CN101400675A - 新颖的对映异构纯的β激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(1)的对映异构纯的化合物，其中基团n、B、X、R¹、m及Y^m－具有权利要求书及说明书中所给的含义，其制备方法及其作为药物的用途，尤其作为用于治疗呼吸道疾病的药物的用途。

Description

新颖的对映异构纯的β激动剂、其制备方法及其作为药物的用途

本发明涉及式1的对映异构纯的化合物：

其中基团m、n、B、X、R¹、m及Y^m-可具有权利要求书及说明书中所给的含义，其制备方法及其作为药物组合物的用途，尤其作为用于治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。

发明背景

现有技术已知β模拟剂(betamimetics)(β-肾上腺素能物质)。举例而言，就此可参考US 4,460,581的公开内容，其提出了用于治疗一些疾病的β模拟剂。

就疾病的药物治疗而言，通常希望制备具有更长活性持续时间的药物。通常，这样确保了所需体内的活性物质的浓度，使得在更长时间保证治疗效果，而无需以频繁间隔再给药。此外，在更长时间间隔给予活性物质对患者非常有利。

尤其希望制备可以一天给药一次(单剂量)用于治疗的药物组合物。药物一天使用一次的优点在于患者可相对快速地习惯于在一天的某个时间有规律地服药。

因此，本发明的目的在于提供β模拟剂，这些药物一方面给予治疗呼吸疾病的治疗益处，且其特征也在于更长的活性持续时间且因此可用于制备具有更长活性持续时间的药物组合物。本发明的特殊目的在于制备β模拟剂，由于这些药物的持久效应，因此其可用于制备经一天给药一次治疗呼吸疾病的药物。除上述目的外，本发明的另一目标在于制备β模拟剂，这些药物不仅特别有效而且其特征也在于对β₂-肾上腺素受体具有高度选择性。另外，本发明涉及制备β模拟剂，基于这些药物的物理化学性质，其尤其可用于制备尤其适用于通过吸入给药的药用制剂。本发明的特殊目的在于制备β模拟剂，这些药物除具有上述性质外还尤其适用于制备可吸入粉末和悬浮液气雾剂。

发明详述

令人惊讶地，已发现上述目标由通式1的化合物实现。本发明涉及式1的对映异构纯的化合物：

其中

n  表示1、2、3或4；

X  表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B  表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹ 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH或COO-C_1-4烷基；

R²  表示H、C_1-6-烷基、C_1-4亚烷基-C_6-10芳基或C_1-4亚烷基-C_3-6环烷基，优选地为H或C_1-6烷基；

R³  表示H或C_1-6烷基；

R⁴  表示H或C_1-6烷基；

Y^m- 具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、丙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

以式1显示的对映异构纯的化合物对应于R-对映异构体。

式1的化合物包括具有单个正电荷的分子及具有单个电荷的阴离子Y^m-或具有单个电荷的阴离子Y^m-相应1/m部分。因此，例如，两个下式的分子：

其中基团n、B、X及R¹可具有以上所给的定义，可呈与具有两个电荷的阴离子Y^m-(其中m＝2)，例如乙烷二磺酸根或丙烷二磺酸根的结晶形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示1、2或3，优选地为2或3；

X  表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B  表示式CR³R⁴-O的双键基团；

R¹ 表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH、COO-C_1-4烷基，优选地为H、C_1-6-烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH或COO-C_1-4烷基；

R²  表示H、C_1-4-烷基、C_1-2亚烷基-C_3-6环烷基、苯基乙基或苄基，优选地为H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基-甲基，特别优选地为H、甲基或环丙基甲基；

R³  表示H或C_1-4烷基，优选地为H或甲基；

R⁴  表示H或C_1-4烷基，优选地为H或甲基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示2或3；

X  表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B  表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹  表示H、C_1-6-烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH或COO-C_1-4烷基；

R²  表示H、C_1-4-烷基、C_3-6环烷基-甲基，特别优选地为H、甲基或环丙基甲基；

R³  表示H或甲基；

R⁴  表示H或甲基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示2或3；

X  表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B  表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹ 表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F、CH₂CF₃、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、COOH或COOMe；

R² 表示H、甲基、乙基或丙基；

R³ 表示H或甲基；

R⁴ 表示H或甲基；

Y^m-表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示2或3；

X  表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B  表示式CH₂O的二价基团；

R¹ 表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F、CH₂CF₃、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、COOH或COOMe；

R² 表示H、甲基、乙基或丙基；

Y^m-表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示2或3；

X  表示NR²或O；

B  表示式CH₂-O的二价基团；

R¹  表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F或CH₂CF₃；

R²  表示H、甲基、乙基或丙基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中

n  表示2；

X  表示NH；

B  表示式CH₂-O的二价基团；

R¹ 表示H、甲基或CF₃；

Y^m-表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自以下具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m  表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中n＝2且X、B、R¹、R²、m及Y^m-可具有上文所给的含义，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中X＝NR²且n、X、B、R¹、R²、m及Y^m-可具有上文所给的含义，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中X＝NH且n、X、B、R¹、m及Y^m-可具有上文所给的含义，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

优选地为式1的对映异构纯的化合物，其中B表示式CH₂-O的二价基团且n、X、R¹、R²、m及Y^m-可具有上文所给的含义，任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

亦特别优选地为上式1的化合物，其选自以下各物：

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

●  R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

●  R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

亦特别优选地为上式1的化合物，其选自以下各物：

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

亦特别优选地为上式1的化合物，其选自以下各物：

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

● R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

亦特别优选地为呈结晶形式的上述通式1的对映异构纯的化合物，任选地呈其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物形式。特别优选地为上述通式1的对映异构纯的结晶化合物，任选地呈其结晶互异异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物形式，其特征进一步在于其为仅以单晶形式存在的结晶化合物。

术语单晶形式指式1的结晶化合物并不构成任何可能存在的晶型的混合物。

根据本发明的式1的化合物的特征在于其在治疗领域中的多种用途。根据本发明，尤其应提及的是本发明的式1的化合物由于其医药活性优选地可能用作β模拟剂。

相应地，本发明的另一方面涉及作为药物组合物的上述式1的对映异构纯的化合物。本发明进一步涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途。本发明优选地涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途，这些呼吸疾病选自：各种起源的阻塞性肺病、各种起源的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、囊性纤维化、各种起源的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿。

式1的化合物优选地用于制备治疗选自以下阻塞性肺病的药物组合物：COPD(慢性阻塞性肺病)、支气管哮喘、儿科哮喘、严重哮喘、急性哮喘发作及慢性支气管炎，同时根据本发明特别优选地使用这些化合物制备治疗支气管哮喘的药物组合物。

式1的化合物亦优选地用于制备治疗起源于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏的肺气肿的药物组合物。

式1的化合物亦优选地用于制备治疗限制性肺病用的药物组合物，这些限制性肺病是选自：过敏性肺泡炎、由与职业相关的有毒物质引发的限制性肺病(如石棉肺或矽肺)、及由肺肿瘤(如淋巴管癌、支气管肺泡癌及淋巴癌)引起的限制。

式1的化合物亦优选地用于制备治疗间质性肺病的药物组合物，这些间质性肺病选自：由例如病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其他病原体引起的感染引起的肺炎；由各种因素引起的肺炎，例如抽吸及左心功能不全；辐射导致的肺炎或纤维化；胶原性疾病(collagenoses)，例如红斑狼疮、全身性硬皮病或肉状瘤病；肉芽肿，例如伯克氏病(Boeck’s disease)、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。

通式1的化合物亦优选地用于制备治疗囊肿性纤维化或粘稠物阻塞症的药物组合物。

通式1的化合物亦优选地用于制备治疗支气管炎的药物组合物，这些支气管炎例如由细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及中毒性支气管炎。

通式1的化合物亦优选地用于制备治疗支气管扩张的药物组合物。

通式1的化合物亦优选地用于制备治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的药物组合物。

通式1的化合物亦优选地用于制备治疗肺水肿的药物组合物，这些肺水肿例如抽吸或吸入有毒物质及外来物之后引起的中毒性肺水肿。

本发明特别优选地涉及式1的化合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物中的用途。亦尤其重要的为式1的化合物在制备用于一天一次治疗炎性及阻塞性呼吸疾病，尤其一天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物中的上述用途。

本发明亦涉及治疗上述疾病的方法，该方法的特征在于一种或多种上述通式I的化合物以治疗有效量给药。本发明还涉及治疗哮喘或COPD的方法，其特征在于一种或多种上述通式I的化合物以治疗有效量一天给药一次。

所用的术语和定义

术语“C_1-6-烷基”(包括包括为其他基团的部分的C_1-6烷基)指具有1-6个碳原子的支链和直链烷基，且术语“C_1-4-烷基”指具有1-4个碳原子的支链和直链烷基。优选具有1-4个碳原子的烷基。所述烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。对于上述基团，也可以任选使用缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu等。除非另有说明，定义丙基、丁基、戊基和己基包括所讨论基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。

术语“C_2-6-烯基”(包括为其他基团的部分的C_2-6炔基)指具有2-6个碳原子的支链和直链烯基，且术语“C_2-4-烯基”指具有2-4个碳原子的支链和直链烯基，条件是它们具有至少一个双键。优选具有2-4个碳原子的烯基。所述烯基的实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。

术语“C_2-6-炔基”(包括为其他基团的部分的C_2-6炔基)指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基且术语“C_2-4-炔基”指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，条件为其具有至少一个三键。优选地为具有2至4个碳原子的炔基。这些炔基的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括这些所讨论的基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。

术语“C_3-6-环烷基”(包括为其他基团的部分的C_3-6环烷基)指具有3至6个碳原子的环状烷基。这些环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。除非另有说明，否则这些环状烷基可被一或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。

术语“C_1-6-卤代烷基”(包括为其他基团的部分的C_1-6卤代烷基)指被一或多个卤原子取代的具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。术语“C_1-4-卤代烷基”指被一或多个卤原子取代的具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。优选地为具有1至4个碳原子的烷基。这些卤代烷基的实例包括：CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CF₃。

术语“芳基”(包括为其他基团的部分的芳基)指具有6或10个碳原子的芳族环体系。这些芳基的实例包括：苯基或萘基，优选地芳基为苯基。除非另有说明，否则这些芳族基可被一或多个选自以下各基的基团取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。

本发明的范畴内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则优选的卤素为氟、氯及溴。

在本发明的范畴内，术语对映异构纯描述式1的化合物以至少85％ee、优选地至少90％ee、特别优选地≥95％ee的对映异构纯度存在。术语ee(对映体过量)为本领域中已知的且描述手性化合物的光学纯度。

根据本发明的化合物可由流程1所述的方法制备。

实施例

中间阶段的合成

中间体1：(3-氨基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯：在周围温度下在3巴氢气压力下在3.5g阮内镍(Raney nickel)存在下，处理于700mL氨的乙醇溶液中的23.6g(117mmol)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯直至经薄层色谱不再能检测到离析物。将催化剂滤出且将溶剂经蒸馏除去。

产量：22.7g(96％)；质谱：[M+H]⁺＝203。

中间体2：1-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)[3-甲基-3-(5-甲基-2-硝基-苯基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：在周围温度下，将2.0g(12.9mmol)3-氟-4-硝基-甲苯、2.6g(13.0mmol)(3-氨基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯及2.3g(16.8mmol)碳酸钾在20mL的DMF中搅拌过夜。蒸馏出催化剂且将残余物与乙酸乙酯混合。将混合物用水重复洗涤，经硫酸钠干燥且将溶剂除去。

产量：4.8g，质谱：[M+H]⁺＝338。

b)[3-(2-氨基-5-甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：将4.71g(14.0mmol)[3-甲基-3-(5-甲基-2-硝基-苯基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于110mL甲醇中且在周围温度下在340mg钯/炭(10％)存在下使其氢化。随后，分离出催化剂且蒸馏出催化剂。

产量：3.72g(87％)；质谱：[M+H]⁺＝308。

c)[3-甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：将1.76g(5.7mmol)[3-(2-氨基-5-甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于35mL的THF中，将其与2.1g(12.7mmol)1，1’-羰基二-(1，2，4-三唑)混合且搅拌过夜。蒸馏出催化剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将溶液依次用硫酸氢钾溶液及氯化钠溶液洗涤且经硫酸钠干燥。将残余物层析(硅胶；具有0-16％甲醇的二氯甲烷:氨＝9:1)且将由此获得的粗产物与乙醚一起搅拌。

产量：1.12g(59％)；质谱：[M+H]⁺＝334。

d)1-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：将1.50g(4.5mmol)[3-甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯于100mL二噁烷中的溶液与10mL的4体积摩尔浓度的盐酸在二噁烷中混合且随后加热至90℃保持90分钟，在此期间形成白色沉淀。冷却至周围温度后，蒸馏出催化剂且将残余物于乙醚中搅拌。

产量：1.04g(86％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝234。

中间体3：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)[3-甲基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯：其由总计3.25g(15.5mmol)1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯及2.74g(13.5mmol)(3-氨基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯以类似于方法2a)的方法制备。

产量：6.1g，质谱：[M+H]⁺＝392。

b)[3-(2-氨基-4-三氟甲基-苯基氨基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：类似于方法2b)使6.10g(15.6mmol)[3-甲基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯氢化。

产量：5.05g(90％)；质谱：[M+H]⁺＝362。

c)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：使5.00g(13.8mmol)[3-(2-氨基-4-三氟甲基-苯基氨基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯与6.73g(41.5mmol)1，1’-羰基二-咪唑以类似于方法2c)的方法进行反应和处理。

产量：4.18g(78％)；质谱：[M+H]⁺＝386。

d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：由2.89g(7.5mmol)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯以类似于方法2d)的方法制备。

产量：1.60g(66％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝288。

中间体4：3-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮

a)1-碘-4-甲基-硝基-戊烷：将44.7mL(352mmol)氯三甲基硅烷及50mL乙腈的溶液逐滴添加至于350mL乙腈中的26.0g(177mmol)1-甲基-4-硝基-戊-1-醇及52.8g(352mmol)碘化钠中。随后，将混合物加热至50℃保持4小时，随后蒸馏出催化剂且将残余物与500mL乙醚混合。将其依次用水、硫代硫酸钠溶液及氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥且蒸发浓缩。产量：34.2g。

b)3-(3-甲基-3-硝基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮：将1.70g(42.5mmol)氢化钠(60％)分批添加至4.50g(33.3mmol)苯并噁唑-2-酮于50mL的DMF中的溶液中，同时通过冷却保持温度在0℃以下。经搅拌1小时后，逐滴添加9.61g(37.4mmol)1-碘-4-甲基-4-硝基-戊烷于20mL的DMF中的溶液以使温度未上升至5℃以上。在周围温度下将混合物在搅拌下放置过夜且蒸馏出催化剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中且依次用水及氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发浓缩。获得11.0g产物。质谱：[M+H]⁺＝265。

c)3-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮：将来自上述反应的11.0g的3-(3-甲基-3-硝基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮溶解于130mL乙醇中且在阮内镍作为催化剂下在5巴下氢化20小时。将催化剂滤出且从滤液中去除溶剂。添加10％盐酸的乙醇溶液，蒸馏出催化剂且将残余物于丙酮/乙醚混合物中搅拌。

产量：6.0g(经2步骤为77％，盐酸盐)；熔化范围＝145-147℃。

中间体5：3-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮

a)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：将4.0g(29.6mmol)苯并噁唑-2-酮溶解于40mL的DMPU中且用冰浴冷却。在保护气体下，将897mg(95％；35.5mmol)氢化钠分批添加至该溶液中。将反应混合物加热至周围温度且随后再搅拌1小时。添加9.85g(44.4mmol)(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯及1.97g(5.3mmol)碘化四丁铵且将混合物搅拌过夜。将反应通过小心添加碳酸氢钠溶液停止。添加乙酸乙酯，将水相分离出且用乙酸乙酯重复萃取。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发浓缩。残余物经柱色谱(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝7:3)纯化产生所需产物。

产量：4.1g(43％)；质谱：[M+H]⁺＝321。

b)3-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮：在周围温度下，将18mL三氟乙酸逐滴添加至4.0g(12.5mmol)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯于110mL二氯甲烷中的溶液中。将混合物在搅拌下放置过夜且随后将溶剂蒸馏出。将剩余油状物于乙醚中搅拌，在此期间沉淀出固体，将该固体滤出。与乙醚进一步搅拌且过滤之后，获得产物。

产量：3.63g(65％；三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝221。

中间体6：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)4-甲基-4-硝基-戊-1-醇：将50g(0.285mol)4-甲基-4-硝基戊酸甲酯溶解于THF/乙醇的6:4混合物(1000mL)中。将溶液冷却至-10℃且与24.2g(0.571mol)氯化锂混合。随后，分批添加21.6g(0.571mol)硼氢化锂。将混合物在-10℃下搅拌30分钟且随后加热至周围温度过夜。将反应混合物在60℃下搅拌6小时且在周围温度下搅拌过夜。将其与水混合且用稀盐酸调节至pH6。蒸馏出催化剂且将残余物与水混合。将其用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水及氯化铵溶液洗涤且经硫酸钠干燥。除去溶剂之后，获得产物。

产量：40.0g(95％)；质谱：[M+H]⁺＝148。

b)1-碘-4-甲基-4-硝基-戊烷：在周围温度下，将70mL(0.544mol)三甲基氯硅烷逐滴添加至于350mL乙腈中的40g(0.272mol)4-甲基-4-硝基-戊-1-醇及81.5g(0.544mol)碘化钠中。将反应混合物过滤，蒸发浓缩且与乙醚混合。将有机相用亚硫酸氢钠溶液及水洗涤，干燥且除去溶剂。

产量：56.0g(80％)；质谱：[M-NO₂]⁺＝211。

c)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺：将85％氢氧化钾溶液(11.7g，0.179mol)添加至25g(0.162mol)2-氨基-3-硝基-苯酚于200mL的DMF中的溶液中。随后逐滴添加11.1mL(0.178mol)碘甲烷且将混合物在周围温度下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰中且搅拌1小时。将所沉淀的产物滤出，用水洗涤且干燥。

产量：23.8g(87％)；质谱：[M+H]⁺＝169。

d)(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯：在回流温度下，将17.1mL(0.141mol)氯甲酸三氯甲酯逐滴添加至23.8g(0.142mol)2-甲氧基-6-硝基-苯胺于300mL的THF中的溶液中，且随后将混合物在该温度下搅拌4小时。蒸馏出催化剂且将残余物与异丙醇一起搅拌，这时沉淀出黄色固体。

产量：25.0g(73％)；质谱：[M+H]⁺＝241。

e)(2-氨基-6-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯：将25.0g(0.104mol)的(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯溶解于400mL甲醇中。添加116.4g(0.516mol)SnCl₂·2H₂O且将混合物回流3小时。将反应混合物蒸发浓缩，与碳酸钠溶液混合且过滤。将水相用二氯甲烷重复萃取且将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，干燥且蒸发浓缩。将静置时结晶出的残余物与异丙醇一起搅拌。

产量：13.0g(59％)；质谱：[M+H]⁺＝211。

f)7-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸乙酯：在用冰冷却的同时，将于100mL二氯甲烷中的13.0g(0.062mol)(2-氨基-6-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯及10.3mL(0.074mol)三乙胺添加至8.20mL(0.068mol)氯甲酸三氯甲酯于50mL二氯甲烷中的溶液中。在周围温度下搅拌4小时之后，将反应混合物倾入冰中且用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥且除去溶剂。将残余物于乙醚中搅拌。

产量：9.0g(62％)；质谱：[M+H]⁺＝237。

g)4-甲氧基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：在用冰浴冷却的同时，将于DMF中的4.0g(17mmol)7-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸乙酯与85％氢氧化钾溶液(3.3g，51mmol)合并。30分钟之后，添加5.2g(21mmol)1-碘-4-甲基-4-硝基-戊烷于DMF中的溶液，混合物在周围温度下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗，干燥，且移除溶剂。剩余油状物在硅胶柱上色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。

产量：0.5g(8％)；质谱：[M+H]⁺＝366。

h)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：将1.4g(4.8mmol)4-甲氧基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮溶解于甲醇中，且在3巴下在阮内镍存在下氢化。分离出催化剂，蒸馏出催化剂，且将残余物溶解于盐酸的乙醇溶液中。溶剂经蒸馏移除，剩余固体与异丙醇一起搅拌。

产量：0.6g(42％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝300。

中间体7：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：

a)(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲基-胺：将83.5mL(167.0mmol)的甲胺于THF中的2摩尔浓度溶液逐滴添加至于200mL二氯甲烷中的14.3g(83.56mmol)3-氟-4-硝基-苯甲醚及12.71g(92.02mmol)碳酸钾中。将混合物搅拌过夜，随后添加水。有机相依次用水及氯化铵溶液洗，干燥且蒸发浓缩。剩余产物与己烷一起搅拌。

产量：12.7g(84％)；质谱：[M+H]⁺＝183。

b)4-甲氧基-N-2-甲基-苯-1，2-二胺：将于200mL乙醇中的12.5g(68.6mmol)(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲基-胺及77.39g(343.0mmol)SnCl₂·2H₂O回流6小时。将反应混合物用碳酸钠溶液洗涤，过滤且蒸发浓缩。将残余物与水混合且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥且去除溶剂。

产量：8.0g(77％)；质谱：[M+H]⁺＝153。

c)5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：将8.0g(52.56mmol)4-甲氧基-N-2-甲基-苯-1，2-二胺及8.7mL(63.00mmol)三乙胺溶解于100mL二氯甲烷中且逐滴添加至于50mL二氯甲烷中的7mL(58.00mmol)氯甲酸三氯甲酯中。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜，随后倾入冰水中且用二氯甲烷萃取。将混合有机相用水洗涤，干燥且蒸发浓缩。将剩余产物与乙醚一起搅拌。

产量：4.2g(45％)；质谱：[M+H]⁺＝179。

d)5-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：在用冰浴冷却的同时，将1.1g(28mmol)60％氢化钠添加至于30mL的DMF中的2.5g(14mmol)5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮中。30分钟后，将1-碘-4-甲基-4-硝基-戊烷于20mL的DMF中的溶液导入至其中且将该混合物搅拌过夜。将其用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并有机相用水洗涤，干燥且蒸发浓缩。将剩余产物与乙醚一起搅拌。

产量：2.7g(63％)；质谱：[M+H]⁺＝308。

e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：将于200mL乙醇中的2.7g(8.7mmol)5-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮及9.93g(44.0mmol)SnCl₂·2H₂O回流3小时。将反应混合物蒸发浓缩，与碳酸钠溶液混合且过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取且将合并的有机相用水洗涤，干燥且使其不含溶剂。将残余物溶解于乙醇中且将溶液与盐酸的乙醚溶液混合。在溶剂去除之后，将剩余产物与异丙醚一起搅拌。

产量：0.7g(29％)；质谱：[M+H]⁺＝278。

中间体8：3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)(4-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺：在冷却的同时，将157mL(314mmol)甲基胺于THF中的2摩尔浓度溶液逐滴添加至于300mL二氯甲烷中的25g(157mmol)2，4-二氟-硝基苯及23.9g(173mmol)碳酸钾中。将混合物在周围温度下搅拌过夜且随后与水混合。将有机相用水洗涤，干燥且蒸发浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌。

产量：18g(69％)；质谱：[M+H]⁺＝171。

b)4-氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺：在4巴氢气压力下在钯/炭作为催化剂下使于250mL乙醇中的22g(0.12mmol)(4-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺氢化。分离出催化剂且蒸馏出催化剂。将剩余油状物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。

产量：9g(50％)；质谱：[M+H]⁺＝141。

c)5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：类似于对于中间体7c描述的方法，使13.0g(92.1mmol)4-氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺与氯甲酸三氯甲酯反应。于乙醚中搅拌之后，将产物分离。

产量：6.0g(39％)；质谱：[M+H]⁺＝167。

d)5-氟-1-甲基-3-(4-甲基-4-硝基-戊基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：首先将0.624g(13.9mmol)60％氢化钠添加至2.1g(12.6mmol)5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮于DMF中的溶液中，且随后在冷却的同时，加入于10mL的DMF中的4.6g(17.8mmol)1-碘-4-甲基-4-硝基-戊烷。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜，随后倾入水中且用乙醚萃取。将有机相蒸发浓缩且将残余物从异丙醚重结晶。

产量：1.8g(48％)；质谱：[M+H]⁺＝296。

e)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：在3巴氢气压力下在阮内镍作为催化剂下使于50mL甲醇中的1.8g(6.09mmol)5-氟-1-甲基-3-(4-甲基-4-硝基-戊基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮氢化。分离出催化剂且蒸馏出催化剂。为制备盐酸盐，将残余物与乙醚中的乙醇及盐酸混合。

产量：1.5g(83％，盐酸盐)；熔化范围＝225-228℃；质谱：[M+H]⁺＝303。

中间体9：3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

a)(3-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺：类似于制备中间体7a的方法，使2.0g(2.6mmol)2，6-二氟-硝基苯与甲基胺于THF中的2摩尔浓度溶液反应。产量：1.8g(86％)；质谱：[M+H]⁺＝171。

b)3-氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺：根据对于中间体7b描述的方法，用SnCl₂·2H₂O使8.0g(47.0mmol)(3-氟-2-硝基-苯基)-甲基-胺还原。

产量：4.5g(68％)；质谱：[M+H]⁺＝141。

c)4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：由4.5g(32.1mmol)3-氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺以类似于中间体7c描述的方法制备。

产量：1.4g(26％)；质谱：[M+H]⁺＝167。

d)4-氟-1-甲基-3-(4-甲基-4-硝基-戊基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：由1.4g(8.42mmol)4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮以类似于中间体7d描述的方法制备。

产量：1.7g(68％)；质谱：[M+H]⁺＝296。

e)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：在阮内镍存在下在3巴氢气压力下使2g(6.7mmol)4-氟-1-甲基-3-(4-甲基-4-硝基-戊基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮于甲醇中的溶液氢化。分离催化剂之后，添加于乙醚中的盐酸。将所沉淀的盐酸盐滤出且干燥。

产量：1.5g(83％，盐酸盐)；熔化范围＝230-232℃；质谱：[M+H]⁺＝303。

中间体10：6-苄基氧基-8-(R)-环氧乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(5-苄基氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮：在用冰浴冷却的同时，将18mL发烟硝酸逐滴添加至81.5g(0.34mol)1-(5-苄基氧基-2-羟基-苯基)-乙酮于700mL乙酸中的溶液中以致温度不超过20℃。随后将反应混合物在周围温度下搅拌2小时，倾入冰水中且过滤。将产物从异丙醇中重结晶，抽滤且用异丙醇及异丙醚洗涤。

产量：69.6g(72％)；质谱：[M+H]⁺＝288。

b)1-(3-氨基-5-苄基氧基-2-羟基-苯基)-乙酮：将69.5g(242mmol)1-(5-苄基氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮溶解于1.4L甲醇中且在3巴下且在周围温度下在14g铑/炭(10％)作为催化剂存在下使其氢化。随后，将催化剂滤出且将滤液蒸发浓缩。该残余物无需任何其他纯化即可进一步反应。

产量：60.0g(96％)；R_f值＝0.45(二氯甲烷于硅胶上)。

c)8-乙酰基-6-苄基氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：在冰浴冷却的同时，将21.0mL(258mmol)氯乙酰氯逐滴添加至60.0g(233mmol)1-(3-氨基-5-苄基氧基-2-羟基-苯基)-乙酮及70.0g(506mmol)碳酸钾中。随后将混合物在周围温度下搅拌过夜且随后在回流温度下搅拌6小时。将热反应混合物过滤，随后蒸发浓缩至约400mL且与冰水混合。将所形成的沉淀抽滤，干燥且在短硅胶柱上色谱(二氯甲烷:甲醇＝99:1)纯化。将含产物的馏分蒸发浓缩，悬浮于异丙醇/异丙醚中，抽滤且用异丙醚洗涤。

产量：34.6g(50％)；质谱：[M+H]⁺＝298。

d)6-苄基氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：在65℃下，将13.8g(46.0mmol)8-乙酰基-6-苄基氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及35.3g(101.5mmol)苄基三甲基二氯化碘铵于250mL二氯乙烷、84mL冰乙酸及14mL水中搅拌5小时。冷却至周围温度后，将混合物与5％亚硫酸氢钠溶液混合且搅拌30分钟。将所沉淀的固体抽滤，用水及乙醚洗涤且干燥。

产量：13.2g(86％)；质谱：[M+H]⁺＝330/32。

e)6-苄基氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：其以类似于文献(Org.Lett.2002，4，4373-4376)中所描述的方法进行。在-15℃下，将8mL甲酸及三乙胺(摩尔比＝5:2)的混合物逐滴添加至于40mL二甲基甲酰胺中的13.15g(39.6mmol)6-苄基氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及25.5g(0.04mmol)Cp^*RhCl(S，S)-TsDPEN](Cp^*＝五甲基环戊二烯基且TsDPEN＝(1S.2S)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)中。将混合物在此温度下搅拌5小时，随后添加25mg催化剂且将混合物在-15℃下搅拌过夜。将反应混合物与冰水混合且过滤。将滤渣溶解于二氯甲烷中，经硫酸钠干燥且去除溶剂。将残余物层析(二氯甲烷/甲醇梯度)且将产物从乙醚/异丙醚中重结晶。

产量：10.08g(76％)；R_f值＝0.28(二氯甲烷:甲醇＝50:1于硅胶上)。

f)6-苄基氧基-8-(R)-环氧乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：将10.06g(30.1mmol)6-苄基氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮溶解于200mL二甲基甲酰胺中。将溶液在0℃下与40mL2摩尔浓度的氢氧化钠溶液混合且在此温度下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水中，搅拌15分钟且随后过滤。将固体用水洗涤且干燥。产量：8.60g(96％)；质谱：[M+H]⁺＝298。

盐前体的合成

一般方法1：在50℃下，将1mmol乙二醛或乙缩醛及1mmol胺于5mL四氢呋喃中搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃且在氩气氛下逐滴添加1.5mL硼氢化锂于四氢呋喃中的2摩尔浓度的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，与10mL二氯甲烷及3mL水混合，在周围温度下再搅拌1小时且随后经硅藻土过滤，同时用二氯甲烷洗脱。使洗脱液去除溶剂且必要时，将残余物色谱纯化。将因此获得的苄醚溶解于甲醇中且在钯/炭(10％)作为催化剂下在2.5巴及周围温度下使其氢化。随后，分离出催化剂且将粗产物经色谱(反相，具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化或自乙腈重结晶。

一般方法2：将1mmol乙二醛或乙缩醛及1mmol胺悬浮于5mL乙醇中且加热至70℃。将所得溶液在70℃下搅拌1小时且随后冷却至周围温度。添加113mg(3mmol)硼氢化钠之后，将混合物在周围温度下搅拌3小时，与0.7mL饱和碳酸钾溶液混合且再搅拌30分钟。将其经氧化铝(碱性)过滤，用二氯甲烷/甲醇15:1重复洗涤，蒸发浓缩且层析(硅胶；具有0-10％甲醇的二氯甲烷:氨＝9:1)。将因此获得的苄基化合物溶解于10mL甲醇中且在钯/炭作为催化剂下在1巴氢气压力下使其氢化。随后，将催化剂滤出且将滤液蒸发浓缩。

盐前体1：8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

该化合物是由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及233mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮根据一般方法1制备。

产量：170mg(31％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝441。

盐前体2：8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及287mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮根据一般方法1制备。

产量：76mg(13％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝495。

盐前体3：8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据一般方法1，使357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及287mg(1mmol)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-3H-苯并噁唑-2-酮反应。使苄基保护基氢化裂解之后，将粗产物分离，且由此通过于丙酮/乙醚混合物中搅拌获得产物。

产量：161mg(29％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝442。

盐前体4：8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及233mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮根据一般方法2制备。

产量：270mg(61％)；质谱：[M+H]⁺＝441。

盐前体5：8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

目标化合物是由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及219mg(1mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮根据一般方法2制备。

产量：187mg(44％)；质谱：[M+H]⁺＝427。

盐前体5：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{(R)-2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：在160℃下，将300mg(1.01mmol)6-苄基氧基-8-(R)-氧元基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及250mg(1.14mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮于3mL甲苯中在微波(由Personal Chemistry制造的Emrys Optimizer)中搅拌60分钟。冷却之后，将甲苯倾析出且将残余物在硅胶柱上层析。因此获得的固体(480mg，95％)无需再纯化即可进一步反应。质谱：[M+H]⁺＝517。

b)8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐：在周围温度下且在3巴氢气压力下在钯/炭作为催化剂(10％)下，使于40mL甲醇中的470mg(95％，0.86mmol)6-苄基氧基-8-{(R)-2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢化。随后，分离出催化剂且在真空下将滤液蒸发浓缩。将残余物溶解于少量甲醇/异丙醇中且与于异丙醇中的5摩尔浓度盐酸混合。将所沉淀的固体滤出，用乙醚洗涤且干燥。

产量：335mg(84％)；质谱：[M+H]⁺＝427。通过将二氯甲烷添加至盐酸盐中且将其用碳酸钾水溶液萃取可自该盐酸盐获得游离碱。

盐前体6：8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及233mg(1mmol)1-(4-氨基-4-甲基-戊基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮根据一般方法2制备。

产量：192mg(44％)；质谱：[M+H]⁺＝441。

盐前体7：8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

其是由357mg(1mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羟基-乙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及220mg(1mmol)3-(3-氨基-3-甲基-丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮根据一般方法1制备。

产量：227mg(42％，三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝428。

盐前体8：6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：将于5mL的THF中的200mg(0.667mmol)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐及120μL(0.733mmol)三乙胺搅拌30分钟且随后与200mg(0.666mol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮混合。2小时后，将反应混合物冷却至10℃且添加60mg(2.76mmol)硼氢化锂。将混合物在周围温度下搅拌1小时，随后冷却至10℃且与15mL水混合。将有机相用二氯甲烷萃取且将合并的有机萃取物干燥且去除溶剂。将剩余油状物溶解于乙酸乙酯中且用于乙酸乙酯中的盐酸调节至pH2。蒸馏出催化剂且将残余物与二氯甲烷/乙醚一起搅拌。

产量：130mg(35％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝561。

b)6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：将130mg(0.213mmol)6-苄基氧基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐溶解于甲醇中且在常压下在钯/炭作为催化剂下使其氢化。将催化剂经硅藻土过滤，使滤液去除溶剂且将残余物与乙酸乙酯一起搅拌。固体。

产量：50mg(45％，盐酸盐)；质谱：[M+H]⁺＝471。

盐前体9：6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

由1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮及6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以类似于对于盐前体8描述的方法制备。质谱：[M+H]⁺＝485。

盐前体10：8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：类似于为盐前体8a所述的方法，使200mg(0.754mmol)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-5-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐与237mg(0.663mol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。最终纯化通过在硅胶柱上层析进行。产量：164mg(44％)；质谱：[M+H]⁺＝563。

b)8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：类似于盐前体8b所述的方法，使164mg(0.274mmol)6-苄基氧基-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮去苄基化。为纯化，将粗产物与乙酸乙酯一起搅拌。质谱：[M+H]⁺＝473。

盐前体11：8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：类似于制备盐前体8a所述的方法，使200mg(0.663mmol)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐与237mg(0.663mol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮反应。产物的最终纯化通过在硅胶柱上色谱进行。产量：68mg(17％)；质谱：[M+H]⁺＝563。

b)8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：根据盐前体8b描述的方法，使68mg(0.121mmol)6-苄基氧基-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮去苄基化。为纯化，将粗产物于乙酸乙酯中搅拌。产量：60mg；质谱：[M+H]⁺＝474。

盐前体11：R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{(R)-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：在140℃下，将于3.5mL2-丙醇中的595mg(2.0mmol)6-苄基氧基-8-(R)-环氧乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及743mg(2.8mmol)3-(4-氨基-4-甲基-戊基)-4-氟-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在微波中搅拌40分钟。随后将溶剂在真空下蒸馏出且将残余物在硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)上纯化。将相应馏分合并且去除溶剂。白色固体。产量：800mg(71％)；质谱：[M+H]⁺＝563。

b)8-{(R)-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：在周围温度下且在3巴氢气压力下在阮内镍存在下，使于15mL甲醇中的750mg(1.33mmol)6-苄基氧基-8-{(R)-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢化。将催化剂滤出且使滤液中不含溶剂。白色固体。产量：550mg(87％)；质谱：[M+H]⁺＝473。

对于不产生对映异构纯产物的合成，根据本发明的R-对映异构体可使用现有技术已知的方法从外消旋体得到。

盐的合成

式1的化合物可根据下列一般程序制备。

a)马来酸盐：在60℃下，将1.17mmol盐前体1-11的化合物中的一种溶解于5ml乙醇中。添加0.14g(1.17mmol)马来酸之后，将混合物冷却至周围温度且搅拌4小时。将所形成的固体滤出，用乙醇洗涤且在45℃下干燥12小时。

产量：理论值的约80-90％，阳离子比阴离子的化学计量为1:1。

b)L-(+)-酒石酸盐：在周围温度下，将35.2mmol盐前体1-11的化合物中的一种溶解于150ml乙醇中。将溶液加热至60℃且逐滴添加5.3g(35.2mmol)L-(+)-酒石酸于40ml乙醇中的溶液。将混合物经6小时冷却至周围温度且将所得固体过滤。将所分离的固体用40ml乙醇洗涤且在45℃下干燥12小时。

产量：理论值的约65-75％，阳离子比阴离子的化学计量为1:1。

c)半-乙烷二磺酸盐：将3.52mmol盐前体1-11的化合物中的一种溶解于15ml沸腾乙醇中且与0.67g(3.52mmol)乙烷二磺酸混合。将混合物回流1小时且随后冷却至周围温度。处于周围温度下12小时之后，将所形成的固体滤出，用10ml乙醇洗涤且在45℃下干燥12小时。

产量：理论值的约40-50％，阳离子比阴离子的化学计量为2:1。

下述化合物可根据上述方法a-c制备：

实施例1：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例2：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例3：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例4：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例5：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例6：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例7：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例8：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例9：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例10：R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例11：R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐

实施例12：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例13：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例14：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例15：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例16：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例17：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例18：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例19：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例20：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例21：R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例22：R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐

实施例23：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例24：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例25：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例26：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例27：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例28：R-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例29：R-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例30：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例31：R-6-羟基-8-{1-羟基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例32：R-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

实施例33：R-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基-丁基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐

与实施例5有关的X射线粉末衍射图

用于测量的X射线粉末衍射仪的参数：STOE Stadi P X射线粉末衍射仪具有一个位置敏感检测器，以一个弯曲锗(111)主单色器的传递模式；所使用的波长：λ＝1.540598

的CuK_α1；X射线管的功率：40kV，40mA；记录范围：3-40°2θ。

下表显示所示实施例的特征X射线衍射的强度(经标准化，最大40°2θ)。如本领域技术人员所知，衍射强度可根据样品的制备而不同。以下所示的强度是上述实施例的一个测量中得到的，不能应用于所有其他测量。

与实施例5有关的热分析(DSC/TG)

与所使用的热分析DSC装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的DSC 822；加热速率：10K/min；坩埚类型：多孔铝坩埚；气氛：N₂，80mL/min通量；重量：12.4mg。

与所使用的热分析TG装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的TGA/SDTA 851联用IR(Nicolet FT-IR 4700)用于分析馏出的挥发性部分；加热速率：10K/min；坩埚类型：敞开式氧化铝坩埚；气氛：N₂，20mL/min通量；重量：27.8mg。

对于列出X射线粉末衍射图的上述实施例在约237℃具有吸热最大值，分解(图1)。

与实施例16有关的X射线粉末衍射图

用于量测的X射线粉末衍射仪的参数：STOE Stadi P X射线粉末衍射仪具有一个位置敏感检测器，以弯曲锗(111)主单色器的传递模式；所使用的波长：λ＝1.540598

的CuK_α1；X射线管的功率：40kV，40mA；记录范围：3-40°2θ。

下表显示所示实施例的特征X射线衍射的强度(经标准化，最大40°2θ)。如本领域技术人员所知，衍射强度可根据样品的制备而不同。以下所示的强度是上述实施例的一个测量中测得的，不能应用于所有其他测量。

与实施例16有关的热分析(DSC/TG)

与所使用的热分析DSC装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的DSC 822；加热速率：10K/min；坩埚类型：多孔铝坩埚；气氛：N₂，80mL/min通量；重量：12.4mg。

与所使用的热分析TG装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的TGA/SDTA 851偶连IR(Nicolet FT-IR 4700)用于分析分离出的挥发性馏分；加热速率：10K/min；坩埚类型：敞开式氧化铝坩埚；气氛：N₂，20mL/min通量；重量：27.8mg。

对于列出X射线粉末衍射图的上述实施例在约234℃具有吸热最大值，分解(图2)。

与实施例27有关的X射线粉末衍射图

用于测量的X射线粉末衍射仪的参数：STOE Stadi P X射线粉末衍射仪具有一个位置敏感检测器，以弯曲锗(111)主单色器的传递模式；所使用的波长：λ＝1.540598

的CuK_α1；X射线管的功率：40kV，40mA；记录范围：3-40°2θ。

下表显示所示实施例的特征X射线衍射的强度(经标准化，最大40°2θ)。如本领域技术人员所知，衍射强度可根据样品的制备而不同。以下所示的强度是上述实施例的一个测量中得到的，不能应用于所有其他测量。

与实施例27有关的热分析(DSC/TG)

与所使用的热分析DSC装置有关的技术数据：由Mettler Toledo制造的DSC 822；加热速率：10K/min；坩埚类型：多孔铝坩埚；气氛：N₂，80mL/min通量；重量：12.4mg。

与所使用的热分析TG装置有关的技术资料：由Mettler Toledo制造的TGA/SDTA 851偶连IR(Nicolet FT-IR 4700)用于分析分离出的挥发性馏分；加热速率：10K/min；坩埚类型：敞开式氧化铝坩埚；气氛：N₂，20mL/min通量；重量：27.8mg。

对于X射线粉末衍射图的上述实施例在约209℃具有吸热最大值，分解，且呈水合物形式(图3)。

组合

式1的化合物可单独使用或与式1的其他活性物质组合使用。如果需要，式1的化合物亦可与W混合使用，其中W表示药理学活性物质且(例如)是选自β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF拮抗剂及PI3激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式1的化合物组合。W的组合可为(例如)：

-W表示与抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的β模拟剂，

-W表示与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的抗胆碱能药，

-W表示与PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的皮质类固醇，

-W表示与EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合的PDE4抑制剂，

-W表示与LTD4拮抗剂组合的EGFR抑制剂，

用作β模拟剂的化合物优选地为选自以下各物的化合物：沙丁胺醇(albuterol)、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、新异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢群(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、沙芬特罗(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、托鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺

-5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮

-1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选地是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、硝酸盐(hydronitrate)、马来酸盐(hydromaleate)、乙酸盐(hydroacetate)、柠檬酸盐(hydrocitrate)、富马酸盐(hydrofumarate)、酒石酸盐(hydrotartrate)、草酸盐(hydroxalate)、琥珀酸盐(hydrosuccinate)、苯甲酸盐(hydrobenzoate)及对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)。

所使用的抗胆碱能药优选地为选自以下各物的化合物：噻托铵盐(tiotropium salt)(优选地为溴盐)、氧托铵盐(oxitropium salt)(优选地为溴盐)、氟托铵盐(flutropium salt)(优选地为溴盐)、异丙托铵盐(ipratropium salt)(优选地为溴盐)、格隆铵盐(glycopyrronium salt)(优选地为溴盐)、曲司铵盐(trospium salt)(优选地为氯盐)、托特罗定(tolterodione)。在上述盐中，阳离子为药理学活性组份。作为阴离子，上述盐优选地可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，同时作为抗离子优选地为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。在所有盐中，特别优选地为氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。

其他优选地抗胆碱能药是选自式AC-1的盐：

其中X^-表示具有单个负电荷的阴离子，优选地选自以下各离子的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根，优选地为具有单个负电荷的阴离子，特别优选地为选自以下各离子的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、甲磺酸根及对甲苯磺酸根，特别优选地为溴离子，任选地呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。尤其重要的为那些含有式AC-1-ene的对映异构体的药物组合。

其中X^-可具有上述含义。其他优选地抗胆碱能药是选自式AC-2的盐：

其中R表示甲基或乙基且其中X^-可具有上述含义。在一替代实施例中，式AC-2的化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在，

其他特定化合物为：

-托品醇2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇3，3’，4，4’-四氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱3，3’，4，4’-四氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇4，4’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱4，4’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇3，3’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱3，3’-二氟二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-氟-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱二苯羟乙酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱2，2-二苯基丙酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-甲基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱9-羟基-芴-9-甲酸酯甲基溴化物；

-环丙基托品碱4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯甲基溴化物；

-托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物；

-茛菪品碱9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸酯甲基溴化物。

在本发明的范畴内，上述化合物亦可用作盐，其中盐甲基-X代替甲基溴使用，其中X可具有上文给予X^-的含义。

作为皮质类固醇，优选地使用选自以下各物的化合物：泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、丙酸盐布替可特(butixocorte propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、布地缩松(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、β米松(betamethasone)、地夫可特(deflazacorte)、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲基酯

-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯

-埃替泼诺二氯乙酸酯(etiprednol-dichloroacetate)

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其盐及衍生物、其溶剂合物及/或水合物的形式。任何提及类固醇包括提及可存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选地为选自以下各物的化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱(theophyllin)、罗氟司特(roflumilast)、阿里氟洛(ariflo)((西洛司特(cilomilast))、托菲司特(tofimilaste)、普马芬群(pumafentrin)、里拉司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑仑(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

-3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮

-顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]

-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己-1-酮

-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]

-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯

-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙基酯

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选地是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的LTD4拮抗剂优选地选自以下各物的化合物：孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、札鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基环丙烷-乙酸

-1-((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)-丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]-乙酸，

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选地是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。任选地可能能够形成LTD4拮抗剂的盐或衍生物指(例如)：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR抑制剂优选地选自以下各物的化合物：西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥单抗(trastuzumab)、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-乙氧基-喹啉

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧基吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的多巴胺激动剂优选地为选自以下各物的化合物：溴隐亭(bromocriptin)、卡麦角林(cabergoline)、α-二氢麦角隐亭(alpha-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(terguride)及维赞(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

可使用的H1抗组胺剂优选地为选自以下各物的化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替酚(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、苯那敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他汀(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。

所使用的PAF拮抗剂优选地为选自以下各物的化合物：

-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊二烯并-[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

，

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的优选地酸加成盐是选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐。

制剂

用于给药式1的化合物的合适制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液、散剂等。医药学活性化合物的含量总体而言应在组合物的0.05重量％至90重量％、优选地0.1重量％至50重量％的范围内。合适片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，这些赋形剂例如：例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖的惰性稀释剂，例如玉米淀粉或藻酸的崩解剂，例如淀粉或明胶的粘合剂，例如硬脂酸镁或滑石的润滑剂及/或例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯的用于延迟释放的药剂。片剂亦可包含几层。

因此，包衣片剂可通过用例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶(gumarabic)、滑石、二氧化钛或糖的通常用于片剂包衣的物质包覆类似于片剂所制造的芯来制备。为实现延迟释放或避免不相容性，芯亦可由若干层组成。类似地，片剂包衣可由若干层组成以实现延迟释放，此情形可能使用上述用于片剂的赋形剂。

含根据本发明的活性物质或其组合的糖浆剂另外可含有甜味剂，例如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖；及香味剂，例如例如香草或柑橘提取物的香味剂。其亦可含有例如羧甲基纤维素钠的助悬剂或增稠剂，例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物的润湿剂或例如对羟基苯甲酸盐的防腐剂。

溶液是以常见方式制备，例如，添加等张剂、例如对羟基苯甲酸盐的防腐剂或例如乙二胺四乙酸的碱金属盐的稳定剂，任选地使用乳化剂及/或分散剂，同时若用水作稀释剂，则例如任选地有机溶剂可用作增溶剂或溶解助剂且溶液可转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。

含有根据本发明的式1的化合物的胶囊可(例如)通过将活性物质与例如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合且将其封装于明胶胶囊中而制备。

合适栓剂可(例如)通过与出于此目的提供的例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物的载体混合而制造。

可使用的赋形剂包括(例如)水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如，石油馏分)、植物油(例如，落花生油或芝麻油)、单或多官能醇(例如，乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如，木质素、失效的亚硫酸盐溶液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

为口服使用，除特定载体外，片剂可明显地含有例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸氢钙的添加剂以及各种其他物质，例如淀粉，优选地为马铃薯淀粉、明胶等。例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂亦可用于制造片剂。在水性混悬剂的情况下，除上述赋形剂外，活性物质可与各种增味剂或着色剂混合。

在式1化合物优选地用于治疗呼吸疾病的用途中，根据本发明特别优选地使用可经吸入给药的制剂或药用制剂。可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范畴内，术语不含推进剂的可吸入溶液亦包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。

根据本发明的特别优选地呈结晶形式使用的式1的化合物优选地用于制备吸入散剂。根据本发明可使用的可吸入粉末可含有单独或与合适生理学上可接受的赋形剂混合的式1的结晶化合物。

若活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则下列生理学上可接受的赋形剂可用于制备根据本发明的这些可吸入粉末：单糖(例如，葡萄糖或阿拉伯糖(arabinose))、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡及多糖(例如，右旋糖苷)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选地使用单糖或二糖，同时优选地使用乳糖或葡萄糖，尤其(但非排他性地)呈其水合物形式。出于本发明的目的，乳糖为特别优选地赋形剂，同时最特别优选地为乳糖单水合物。

在根据本发明的可吸入粉末的范畴内，赋形剂的最大平均粒径至多为250μm，优选地在10μm与150μm之间，最优选在15μm与80μm之间。在一些情况下，将平均粒径为1μm至9μm的更细赋形剂部分添加至上述赋形剂中似乎可能为适当的。这些更细赋形剂亦选自上文所列的可能赋形剂。最后，为制备根据本发明的可吸入粉末，将平均粒径优选地为0.5μm至10μm、更优选为1μm至5μm的微粉粒活性物质添加至赋形剂混合物中。现有技术已知通过研磨及微粉化且最后将这些成分混合在一起制造根据本发明的可吸入粉末的方法。

根据本发明的可吸入粉末可使用现有技术已知的吸入器给药。

根据本发明的含气体推进剂的吸入气雾剂可含有可溶解形式的气体推进剂或呈分散形式的气体推进剂。现有技术中已知可用于制备吸入气雾剂的推进剂气体。合适推进剂气体选自烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷；及卤代烃，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独或混合使用。特别优选地推进剂气体为选自TG134a及TG227及其混合物的卤化烷烃衍生物。

推进剂驱动的吸入气雾剂亦可含有其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。本领域中已知所有这些成分。

上述推进剂驱动的吸入气雾剂可使用本领域已知的吸入器(MDI＝定剂量吸入器)给药。

根据本发明的化合物的剂量自然地高度依赖于给药方法及待治疗的疾病。当经吸入给药时，该式的化合物的特征在于即使在微克范围的剂量下，亦具有高效力。该式的化合物在微克范围以上亦可有效使用。则，例如剂量可在毫克范围内。

在另一方面中，本发明亦涉及特征在于含有式1的化合物的上述药用制剂，特别优选地涉及经吸入给药的上述药用制剂。

下列制剂的实施例说明本发明，而不限制本发明的范围：

药用制剂的实施例

A)  片剂                   每片

活性物质                   100mg

乳糖                       140mg

玉米淀粉                   240mg

聚乙烯吡咯烷酮             15mg

硬脂酸镁                   5mg

                           500mg

将细粒活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。将该混合物过筛，随后用聚乙烯吡咯烷酮于水中的溶液润湿、捏合、湿法制粒且干燥。将这些颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且混合在一起。将混合物压制成合适形状及大小的片剂。

B)  片剂                每片

活性物质                80mg

玉米淀粉                190mg

乳糖                    55mg

微晶纤维素              35mg

聚乙烯吡咯烷酮          15mg

羧甲基淀粉钠            23mg

硬脂酸镁                2mg

                        400mg

将细粒活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将该混合物过筛且与剩余玉米淀粉及水一起形成颗粒，将该颗粒干燥且过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合且将混合物压制成合适大小的片剂。

C)  包衣片剂                 每包衣片

活性物质                        5mg

玉米淀粉                        41.5mg

乳糖                            30mg

聚乙烯吡咯烷酮                  3mg

硬脂酸镁                        0.5mg

                                80mg

将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮完全混合且用水润湿。将润湿物质通过过筛大小为1mm的筛网，在约45℃干燥且随后将颗粒通过相同筛网。混入硬脂酸镁之后，将具有6mm直径的凸片芯甾一片剂制造机中压制。将因此产生的片芯以已知的方式用主要由糖和滑石组成的覆盖层包覆。将成品包衣片剂用蜡抛光。

D)  胶囊             每胶囊

活性物质             50mg

玉米淀粉             268.5mg

硬脂酸镁             1.5mg

                     320mg

将物质及玉米淀粉混合且用水润湿。将湿物质过筛且干燥。将干燥颗粒过筛且与硬脂酸镁混合。将成品混合物封装入1号硬明胶胶囊中。

E)安瓿溶液

活性物质                50mg

氯化钠                  50mg

注射用水                5ml

将活性物质在其自身pH值下或任选地在pH值为5.5至6.5下溶解于水中且添加氯化钠以使其等张。将所获得的溶液过滤以不含热原质且将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，随后将这些安瓿杀菌且通过熔融密封。这些安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

F)栓剂

活性物质            50mg

固体脂肪            1650mg

                    1700mg

将硬脂肪熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散其中。将其冷却至38℃且倾入略冷却的栓剂模具中。

G)  口服悬浮液

活性物质                   50mg

羟基乙基纤维素             50mg

山梨酸                     5mg

山梨糖醇(70％)             600mg

甘油                       200mg

调味剂                     15mg

水加至                     5ml

将蒸馏水加热至70℃。将羟基乙基纤维素在搅拌下溶解于其中。添加山梨糖醇溶液及甘油之后，将制剂冷却至周围温度。在周围温度下，添加山梨酸、调味剂及物质。将混悬剂在搅拌下抽真空以除去任何空气。

Claims (18)

1.式1的对映异构纯的化合物：

其中

n   表示1、2、3或4；

X   表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B   表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹  表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH或COO-C_1-4烷基；

R²  表示H、C_1-6-烷基、C_1-4亚烷基-C_6-10芳基或C_1-4亚烷基-C_3-6环烷基，优选地为H或C_1-6烷基；

R³  表示H或C_1-6烷基；

R⁴  表示H或C_1-6烷基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自下列的具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、丙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m   表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

2.如权利要求1所述的式1的对映异构纯的化合物，其中

n   表示2或3；

X   表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B   表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹  表示H、C_1-6-烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、卤素、OH、CN、NO₂、O-C_1-6烷基、COOH或COO-C_1-4烷基；

R²  表示H、C_1-4-烷基、C_3-6环烷基-甲基，尤其优选地为H、甲基或环丙基甲基；

R³  表示H或甲基；

R⁴  表示H或甲基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自下列的具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m   表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

3.如权利要求1或2所述的式1的对映异构纯的化合物，其中

n   表示2或3；

X   表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B   表示式CR³R⁴-O的二价基团；

R¹  表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F、CH₂CF₃、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、COOH或COOMe；

R²  表示H、甲基、乙基或丙基；

R³  表示H或甲基；

R⁴  表示H或甲基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自下列的具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m   表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

4.如权利要求1至3中任一项所述的式1的对映异构纯的化合物，其中

n   表示2或3；

X   表示CH₂、CO、NR²、S或O；

B   表示式CH₂-O的二价基团；

R¹  表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F、CH₂CF₃、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、COOH或COOMe；

R²  表示H、甲基、乙基或丙基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自下列的具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m   表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

5.如权利要求1至3中任一项所述的式1的对映异构纯的化合物，其中

n   表示2或3；

X   表示NR²或O；

B   表示式CH₂-O的二价基团；

R¹  表示H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂F或CH₂CF₃；

R²  表示H、甲基、乙基或丙基；

Y^m- 表示具有m个负电荷的阴离子，优选地为选自下列的具有m个负电荷的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；

m   表示1或2，

任选地呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物形式。

6.如权利要求1至5中任一项所述的通式1的对映异构纯的化合物，其特征在于其呈结晶形式存在，任选地呈其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物形式存在。

7.  8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮马来酸盐晶体。

8.如权利要求7所述的结晶化合物，其特征在于其在237℃具有最大吸热。

9.如权利要求7或8所述的结晶化合物，其特征在于其在

及

具有X射线衍射峰。

10.  8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸盐晶体。

11.如权利要求10所述的结晶化合物，其特征在于其在234℃具有最大吸热。

12.如权利要求9或10所述的结晶化合物，其特征在于其在及

具有X射线衍射峰。

13.  8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮半-乙烷二磺酸盐晶体。

14.如权利要求13所述的结晶化合物，其特征在于其在209℃具有最大吸热。

15.如权利要求12或13所述的结晶化合物，其特征在于其在

及

具有X射线衍射峰。

16.如权利要求1至15中任一项所述的式1的对映异构纯的化合物，其作为药物组合物。

17.如权利要求1至15中任一项所述的式1的对映异构纯的化合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途。

18.药用制剂，其特征在于其含有如权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物。

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