毫莫耳 Ο Ο 节氧基-5-(2-乙乳基-2_經基-乙酿基）_苯基]_甲貌石黃隨胺及 200毫克（0.77毫莫耳）H3_胺基·3_曱基_ 丁基 Μ’-2Η-31，Γ-苯并。惡嗪）_2，，反應且進行反應後摔^。^吏 粗製產物與8毫升乙酸乙醋合併且以鹽酸之乙酸乙酿酸化 至pH 2。蒸除溶劑且使殘留物攪拌於二乙醚中。產量. 400毫克（84%，鹽酸鹽），HPLC: Rt=152分鐘（方法a卜里. b) 二曱基 _3·[螺（環丙基]，4，-mu，.苯并 。惡唤）-2，-氧代-1-基].丙基胺基卜卜經基-乙基）·2_經基·苯 基]-甲烷磺醯胺：如實例lb般，自400毫克（〇·65毫莫耳）ν_ [2-节氧基·5·(2-{3_[螺（環丙基·苯并噁唤）_2，_ 氧心-基]-1，1.二甲基-丙基胺基}小經基-乙基）_苯朴甲 烷磺醯胺鹽酸鹽製備產物。產量：23〇毫克(67%，鹽酸 鹽）；質譜：[M+H]+=490; HPLC: Rt=8.9分鐘（方法 A)。 2具體例之（R)_及（S)_對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之（R)_對映異構物對於本發明 尤其重要。 實例 10 . N-(5-{2_[3-(4,4-二乙基 _2_ 氧代 _4H 苯并[d】[i3】 噁嗪]基）-!，：!二甲基丙基胺基w•經基乙基}_2•經基-苯 122434.doc -38- 200817347 基）-甲燒續醯胺··

〇 使379毫克（1毫莫耳）N♦节氧基_5_(2•乙氧基_2_經基_乙

-基）-苯基Μ炫績酸胺及剔毫克〇毫莫耳㈣·胺基I 甲基-丁基)-4,4-二乙基_ι，4_二氫苯并⑷"，”噁嗪_2·酮懸 $於4升乙醇中且加熱至㈣。使所得溶液在耽下授 f 一小時且再冷卻至周圍溫度。添加⑴毫克(3毫莫耳)蝴 風化納後，使混合物在周圍溫度下攪拌3小時，與〇 7毫升 飽和碳酸卸溶液合併且再攪拌3〇分鐘。使混合物經氧化銘 (驗性）過遽，以二氣曱烧/甲醇（15:1)重複洗滌且蒸發。使 因此獲得之粗製產物經層析（含〇·1〇%甲醇之二氯甲烷/氨 =9:1)純化。使因此獲得之节基醚溶於1〇毫升甲醇中 碳作為觸媒’在！巴氫氣壓力下氫化。接㈣除觸媒且蒸 發濾液。白色固體。產量338毫克（2步驟計65%);質譜： [Μ + Η] + = 520 〇 此具體例之（R)-及（S)-對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之（11)_對映異構物對於本發明 尤其重要。（R)-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基I氧代_4Η•苯并 [〇1][1，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1_羥基_乙基卜2_ 羥基-苯基）-曱烷磺醯胺鹽酸鹽（與丙酮分子共結晶）之旋轉 角度為-28.8°(c=l%，在甲醇中2〇°c下）。 N-(5-{(R)_2-[3-(4,4_ 二乙基 _2_ 氧代-4H-苯并[d][l，3]噁 122434.doc -39- 200817347 嗪-1·基^1，1 —二曱基-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜2-羥基_苯 基）-甲燒石頁酿胺（游離驗，結晶）： 使2.50克（4.81毫莫耳爪-(5-{(1^)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧 代-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-^基）“，^二甲基·丙基胺基卜丨_羥 基-乙基卜2-羥基-苯基甲烷磺醯胺在25〇毫升甲醇中加 熱。添加活性碳且使混合物經矽藻土（kieseguhr)熱過濾。 接著使溶液蒸發至5〇毫升且緩慢冷卻。沉澱之固體經抽氣 過渡且以曱醇及二乙醚洗滌。產量：丨·丨丨克；質譜 [M+H]+= 520 ;溶點=168它。 實例 11 : N_(5-{2-[3_(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代·4Η_ 苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-^^二甲基丙基胺基卜^羥基乙基卜2_ 經基-苯基）_曱烷磺醯胺

a) N-(2-苄氧基-5_{2q3_(4,4-二乙基 _6_氟_2氧代 _411_苯 并[d][l，3]噁嗪_1_基•二甲基_丙基胺基卜丨_羥基_乙基卜 苯基）-甲烷磺醯胺：如實例7a般使246毫克（〇65毫莫耳）N_ [2-节氧基-5-(2-乙氧基_2_羥基-乙醯基）_苯基]_甲烷磺醯胺 及200毫克（〇·65毫莫耳）1-(3_胺基_3_甲基-丁基）_4,4_二乙 基-6-氟-1，4-二氫-苯并[^[13]噁嗪·酮反應。其一個差異 為省掉鹽酸鹽之製備。取而代之為使游離鹼經層析（逆 相’含0.1 %三氟乙酸之乙腈/水梯度）純化。 產ϊ · 180毫克（三氟乙酸鹽），hplc : Rt=17.4分鐘（方法 122434.doc 200817347 氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]

之9毫升甲醇在40毫克阮尼鎳存在下， b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基 “Η·苯并[d][l，3]噁嗪_i-基），卜二甲 -乙基卜苯基）-甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽 二阮尼鎳存在下，於周圍溫度及3巴氳 σ惡嗓-1-基二甲基-丙基) 基）-〒烧績酿胺：使含1 75 _ 一乙基-6 -氟-2 -氫你+ 氣壓下氫化。濾除觸媒且自濾液移除溶劑。 產里· 131宅克（三氟乙酸鹽）；質譜·· [M+H]+=53 8。 此具體例之（R)-及（S)·對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之W·對映異構物對於本發明 尤其重要。 實例 12 : Ν-(5·{2_[3-(4,4-二乙基 _7_ 氟-2-氧代-4H·苯并 [dl[l，3]噁嗪二甲基_丙基胺基】“羥基乙基卜2_ 羥基·苯基）-甲烧磺醯胺

a) N_(2-苄氧基-5_{2_[3_(4,4_二乙基-7·氟-2-氧代 _4H-苯 并[d][l，3]噁嗪-1-基>i，u二曱基_丙基胺基]_丨_羥基_乙基卜 苯基）-甲烷磺醯胺··如實例7a般使246毫克（〇·65毫莫耳）N_ [2-苄氧基-5-(2-乙氧基羥基-乙醯基> 苯基甲烷磺醯胺 及200毫克（0.65毫莫耳胺基·3_曱基_ 丁基）_4,4_二乙 122434.doc 200817347 基氟-Κ二氫-苯并[d][l，3]噁嗪-2-酮反應且進行反應後 操作。差異為省掉鹽酸鹽之製備且使游離鹼經層析（逆 相’含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度）純化。 產量：220毫克（三氟乙酸鹽），HpLC ·· Rt=17.7分鐘（方法 A) 〇 b) N (5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][i,3] 噁嗪-1-基）-1,1-二甲基-丙基胺基羥基_乙基卜2_羥基-苯 基）-甲烷磺醯胺··如實例llb般，自21〇毫克N_(2•苄氧基·5_ (2^3-(4,4-^ 1山二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基卜苯基）_甲烷磺醯胺三 氟乙酸鹽製備。 產量：154毫克（三氟乙酸鹽）；質譜：[m+h]+==538。 此具體例之（R)_&(S)-對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之叫對映異構物料本發明 尤其重要。 實例 晴，3】°惡嗪]·基）+1.二甲基-丙基胺基】+經基-乙基 羥基_苯基）-甲烷磺醯胺

a) N-(2-苄氧基 ^ _ 一 u 丫虱暴_2_氧代· 招-笨并[d][1,3]。惡嗪小基）]丄二f基_丙基胺基]小經基_ 乙基卜笨基）.甲炫料胺：如實例7a般使m毫克（〇 625毫 122434.doc -42. 200817347 莫耳）N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基_2_羥基_乙醯基）_苯基]_曱烷 磺醯胺及200毫克（0.624亳莫耳）1(3-胺基_3_甲基·丁基> 4,4_二乙基冬甲氧基巧，二氫_苯并[d][1，3]噁嗪丄酮反 應。使粗製產物溶於乙酸乙酯中且以鹽酸之乙酸乙酯酸化 至pH 2。蒸除溶劑且使殘留物攪拌於二乙醚中。使因此獲 得之鹽酸鹽（330毫克）經層析進一步純化。 產量：90毫克（三氟乙酸鹽），HpLC : Rt=n 6分鐘（方法 A) 〇 ( b) Ν·(5_{2-[Μ4,4-二乙基I甲氧基i氧代-4H_苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基_丙基胺基卜羥基乙基卜2· 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺：如實例llb般，使8〇毫克（〇118毫 莫耳）N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4_二乙基_8_甲氧基_2_氧代_ 4H-苯并[d][l，3]嗔嗓-1-基）-1，1_二甲基丙基胺基]小經基· 乙基卜苯基）-甲烧績醯胺三氟乙酸鹽氫化。產量：川毫克 (三氟乙酸鹽）；質譜：[Μ+Η]+=550。 〇 此具體例之（R)_及（s)_對映異構物可藉由本技藝中已知 之常用方法獲得。此具體例之（R)-對映異構物對於本發明 尤其重要。 實例14 : N-(5_{2_[3-(4,4_二乙基甲氧基_2-氧代_4h•苯并 [d][l，3】噁嗪-1_基）-1，1-二甲基-丙基胺基】q經基乙基卜2 經基_苯基）-甲燒續醯胺 122434.doc -43- 200817347

a) N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4_二乙基-6-甲氧基-2-氧代· 4H-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）-l，l-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}苯基）-甲烧磺醯胺：如實例7a般使235毫克（0.619毫 莫耳）N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-苯基]-甲烷 磺醯胺及200毫克（0.624毫莫耳）ι_(3-胺基-3 -甲基-丁基）-4,4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噁嗪-2-酮反 應。其一差異為粗製產物未沉澱成鹽酸鹽，但以層析（逆 相，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度）純化。 產量：150毫克（三氟乙酸鹽），HPLC : Rt=l6.9分鐘（方 法A) 〇 b) N-(5_{2-[3-(4,4_ 二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并 [4][1，3]嚼嗪-1-基）_1，1-二甲基_丙基胺基]_1_經基_乙基}_2· 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺：如實例Ub般，自N_(2_苄氧基_5· {2-[3-(4,4-二乙基-6·曱氧基氧代專苯并_，3]噁嗪_ 1-基^，1·二曱基丙基胺基Η_經基·乙基}_苯基)_甲燒續酿 胺三氟乙酸鹽製備目標化合物。灰色固體。質铋· [Μ+Η]+=550。 、口曰 此具體例之（R)-及⑻·對映異構物可藉由本技藝中已知 法獲得。此具體例之(R)_對映異構物對於本發明 鹽類合成 122434.doc -44- 200817347 式1之化合物大體上可使用下列方法製備。 a)氫溴酸鹽：使1.02毫莫耳式！化合物之游離鹼懸浮於3 毫升丙酮中且與1 70微升（1 ·01毫莫耳）48%氫溴酸之i毫升 丙酮合併。將足量之二乙醚添加於所得溶液中引起黃色油 沉殿。分離該 >、由，溶於2毫升丙_中，以少許乙酸乙酿稀 釋且與結晶助劑混合。過濾沉澱之鹽且以乙酸乙酯及二乙

Ο m接著自乙腈使固體結晶。產量：約75%，溶點： 145士5〇C。 b)鹽酉夂鹽·使2·〇5 φ莫耳式i化合物之游離驗懸浮於7 毛升丙酮中且與5G6微升（2.G2毫莫耳）4莫耳濃度鹽酸之55〇 微升丙酮合併，此時形成澄清溶液。添加結晶助劑後，滴 〜计7毛升之_乙醚。3小時後分離出沉澱之固體，以二 蜒冼滁且在40。下乾燥。接著藉添加數滴水使固體自乙 腈再結晶，經過濾再以二乙㈣務。I率：46%。炫點· 162土3。。。 丨 ' C)鹽酸鹽··使1 Q9鳥# •毛莫耳式1化合物之游離鹼懸浮於7毫 與2°°微升㈣毫莫额鹽酸之丨毫升丙嗣 :::形成澄清溶液’添加結晶助劑後自其沉殿出固體。 乙猜再結晶。產率二以丙，二⑽膝固體且自 一以下所列化合物可以前述方法製備： 實例1.1a-二甲基^ [d][l，3]嚼嗓小基）_丙基胺 "· V4H-苯并 甲烧續醯胺氣_帛^ 乙基陶i基.苯基）_ 122434.doc -45- 200817347 一曱基·Ί(2·氧代-4H-苯并[d][l，3] 搜基_乙基卜苯基）甲烧石黃 實例BN例2·[3似基_2•氧代秦苯并剛外惡 嗓]-基•二甲基.丙基胺基]]，基-乙基卜⑼基-苯 基）-甲燒績胺氫漠酸鹽 實例 Ua-N〆5]2#·14,4·二甲基 i 氧代-4Η-苯并[d][1，3]

。惡嗪小基）-U-二曱基_丙基胺基]]，基-乙基}_2-經基-苯 基）_曱烷磺醯胺氫溴酸鹽 實例HN-U-經基·5_{1_經基_2.[3_(6_經基_4,4·二曱基_2_ 氧代-4Η-苯并[d][1，3]。惡嗓小基）_u_二甲基-丙基胺基]-乙 基卜苯基）_甲烷磺醯胺氫溴酸鹽 實例 1.6a- N-(2-經基-5-{1-經基 _2_[3_(6_ 甲氧基 _4,4_ 二甲 基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]。惡嗪小基）」^二甲基·丙基胺 基l·乙基卜苯基）-甲烷磺醯胺氫溴酸鹽

實例 1.2a- Ν-(5-{2-[1，1-σ惡嗪-1 -基）-丙基胺基]_ 1 醯胺氫溴酸鹽 實例 i.7a- 二甲基 _3_(2_ 氧代 _4,4_二丙基 _4H_ 苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）-丙基胺基]羥基_乙基卜2_羥基- 苯基）_曱烷磺醯胺氫溴酸鹽 只例 1.8a· Ν_[5-(2-{1，卜二甲基_3·•[螺（環己烷 苯并噁嗪）-2’-氧代-1-基l·丙基胺基卜丨_羥基-乙基）_2_羥基- 笨基]-曱烷磺醯胺氫溴酸鹽 貫例 N-[5-(2-U，卜二甲基-3-[螺（環丙基-1，4，-2Η-3，，1，- 苯并噁嗪）·2’_氧代-1-基]•丙基胺基卜ι_羥基_乙基）_2•羥基· 苯基]-甲烷磺醯胺氫溴酸鹽 122434.doc -46- 200817347 實例 1.10a- Ν-(5-{2·[3-(4,4·二乙基·2_ 氧代.4Η_ 苯并[耶，^ 。惡嗪小基二甲基-丙基胺基]小經基_乙基卜2_經基-苯 基）-甲烷磺醯胺氫溴酸鹽 實例UU- Ν_(5·{2-[3·(4,4_二乙基_6_氟_2_氧代.苯并 [(1][1，3]喔嗓-1-基）-1，1-二甲基_丙基胺基]_1_經基_乙基}_2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺氫溴酸鹽

Ο 實例 1.12a· Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基氧代.苯并 [d][l，3]^嗓小基）-l，l-二甲基-丙基胺基]小經基_乙基卜2_ 經基-苯基）·甲烧績驢胺氫演酸鹽 實例二乙基·8·ψ氧基_2_氧代_411_苯 并[d][l，3]。惡嗓-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]小經基_乙基卜 2 -經基-苯基）-甲烧績醯胺氫溴酸鹽 實例l.l4a-N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基_6_甲氧基_2_氧代_4比苯 并[d][l，3]。惡嗪-1-基）-1，1-二曱基_丙基胺基]小經基乙基卜 2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺氫溴酸鹽 實例 l.lb_ Ν·(5·{2·[1，1·二甲基_3.(4.甲基·2_ 氧代 _4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-丙基胺基卜丨_羥基_乙基卜2_羥基-苯基）_ 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 實例二甲基·3.(2_氧代.笨并[d][i，3] 嗯嗓小基）-丙基胺基]小經基-乙基}_2，基_苯基）_甲烷磺 醯胺鹽酸鹽 貫例 1.3b- N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H_ 苯并[d][1，3]噁 嗪-1-基二曱基-丙基胺基]_丨_羥基_乙基卜2_羥基-苯 基）_甲烧石黃酿胺鹽酸鹽 122434.doc •47 - 200817347 貫例 1.4b- Ν-(5·{2-[3-(4,4-二甲基-2-噁嗪-1-基）-l，l-二甲基-丙基胺基]]· ^ ^ ^ ^ 基_乙基}·2-羥基-苯 基）-甲烷磺醯胺鹽酸鹽 實例 l_5b- Ν-(2-羥基-5-{1-羥基-2-[3<6 / L β•羥基-4,4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-1-基）-i 1 _ ^ 一甲基_丙基胺基]- 乙基}-苯基）-甲烧石黃醢胺鹽酸鹽 實例 1.6b- N-(2-羥基-5-{l-羥基-2-[3_ί6 田 s | P 甲虱基-4,4_二甲

基-2-氧代-4H-苯并[dHl，3]噁嗪-1-基） 土 J i，l-一甲基-丙基胺 基]-乙基}-苯基）-甲烧石黃酿胺鹽酸鹽 氧代_4,4-二丙基-4Η- •私基-乙基卜2-經基- 實例 1.7b- Ν-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2- 苯并[d] [ 1，3]嗯σ秦-1 -基）-丙基胺基]_ 1 苯基）胃曱烷磺醯胺鹽酸鹽 實例 l_8b- Ν_[5_(2·{1，1_ 苯并鳴嗓）-2、氧代小基]-丙基胺基卜κ經基-乙基）_2_經基_ 苯基]-曱烷磺醯胺鹽酸鹽 實例 1.9b- Ν-[5-(2-{1，1-二曱基 1[螺（環丙基-μ，_2η_3,，卜 苯并噁嗪）-2^氧代-1-基]-丙基胺基卜^羥基_乙基）_2_羥基_ 苯基]-甲烷磺醯胺鹽酸鹽 實例 1.10b- N-(5_{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代 _4H_ 笨并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-1，1_二甲基-丙基胺基羥基_乙基卜2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺鹽酸鹽 實例 l.llb- N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基 _6_ 氟 氧代·4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基二曱基-丙基胺基]_；μ羥基·乙基}_2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺鹽酸鹽 122434.doc -48- 200817347

Du.m-N.(5-{2-[3-(4,4_ 二乙基 _7_ 氟 _2_ 氧代 I 苯并 ⑷[mm嗪-卜基）-^-二甲基_丙基胺基]]，基-乙基卜I 經基-本基）·甲烧石黃醯胺鹽酸鹽 實例 mN_(5_{2-[3_(4,4q&_8L2m4Hj 开[d][l，3]嚼嗪-；!•基）_；!」二甲基丙基胺基]小經基_乙基卜 2-經基-苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽 土

實例二乙基冬甲氧基]氧代專苯 开[d][i，3]噁嗪-1-基）-1，1·二甲基_丙基胺基]小經基乙基卜 2-經基-苯基）_甲烷磺醯胺鹽酸鹽 較佳者為化合物Lla、h2a、i 3a、丨4a、i 5a、i 6a、 H Ua、K9a、m m i 心、1 …、i」4a及 1’lb、1.2b、1.3b、1.4b、1.5b、1.6b、1.7b、l.8b、19b、 〇b l.llb、1.12b、1.13b、1.14b之R-對映異構物 e 實例10及其鹽之X-射線粉末圖形 用以測量之X-射線粉末繞射儀之參數：以具有曲面鍺 (111)主要單光儀之透射模式之具有位置感應偵測器的 STOE Stadi p X·射線粉末繞射儀；所用波長：CuK^， 人-1.540598埃；乂-射線管之功率吸收：4〇]^，4〇1^;吸 收範圍：3-4〇。20。 下表顯示特定實例之以強度（標準化，至多4〇。2€))表示 之特徵性X-射線反射。對應圖形（圖i_3)可見於圖式段落之 附件。 圖 1 · N-(5-{(R)-2_[3-(4,4-二乙基-2-氧代 _4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基）-ΐ，ι_二甲基_丙基胺基]·丨_羥基乙基卜2_ 122434.doc -49- 200817347 本基)_甲烷磺醯胺之游離鹼之χ_射線 圖2 :邮-胁印-从：乙基J &圖形。 [d][l，3]噁嗪-丨-基）」，^- = 乳代-4H-笨并 乂 a —甲基-丙基胺基；羥 經基-笨基)-甲編胺之單鹽酸鹽之χ_射線粉二乙， 圖 3 : N-(5-{(R)-2_[3_(4,4-二乙基 _2_ 氧圖形。 ⑷H，3]t秦小基）」山二甲基_丙基胺基]小經基并 經基苯基Μ烧續酿胺之單氫漠酸鹽之χ_射線粉末^形 Ο

如熟悉本技藝者已知，反射強度會隨著樣品之製備而 變。以下特定之強度係對上述實例測量所見且無法轉移至 任何其他測量。 表 1 : N-(5-[(R)-2-[3-(4,4 -二乙基 _2_ 氧代-4Η-苯并[d][i，3] 噁嗪-1-基）-11-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基]-2-經基-苯 基）-甲烷磺醯胺之游離鹼之以強度（標準化）表示之x_射線 繞射（至多3 0 ° 2 Θ)。 2Θ dhkl 強度 Π _[Al I/I〇 [%1 4.76 18.56 77 9.53 9.27 _ 7 10.86 8.14 100 11.31 7.82 13 11.85 7.46 4 12.52 7.07 5 13.22 6.69 4 14.01 6.31 69 14.28 6.20 7 14.71 6.02 26 14.94 5.93 24 122434.doc •50· 200817347 15.29 5.79 17 15.69 5.64 21 16.20 5.47 8 16.73 5.29 8 17.40 5.09 8 18.06 4.91 6 18.81 4.71 22 19.11 4.64 5 19.62 4.52 12 20.43 4.34 21 20.69 4.29 20 20.89 4.25 16 21.42 4.15 15 21.80 4.07 15 22.22 4.00 8 22.72 3.91 35 23.26 3.82 25 23.53 3.78 6 23.89 3.72 7 24.01 3.70 7 24.15 3.68 5 24.52 3.63 8 25.07 3.55 10 25.46 3.50 6 25.95 3.43 5 26.09 3.41 6 26.59 3.35 4 27.08 3.29 5 27.92 3.19 5 28.57 3.12 3 29.32 3.04 5 30.13 2.96 4 122434.doc 200817347 表2:>^(5-[(1〇-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-411-苯并|^][1，3] 口惡0秦-1-基二甲基-丙基胺基]經基-乙基]-2-經基-苯 基）-甲烷磺醯胺之單鹽酸鹽之以強度（標準化）表示之X-射 線繞射（至多30°2Θ)。 2Θ dhki 強度 Π 『Αι ι/ι〇 ί%1 5.31 16.62 3 6.65 13.29 2 8.64 10.23 5 9.04 9.78 3 9.31 9.49 3 10.14 8.71 2 11.38 7.77 6 11.77 7.51 4 12.25 7.22 9 13.12 6.74 27 13.67 6.47 2 14.19 6.24 5 14.41 6.14 3 15.20 5.82 42 15.32 5.78 48 16.05 5.52 17 16.30 5.43 100 16.82 5.27 3 17.31 5.12 14 17.87 4.96 37 18.69 4.74 17 19.18 4.62 4 19.49 4.55 16 122434.doc -52· 200817347 20.34 4.36 8 21.07 4.21 16 21.45 4.14 29 22.24 3.99 50 23.23 3.83 11 23.58 3.77 17 23.98 3.71 9 24.62 3.61 6 25.30 3.52 10 25.79 3.45 10 26.44 3.37 7 26.67 3.34 5 27.49 3.24 2 28.10 3.17 4 28.69 3.11 6 29.03 3.07 10 29.81 2.99 3 30.56 2.92 4

表3:义（5-[(11)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-411-苯并[(1][1，3] 0惡°秦-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基]-2 -經基-苯 基）-甲烷磺醯胺之單氫溴酸鹽之以強度（標準化）表示之X-射線繞射（至多30°2Θ)。 2Θ dhki 強度 f°] [Al ι/ι〇 [%1 5.27 16.75 25 6.60 13.39 6 8.05 10.98 11 8.56 10.32 11 122434.doc -53- 200817347 8.97 9.85 9 10.57 8.36 6 10.96 8.06 8 11.30 7.82 10 12.13 7.29 12 13.01 6.80 24 14.33 6.18 24 15.04 5.89 43 15.24 5.81 55 15.45 5.73 18 16.17 5.48 100 17.19 5.15 10 17.76 4.99 29 17.94 4.94 10 18.54 4.78 18 19.34 4.59 48 20.05 4.42 10 20.18 4.40 13 20.94 4.24 15 21.28 4.17 21 22.06 4.03 58 23.10 3.85 30 23.37 3.80 30 23.76 3.74 20 24.38 3.65 14 25.11 3.54 20 25.59 3.48 14 26.01 3.42 9 26.21 3.40 8 122434.doc -54 - 200817347 26.42 3.37 6 26.56 3.35 7 27.29 3.26 6 27.83 3.20 8 28.42 3.14 7 28.77 3.10 18 30.34 2.94 9 實例10及其鹽之熱分析（DSC/TG) 與所用熱分析DSC裝置有關之技術數據：由Mettler Toledo製造之DSC 822 ;加熱速率：1〇 κ/min ;坩堝種 類：穿孔之鋁坩堝；氣體：N2，80毫升/分鐘流量；一般 重量：3-10毫克。 所用熱分析TG裝置相關之技術數據：具有用以分析去 除之揮發物分率之IR偶合（Nicolet FT-IR 4700)之由Mettler Toledo製造之TGA/SDTA 851 ;加熱速率：1〇 κ/min ;坩堝 種類：開口式氧化鋁坩堝；氣體：N2，20毫升/分鐘流 量；一般重量：15-25毫克。 以DSC測量之熔點列於實例中。對應圖形（圖4-6)可見於 圖式段落附件中。 圖 4 : N-(5-{(R)-2_[3-(4,4-二乙基 _2_ 氧代-4H-苯并 [(^][1，3]°惡嘻-1-基）-1，1-二曱基-丙基胺基]-1-經基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺之游離鹼之DSC/TG圖形。 圖 5 : N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并 [(^][1，3]°惡唤-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基}-2_ 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺之單鹽酸鹽之DSC/TG圖形。 122434.doc -55 - 200817347 圖 6 : N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并 [d][l，3]a惡嗓-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-¾基-乙基}-2_ 羥基·苯基）-甲烷磺醯胺之單氫溴酸鹽之DSC/TG圖形。 組合 式1化合物可以其本身使用或與式1之其他活性物質併 用。若需要，式1化合物亦可與W併用，其中W代表藥理活 性物質且（例如）選自β模擬劑、抗膽鹼能劑、糖皮質素、 PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動 劑、Η1-抗組織胺、PAF -拮抗劑及ΡΙ3 -激酶抑制劑。再 者，W之雙重或三重組合可與式1之化合物併用。W之組合 可為例如： -W代表β模擬劑，與抗膽鹼能劑、糖皮質素、PDE4-抑制 劑、EGFR-抑制劑或LTD4·拮抗劑併用， -W代表抗膽鹼能劑，與β模擬劑、糖皮質素、PDE4-抑制 劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑併用， -W代表糖皮質素，與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或 LTD4-拮抗劑併用， -W代表PDE4-抑制劑，與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑併 用， -W代表EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑併用。 用做β模擬劑之化合物較好為選自下列之化合物：阿畢 特醇（albuterol)、阿吱美特醇（arformoterol)、班畢特醇 (bambuterol)、畢托特醇（bitolterol)、伯沙特醇 (broxaterol)、卡畢特醇（carbuterol)、肯畢特醇 122434.doc -56- 200817347 (clenbuterol) 菲諾特醇（fenoterol)、吱莫特醇 (formoterol)、海索納林（hex〇prenaiine)、伊畢特 (ibuterol) 異伊 11 塞寧（isoetharine)、異盤納株 (isoprenaline)、左莎畢坦醇（iev〇saibutamol)、美畢特醇 (mabuterol)、美盧靈（meluadrine)、美普特醇 (metaproterenol)、歐西盤納林（〇rciprenaiine)、普畢 (pirbuterol) > 普卡特醇（procaterol)、雷普特醇 ( (reProtero1)、利米特醇（rimiterol)、利妥靈（ritodrine)、沙 美夫莫（salmefam〇l)、沙美特醇（salmeterol)、索特諾酉含 (soterenol) 續特醇（sulphonterol)、特碧塔宝 (terbutaline)、泰雷醯胺（tiaramide)、妥盧畢特醇 (tolubuterol)、金特醇（zinter〇1)、chF-1035、HOKU-81、 KUL-1248 及 -3-(4-{6-[2-經基-2-(4•羥基-3-羥基甲基-苯基）-乙基胺基]- 己基氧基}-丁基）-卡基-石黃酿胺 (J - 5-[2-(5,6-二乙基-氫茚·2_基胺基）·1-羥基-乙基]-8-羥基_ 1Η -啥琳-2 -酉同 -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮 -1-(2·氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-甲基-2-丁基 胺基]乙醇 _ 1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基）_4_羥基苯基]_2-[4-(卜苯并咪 唑基）-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇 -1-[2H_5 -羥基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4- 122434.doc -57- 200817347 N，N二甲基胺基笨基）-2-甲基·2-丙基胺基]乙醇 •卜叫5·經基I氧代-.1，心苯并.惡嗪-8_基]-2一[3♦甲 氧基笨基）-2-甲基、2_丙基胺基]乙醇

[2H 5 ^ ^ ^-4H-134-^ 4 σ#-8-¾ ]-2-[3-(4-iL 丁氧基苯基）-2-甲基_2_丙基胺基]乙醇 1-[2HL 基-3-氧代-.Mug。秦|基]_2_{4·[3_(心 甲氧基苯基）-1，2，1三唑_3_基]_2_甲基_2_丁基胺基}乙醇 -5_羥基―8 —(1-羥基異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯并噁嗪一 3-(4Η)·酮 -1-(4-胺基_3_氣-5_三氟甲基苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇 -6_羥基·8·{1_羥基_2_[入（4_曱氧基_苯基-二甲基-乙 基胺基]-乙基卜4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 0|里基-8-{1-罗里基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酉旨）-；1，1_二甲 基-乙基胺基]-乙基} -4H-苯并[1，4]嗔嗓-3-酮 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2_(4-苯氧基-乙酸）-1，1_二甲基-乙 基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -8-{2-[1，1-二甲基·2-(2,4,6-三甲基苯基）·乙基胺基]-1-羥 基-乙基}_6_羥基-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -6-經基- 8- {1-經基-2-[2-(4-經基-苯基）-1，1-二曱基-乙基 胺基]-乙基} -4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1_二甲基-乙 基胺基]-乙基} -4Η-苯并[1，4] °惡σ秦-3 -酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基胃乙 基} -6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3 ·酮 122434.doc -58- 200817347 8 {2_[2_(4-乙氧基_苯基兴丨，^二甲基_乙基胺基卜卜羥基_ 乙基卜6-羥基-4H·苯并[1，4]噁嗪-3-酮 4 (心{2-[2-羥基_2·(6·羥基_3_氧代-3,4-二氫-2Η-苯并 Π，4]噁嗪基）_乙基胺基]_2_甲基_丙基卜苯氧基>丁酸 8 (2-[2·(3,4_二氟-苯基）二甲基-乙基胺基]羥基_ 乙基卜6_羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮 -1-(4-乙氧基_羰基胺基_3_氰基_5_氟苯基>2_(第三丁基胺 基）乙醇 其視况呈其消旋體、對映異構物、非對映異構物之形 式且視N况呈其醫藥可接受性酸加成鹽、溶劑化物或水 己物之形式。依據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較好選自 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、氫 甲烷石頁酸鹽、氫硝酸鹽、氫馬來酸鹽、氫乙酸鹽、氫檸檬 酸鹽、氫富馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸 鹽、氫苯甲酸鹽及氫-對甲苯磺酸鹽。 〇 使用之抗膽驗能劑較好為選自噻托銨（tiotropium)鹽較好 為演鹽’氧托銨（OXitr〇pium)鹽較好為溴鹽，氟托銨 (flutropiimi)鹽較好為溴鹽，異丙托銨（ipratr〇pium)鹽較好 為溴鹽’糖°比略鑌（glyc〇pyrr〇nium)鹽較好為溴鹽，曲司 銨（trospium)鹽較好為氯鹽，托特羅咬（t〇iter〇dine)之化合 物。上述之鹽中，陽離子為藥理活性構成份。至於陰離 子，上述之鹽較好含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、 擰檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、笨 122434.doc -59- 200817347 甲酸根或對-甲苯磺酸根，而較好為氯離子、溴離子、碘 離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對_甲苯磺酸根作為對等離 子。所有該等鹽中’最佳者為氯離子、漠離子、埃離子及 甲烧績酸根。 其他較佳之抗膽鹼能劑係選自下式Ac_丨之鹽：

子、亂離子、漠離子、石典離子、硫酸根、麟酸根、甲院石黃 Ο 其"-代表具有單一負電荷之陰離子，較好為選自氣離 酸根、硝酸根、馬來酸根、 乙&L根、特·橡酸根、富馬酸 根、酒石酸根、草酸根、被#放加 ^ 琥ί白g文根、本甲酸根及對_甲苯 石黃酸根之陰離子，較好為| t σσ 马具有早一負電荷之陰離子，最好 為選自敗離子、氣離子、、、自& /臭離子、甲烷磺酸根及對-甲 υ 石黃酸根之陰離子，最奸发、自 為/臭離子，其視情況為消旋體、對 映異構物或其水合物之报々 〇 丁 物之形式。最重要的是含有下式 細之對映異構物之該等醫藥組合物：

CK

AC小烯 之抗膽鹼能劑係選自下式 其中X-具有上述意義。其他較佳 AC-2之鹽： 122434.doc -60 - 200817347

其中R代表甲基或乙基，反其中Χ·具有上述意義。另一具 體例中，式AC-2之化合物亦以游離鹼AC_2-鹼之形式存在

其他特定之化合物為·· ~曱漠托品醇（tropenol)2,2-二苯基丙酸鹽， '甲、/臭東菱君醇（scopine)2,2-二苯基丙酸鹽； -甲濞東莨宕醇2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽； -甲溴托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽； -甲溴托品醇3,3，，4,4，-四氟二苯基乙醇酸鹽；

U -甲演東莨宕醇3,3，，4,4，-四氟二苯基乙醇酸鹽； -甲/臭托品醇4，4 ’ -二敗二苯基乙醇酸鹽； •甲〉臭東莨宕醇4,4，-二氟二苯基乙醇酸鹽； -甲漠托品醇3,3’-二氟二苯基乙醇酸鹽； '甲〉臭東莨宕醇3,3，-二氟二苯基乙醇酸鹽； -甲邊托品醇9_羥基-芴_9_甲酸鹽； •甲溴托品醇9_氟_芴曱酸鹽； -甲、/臭東貧宕醇9-羥基-苟-9-甲酸鹽； -曱/臭東莨宕醇9-氟·芴-9-甲酸鹽； 122434.doc -61 - 200817347 —甲溴托品醇9-甲基-芴-9-甲酸鹽； -甲>臭東莨宕醇9_曱基-芴_9_甲酸鹽； 甲/臭環丙基把品（tropine)二苯基乙醇酸鹽； -甲>臭環丙基托品2,2_二苯基丙酸鹽； -甲漠環丙基托品9_羥基·咕噸-9-甲酸鹽； -甲漠環丙基托品9-甲基-芴-9-甲酸鹽； -甲演環丙基托品9_甲基-咕噸_9-甲酸鹽； ( β甲溴環丙基托品9-羥基-芴-9-甲酸鹽； 甲漠'%丙基托品甲基4,4’-二氟二苯基乙醇酸_ · -甲溴托品醇9-羥基-咭噸-9-甲酸鹽； -甲/臭東良君醇9-經基-咕嘲_9·甲酸鹽； -甲 >臭托品醇9_甲基-咕嘲-9-甲酸鹽； -甲溴東良君醇9-曱基-咕嘴-9-甲酸鹽； -甲溴托品醇9-乙基-咭噸-9-甲酸鹽； -甲漠托品醇9-二氟甲基·咕噸-9-曱酸鹽； ◎ -甲演東良君醇9-經基甲基·咕順-9-甲酸鹽。 上述化合物亦可使用作為本發明範圍中之鹽，其中除甲 溴鹽（methobromide)外，亦使用甲-X鹽，其中χ意義如前 述所給之Χ_。 至於糖皮質素，較好使用選自去氫潑尼松 (prednisolone)、波尼松（prednisone)、丙酸布替索 (butixocort propi〇nate)、呋尼索（flunis〇lide)、貝克羅美沙 松（beclomethasone)、三克若松（triamcinolone)、布地索奈 (budesonide)、it 替卡松（fluticasone)、莫美塔松 122434.doc -62- 200817347 (mometasone)、希雷縮奈（ciclesonide)、羅飛普奈 (rofleponide)、第美沙松（dexamethasone)、貝他美沙松 (betamethasone)、第非可（deflazacort)、RPR-106541、NS- 126、ST-26及 -(S)-氟甲基6,9·一氟-17-[(2-σ夫喃基幾基）氧基]-Π•經基_ 1 6 -甲基-3-氧代-雄-1，4-二稀-1 7-硫代碳酸酯 -(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基）6,9-二氟-11·羥基— 16-甲基-3胃氧代-1 7-丙醯基氧基-雄-1，4-二稀-1 7-硫代碳酸酯 -艾潑諾酯（etiprednol)-二氯乙酸鹽 其視情況呈其消旋體、對映異構物或非對映異構物之形 式’且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑化物及/或水合物之 形式。有關任何之類固醇包含可能存在之其相關之任何鹽 或衍生物，其水合物或溶劑化物。類固醇之可能鹽及衍生 物之實例可為：驗金屬鹽，例如納或卸鹽，績苯甲酸鹽、 磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、標 橺酸鹽、特戊酸鹽或吱喃甲酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較好為選自下列之化合物：因普 飛寧（enprofyllin)、茶鹼、羅福米拉特（r〇flumilast)、阿里 口夫（ariflo)(希羅米拉特（cii〇miiaS|；))、妥非米拉特 (toflmilast)、普美飛寧（pumafentrin)、理利米拉特 (lirimilast)、芳醯飛寧（ar0fyiiin)、阿替作（“丨2〇1^111)、1^ 4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch- 35 1 591) ^ AWD-12-281 (GW-842470) ^ NCS-613 ^ CDP- 840、D-4418、PD-1 68787、T-440、T-2585、V-1 1294A、 122434.doc -63 - 200817347 CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、ΥΜ-58997、 Z-15370及 -N-(3,5-二氯-1-氧代_吡啶基）_4_二氟甲氧基_3_環丙基 甲氧基苄醯胺 -(-)p-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-8-甲氧 基甲基苯并[S]H，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苄醯胺 -(R)-(+)-l-(4-溴苄基）-4_[(3_環戊基氧基）_心甲氧基苯基]_ 2 - 口比洛淋酉同 -3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基）_ι_(4-Ν，-[Ν-2-氰基甲 基-異石,,L脈基]$基）_ 2 _ u比略琳酉同 -順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）環己烷_ 甲酸] -2-碳甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯 基）壤己烧-1 -明 -順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環 ^ 己烷-1-醇] -(R)-( + )-乙基[4-(3-環戊基氧基_4_甲氧基苯基）σ比咯啶_2_ 亞基]乙酸酯 -(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基）σ比咯啶_2_ 亞基]乙酸酯 _9-環戊基-5,6-二虱-7-乙基_3-(2-嗟吩基）-911-°比唾并[3,4-c]-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶 _ 9-環戊基-5,6-二氫_7_乙基-3-(第三丁基）_9H-吡唑并[3,4- 〇]-1，2,4_三唾并[4,34]吼咬 122434.doc •64- 200817347 其視情況呈其消旋體、對映異構物或非對映異構物之形 式，且視情況呈其藥理可接受性酸加成鹽、溶劑化物及/ 或水合物。依據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較好選自鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽、硫酸氫鹽、填酸氫鹽、氫甲 烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫馬來酸鹽、氫乙酸鹽、氫檸檬酸 鹽、氫富馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、 氫苯曱酸鹽及氫-對甲苯磺酸鹽。 ( 所用之LTD4-拮抗劑較好為選自下列之化合物··孟盧卡 斯特（montelukast)、潘盧卡斯特（pranlukast)、唑盧卡斯特 (zafirlukast) > MCC-847(ZD-3523) > MN-001 > MEN- 91507(LM-1 507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 _ l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）_3-(2-(2- 私基-2-丙基）苯基）硫基）曱基環丙烷-乙酸， (((R) 3(3-(2-(2,3-一 氣嗜吩并[3,2-1)]11比咬-5-基）-(；£)-乙 烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲 0 基）環丙燒乙酸， [2 [[2_(4_第二丁基-2-噻唑基）_5—苯并呋喃基]氧基甲基] 苯基]乙酸 /、、視U /兄呈其消旋體、對映異構物或非對映異構物之形 弋 視h况為其藥理可接受性酸加成鹽、溶劑化物及/ $水合物。依據本發明，P模擬劑之酸加成鹽較好選自赜 -夂皿tw臭酸鹽、氫石典酸、硫酸氯鹽、石粦酸氣鹽 石备酸赜、与4 丫風 趟二她曼鹽、氫馬來酸鹽、氫乙酸鹽、氫檸檬酸 孤氧虽馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥轴酸鹽\ 122434.doc -65 - 200817347 氫苯甲酸鹽及氫-對甲苯磺酸鹽。LTD4-拮抗劑視情況可形 成之I或奸生物意指例如：驗金屬鹽如納或鉀鹽、驗土金 屬鹽、續笨甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸 鹽、礙一氫鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或吱喃甲酸鹽。 可使用之EGFR-抑制劑較好為選自下列之化合物：色吐 脈（cetuximab)、崔吐脈（trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62 及 f、 - 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基）-1_氧代丁 稀-：1 -基]-胺基}-7-環丙基甲氧基_喹嗤琳 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4-(队1二乙基胺基）_1_氧 代-2-丁稀-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基- π奎唾琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]冬{[4_(Ν，Ν_二甲基胺基）小氧 代-2-丁烯-1-基；μ胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉 _ 4-[(RHl_苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代_2· 丁烯-卜基]-胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉 - 4_[(3_氣—4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代_嗎 啉-4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基卜7_環丙基甲氧基-喹 嗤琳 -4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6_{[扣（(Ιι)·6_甲基_2·氧代_嗎 啉-4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]_胺基卜7-[(s)_(四氫呋喃_ 3-基）氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基甲氧基甲基•氧 代-嗎啉-4-基）-：u氧代_2-丁烯·丨-基卜胺基}_7_環丙基甲氧 基-喹嗤琳 122434.doc -66 - 200817347 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2-((8)_6—甲基_2_氧代·嗎啉_ 4 -基）-乙氧基]-7-甲氧基-哇峻琳 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_({4-[Ν-(2·甲氧基·乙基）_N_曱 基- fee基]-1-氣代_2-丁細- l-基}-胺基}-7-環丙基甲氧基_ 啥ϋ坐嚇^ _ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）_；μ氧 代丁烯-1-基]-胺基}-7_環戊基氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(队1雙_(2_甲氧基-乙 基）-胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}_7_環丙基甲氧基_ 哇U坐淋 _ 4-[(R)-(l·本基-乙基）胺基]_6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N-乙基-胺基]-1-氧代-2-丁稀- l-基}-胺基）-7-環丙基甲氧 基-啥唾琳 -4-[(R)-(l -本基-乙基）胺基]_6_({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）_n_ 甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1_基}-胺基）-7-環丙基曱氧 基-嗜嗤琳 -4-[(R)-(l-苯基_乙基）胺基]·6-({4-[Ν-(四氫η比喃-4-基）-N-甲基-胺基]_1_氧代-2-丁烯- l-基}-胺基）-7-環丙基曱氧 基-唾唾琳 4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）_：[_氧 代-2 -丁細-1-基]胺基} - 7-((R) -四氫σ夫喃-3-基氧基）-喧σ坐 啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(Ν，Ν_二甲基胺基）_：[-氧 代丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑 122434.doc -67- 200817347 口林 -4-[(3-氯-心氟苯基）胺基]-6-({4-[义(2-甲氧基-乙基）_1曱 基-胺基;μ 1 _氧代丁烯-；μ基}胺基）_7_環戊基氧基-喹唑 口林 -4-[(3-氯冰氟苯基）胺基]_6_{[4-(Ν_環丙基_Ν-曱基-胺 基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基_喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4-(队冰二甲基胺基）-1-氧 代-2_丁稀_丨-基}胺基）-M(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_ 啥σ圭琳 -心[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]冬{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）小氧 代-2-丁烯_1_基}胺基）_7-[(s)_(四氫呋喃-2_基）曱氧基]· 口查嗤口林 -4-[(3-乙炔基—苯基）胺基]_6,7•雙_(2_甲氧基—乙氧基）·喹 嗤口林 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基μ7_[3_(嗎啉_4_基）·丙氧基]·6_ [(乙細基-炭基）胺基]_啥σ坐琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基-苯基）_7Η_σ比咯并 [2,3-d]喷 σ定 -3 -氰基冰[(3-氯氟苯基）胺基]-6_{[4_(ν，ν-二甲基胺 基）-1_氧代-2_丁烯基]胺基卜7_乙氧基_喹啉 -4-U3-氣_4-(3_氟_节氧基）_苯基]胺基卜6_(5_{[(2_甲烷磺 醯基-乙基）胺基]甲基}-呋喃_2_基）喹唑啉 、 -4-[(RHl-苯基·乙基）胺基]_6_{[4·(⑻冬甲基氧代_嗎 啉-4-基）-1_氧代_2_ 丁烯β1_基p胺基卜7_甲氧基_喹唑啉 122434.doc -68- 200817347 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎啉_4_基）_丨_氧代_2_ 丁 烯-1-基]-胺基卜7-[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]-喹唑啉 _ 4-[(3-氯-‘I苯基）胺基]-6-({4-[Ν，Ν_雙-(2_甲氧基_乙基） 胺基]-1-氧代-2_ 丁烯-；1_基}胺基）_7-[{四氫呋喃_2_基}甲 氧基]-啥唾琳 4[(3乙快基-本基）胺基]_6_《[4_(5,5·二曱基_2·氧代-嗎 啉-4_基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜喹唑啉 ^ - 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_[2-(2,2-二甲基_6•氧代-嗎琳_ 4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6-[2-(2,2_二甲基_6_氧代·嗎琳_ 4-基）-乙氧基]-7 _[(R)·(四氫咬鳴-2-基）甲氧基]-啥唾琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎琳_ 4-基）-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唾琳 -4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{2-[4-(2 -氧代-嗎琳基）_。辰 啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 I) - 4-[(3 -氣-4·氟苯基）胺基]-6-[1-(弟二丁氧基幾基）辰咬_4_ 基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(反式胺基_環己烷^•基氧 基）-7-曱氧基-喧唾琳 -4-[(3-氯-4-氣苯基）胺基]-6-(反式-4-甲燒續醯基胺基_環 己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫°比°南-3-基氧基甲氧 基-喧唾琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶_4-基氧基）·7•曱 -69- 122434.doc 200817347 氧基-啥嗤琳 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基^、{丨](嗎啉·4•基）羰基]-哌啶_ 4-基氧基卜7-甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]甲氧基甲基）羰基]_哌啶-4_基氧基卜7 -甲氧基_喹唑琳 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_(哌啶基氧基甲氧基_喹 唾淋 0 — 4-[(3-氯·心氟苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌 唆-4-基氧基]甲氧基_喹唑啉 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6_(四氫π比喃-4_基氧基）_7_乙氧 基-啥吐琳 -‘[(3-氣-4-氟苯基）胺基四氫呋喃_3_基氧基）_' 經基-喹。坐琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-(2 -曱 氧基-乙氧基）-喧。坐琳 (J - ‘[(3_氣―4"·氟苯基）胺基]-6-{反式-4-[(二甲胺基）磺醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 -‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{反式-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺 基l·環己烷-1-基氧基-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{反式-4·[(嗎琳_4_基）石黃醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基··喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫σ比喃-4-基）-7-(2 -乙醯基 胺基-乙氧基）-喧嗤琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫吼喃-4-基氧基）-7-(2-曱 122434.doc -70- 200817347 烧石黃醯基胺基-乙氧基）_喹唑啉 4 [0 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{i_[(哌啶_；^基）羰基]_哌啶_ 4_基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4_[(3_氯-4-氟笨基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基_哌啶基 氧基）-7 -甲氧基-喧峻琳 _ 4-[(3-氯氟苯基）胺基]_6_(順式·4_{Ν-[(四氫吡喃·心基） 羰基甲基-胺基卜環己烷_丨_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 - 4_[(3-氣氟笨基）胺基]_6_(順式_4-{N-[(嗎啉-4·基）羰 基]-Ν-甲基-胺基}_環己烷-；μ基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 • 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(順式_4_{Ν_[(嗎啉_4_基）磺醯 基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-：[_基氧基）_、甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氣_4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4_乙烷磺醯基胺基_環 己丈完-1-基氧基）-7 -曱氧基-啥ϋ坐琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4_基氧 基）-' 乙氧基-喹唾。林 C； - 4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶基氧 基）-7-(2 -甲氧基-乙氧基）-啥α坐^木 -4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]_6_π_(2_曱氧基_乙醯基卜哌咬_ 4 -基氧基]-7-(2 -甲氧基-乙氧基）_噎。坐琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(順式乙醯基胺基_環己烷_ 1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[K(第三丁氧基羰基）_哌啶_ 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫^比喃_4_基氧基）_7-甲氧 122434.doc -71- 200817347 基-啥。坐琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基）羰 基]-N-甲基-胺基}-壞己烧-1-基氧》基）-7 -甲氧基-17奎峻琳 -4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-l-基）據基]-N-甲基-胺基}-¾己烧-l-基乳基）-7-甲氧基-σ奎 口坐口林 -4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{順式-4-[(嗎琳-4 -基）據基胺 基]-環己烧-1-基氧基}-7 -甲氧基-17金唾17林 -4-[(3 -氣-4 -氧苯基）胺基]-6-{l-[2-(2 -氧代ϋ比洛咬-1-基）乙 基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4 -敦苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]-旅°定_ 4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-啥嗤琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7-曱 氧基-啥嗤。林 -4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6-(1-甲烧績S盛基-σ辰σ定-4-基氧 基）-7-甲氧基-啥嗤琳 -4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-(1-曱基-旅σ定-4 -基氧基）-7_ (2 -甲氧基-乙氧基）-喹唑琳 -4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基幾基-派0定-4 -基 氧基）-7-甲氧基-啥嗤°林 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4 -甲基胺基-¾己烧-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳 122434.doc -72- 200817347 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{順式_4_[N-(2_甲氧基-乙醯 基）_N-甲基-胺基]-環己烧-1-基氧基卜7 -曱氧基_喧峻琳 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(旅唆-4·基氧基）_7_甲氧基· - 4-[(3·乙炔基苯基）胺基]-6-[1·(2-甲氧基·乙醯基）_哌咬_ 4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]·6-{1-[(嗎琳_4-基）獄基]派咬-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 -4·[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]·6-{1-[(順式-2,6-二甲基-嗎琳-4 -基）羰基]-旅咬-4 -基氧基}-7-甲氧基-啥^坐琳 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1_[(2_甲基-嗎啉_4_基）羰 基]-哌啶-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2 -氧雜_5·氮雜-雙 環[2,2，1]庚-5-基）幾基]-派咬-4-基氧基卜7_甲氧基-喧 口坐淋 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{ 1-[(N-甲基-N_2-甲氧基乙 基-胺基）羰基l·哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基_喹嗤琳 -4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-(1-乙基- π辰。定_4_基氧基）_7-甲 氧基-喹唑琳 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]_哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(3_甲氧基丙基-胺基）_羰 基]-哌啶-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 -4_[(3_氣-4-氟本基基]-6-[順式甲焼石黃醢基甲 122434.doc -73- 200817347 基-胺基）-環己炫-1-基氧基]-7-甲氧基_嗤唾琳 _ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[順式-4-(N-乙醯基甲基- 胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基_噎唾淋 _ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-(反式_‘甲基胺基·環己烷 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 _4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[反式-4气1^甲烷磺醯基_>^甲 基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基_喹唑啉 f 4_[(3-氯_4_氟笨基）胺基]-6-(反式-4-二甲胺基-環己烧-；1_ 基氧基）-7-甲氧基-啥ϋ坐琳 -4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]_6_(反式_4_{Ν_κ嗎啉_4_基）羰 基]-Ν-甲基-胺基-環己烷_丨_基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 _ 4·[(3-氯氟苯基）胺基卜6_[2-(2,2_二甲基_6_氧代_嗎啉_ 4-基）-乙氧基]-7-[(SH四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜6_(1_甲烷磺醯基_哌啶基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉 〇 - 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6·(1_氰基_哌啶_4_基氧基）_7-甲 氧基-噎。坐琳 其視U况呈其消旋體、對映異構物、非對映異構物之形 式，且視情況為其藥理可接受性酸加成鹽、溶劑化物或水 一勿依據本發明，β模擬劑之較佳酸加成鹽係選自鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷 磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫馬來酸鹽、氫乙酸鹽、氫擰檬2 鹽、風富馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氯號轴酸鹽、 氫苯甲酸鹽及氫-對甲苯磺酸鹽。 義 122434.doc -74- 200817347 使用之多巴胺激動劑較好為選自下列之化合物：溴克汀 (bromocriptin)、卡貝靈（caberg〇Hne)、心二氫麥角環肽 (alpha-dihydroergocryptine)、理蘇 f (lisuride)、派克里 (pergolide)、潘尼索（pramipex〇i)、羅希醇（r〇xind〇1)、羅蘋 醇（ropinirol)、塔離醇（taiipexol)、特加靈（tergurid)及威歐 占（viozan)，其視情況呈其消旋體、對映異構物、非對映 異構物之形式，且視情況為其藥理可接受性酸加成鹽、溶 p 劑化物或水合物。依據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較好 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫馬來酸鹽、氫乙酸鹽、 氫檸檬酸鹽、氫富馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥 珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫-對甲苯磺酸鹽。 可使用之Η1 -抗組織胺較好為選自下列之化合物：伊品 斯 >丁（epinastine)、析替嗓（cetirizine)、阿雷斯汀 (azelastine)、佛非納。定（fexofenadine)、左卡斯汀 1) (levocabastine)、羅塔咬（i〇ratadine)、米。坐雷斯汀 (mizolastine)、肯托替吩（ketotifen)、伊美達斯汀 (emedastine)、地美替咬（dimetindene)、克雷美斯汀 (clemastine)、貝米頻（bamipine)、 析氣非尼胺 (cexchlorpheniramine)、非尼胺（pheniramine)、朵析胺 (doxylamine)、氣苯氧胺（chl〇r〇phenoxamine)、二明海 °定 (dimenhydrinate)、二苯海明（diphenhydramine)、普美噻嗪 (promethazine)、伊貝斯汀（ebastine)、地羅替定 (desloratidine)及美克嗪（meclozine)，其視情況呈其消旋 122434.doc -75- 200817347 體、對映異構物、非對映異構物之形式，且視情況為其藥 理可接文性酸加成鹽、溶劑化物或水合物。依據本發明， β模擬劑之較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、 氫馬來酸鹽、Α乙酸鹽、氫擰檬酸鹽、氫富馬酸鹽、氫酒 石酸鹽、A草酸鹽、氫琥ίό酸鹽、氫苯甲酸鹽及氯-對甲 苯磺酸鹽。 使用之PAF-拮抗劑較好為選自下列之化合物： -4-(2-氣苯基）—9_甲基_2_[3_(4_嗎啉基）_3_丙酮_丨_基卜6比 噻吩并[3,2-£>]1，2,4]三唑并[4,3_&][1，4]二吖庚因 • 6-(2-氯苯基）_8,9_二氫+甲基_8_[((嗎啉基）幾基卜 4Η，7Η·環·戊-[4,5]噻吩并[3 2_f][1，2 4]三唑并[4 3· a][l，4]二吖庚因 其視情沉呈其消旋體、對映異構物、非對映異構物之形 式’且視情況呈其藥理可接受性酸加成鹽、溶劑化物或水 口物之形式。依據本發明，β模擬劑之較佳酸加成鹽係選 自孤I鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 氫曱烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫馬來酸鹽、1乙酸鹽、氫擰 檬酸鹽、纟富馬酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥㈣ 鹽、氫苯甲酸鹽及氫·對甲苯磺酸鹽。 調配物 用χ投予式1化合物之適宜調配物包含例如錠劑、膠 囊、栓劑、溶液、粉劑等。醫藥活性化合物含量應在全部 口物之0·05至90 wt··%，較好〇1至5〇 wt-%之範圍内。適 122434.doc -76- 200817347 宜之鍵劑可藉由例如使活性物質與已知賦形劑，❹㈣ 稀祕蝴、蝴或乳糖，崩解劑如玉米殿粉或褐 澡夂：結合劑如_明膠’潤滑劑如硬脂酸鎮或滑石及/ ^以延遲釋出之藥劑’如㈣甲基纖維素、纖維素乙酸 知本一甲酸酉旨或聚乙酸乙烯醋。錠劑亦可包括數層。 包衣錠據此可藉由通常用於錠劑包衣之曰 口比口定酮㈣udone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二—甲基 Γ

U

糖之物質類似該等錠劑所製造之核心包衣而製備 到延遲釋出或避免不相容，因此核 I 樣的，錠劑包衣可由數層組成以達到延遲;同 用上述錠劑用之賦形劑。 °此可使 含有本發明活性物質或其組合之糖漿可另含有辦 搪精、甜精（cyclamate)、甘油或嚴糖及味道辦強^ y 味劑如香草經(vanilline)或柳橙萃取液：二1列如调 佐劑或增稠劑如羧基甲基纖維素納，潤濕劑^有_ 環氧乙烷之縮合產物’或保存劑如 ：肪醇與 溶液係依據常用之方式势備⑴ 土本甲酉文酉旨。 9川心力式裝備，例如添加箄唆 存劑如對-經基苯他旨或安定劑如：…保 屬鹽’視情況使用乳化劑及/或分散劑，同驗金 為稀釋劑’則例如可視情況使用有機溶劑作：了水作 解助劑，且可將溶液移入注射藥瓶 [:解劑或溶 含有本發明式i化合物之膠囊可例 ^注瓶中。 惰性載劑如乳糖或山梨醇混合，且將.冑活性物質與 之 而製備。適宜之栓劑可例如藉由與可針對==膠膠囊中 T 4目的所提供 122434.doc -77- 200817347 载劑如天然脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而製備。 ::用之賦形劑包含例如水、醫藥可接受性有機溶劑如 =例如石油館份)、植物油(例如花生或芝麻油)、單-或 二：：基醇(例如乙醇或甘油)、载劑如天然礦物粉末(例如 尚領土、勒X 、、、典τ ^ t,(„H ''

C (j 糖（例如庶糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑 =木Λ素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、-粉及聚乙 月二及潤帽例如硬脂制、滑石、硬脂酸及 月桂基硫酸鈉）。 就口服用途而言’錠劑除指^之載劑外顯然可另外含有 =㈣«酸納、碳_及鱗酸二㈣及各種額外物質 :::::，較好為馬鈐薯澱粉、明膠及類似物。潤滑 月曰月桂基硫酸納及滑石等亦可用於製造錠劑 口水、|±懸子液’則除了上述賦形劑以外’活性物質可與各種 味道增強劑或調色劑併用。 、 ϋ合物用於治療呼吸疾病之較制途中，依據本發 λ <用可經由吸入投藥之製劑或醫藥調配物。可吸 包含可吸入之粉劑、含推進劑之計量氣溶膠或不含 之1吸入溶液。本發明範圍内，名詞”不含推進劑 冷液亦包含濃縮或無菌之即用型可吸入溶液。 、依據本發明較好使用最好以結晶形式使用之式“ ::備:及曰入用粉劑。可依據本發明使用之可吸入粉劑可含 混合物。 身u且生理上可接受賦形劑之預 122434.doc -78- 200817347 若活性物質以與生理上 則可使用下列生理 2接受賦形劑之預混合物存在， 吸入粉劑：單糖（例如劑以製備本發明之該等可 糖、嚴糖、麥芽糖）、 拉伯糖）、雙糖（例如，乳 如山梨醇、甘露萨：及夕糖(例如葡聚糖)、多元醇(例 Ο 此等賦形劑之現合物。較好，使納、碳_ 乳糖或葡萄糖，最好(作一吏用早或雙糖，但較好使用 發明之目的而 幻為其水合物之形式。就本 水合物。° ^ 土之域形劑為乳糖，但最好為乳糖單 本♦明可吸入粉劑之範 多為250 , ά 犯圍中賦形劑之最大平均粒徑製 夕為250 μηι，較好在 .fe s此眛 主丨50 μΠ1之間，最好在15至80 μηι / 一兄下似乎較好添加平均粒徑在！至9 _間之 更微細賦形劑部份％ μ、+、> / 亦、M白〜 刀於上述之賦形劑中。此等更微細賦形劑 所列之可能賦形劑。最後，為了製備本發明之 可吸入粉劑，可於賦形劑混合物中添加微米化活性物質， 較好平均粒徑在0.5至10_之間，更好在⑴，之間。 以研磨及微米化’且最後使諸成份混合在一起製造本發明 可吸入粉劑之方法為先前技藝所已知。 本發明之可吸入粉劑可使用先前技藝已知之吸入器投藥。 本發明之含推進劑氣體之吸入氣溶#可含有溶於該推進 劑氣體中或分散形式之活性物質。可用於製備吸入氣轉 之推進劑氣體為先前技藝已知。適宜之推進劑氣體係選自 烴如正丙烷、正丁烷或異丁烷，及函烴如甲烷、乙烷、

烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。上述之推進Z 122434.doc -79- 200817347 氣體可以其本身或以預混合物使用。最佳之推進劑氣體為 4自TG134a及TG227及其混合物之_化烧類衍生物。 推進劑驅動之吸入氣溶膠亦可含有其他成份，如辅溶 劑、女疋劑、界面活性劑、抗氧化劑、㈤滑劑及阳調節 劑。所有此等成分均為本技藝已知。 上述之推進劑驅動之吸入氣溶膠可使用本技藝中已知之 吸入器投藥（MDIs =計量吸入器）。

Ο 本u化σ物之劑1當然局度的取決於投藥方法及欲治 療之疾病。當以吸入投藥時，該式之化合物係以高強效性 特性化，即使是在微克範圍投藥亦然。該式之化合物_ 過微克範圍亦可有效使用。則劑量可為例如毫克之範圍。 本發明另-目的係關於上述之醫藥調配物，其特徵為含 有式1化合物’最好為以吸入投藥之上述醫藥調配物。 下列調配例說明本發明但並不限制其範圍： 每旋 1 〇〇毫克 140毫克 240毫克 1 5毫克 =5* ^ 醫藥調配物之實例 Α) 錠劑 活性物質 乳糖 玉米殿粉 聚乙稀基σ比嘻σ定明 硬脂酸鎮 500毫克 使微細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一 起。使混合物過篩’接著以含聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液 122434.doc -80 - 200817347 Γ Ο 濕潤，經捏合、濕潤研磨且乾燥 及硬脂酸鎂經過篩且混合在一起 狀及大小之錠劑。 。細顆粒、剩餘玉米澱粉 。壓製混合物製成適宜形 Β) 錠劑 每錠 活性物質 80毫克 玉米澱粉 190毫克 乳糖 55毫克 微結晶纖維素 35毫克 聚乙稀基吨洛唆酮 15毫克 羧基甲基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2*克 400毫克 使細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微結晶纖 維素及聚乙烯基吡咯啶酮混合在 一起，使混合物經過篩且 使剩餘玉米澱粉及水混合形成細顆粒，使之經乾燥且過 篩。添加羧基甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合，且壓製混合 物形成適宜大小之|定劑。 Ο 包衣錠 每一包衣旋 活性物質 5 毫克 玉米殿粉 4 1.5毫克 乳糖 30 毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 3 毫克 硬脂酸鎮 0.5毫克 —------ 一 80 毫克 122434.doc -81 200817347 使活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基吡咯啶酮充分 混合且以水潤濕。將潤濕之塊體推擠通過1 mm網目之篩 網，在約45°C下乾燥且再使細微顆粒通過相同篩網。硬脂 酸鎂混合於其中後，於打錠機中壓製直徑6 mm之凸面錠劑 核心。因此製造之錠劑核心依已知方式塗覆基本上由糖及 滑石組成之包衣層。最終包衣旋以蠟拋光。 D) 膠囊 每一膠囊 活性物質 50 毫克 玉米澱粉 268.5毫克 硬脂酸鎂 1.5亳支 320毫克 使物質與玉米殿粉混合且以水潤濕。潤濕之塊體經過篩 且乾燥。經乾燥之細顆粒經過篩且與硬脂酸鎂混合。將最 終混合物填充於1號大小之明膠膠囊中。 Ε) 安瓶溶液 L) 活性物質 50毫克 氯化納 50毫克 注射用水 5毫升 將活性物質在其本身2pH下或視情況在pH 5·5至6·5下 溶於水中且添加氯化鈉使其等滲壓。所得溶液經過濾使之 不含熱源且在無菌條件下將濾液移到安瓿中，接著經殺菌 且融合密封。安瓿中含5毫克、25毫克及50毫克之活性物 質。 122434.doc -82- 200817347 F) 检劑 活性物質 毫克 固體脂肪 丛拉產克 1700毫克 使硬質脂肪熔化。在40°C下使研磨之活性物 於其中。使之冷卻至38°C且倒 入稍微冷卻之栓 G) 口服懸浮液 活性物質 5〇毫克 羥基乙基纖維素 5〇毫克 山梨酸 5毫克 山梨醇（70%) 6〇〇毫克 甘油 200毫克 調味劑 15毫克 添加之水 5毫升 將蒸顧水加熱至70t。授拌下使經基乙基纖維素溶於宜 中。添加山梨醇溶液及甘油之後，使製劑冷卻至周圍溫 Γ Ο 度。在周31溫度下添加山梨酸、調味劑及物質。使懸浮液 配合攪拌抽氣以去除任何空氣。 【圖式簡單說明】 圖 1 : ν-(5-{(κ)·2_[3·(4,4_ 二乙基 _2_ 氧代 _4H_ 苯并 [d][1，3]°惡嗪小基H，1·二甲基-丙基胺基]]-經基-乙基}! 搜基-苯基）.甲料ϋ胺之游㈣末圖形。 圖2:叫胁2-[3-(4,4.二乙基·2_氧代.苯并 [d][1，3]°惡嗪小基W，1-二甲基-丙基胺基]巧-經基乙基}-2_ 122434.doc -83 - 200817347 羥基-苯基甲烷磺醯胺之單鹽酸鹽之x-射線粉末圖形。 圖 3 : N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-二乙基 i 氧代·4Η_ 笨并 [d][i，3]噁嗪-1·基兴1，1-二甲基丙基胺基：Μ-羥基-乙基 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺之單氫溴酸鹽之X-射線粉末圖形。 圖 4 : N-(5-{(R)-2-[3-(4,4- 一乙基-2_ 氧代-4Η-笨并 [d][l，3]噁嗪_卜基兴1，卜二甲基-丙基胺基]-1_羥基_乙基卜2_ 羥基-苯基）-甲烷磺酸胺之游離鹼之DSC/TG圖形。 ^ 圖 5 : N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代 _4Η·笨并 C、 [dni，3]噁嗪-卜基l·1，1-二甲基-丙基胺基]_1_羥基-乙基卜2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺之單鹽酸鹽之DSC/TG圖形。 圖 6 : N-(5-{(R)-2-[>(4,4-二乙基-2-氧代-4H-笨并 [6][1，3]噁嗪-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2- 羥基-苯基）-甲烷磺醯胺之單氫溴酸鹽之DSC/TG圖形。 Ο 122434.doc -84 -

Claims (1)

1. 200817347 十、申請專利範圍： 1 · 一種式1之對映異構性純的化合物，

   其中

   U Rl及R2彼此獨立代表Η、鹵素或Cn-烷基，或一起代表 Cl-6-伸烧基；且 r3 代表Η、_素、OH、Ci-4-烷基或O-Cw烷基； Ym_ 代表具有m個負電荷之陰離子，較好選自氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烧 磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸 根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬 酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二 磺酸根、丙烷二磺酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺 酸根之具有m個負電荷之陰離子； m 代表1或2 ; 其視情況呈其互變體、互變體之混合物、水合物或溶劑 化物之形式。 2 ·如請求項1之式1之對映異構性純的化合物，其中 R1及R2可相同或不同，代表氫、氟、氯、曱基、乙 基、丙基、丁基或一起代表-CH2-CH2、-CH2- ch2-ch2、-ch2_ch2_ch2-ch2 或-ch2-ch2-ch2- 122434.doc 200817347 CH2-CH2-; R3

   代表氫、氟、氣、〇H、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基； 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯 離子、溴離子、㈣子、錢根、餐根、甲 烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲 酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富 馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷 二磺酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有2 個負電荷之陰離子； m 代表1或2 ; 其視情況呈其互變體、互變體之混合物、水合物或溶劑 化物之形式。 3·如請求項1或2之式1之對映異構性純的化合物，其中 Rl及R2可相同或不同，代表氳、甲基、乙基、丙基， U 或一起代表 _CH2-CH2、 CH2-CH2-CH2或-CH2_CH2-CH2-CH2-CH2-; r3 代表氫、氟、oh、甲基或甲氧基； γ 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯 離子、漠離子、峨離子、硫酸根、填酸根、甲 烧石黃酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲 酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富 馬酸根、酒石酸根、卓酸根、號ίό酸根、乙烧 二磺酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有m 122434.doc 200817347 個負電荷之陰離子； 代表1或2 ; 其視情況呈其互變體、互變體之混合物、水合物或溶劑 化物之形式。 月求項1或2之式1之對映異構性純的化合物，其中 Rl及R2可相同或不同，代表乙基、丙基，或一起代表 •ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2、-CH2-CH2-CH2-CH2

   或-CH2-CH2-CH2，CH2-CH2·; 代表氫、氟、OH、甲基或曱氧基； 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯 離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲 烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲 酸根、擰檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富 馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烧

   二磺酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之具有m 個負電荷之陰離子； 1 代表1或2 ; 其視情況呈其互變體、互變體之混合物、水合物或溶劑 化物之形式。 5·如請求項1或2之式1之對映異構性純的化合物，其中 Rl及R2代表乙基、丙基，或一起代表-CH2-CH2、-ch2-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2-ch2 或-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-; 代表氫、氟、OH或甲氧基； 122434.doc 200817347 代表具有m個負電荷之陰離子，較好為選自氯 離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲 烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲 酸根、檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、富 馬敲根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷 Γ 二磺酸根、苯甲酸根及對_甲苯磺酸根之具有m 個負電荷之陰離子； m 代表1或2 ; 其視情况呈其互變體、互變體之混合物、水合物或溶劑 化物之形式。 6. 、长員1或2之式1之對映異構性純的化合物，其特徵 人 、、、α曰日形式存在，視情況呈其結晶互變體、結晶水 白物或結晶溶劑化物之形式。 7. 種+如請求項1或2之冰（5_{(11)_2_[3-(4,4_二乙基_2-氧代_ 笨并[d][l，3]噁嗪-1-基w，l-二甲基_丙基胺基Η U 8. 土 土卜2-羥基-苯基 > 甲烷磺醯胺單氯化物。 如。月求項7之結晶化合⑼，其特徵為其在⑹。C具有最大 吸熱。 9_ 士明求項7之結晶化合物，其特徵為其在扣5.82埃、5.π 埃5.43埃及3.99埃具有X-射線反射。 10. ' 種如过 +、π 明未項1或2之N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-二乙基-2-氧抑 4H- Mi w ^ - 其开[d][1，3]噁嗪基二甲基-丙基胺基羥 土乙基卜2-羥基_苯基）_甲烷磺醯胺單溴化物。 长項1 0之結晶化合物，其特徵為其在145 °c具有最 122434.doc 200817347 大吸熱。 12.如請求項Π)之結晶化合物，其特徵為其w89埃、 5.81埃、5.48埃、4.59埃及4.03埃具有χ_射線反射。 13·如請求項丨或2之式i之對映異構性純的化合物，其係作 為醫藥組合物。 14. -種如請求項U12中任一項之式】之對映異構性純的化 合物之用途’其係用以製備供治療呼吸疾病之醫藥組合 η 物。 15. 一種醫藥調配物，其特徵為含有如請求項丨至12中任一 項之式1化合物。 16. —種對映異構性純的、無溶劑、結晶形式之下式卜鹼之 化合物， υ R1

   R3 1 "驗 其中 R及R2可相同或不同，較好相同，代表乙基或丙基， 或一起代表-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、_ch2、 ch2-ch2-ch2或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;且 氣、OH、甲基、乙基、甲氧基或 R 代表氫 氟 乙氧基。 1 7 ·如請求項1 6之對映異構性純的、無溶劑、結晶形式之式 1-鹼之化合物，其中 122434.doc 200817347 R〗及R2可相同或不同’較好相同，代表乙基或丙基， 或一起代表-CH2-CH2、_CH2_CH2-CH2_CH2 或 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; r3 代表氫、氟、〇H、甲基或甲氧基，較好為氫。 1 8 ·如請求項1 6或17之對映異構性純的無溶劑結晶形式之化 合物，其係下式之化合物： l·7-鹼-N-(5-{2-[l，l-二甲基-3-(2-氧代_4,4-二丙基-4H-苯 0 并[d][l，3]噁嗪-1·基）-丙基胺基羥基-乙基卜2-羥基-笨 基）-甲烷磺醯胺； l·8-鹼-N-[5-(2-{l，l_二曱基-3-[螺（環己烷-1，4，·2H_3，，1、 笨并噁嗪）-2’-氧代-1-基]-丙基胺基卜；μ羥基-乙基兴2_羥 基-苯基]-甲烷磺醯胺； 1.9-鹼_ Ν-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基 苯并噁嗪）-2’-氧代-1-基]-丙基胺基卜丨·羥基-乙基）_2_經 基-苯基]-甲烷磺醯胺； I) 1.1〇-鹼-1^-(5-{2-[3-(4,4-二乙基_2-氧代-41^苯并[(1][1，3] 噁嗪-1-基）-1，1_二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜經基_ 苯基）-甲烷磺醯胺； 1.11-鹼->^(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-411-苯并 [d] [ 1，3] °惡σ秦-1 -基）-1，1-二甲基-丙基胺基]_ 1 _經基_乙基卜 2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺； 1.12 -驗-Ν-(5-{2-[3-(4,4-^一 乙基-7-氟-2 -氧代 _4Η-苯并 [d] [ 1，3] °惡σ秦-1 -基）-1，1 -二曱基-丙基胺基]_ 1 _經基-乙基} _ 2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺； 122434.doc -6 · 200817347 1.13- 鹼_ N-(5-{2-[3-(4,4_二乙基-8-甲氧基_2-氧代_4H_苯 并[d][l，3]噁嗪_ι-基）-l，l-二甲基·丙基胺基]·；[_羥基_乙 基}-2-經基-苯基）_甲炫石黃醯胺； 1.14- 驗 _ N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_ 甲氧基-2-氧代 _4仏苯 并[d][l，3]噁嗪_1_基）-1，卜二甲基-丙基胺基；μι_羥基-乙 基}-2-羥基-苯基）_甲炫磺醯胺。 1 9. 一種如請求項丨6或丨7之對映異構性純的無溶劑結晶ν_(5_ {(R)-2-[3_(454-二乙基-2-氧代·4Η-苯并[d][1，3]噁嗪 + 基）-1，1-二甲基-丙基胺基]-1-經基-乙基卜2_經基·苯吴） 甲烷磺醯胺。 20·如請求項19之結晶化合物，其特徵為其在168它具有最 大吸熱。 2i.如請求項19之結晶化合物，其特徵為其在埃、 8.14埃及6.31埃具有X-射線反射。 2 2 ·如請求項1 6或1 7之式1 -驗之斜咏s

   ^ 心对賊異構性純的化合物，其 係作為醫藥組合物。 23. 一種如請求項I6至21中任一項之式 的化合物之用途，其係用以製備供 組合物。 1-鹼之對映異構性 治療呼吸疾病之醫 純 藥 如請求項1 6至2 1中任一 24·—種醫藥調配物，其特徵為含有 項之式1-鹼之化合物。 122434.doc