CN101505757A - 用以治疗气道疾病的药物组合 - Google Patents

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CN101505757A CNA2007800311850A CN200780031185A CN101505757A CN 101505757 A CN101505757 A CN 101505757A CN A2007800311850 A CNA2007800311850 A CN A2007800311850A CN 200780031185 A CN200780031185 A CN 200780031185A CN 101505757 A CN101505757 A CN 101505757A
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Abstract

本发明涉及新的药物组合，其制备方法，及其作为药物的用途，所述药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2，其中基团R1、R2和R3可具有权利要求与说明书中所给的意义。

Description

用以治疗气道疾病的药物组合
本发明涉及新的药物组合，其制备方法，及其作为药物的用途，该药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2，
Figure A200780031185D00061
其中基团R1、R2和R3可具有权利要求与说明书中所给的意义。
发明详述
本发明涉及药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，
Figure A200780031185D00062
其中
R1与R2彼此独立地表示H、卤素或C1-4-烷基，或一起表示C1-6-亚烷基；且
R3表示H、卤素、OH、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；
任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。
优选地本发明涉及药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种化合物作为其他活性物质2，所述化合物选自抗胆碱能药(2a)、PDE-IV-抑制剂(2b)、类固醇(2c)、LTD4-拮抗剂(2d)和EGFR-抑制剂(2e)。
如上文定义的优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，其中
R1与R2可以相同或不同，表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。
如上文定义的优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，其中
R1与R2可以相同或不同，表示氢、甲基、乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基；
任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。
亦优选为上述药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，其中
R1与R2可以相同或不同，表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基，
任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。
亦优选为上述药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，其中
R1与R2表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、OH或甲氧基；
任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。
在另一方面，本发明涉及上文所提及的新的式1化合物，呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体形式。特别优选为呈对映异构纯化合物形式的式1化合物，然而本发明的式1化合物的R-对映异构体特别重要。式1化合物的R-对映异构体可由通式R-1表示：
Figure A200780031185D00081
其中基团R1、R2和R3可具有上文所给的意义。
分离外消旋体成为单个对映异构体的方法是本领域中已知的，并且可以按类似方式用以制备式1化合物的对映异构纯的R-和S-对映异构体。
亦特别优选为药物组合，其含有一种或多种(优选一种)选自下列的通式1化合物：
1.1：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.2：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.3：N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.4：N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.5：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
1.6：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
1.7：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.8：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
1.9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
1.10：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.11：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.12：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.13：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.14：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
任选呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
亦特别优选为药物组合，其含有一种或多种(优选一种)选自下列的通式1化合物：
1.7：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.8：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
1.9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
1.10：N-(5-{2-[3-[4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.11：N-(5-{2-[3-[4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.12：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.13：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
1.14：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
任选呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)抗胆碱能药2a作为其他活性物质，任选与可药用赋形剂混合。
在本发明的药物组合中，抗胆碱能药2a优选选自噻托铵(tiotropium)盐(2a.1)、氧托铵(oxitropium)盐(2a.2)、氟托铵(flutropium)盐(2a.3)、异丙托铵(ipratropium)盐(2a.4)、格隆铵(glycopyrronium)盐(2a.5)、曲司铵(trospium)盐(2a.6)以及式2a.7至2a.13化合物。
在上文所提及的盐2a.1至2a.6中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵及曲司铵为具药理学活性的成份。对上文所提及阳离子的明确引用通过命名2a.1’至2a.6’表示。对上文所提及盐2a.1至2a.6的任何引用当然也包括引用其相应的阳离子噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、格隆铵(2a.5’)、曲司铵(2a.6’)。
根据本发明，所谓盐2a.1至2a.6是指除了阳离子噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、格隆铵(2a.5’)及曲司铵(2a.6’)以外，还含有作为抗衡离子(阴离子)的氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根的化合物，然而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根是优选的作为抗衡离子。在所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐为特别优选。在曲司铵盐(2a.6)的情形中，氯化物为特别优选。在其他盐2a.1至2a.5的情形中，甲磺酸盐与溴化物特别重要。特别重要的是含有噻托铵盐(2a.1)、氧托铵盐(2a.2)或异丙托铵盐(2a.4)的药物组合，然而根据本发明，个别溴化物特别重要。噻托溴铵(tiotropium bromide)特别重要。上文所提及的盐可任选以其溶剂合物或水合物形式，优选的是以其水合物的形式，存在于本发明的药物组合中。在噻托溴铵的情形中，根据本发明的药物组合优选含有呈结晶形式的噻托溴铵单水合物，其得知于WO 02/30928中。若噻托溴铵以无水形式使用于本发明的药物组合中，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其得知于WO03/000265中。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.1至2a.6的新的优选的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.1；1.4与2a.2；1.4与2a.3；1.4与2a.4；1.4与2a.5；1.4与2a.6；1.5与2a.1；1.5与2a.2；1.5与2a.3；1.5与2a.4；1.5与2a.5；1.5与2a.6；1.6与2a.1；1.6与2a.2；1.6与2a.3；1.6与2a.4；1.6与2a.5；1.6与2a.6；1.7与2a.1；1.7与2a.2；1.7与2a.3；1.7与2a.4；1.7与2a.5；1.7与2a.6；1.8与2a.1；1.8与2a.2；1.8与2a.3；1.8与2a.4；1.8与2a.5；1.8与2a.6；1.9与2a.1；1.9与2a.2；1.9与2a.3；1.9与2a.4；1.9与2a.5；1.9与2a.6；1.10与2a.1；1.10与2a.2；1.10与2a.3；1.10与2a.4；1.10与2a.5；1.10与2a.6；1.11与2a.1；1.11与2a.2；1.11与2a.3；1.11与2a.4；1.11与2a.5；1.11与2a.6；1.12与2a.1；1.12与2a.2；1.12与2a.3；1.12与2a.4；1.12与2a.5；1.12与2a.6；1.13与2a.1；1.13与2a.2；1.13与2a.3；1.13与2a.4；1.13与2a.5；1.13与2a.6；1.14与2a.1；1.14与2a.2；1.14与2a.3；1.14与2a.4；1.14与2a.5；1.14与2a.6；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所述的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.1、2a.2或2a.4之一作为化合物2a的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.1的组合特别重要。
上文所提及的抗胆碱能药任选具有手性碳中心。在此情形中，根据本发明的药物组合可含有呈其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式的抗胆碱能药，然而优选使用对映异构纯的抗胆碱能药。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a为选自式2a.7的盐
Figure A200780031185D00121
其中
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根的阴离子，
任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。
优选的药物组合含有式2a.7的盐，其中
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、甲磺酸根和对甲苯磺酸根的阴离子，优选溴离子，
任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。
优选的药物组合含有式2a.7的盐，其中
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氯离子、溴离子和甲磺酸根的阴离子，优选溴离子，
任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。
特别优选的药物组合含有呈溴化物形式的式2a.7化合物。特别重要的是含有式2a.7-ene的对映异构体的药物组合
Figure A200780031185D00122
其中X-可具有上文所给的意义。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.7的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.7；1.4与2a.7-ene；1.5与2a.7；1.5与2a.7-ene；1.6与2a.7；1.6与2a.7-ene；1.7与2a.7；1.7与2a.7-ene；1.8与2a.7；1.8与2a.7-ene；1.9与2a.7；1.9与2a.7-ene；1.10与2a.7；1.10与2a.7-ene；1.11与2a.7；1.11与2a.7-ene；1.12与2a.7；1.12与2a.7-ene；1.13与2a.7；1.13与2a.7-ene；1.14与2a.7或1.14与2a.7-ene；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.8的盐，
其中R表示甲基(2a.8.1)或乙基(2a.8.2)，且其中X-可具有上文所给的意义。在另一实施方案中，式2a.8化合物以游离碱2a.8-碱的形式存在
Figure A200780031185D00132
本发明的药物组合可含有式2a.8(或2a.8-碱)的抗胆碱能药，呈其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式。优选式2a.8(或2a.8-碱)的抗胆碱能药以其R-对映异构体的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.8的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.8.1；1.4与2a.8.2；1.5与2a.8.1；1.5与2a.8.2；1.6与2a.8.1；1.6与2a.8.2；1.7与2a.8.1；1.7与2a.8.2；1.8与2a.8.1；1.8与2a.8.2；1.9与2a.8.1；1.9与2a.8.2；1.10与2a.8.1；1.10与2a.8.2；1.11与2a.8.1；1.11与2a.8.2；1.12与2a.8.1；1.12与2a.8.2；1.13与2a.8.1；1.13与2a.8.2；1.14与2a.8.1oder1.14与2a.8.2；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.9化合物，
Figure A200780031185D00141
其中
A表示二价(double-bonded)基团，其选自：
Figure A200780031185D00142
和
Figure A200780031185D00143
X-表示上文所提及具有单一负电荷的阴离子之一，优选为氯离子、溴离子或甲磺酸根，
R1与R2可以相同或不同，表示选自甲基、乙基、正-丙基及异丙基中的基团，其可任选被羟基或氟取代，优选为未取代的甲基；
R3、R4、R5和R6，可以相同或不同，表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2；
R7表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2F、-O-CH2CH2F、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、氟、氯或溴。
式2a.9化合物为本领域中已知的(WO 02/32899)。
在本发明药物组合的范围内优选的式2a.9化合物为下述化合物，其中
X-表示溴离子；
R1与R2可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3、R4、R5和R6，可以相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、氯或氟；
R7表示氢、甲基或氟。
特别重要的是含有式2a.9化合物的药物组合，其中
A表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00151
和
特别重要的是以下药物组合，其除了式化合物以外，还含有下列式2a.9化合物之一：
-2，2-二苯基丙酸脱品醇酯-溴化甲烷(methobromide)(2a.9.1)，
-2，2-二苯基丙酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.9.2)，
-2-氟-2，2-二苯基乙酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.9.3)，
-2-氟-2，2-二苯基乙酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.9.4)，
式2a.9化合物可任选以其对映异构体、其对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.9的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.9.1；1.4与2a.9.2；1.4与2a.9.3；1.4与2a.9.4；1.5与2a.9.1；1.5与2a.9.2；1.5与2a.9.3；1.5与2a.9.4；1.6与2a.9.1；1.6与2a.9.2；1.6与2a.9.3；1.6与2a.9.4；1.7与2a.9.1；1.7与2a.9.2；1.7与2a.9.3；1.7与2a.9.4；1.8与2a.9.1；1.8与2a.9.2；1.8与2a.9.3；1.8与2a.9.4；1.9与2a.9.1；1.9与2a.9.2；1.9与2a.9.3；1.9与2a.9.4；1.10与2a.9.1；1.10与2a.9.2；1.10与2a.9.3；1.10与2a.9.4；1.11与2a.9.1；1.11与2a.9.2；1.11与2a.9.3；1.11与2a.9.4；1.12与2a.9.1；1.12与2a.9.2；1.12与2a.9.3；1.12与2a.9.4；1.13与2a.9.1；1.13与2a.9.2；1.13与2a.9.3；1.13与2a.9.4；1.14与2a.9.1；1.14与2a.9.2；1.14与2a.9.3；1.14与2a.9.4；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.9.1或2a.9.2之一作为化合物2a.9的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.9.2的组合特别重要。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.10化合物
Figure A200780031185D00161
其中
A、X-、R1和R2可具有上文所给的意义，且其中
R7、R8、R9、R10、R11和R12，可以相同或不同，表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，而R7、R8、R9、R10、R11和R12中至少一个基团不为氢。
式2a.10化合物为本领域中已知的(WO 02/32898)。
在本发明药物组合的范围内优选的式2a.10化合物为下述化合物，其中
A表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00162
和
Figure A200780031185D00163
X-表示溴离子；
R1与R2可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R7、R8、R9、R10、R11和R12，可以相同或不同，表示氢、氟、氯或溴，优选为氟，而至少一个基团R7、R8、R9、R10、R11和R12不可为氢。
特别重要的是以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下列式2a.10化合物之一：
-3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸(benzilate)脱品醇酯-溴化甲烷(2a.10.1)，
-3，3’，4，4’-四氟基二苯基乙醇酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.10.2)，
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.10.3)，
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.10.4)，
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.10.5)，
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.10.6)。
式2a.10化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.10的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.10.1；1.4与2a.10.2；1.4与2a.10.3；1.4与2a.10.4；1.4与2a.10.5；1.4与2a.10.6；1.5与2a.10.1；1.5与2a.10.2；1.5与2a.10.3；1.5与2a.10.4；1.5与2a.10.5；1.5与2a.10.6；1.6与2a.10.1；1.6与2a.10.2；1.6与2a.10.3；1.6与2a.10.4；1.6与2a.10.5；1.6与2a.10.6；1.7与2a.10.1；1.7与2a.10.2；1.7与2a.10.3；1.7与2a.10.4；1.7与2a.10.5；1.7与2a.10.6；1.8与2a.10.1；1.8与2a.10.2；1.8与2a.10.3；1.8与2a.10.4；1.8与2a.10.5；1.8与2a.10.6；1.9与2a.10.1；1.9与2a.10.2；1.9与2a.10.3；1.9与2a.10.4；1.9与2a.10.5；1.9与2a.10.6；1.10与2a.10.1；1.10与2a.10.2；1.10与2a.10.3；1.10与2a.10.4；1.10与2a.10.5；1.10与2a.10.6；1.11与2a.10.1；1.11与2a.10.2；1.11与2a.10.3；1.11与2a.10.4；1.11与2a.10.5；1.11与2a.10.6；1.12与2a.10.1；1.12与2a.10.2；1.12与2a.10.3；1.12与2a.10.4；1.12与2a.10.5；1.12与2a.10.6；1.13与2a.10.1；1.13与2a.10.2；1.13与2a.10.3；1.13与2a.10.4；1.13与2a.10.5；1.13与2a.10.6；1.14与2a.10.1；1.14与2a.10.2；1.14与2a.10.3；1.14与2a.10.4；1.14与2a.10.5；1.14与2a.10.6；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3或2a.10.4之一作为化合物2a.10的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.10.1或2a.10.2的组合的特别重要。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.11化合物
Figure A200780031185D00181
其中
A与X-可具有上文所给的意义，且其中
R15表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；
R1’与R2’可以相同或不同，表示C1-C5-烷基，其任选被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，
或
R1’与R2’一起表示C3-C5-亚烷基桥；
R13、R14、R13’和R14’，可以相同或不同，表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
式2a.11化合物为本领域中已知的(WO 03/064419)。
在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a.11化合物为下述化合物，其中
A表示二价基团，其选自
和
Figure A200780031185D00183
X-表示阴离子，选自氯离子、溴离子和甲磺酸根，优选为溴离子；
R15表示羟基、甲基或氟，优选为甲基或羟基；
R1’与R2’可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R13、R14、R13’和R14’，可以相同或不同，表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选为氢或氟。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选的式2a.11化合物为下述化合物，其中
A表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00191
和
Figure A200780031185D00192
X-表示溴离子；
R15表示羟基或甲基，优选为甲基；
R1’与R2’可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R13、R14、R13’和R14’，可以相同或不同，表示氢或氟。
特别重要的是以下药物组合，其除了含有式1化合的以外，还含有下列式2a.11化合物之一：
-9-羟基-芴-9-羧酸脱品醇酯溴化甲烷(2a.11.1)；
-9-氟-芴-9-羧酸脱品醇酯溴化甲烷(2a.11.2)；
-9-羟基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷(2a.11.3)；
-9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷(2a.11.4)；
-9-甲基-芴-9-羧酸脱品醇酯溴化甲烷(2a.11.5)；
-9-甲基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷(2a.11.6)；
式2a.11化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.11的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.11.1；1.4与2a.11.2；1.4与2a.11.3；1.4与2a.11.4；1.4与2a.11.5；1.4与2a.11.6；1.5与2a.11.1；1.5与2a.11.2；1.5与2a.11.3；1.5与2a.11.4；1.5与2a.11.5；1.5与2a.11.6；1.6与2a.11.1；1.6与2a.11.2；1.6与2a.11.3；1.6与2a.11.4；1.6与2a.11.5；1.6与2a.11.6；1.7与2a.11.1；1.7与2a.11.2；1.7与2a.11.3；1.7与2a.11.4；1.7与2a.11.5；1.7与2a.11.6；1.8与2a.11.1；1.8与2a.11.2；1.8与2a.11.3；1.8与2a.11.4；1.8与2a.11.5；1.8与2a.11.6；1.9与2a.11.1；1.9与2a.11.2；1.9与2a.11.3；1.9与2a.11.4；1.9与2a.11.5；1.9与2a.11.6；1.10与2a.11.1；1.10与2a.11.2；1.10与2a.11.3；1.10与2a.11.4；1.10与2a.11.5；1.10与2a.11.6；1.11与2a.11.1；1.11与2a.11.2；1.11与2a.11.3；1.11与2a.11.4；1.11与2a.11.5；1.11与2a.11.6；1.12与2a.11.1；1.12与2a.11.2；1.12与2a.11.3；1.12与2a.11.4；1.12与2a.11.5；1.12与2a.11.6；1.13与2a.11.1；1.13与2a.11.2；1.13与2a.11.3；1.13与2a.11.4；1.13与2a.11.5；1.13与2a.11.6；1.14与2a.11.1；1.14与2a.11.2；1.14与2a.11.3；1.14与2a.11.4；1.14与2a.11.5；1.14与2a.11.6；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5或2a.11.6之一作为化合物2a.11的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.11.5或2a.11.6的组合的特别重要。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.12化合物
Figure A200780031185D00201
其中X-可具有上文所给的意义，且其中
D与B可以相同或不同，优选相同，表示O、S、NH、CH2、CH＝CH或N(C1-C4-烷基)；
R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基、-O-COCF3或卤素；
R1“与R2”可以相同或不同，表示-C1-C5-烷基，其任选被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，
或R1”与R2”一起表示-C3-C5-亚烷基桥；
R17、R18、R17’和R18’，可以相同或不同，表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
RX与RX’可以相同或不同，表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，或RX与RX’一起表示单键或二价基团O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-烷基)、CH(C1-C4-烷基)和-C(C1-C4-烷基)2之一。
式2a.12化合物为本领域中已知的(WO 03/064418)。
在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a.12化合物为下述化合物，其中
X-表示氯离子、溴离子或甲磺酸根，优选为溴离子；
D与B可以相同或不同，优选相同，表示O、S、NH或CH＝CH；
R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；
R1”与R2”可以相同或不同，表示C1-C4-烷基，其任选被羟基、氟、氯或溴取代，或R1”与R2”一起表示-C3-C4-亚烷基桥；
R17、R18、R17’和R18’，可以相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；
RX与RX’可以相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴，或RX与RX’一起表示单键或选自O、S、NH-及CH2的二价基团。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选式2a.12化合物为下述化合物，其中
X-表示氯离子、溴离子或甲磺酸根，优选为溴离子；
D与B可以相同或不同，优选相同，表示S或CH＝CH；
R16表示氢、羟基或甲基；
R1”与R2”可以相同或不同，表示甲基或乙基；
R17、R18、R17’和R18’，可以相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢；
RX与RX’可以相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢，或RX与RX’一起表示单键或-O。
在根据本发明药物组合的范围内其它特别优选的式2a.12化合物为下述化合物，其中
X-表示溴离子；
D与B表示-CH＝CH-；
R16表示氢、羟基或甲基；
R1”与R2”表示甲基；
R17、R18、R17”和R18”，可以相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；
RX与RX’可以相同或不同，表示氢或氟，优选为氢，或RX与RX’一起表示单键或基团-O。
特别重要的为以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下列式2a.12化合物之一：
-二苯基乙醇酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.1)；
-2，2-二苯基丙酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.2)；
-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.3)；
-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.4)；
-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.5)；
-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.6)；
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸甲基环丙基脱品醇酯-溴化甲烷(2a.12.7)。
式2a.12化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.12的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.12.1；1.4与2a.12.2；1.4与2a.12.3；1.4与2a.12.4；1.4与2a.12.5；1.4与2a.12.6；1.4与2a.12.7；1.5与2a.12.1；1.5与2a.12.2；1.5与2a.12.3；1.5与2a.12.4；1.5与2a.12.5；1.5与2a.12.6；1.5与2a.12.7；1.6与2a.12.1；1.6与2a.12.2；1.6与2a.12.3；1.6与2a.12.4；1.6与2a.12.5；1.6与2a.12.6；1.6与2a.12.7；1.7与2a.12.1；1.7与2a.12.2；1.7与2a.12.3；1.7与2a.12.4；1.7与2a.12.5；1.7与2a.12.6；1.7与2a.12.7；1.8与2a.12.1；1.8与2a.12.2；1.8与2a.12.3；1.8与2a.12.4；1.8与2a.12.5；1.8与2a.12.6；1.8与2a.12.7；1.9与2a.12.1；1.9与2a.12.2；1.9与2a.12.3；1.9与2a.12.4；1.9与2a.12.5；1.9与2a.12.6；1.9与2a.12.7；1.10与2a.12.1；1.10与2a.12.2；1.10与2a.12.3；1.10与2a.12.4；1.10与2a.12.5；1.10与2a.12.6；1.10与2a.12.7；1.11与2a.12.1；1.11与2a.12.2；1.11与2a.12.3；1.11与2a.12.4；1.11与2a.12.5；1.11与2a.12.6；1.11与2a.12.7；1.12与2a.12.1；1.12与2a.12.2；1.12与2a.12.3；1.12与2a.12.4；1.12与2a.12.5；1.12与2a.12.6；1.12与2a.12.7；1.13与2a.12.1；1.13与2a.12.2；1.13与2a.12.3；1.13与2a.12.4；1.13与2a.12.5；1.13与2a.12.6；1.13与2a.12.7；1.14与2a.12.1；1.14与2a.12.2；1.14与2a.12.3；1.14与2a.12.4；1.14与2a.12.5；1.14与2a.12.6；1.14与2a.12.7；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5或2a.12.7之一作为化合物2a.12的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.12.1或2a.12.2的组合的特别重要。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.13化合物
Figure A200780031185D00231
其中X-可具有上文所给的意义，且其中
A’表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00232
和
Figure A200780031185D00233
R19表示羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；
R1”′与R2”′可以相同或不同，表示C1-C5-烷基，其任选被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代；
R1″′与R2″′一起表示-C3-C5-亚烷基桥；
R20、R21、R20’和R21’，可以相同或不同，表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
式2a.13化合物为本领域中已知的(WO 03/064417)。
在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a.13化合物为下述化合物，其中
A’表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00241
和
Figure A200780031185D00242
X-表示氯离子、溴离子或甲磺酸根，优选为溴离子；
R19表示羟基或甲基；
R1″′与R2″′可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R20、R21、R20’和R21’，可以相同或不同，表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选为氢或氟。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选的式2a.13化合物为下述化合物，其中
A’表示二价基团，其选自
Figure A200780031185D00243
和
Figure A200780031185D00244
X-表示溴离子；
R19表示羟基或甲基，优选为甲基；
R1″′与R2′′可以相同或不同，表示甲基或乙基，优选为甲基；
R3、R4、R3’和R4’，可以相同或不同，表示氢或氟。
特别重要的以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下列式2a.13化合物之一：
-9-羟基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.13.1)；
-9-羟基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷(2a.13.2)；
-9-甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.13.3)；
-9-甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.13.4)；
-9-乙基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.13.5)；
-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化甲烷(2a.13.6)；
-9-羟甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯-溴化甲烷(2a.13.7)。
式2a.13化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.13的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2a.13.1；1.4与2a.13.2；1.4与2a.13.3；1.4与2a.13.4；1.4与2a.13.5；1.4与2a.13.6；1.4与2a.13.7；1.5与2a.13.1；1.5与2a.13.2；1.5与2a.13.3；1.5与2a.13.4；1.5与2a.13.5；1.5与2a.13.6；1.5与2a.13.7；1.6与2a.13.1；1.6与2a.13.2；1.6与2a.13.3；1.6与2a.13.4；1.6与2a.13.5；1.6与2a.13.6；1.6与2a.13.7；1.7与2a.13.1；1.7与2a.13.2；1.7与2a.13.3；1.7与2a.13.4；1.7与2a.13.5；1.7与2a.13.6；1.7与2a.13.7；1.8与2a.13.1；1.8与2a.13.2；1.8与2a.13.3；1.8与2a.13.4；1.8与2a.13.5；1.8与2a.13.6；1.8与2a.13.7；1.9与2a.13.1；1.9与2a.13.2；1.9与2a.13.3；1.9与2a.13.4；1.9与2a.13.5；1.9与2a.13.6；1.9与2a.13.7；1.10与2a.13.1；1.10与2a.13.2；1.10与2a.13.3；1.10与2a.13.4；1.10与2a.13.5；1.10与2a.13.6；1.10与2a.13.7；1.11与2a.13.1；1.11与2a.13.2；1.11与2a.13.3；1.11与2a.13.4；1.11与2a.13.5；1.11与2a.13.6；1.11与2a.13.7；1.12与2a.13.1；1.12与2a.13.2；1.12与2a.13.3；1.12与2a.13.4；1.12与2a.13.5；1.12与2a.13.6；1.12与2a.13.7；1.13与2a.13.1；1.13与2a.13.2；1.13与2a.13.3；1.13与2a.13.4；1.13与2a.13.5；1.13与2a.13.6；1.13与2a.13.7；1.14与2a.13.1；1.14与2a.13.2；1.14与2a.13.3；1.14与2a.13.4；1.14与2a.13.5；1.14与2a.13.6；1.14与2a.13.7；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4或2a.13.5之一作为化合物2a.11的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.13.3或2a.13.4的组合的特别重要。
在本发明的范围内，对抗胆碱能药1’的任何引用被看作为对所讨论中盐的药理学活性阳离子的引用。这些阳离子为噻托铵(2a.1’)、氧托铵(2a.2’)、氟托铵(2a.3’)、异丙托铵(2a.4’)、格隆铵(2a.5’)、曲司铵(2a.6’)和列示于下面的阳离子：
Figure A200780031185D00261
Figure A200780031185D00271
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)PDE IV抑制剂2b作为其他活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种类的药物组合中，PDE IV抑制剂2b优选选自安丙非林(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马吩亭(pumafentine)、(-)对-[4aR*，10bS*]-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿洛非林(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，PDE IV抑制剂2b选自安丙非林(2b.1)、罗氟司特(2b.2)、阿利弗洛(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺(2b.5)、T-440(2b.6)、T-2585(2b.7)、阿洛非林(2b.8)、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸](2b.9)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮(2b.10)、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇](2b.11)、PD-168787(2b.12)、阿提左兰(2b.13)、V-11294A(2b.14)、C1-1018(2b.15)、CDC-801(2b.16)、D-22888(2b.17)、YM-58997(2b.18)、Z-15370(2b.19)、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，PDE IV抑制剂2b选自罗氟司特(2b.2)、阿利弗洛(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、阿洛非林(2b.8)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮(2b.10)、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇](2b.11)、阿提左兰(2b.13)、Z-15370(2b.19)、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，然而罗氟司特(2b.2)、Z-15370(2b.19)及AWD-12-281(2b.4)特别重要，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
化合物2b任选形成所谓的的与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐中的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及PDE IV抑制剂2b的新的优选的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2b.1；1.4与2b.2；1.4与2b.3；1.4与2b.4；1.4与2b.5；1.4与2b.6；1.4与2b.7；1.4与2b.8；1.4与2b.9；1.4与2b.10；1.4与2b.11；1.4与2b.12；1.4与2b.13；1.4与2b.14；1.4与2b.15；1.4与2b.16；1.4与2b.17；1.4与2b.18；1.4与2b.19；1.4与2b.20；1.4与2b.21；1.5与2b.1；1.5与2b.2；1.5与2b.3；1.5与2b.4；1.5与2b.5；1.5与2b.6；1.5与2b.7；1.5与2b.8；1.5与2b.9；1.5与2b.10；1.5与2b.11；1.5与2b.12；1.5与2b.13；1.5与2b.14；1.5与2b.15；1.5与2b.16；1.5与2b.17；1.5与2b.18；1.5与2b.19；1.5与2b.20；1.5与2b.21；1.6与2b.1；1.6与2b.2；1.6与2b.3；1.6与2b.4；1.6与2b.5；1.6与2b.6；1.6与2b.7；1.6与2b.8；1.6与2b.9；1.6与2b.10；1.6与2b.11；1.6与2b.12；1.6与2b.13；1.6与2b.14；1.6与2b.15；1.6与2b.16；1.6与2b.17；1.6与2b.18；1.6与2b.19；1.6与2b.20；1.6与2b.21；1.7与2b.1；1.7与2b.2；1.7与2b.3；1.7与2b.4；1.7与2b.5；1.7与2b.6；1.7与2b.7；1.7与2b.8；1.7与2b.9；1.7与2b.10；1.7与2b.11；1.7与2b.12；1.7与2b.13；1.7与2b.14；1.7与2b.15；1.7与2b.16；1.7与2b.17；1.7与2b.18；1.7与2b.19；1.7与2b.20；1.7与2b.21；1.8与2b.1；1.8与2b.2；1.8与2b.3；1.8与2b.4；1.8与2b.5；1.8与2b.6；1.8与2b.7；1.8与2b.8；1.8与2b.9；1.8与2b.10；1.8与2b.11；1.8与2b.12；1.8与2b.13；1.8与2b.14；1.8与2b.15；1.8与2b.16；1.8与2b.17；1.8与2b.18；1.8与2b.19；1.8与2b.20；1.8与2b.21；1.9与2b.1；1.9与2b.2；1.9与2b.3；1.9与2b.4；1.9与2b.5；1.9与2b.6；1.9与2b.7；1.9与2b.8；1.9与2b.9；1.9与2b.10；1.9与2b.11；1.9与2b.12；1.9与2b.13；1.9与2b.14；1.9与2b.15；1.9与2b.16；1.9与2b.17；1.9与2b.18；1.9与2b.19；1.9与2b.20；1.9与2b.21；1.10与2b.1；1.10与2b.2；1.10与2b.3；1.10与2b.4；1.10与2b.5；1.10与2b.6；1.10与2b.7；1.10与2b.8；1.10与2b.9；1.10与2b.10；1.10与2b.11；1.10与2b.12；1.10与2b.13；1.10与2b.14；1.10与2b.15；1.10与2b.16；1.10与2b.17；1.10与2b.18；1.10与2b.19；1.10与2b.20；1.10与2b.21；1.11与2b.1；1.11与2b.2；1.11与2b.3；1.11与2b.4；1.11与2b.5；1.11与2b.6；1.11与2b.7；1.11与2b.8；1.11与2b.9；1.11与2b.10；1.11与2b.11；1.11与2b.12；1.11与2b.13；1.11与2b.14；1.11与2b.15；1.11与2b.16；1.11与2b.17；1.11与2b.18；1.11与2b.19；1.11与2b.20；1.11与2b.21；1.12与2b.1；1.12与2b.2；1.12与2b.3；1.12与2b.4；1.12与2b.5；1.12与2b.6；1.12与2b.7；1.12与2b.8；1.12与2b.9；1.12与2b.10；1.12与2b.11；1.12与2b.12；1.12与2b.13；1.12与2b.14；1.12与2b.15；1.12与2b.16；1.12与2b.17；1.12与2b.18；1.12与2b.19；1.12与2b.20；1.12与2b.21；1.13与2b.1；1.13与2b.2；1.13与2b.3；1.13与2b.4；1.13与2b.5；1.13与2b.6；1.13与2b.7；1.13与2b.8；1.13与2b.9；1.13与2b.10；1.13与2b.11；1.13与2b.12；1.13与2b.13；1.13与2b.14；1.13与2b.15；1.13与2b.16；1.13与2b.17；1.13与2b.18；1.13与2b.19；1.13与2b.20；1.13与2b.21；1.14与2b.1；1.14与2b.2；1.14与2b.3；1.14与2b.4；1.14与2b.5；1.14与2b.6；1.14与2b.7；1.14与2b.8；1.14与2b.9；1.14与2b.10；1.14与2b.11；1.14与2b.12；1.14与2b.13；1.14与2b.14；1.14与2b.15；1.14与2b.16；1.14与2b.17；1.14与2b.18；1.14与2b.19；1.14与2b.20；1.14与2b.21；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20或2b.21之一作为化合物2b的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2b.2、2b.4或2b.19之一的组合特别重要。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)类固醇2c作为其他活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此类药物组合中，类固醇2c优选选自泼尼松龙(2c.1)、泼尼松(2c.2)、丁氧克丙酸盐(butixocortpropionate)(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、氟尼缩松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.16)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(BNP-166，2c.17)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇2c选自氟尼缩松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.16)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(2c.17)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇2c选自布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(2c.15)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(2c.17)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
对类固醇2c的任何引用包括对其可能存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物的引用。类固醇2c的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐，或亦为糠酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及类固醇2c的新的优选的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2c.1；1.4与2c.2；1.4与2c.3；1.4与2c.4；1.4与2c.5；1.4与2c.6；1.4与2c.7；1.4与2c.8；1.4与2c.9；1.4与2c.10；1.4与2c.11；1.4与2c.12；1.4与2c.13；1.4与2c.14；1.4与2c.15；1.4与2c.16；1.4与2c.17；1.5与2c.1；1.5与2c.2；1.5与2c.3；1.5与2c.4；1.5与2c.5；1.5与2c.6；1.5与2c.7；1.5与2c.8；1.5与2c.9；1.5与2c.10；1.5与2c.11；1.5与2c.12；1.5与2c.13；1.5与2c.14；1.5与2c.15；1.5与2c.16；1.5与2c.17；1.6与2c.1；1.6与2c.2；1.6与2c.3；1.6与2c.4；1.6与2c.5；1.6与2c.6；1.6与2c.7；1.6与2c.8；1.6与2c.9；1.6与2c.10；1.6与2c.11；1.6与2c.12；1.6与2c.13；1.6与2c.14；1.6与2c.15；1.6与2c.16；1.6与2c.17；1.7与2c.1；1.7与2c.2；1.7与2c.3；1.7与2c.4；1.7与2c.5；1.7与2c.6；1.7与2c.7；1.7与2c.8；1.7与2c.9；1.7与2c.10；1.7与2c.11；1.7与2c.12；1.7与2c.13；1.7与2c.14；1.7与2c.15；1.7与2c.16；1.7与2c.17；1.8与2c.1；1.8与2c.2；1.8与2c.3；1.8与2c.4；1.8与2c.5；1.8与2c.6；1.8与2c.7；1.8与2c.8；1.8与2c.9；1.8与2c.10；1.8与2c.11；1.8与2c.12；1.8与2c.13；1.8与2c.14；1.8与2c.15；1.8与2c.16；1.8与2c.17；1.9与2c.1；1.9与2c.2；1.9与2c.3；1.9与2c.4；1.9与2c.5；1.9与2c.6；1.9与2c.7；1.9与2c.8；1.9与2c.9；1.9与2c.10；1.9与2c.11；1.9与2c.12；1.9与2c.13；1.9与2c.14；1.9与2c.15；1.9与2c.16；1.9与2c.17；1.10与2c.1；1.10与2c.2；1.10与2c.3；1.10与2c.4；1.10与2c.5；1.10与2c.6；1.10与2c.7；1.10与2c.8；1.10与2c.9；1.10与2c.10；1.10与2c.11；1.10与2c.12；1.10与2c.13；1.10与2c.14；1.10与2c.15；1.10与2c.16；1.10与2c.17；1.11与2c.1；1.11与2c.2；1.11与2c.3；1.11与2c.4；1.11与2c.5；1.11与2c.6；1.11与2c.7；111与2c.8；1.11与2c.9；1.11与2c.10；1.11与2c.11；1.11与2c.12；1.11与2c.13；1.11与2c.14；1.11与2c.15；1.11与2c.16；1.11与2c.17；1.12与2c.1；1.12与2c.2；1.12与2c.3；1.12与2c.4；1.12与2c.5；1.12与2c.6；1.12与2c.7；1.12与2c.8；1.12与2c.9；1.12与2c.10；1.12与2c.11；1.12与2c.12；1.12与2c.13；1.12与2c.14；1.12与2c.15；1.12与2c.16；1.12与2c.17；1.13与2c.1；1.13与2c.2；1.13与2c.3；1.13与2c.4；1.13与2c.5；1.13与2c.6；1.13与2c.7；1.13与2c.8；1.13与2c.9；1.13与2c.10；1.13与2c.11；1.13与2c.12；1.13与2c.13；1.13与2c.14；1.13与2c.15；1.13与2c.16；1.13与2c.17；1.14与2c.1；1.14与2c.2；1.14与2c.3；1.14与2c.4；1.14与2c.5；1.14与2c.6；1.14与2c.7；1.14与2c.8；1.14与2c.9；1.14与2c.10；1.14与2c.11；1.14与2c.12；1.14与2c.13；1.14与2c.14；1.14与2c.15；1.14与2c.16；1.14与2c.17；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15，2c.16或2c.17之一作为化合物2c的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.15或2c.17之一的组合特别重要。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)LTD4拮抗剂2d作为另一种活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种药物组合中，LTD4拮抗剂2d优选选自孟鲁司特(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸(2d.3)、普仑司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及L-733321(2d.12)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
在优选的药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自包括孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及L-733321(2d.12)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
在特别优选的药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自包括孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)及MEN-91507(LM-1507)(2d.9)，然而孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)及扎鲁司特(2d.5)特别优选，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。
化合物2d能够与药理上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
化合物2d能够形成的可能盐与或衍生物的实例包括例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸酯。
优选的式1化合物与上文所提及LTD4-拮抗剂2d的新的优选的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2d.1；1.4与2d.2；1.4与2d.3；1.4与2d.4；1.4与2d.5；1.4与2d.6；1.4与2d.7；1.4与2d.8；1.4与2d.9；1.4与2d.10；1.4与2d.11；1.4与2d.12；1.5与2d.1；1.5与2d.2；1.5与2d.3；1.5与2d.4；1.5与2d.5；1.5与2d.6；1.5与2d.7；1.5与2d.8；1.5与2d.9；1.5与2d.10；1.5与2d.11；1.5与2d.12；1.6与2d.1；1.6与2d.2；1.6与2d.3；1.6与2d.4；1.6与2d.5；1.6与2d.6；1.6与2d.7；1.6与2d.8；1.6与2d.9；1.6与2d.10；1.6与2d.11；1.6与2d.12；1.7与2d.1；1.7与2d.2；1.7与2d.3；1.7与2d.4；1.7与2d.5；1.7与2d.6；1.7与2d.7；1.7与2d.8；1.7与2d.9；1.7与2d.10；1.7与2d.11；1.7与2d.12；1.8与2d.1；1.8与2d.2；1.8与2d.3；1.8与2d.4；1.8与2d.5；1.8与2d.6；1.8与2d.7；1.8与2d.8；1.8与2d.9；1.8与2d.10；1.8与2d.11；1.8与2d.12；1.9与2d.1；1.9与2d.2；1.9与2d.3；1.9与2d.4；1.9与2d.5；1.9与2d.6；1.9与2d.7；1.9与2d.8；1.9与2d.9；1.9与2d.10；1.9与2d.11；1.9与2d.12；1.10与2d.1；1.10与2d.2；1.10与2d.3；1.10与2d.4；1.10与2d.5；1.10与2d.6；1.10与2d.7；1.10与2d.8；1.10与2d.9；1.10与2d.10；1.10与2d.11；1.10与2d.12；1.11与2d.1；1.11与2d.2；1.11与2d.3；1.11与2d.4；1.11与2d.5；1.11与2d.6；1.11与2d.7；1.11与2d.8；1.11与2d.9；1.11与2d.10；1.11与2d.11；1.11与2d.12；1.12与2d.1；1.12与2d.2；1.12与2d.3；1.12与2d.4；1.12与2d.5；1.12与2d.6；1.12与2d.7；1.12与2d.8；1.12与2d.9；1.12与2d.10；1.12与2d.11；1.12与2d.12；1.13与2d.1；1.13与2d.2；1.13与2d.3；1.13与2d.4；1.13与2d.5；1.13与2d.6；1.13与2d.7；1.13与2d.8；1.13与2d.9；1.13与2d.10；1.13与2d.11；1.13与2d.12；1.14与2d.1；1.14与2d.2；1.14与2d.3；1.14与2d.4；1.14与2d.5；1.14与2d.6；1.14与2d.7；1.14与2d.8；1.14与2d.9；1.14与2d.10；1.14与2d.11；1.14与2d.12；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11或2d.12之一作为化合物2d的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8或2d.9之一的组合特别重要，然而含有化合物2d.1、2d.4或2d.5之一的组合是具有异常重要性。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)EGFR-抑制剂2e作为另一种活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种药物组合中，EGFR-抑制剂2e是例如选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧-5-氮-双环并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF及Mab ICR-62，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
在此种药物组合中，EGFR-抑制剂2e优选选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧-5-氮-双环并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔单抗，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
在根据本发明药物组合的范围内使用的EGFR-抑制剂2e，特别优选选自包括4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
根据本发明的特别优选的药物组合是含有作为EGFR-抑制剂2e的化合物，其选自
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉(2e.1)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(2e.2)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.3)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉(2e.4)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(2e.5)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.6)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉(2e.7)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.8)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.9)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.10)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.11)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.12)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.13)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.14)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.15)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.16)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.17)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.18)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.19)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.20)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.21)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.22)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.23)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.24)，及
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.25)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
化合物2e能够与药理上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及EGFR-抑制剂2e的优选的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合：1.4与2e.1；1.4与2e.2；1.4与2e.3；1.4与2e.4；1.4与2e.5；1.4与2e.6；1.4与2e.7；1.4与2e.8；1.4与2e.9；1.4与2e.10；1.4与2e.11；1.4与2e.12；1.4与2e.13；1.4与2e.14；1.4与2e.15；1.4与2e.16；1.4与2e.17；1.4与2e.18；1.4与2e.19；1.4与2e.20；1.4与2e.21；1.4与2e.22；1.4与2e.23；1.4与2e.24；1.4与2e.25；1.5与2e.1；1.5与2e.2；1.5与2e.3；1.5与2e.4；1.5与2e.5；1.5与2e.6；1.5与2e.7；1.5与2e.8；1.5与2e.9；1.5与2e.10；1.5与2e.11；1.5与2e.12；1.5与2e.13；1.5与2e.14；1.5与2e.15；1.5与2e.16；1.5与2e.17；1.5与2e.18；1.5与2e.19；1.5与2e.20；1.5与2e.21；1.5与2e.22；1.5与2e.23；1.5与2e.24；1.5与2e.25；1.6与2e.1；1.6与2e.2；1.6与2e.3；1.6与2e.4；1.6与2e.5；1.6与2e.6；1.6与2e.7；1.6与2e.8；1.6与2e.9；1.6与2e.10；1.6与2e.11；1.6与2e.12；1.6与2e.13；1.6与2e.14；1.6与2e.15；1.6与2e.16；1.6与2e.17；1.6与2e.18；1.6与2e.19；1.6与2e.20；1.6与2e.21；1.6与2e.22；1.6与2e.23；1.6与2e.24；1.6与2e.25；1.7与2e.1；1.7与2e.2；1.7与2e.3；1.7与2e.4；1.7与2e.5；1.7与2e.6；1.7与2e.7；1.7与2e.8；1.7与2e.9；1.7与2e.10；1.7与2e.11；1.7与2e.12；1.7与2e.13；1.7与2e.14；1.7与2e.15；1.7与2e.16；1.7与2e.17；1.7与2e.18；1.7与2e.19；1.7与2e.20；1.7与2e.21；1.7与2e.22；1.7与2e.23；1.7与2e.24；1.7与2e.25；1.8与2e.1；1.8与2e.2；1.8与2e.3；1.8与2e.4；1.8与2e.5；1.8与2e.6；1.8与2e.7；1.8与2e.8；1.8与2e.9；1.8与2e.10；1.8与2e.11；1.8与2e.12；1.8与2e.13；1.8与2e.14；1.8与2e.15；1.8与2e.16；1.8与2e.17；1.8与2e.18；1.8与2e.19；1.8与2e.20；1.8与2e.21；1.8与2e.22；1.8与2e.23；1.8与2e.24；1.8与2e.25；1.9与2e.1；1.9与2e.2；1.9与2e.3；1.9与2e.4；1.9与2e.5；1.9与2e.6；1.9与2e.7；1.9与2e.8；1.9与2e.9；1.9与2e.10；1.9与2e.11；1.9与2e.12；1.9与2e.13；1.9与2e.14；1.9与2e.15；1.9与2e.16；1.9与2e.17；1.9与2e.18；1.9与2e.19；1.9与2e.20；1.9与2e.21；1.9与2e.22；1.9与2e.23；1.9与2e.24；1.9与2e.25；1.10与2e.1；1.10与2e.2；1.10与2e.3；1.10与2e.4；1.10与2e.5；1.10与2e.6；1.10与2e.7；1.10与2e.8；1.10与2e.9；1.10与2e.10；1.10与2e.11；1.10与2e.12；1.10与2e.13；1.10与2e.14；1.10与2e.15；1.10与2e.16；1.10与2e.17；1.10与2e.18；1.10与2e.19；1.10与2e.20；1.10与2e.21；1.10与2e.22；1.10与2e.23；1.10与2e.24；1.10与2e.25；1.11与2e.1；1.11与2e.2；1.11与2e.3；1.11与2e.4；1.11与2e.5；1.11与2e.6；1.11与2e.7；1.11与2e.8；1.11与2e.9；1.11与2e.10；1.11与2e.11；1.11与2e.12；1.11与2e.13；1.11与2e.14；1.11与2e.15；1.11与2e.16；1.11与2e.17；1.11与2e.18；1.11与2e.19；1.11与2e.20；1.11与2e.21；1.11与2e.22；1.11与2e.23；1.11与2e.24；1.11与2e.25；1.12与2e.1；1.12与2e.2；1.12与2e.3；1.12与2e.4；1.12与2e.5；1.12与2e.6；1.12与2e.7；1.12与2e.8；1.12与2e.9；1.12与2e.10；1.12与2e.11；1.12与2e.12；1.12与2e.13；1.12与2e.14；1.12与2e.15；1.12与2e.16；1.12与2e.17；1.12与2e.18；1.12与2e.19；1.12与2e.20；1.12与2e.21；1.12与2e.22；1.12与2e.23；1.12与2e.24；1.12与2e.25；1.13与2e.1；1.13与2e.2；1.13与2e.3；1.13与2e.4；1.13与2e.5；1.13与2e.6；1.13与2e.7；1.13与2e.8；1.13与2e.9；1.13与2e.10；1.13与2e.11；1.13与2e.12；1.13与2e.13；1.13与2e.14；1.13与2e.15；1.13与2e.16；1.13与2e.17；1.13与2e.18；1.13与2e.19；1.13与2e.20；1.13与2e.21；1.13与2e.22；1.13与2e.23；1.13与2e.24；1.13与2e.25；1.14与2e.1；1.14与2e.2；1.14与2e.3；1.14与2e.4；1.14与2e.5；1.14与2e.6；1.14与2e.7；1.14与2e.8；1.14与2e.9；1.14与2e.10；1.14与2e.11；1.14与2e.12；1.14与2e.13；1.14与2e.14；1.14与2e.15；1.14与2e.16；1.14与2e.17；1.14与2e.18；1.14与2e.19；1.14与2e.20；1.14与2e.21；1.14与2e.22；1.14与2e.23；1.14与2e.24；1.14与2e.25；在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.12、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24或2e.25之一作为化合物2e的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2e.2、2e.3或2e.4之一的组合特别重要。
包含式1化合物与至少一种其他活性物质2的新的药物组合，并不限于活性物质的二元组合。上文所指出的组合，部分以实例方式，其除了式1化合物以外，还含有一种其他活性物质2，亦可含有第三种或第四种，优选为第三种活性物质，其亦选自上文所提及的抗胆碱能药(2a)、PDE IV抑制剂(2b)、类固醇(2c)、LTD4-拮抗剂(2d)及EGFR-抑制剂(2e)。
特别优选组合，其除了含有式1化合物以外，还含有两种其他活性物质，选自示于下文的活性物质组合。这些药物组合，可含有例如：
A)式1化合物，抗胆碱能药(2a)，PDE IV抑制剂(2b)；
B)式1化合物，抗胆碱能药(2a)，类固醇(2c)；
C)式1化合物，抗胆碱能药(2a)，LTD4拮抗剂(2d)；
D)式1化合物，抗胆碱能药(2a)，EGFR抑制剂(2e)；
E)式1化合物，PDE IV-抑制剂(2b)，类固醇(2c)；
F)式1化合物，PDE IV-抑制剂(2b)，LTD4拮抗剂(2d)；
G)式1化合物，PDE IV-抑制剂(2b)，EGFR抑制剂(2e)；
H)式1化合物，类固醇(2c)，LTD4拮抗剂(2d)；
I)式1化合物，类固醇(2c)，EGFR抑制剂(2e)；
J)式1化合物，LTD4拮抗剂(2d)，EGFR抑制剂(2e)。
根据本发明，其中最重要的是公开于本发明范围内的含有呈R-对映异构体形式的式1化合物的所有药物组合。
所使用的术语与定义
在本发明的范围内，所谓成份1与2的药物组合是指两种活性物质在单个制剂或配方中的共同给药，或两种活性物质在独立制剂中的独立给药。若活性物质1与2是在独立制剂给药，则该独立给药可在同时或在不同时间下(依次)进行。一方面，本发明涉及上文所提及的药物组合，其除了含有治疗有效量的1与2以外，还含有可药用载体。一方面，本发明涉及上文所提及的药物组合物，其除了含有治疗有效量的1与2以外，不含有可药用载体。
所使用的烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或直链烷基。实例包括：甲基、乙基、丙基或丁基。基团甲基、乙基、丙基或丁基亦可任选通过缩写Me、Et、Prop或Bu表示。除非另有说明，否则定义丙基与丁基亦包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基与异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
所使用的环烷基，除非另有说明，否则为具有3至6个碳原子的脂环族基团。这写为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。根据本发明，环丙基在本发明的范围内特别重要。
所使用的亚烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或直链的二价(double-bonded)烷基桥。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
所使用的亚烷基-卤素基团，除非另有说明，否则是为具有1至4个碳原子的支链或直链的二价烷基桥基，其可被卤素单-、二-或三取代，优选为二取代。因此，除非另有说明，否则亚烷基-OH表示具有1至4个碳原子的支链或直链的二价烷基桥，其可被羟基单-、二-或三取代，优选为单取代。
所使用的烷氧基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或直链的烷基，且其通过氧原子连结。可指出下列，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基亦可任选通过缩写MeO、EtO、PropO或BuO表示。除非另有说明，否则定义丙氧基与丁氧基亦包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙氧基包括正丙基氧基与异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。烷氧基可在本发明范围内代替烷基氧基使用。基团甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基亦可任选被称为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所使用的亚烷基-烷氧基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或直链的二价烷基桥，其可被烷氧基单-、二-或三取代，优选为单取代。
所使用的-O-CO-烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，且其通过酯基连接。烷基直接与酯基的羰基碳相连。术语-O-CO-烷基-卤素基团也应类似理解。基团-O-CO-CF3表示三氟乙酸酯。
在本发明的范围内，卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟与溴是为优选的卤素。基团CO表示羰基。
所谓化合物1与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐中的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。根据本发明，在上文所提及的酸加成盐中，盐酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的盐为特别优选。
适应征
本发明也涉及治疗有效量的活性物质1在制备药物组合物中的用途，该药物组合物也含有一种或多种(优选一种)活性物质2，该药物组合物用于治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制在产科学中的早产(prematurelabour in midwifery)(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏内的窦性心律(sinus rhythm in the heart in atrioventricular block)，矫正心动过缓的心节律病(bradycardic heart rhythm disorder)(抗心律不齐)，治疗循环性休克(circulatory shock)(血管舒张与心脏容积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症。
在优选的方面，本发明涉及治疗有效量的活性物质1在制备药物组合物中的用途，该药物组合物也含有一种或多种(优选一种)活性物质2，该药物组合物用于治疗呼吸系统疾病，该呼吸系统疾病选自包括多种起源的阻塞性肺病(obstructive pulmonary diseases of various origins)、多种起源的肺气肿(pulmonary emphysema of various origins)、限制性肺病、间质性肺病、囊性纤维化、多种起源的支气管炎，支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿(all forms of pulmonary oedema)。
优选地，如上所述使用本发明的药物组合用于制备药物组合物，用于治疗阻塞性肺病，选自支气管哮喘、小儿哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作、慢性支气管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)，然而根据本发明，特别优选是使用它们制备药物组合物以治疗支气管哮喘与COPD。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗肺气肿，此肺气肿源于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗限制性肺病，选自过敏性肺胞炎，由工作相关的有害物质引起的限制性肺病，例如石绵沉着病或硅肺病，及由肺肿瘤所引起的限制性疾病，例如淋巴管肉瘤、支气管肺泡瘤及淋巴瘤。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗间质性肺病，选自由感染(例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其他病原体引起的感染)引起的肺炎；由各种因素引起的肺炎(例如吸气及左心功能不全)；辐射诱发的肺炎或纤维化；胶原化(例如红斑狼疮、全身性硬皮病或肉样瘤病)；肉芽肿病(例如伯克(Boeck)病；特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF))。亦优选使用本发明的药物制剂制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗支气管炎，例如因细菌或病毒感染所造成的支气管炎，过敏性支气管炎及中毒性支气管炎。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗支气管扩张。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合征)。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗肺水肿，例如在吸入毒性物质及外来物质后的中毒性肺水肿。
特别优选是使用上文详述的化合物制备药物组合物，以治疗哮喘或COPD。亦具有特别重要的为上文所提及的本发明药物组合在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于一天一次治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，特别是一天一次治疗哮喘或COPD。
制剂
本发明也涉及治疗有效量的式1活性物质与治疗有效量的活性物质2在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗上文所提及的疾病之一。
本发明也涉及一种治疗上文所提及的疾病之一的方法，其特征在于治疗有效量的式1活性物质与治疗有效量的活性物质2组合给药。
在本发明药物组合的范围内，例如，每单一剂量可给药0.1-1000微克式1化合物。每单一剂量优选给药1-500微克，特别优选3-100微克式1化合物，然而根据本发明，5-75微克，优选7-50微克的剂量范围是优选的。本发明的药物组合物，特别优选以每单一剂量给药9-40微克，特别优选为11-30微克，更优选12-25微克式1化合物的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药5微克、7.5微克、10微克、12，5微克、15微克、17.5微克、20微克、22.5微克、25微克、27.5微克、30微克、32，5微克、35微克、37.5微克、40微克、42.5微克、45微克、47.5微克、50微克、52，5微克、55微克、57.5微克、60微克、62.5微克、65微克、67.5微克、70微克、72.5微克或75微克式1化合物。
上文所提及的剂量指的是呈游离碱形式的式1化合物。若式1化合物以其可药用酸加成盐的形式给药，本领域技术人员可容易地从上文指定的剂量范围，考量所用酸的分子量，计算出酸加成盐的相应剂量范围。特别优选地，式1化合物以在上文所提及的剂量范围，以对映异构纯化合物的形式，特别优选以R-对映异构体的形式给药。
若式1化合物与抗胆碱能药2a共同给药，则所用抗胆碱能药的量将依活性物质的选择而变化。
并非将本发明限制于此，在噻托铵2a.1’的情形中，抗胆碱能药(2a.1’)的量可以以使每单一剂量含有0.1-80微克，优选0.5-60微克，特别优选约1-50微克的2a.1’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药2.5微克，5微克，10微克，18微克，20微克，36微克或40微克的2a.1’。在各种情形中所使用的盐2a.1或任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。若例如使用噻托溴铵作为本发明优选的噻托铵盐2a.1，则如以前文实例方式所指定，每单一剂量所给药活性物质2a.1’的量相应于下述每单一剂量所给药2a.1的量为：3微克，6微克，12微克，21.7微克，24.1微克，43.3微克及48.1微克。在噻托铵2a.1’的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一次或两次，然而根据本发明，一天给药一次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.2’的情形中，抗胆碱能药(2a.2’)可以以使酶单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200微克2a.2’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.2’。在各种情形中所使用的盐2a.2或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在氧托铵2a.2’的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一至四次，然而根据本发明，一天给药三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.3’的情形中，抗胆碱能药(2a.3’)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200微克2a.3’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.3’。在各种情形中所使用的盐2a.3或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在氟托铵2a.3’的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一至四次，然而根据本发明，一天给药二至三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.4’的情形中，抗胆碱能药(2a.4’)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选20-200微克2a.4’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.4’。在各种情形中所使用的盐2a.4或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在异丙托铵2a.4’的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至四次，然而一天给药二至三次，更优选一天三次，根据本发明为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.5’的情形中，抗胆碱能药(2a.5’)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200微克的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.5’。在各种情形中所使用的盐2a.5或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在格隆铵2a.5’的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至四次，然而根据本发明，一天给药二至三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.6’的情形中，抗胆碱能药(2a.6’)可以以使每单一剂量含有1000-6500微克，优选2000-6000微克，特别优选3000-5500微克，特别优选4000-5000微克2a.6’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药3500微克，3750微克，4000微克，4250微克，4500微克，4750微克或5000微克2a.6’。在各种情形中所使用的盐2a.6或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在曲司铵2a.6’的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至四次，然而根据本发明，一天给药二至三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.7’的情形中，抗胆碱能药(2a.7’)可以以使每单一剂量含有50-1000微克，优选100-800微克，特别优选200-700微克，特别优选300-600微克2a.7’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药300微克，350微克，400微克，450微克，500微克，550微克或600微克2a.7’。在各种情形中所使用的盐2a.7或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在阳离子2a.7’的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至三次，然而一天给药一次或两次，更佳为一天一次，根据本发明为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.9’与2a.10’的情形中，抗胆碱能药(2a.9’与2a.10’)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200微克2a.9’或2a.10’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.9’或2a.10’。在各种情形中所使用的盐2a.9’或2a.10’或任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在阳离子2a.9’或2a.10’的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至三次，然而一天给药一次或二次，更优选一天一次，根据本发明为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a.11’与2a.12’的情形中，抗胆碱能药(2a.11’、2a.12’或2a.13’)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选10-200微克2a.11’、2a.12’或2a.13’的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.11’、2a.12’或2a.13’。在各种情形中所使用的盐2a.11、2a.12或2a.13或任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在阳离子2a.11、2a.12或2a.13的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至三次，然而一天给药一次或两次，更优选一天一次，根据本发明为特别优选。
若式1化合物与PDE IV-抑制剂2b组合给药，则每单一剂量优选给药约1-10000微克2b。优选的是，给药2b的量为每单一剂量含有10-5000微克，优选50-2500微克，特别优选100-1000微克2b。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药100微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微克、655微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微克、690微克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720微克、725微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755微克、760微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790微克、795微克、800微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825微克、830微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860微克、865微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895微克、900微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930微克、935微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965微克、970微克、975微克、980微克、985微克、990微克、995微克或1000微克2b。在使用2b酸加成盐的情形中，所使用的盐的相应量可容易地由技术人员自前文所给的值计算而得，依酸的选择而定。
若式1化合物与类固醇2c组合给药，则每单一剂量优选给药约1-10000微克2c。优选的是，给药2c的量为每单一剂量含有5-5000微克，优选5-2500微克，特别优选10-1000微克2c。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微克、655微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微克、690微克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720微克、725微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755微克、760微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790微克、795微克、800微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825微克、830微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860微克、865微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895微克、900微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930微克、935微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965微克、970微克、975微克、980微克、985微克、990微克、995微克或1000微克2c。在使用2c盐或衍生物的情形中，所使用盐/衍生物的相应量可容易地由技术人员自前文所给的值计算而得，依盐/衍生物的选择而定。
若式1化合物与LTD4-拮抗剂2d组合给药，则每单一剂量优选给药约0.01-500毫克2d。优选的是，给药2d的量为每单一剂量含有0.1-250毫克，优选0.5-100毫克，特别优选为1-50毫克2d。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药1毫克、2.5毫克、5毫克、5.5毫克、7毫克、7、5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、22.5毫克、25毫克、27.5毫克、30毫克、32.5毫克、35毫克、37.5毫克、40毫克、42.5毫克、45毫克、47.5毫克或50毫克2d。在使用2d的酸加成盐、盐或衍生物的情形中，所使用盐/衍生物的相应量可容易地由技术人员自前文所给的值计算而得，依盐/衍生物的选择而定。
若式1化合物与ERFR-抑制剂2e组合给药，则每单一剂量优选给药约100-15000微克2e。优选的是，给药2e的量为每单一剂量含有500-10000微克，优选750-8000微克，特别优选1000-7000微克2e。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药1000微克、1150微克、1200微克、1250微克、1300微克、1350微克、1400微克、1450微克、1500微克、1550微克、1600微克、1650微克、1700微克、1750微克、1800微克、1850微克、1900微克、1950微克、2000微克、2050微克、2100微克、2150微克、2200微克、2250微克、2300微克、2350微克、2400微克、2450微克、2500微克、2550微克、2600微克、2650微克、2700微克、2750微克、2800微克、2850微克、2900微克、2950微克、3000微克、3050微克、3100微克、3150微克、3200微克、3250微克、3300微克、3350微克、3400微克、3450微克、3500微克、3550微克、3600微克、3650微克、3700微克、3750微克、3800微克、3850微克、3900微克、3950微克、4000微克、4050微克、4100微克、4150微克、4200微克、4250微克、4300微克、4350微克、4400微克、4450微克、4500微克、4550微克、4600微克、4650微克、4700微克、4750微克、4800微克、4850微克、4900微克、4950微克、5000微克、5050微克、5100微克、5150微克、5200微克、5250微克、5300微克、5350微克、5400微克、5450微克、5500微克、5550微克、5600微克、5650微克、5700微克、5750微克、5800微克、5850微克、5900微克、5950微克、6000微克、6050微克、6100微克、6150微克、6200微克、6250微克、6300微克、6350微克、6400微克、6450微克、6500微克、6550微克、6600微克、6650微克、6700微克、6750微克、6800微克、6850微克、6900微克、6950微克或7000微克2e。在使用2e酸加成盐的情形中，所使用盐的相应量可容易地由技术人员自前文所予的数值计算而得，依酸的选择而定。
两种活性物质成份1与2可在各种情形中，通过吸入或通过口服、肠胃外或一些其他途径，以已知方式，与基本上常规的制剂中，例如平素片剂或包衣片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮液、粉末及溶液，使用惰性、无毒性、药学上适宜的载体或溶剂，一起或独立地给药。
用于药式1与2化合物的适宜的制剂包括片剂、胶囊、栓剂、溶液、粉末等。一种或多种药物活性化合物的比例应为组合物总量的0.05至90重量％的范围内，优选0.1至50重量％。适宜的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂，例如惰性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)，崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)，粘合剂(例如淀粉或白明胶)，润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)，和/或用于延迟释放的试剂，例如羧甲基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。
包衣片剂可相应地通过以常用于片剂包衣的物质包衣类似片剂所制成的片芯而制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释放或防止不相容性，片芯也可包含多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达到延迟释放，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或活性物质组合的糖浆或酏剂，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，与矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或香橙提取液。其也可含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯。
溶液以常规方式制备，例如通过添加等渗剂，防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐)，或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂和/或分散剂，然而，若例如使用水作为稀释剂，则有机溶剂可任选作为溶剂化合剂或溶解助剂使用，并转移至注射小瓶或安瓿或注射瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。适宜的栓剂可通过例如与用于此目的所提供的载体混合而制成，例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋形剂包括例如水，可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生或芝麻油)、单-或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)，糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)，和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
对于口服给药而言，除了上述载体之外，片剂当然可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及各种其他物质，例如淀粉，优选为马铃薯淀粉，明胶等。此外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)可同时使用于压片方法中。在水性悬浮液的情形中，除了上文所述赋形剂以外，活性物质可与各种矫味增强剂或着色剂混合。
优选地，即使当两种成份1与2独立地给药时，至少成份1是通过吸入给药。若成份1通过吸入给药，则当两种活性物质独立地服用时，成份2亦可例如通过口服或肠胃外途径，使用本领域中常规的制剂，例如平素片剂或包衣片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳化液、悬浮液、粉末及溶液，使用惰性、无毒性、药学上适宜的载体或溶剂给药。但是，本发明的药物组合优选使用含有活性物质1与2两者的单一制剂，或使用各仅含有活性物质1与2之一的单个制剂通过吸入给药，所述制剂适于通过吸入给药。
可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量剂量气雾剂(propellant-containing metered dose aerosol)或不含推进剂(propellant-free)的可吸入溶液。本发明含有活性物质1与2组合的可吸入粉末，可由活性物质本身或包含活性物质与生理学上可接受赋形剂的混合物所构成。在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括即用即制的浓缩液或无菌可吸入溶液。本发明的制剂可含有活性物质1与2的组合，无论是一起在一种制剂中，或在两种独立的制剂中。可在本发明范围内使用的这些配方，更详细地描述于本专利说明书的下一部分中。
A)含有本发明活性物质组合的可吸入粉末：
本发明的可吸入粉末可含有1与2，无论是独自还是与适宜的生理学上可接受的赋形剂混合。若活性物质1与2是与生理学上可接受的赋形剂混合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备这些本发明的可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖与多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂彼此之间的混合物。优选地，使用单-或二糖，而使用乳糖、海藻糖或葡萄糖为优选，特别是，但并非排外地，以其水合物形式使用。
在本发明可吸入粉末的范围内，赋形剂具有最大平均粒径为至高250微米，优选在10与150微米之间，最优选在15与80微米之间。有时似乎可适当地添加具有平均粒径为1至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的赋形剂中。这些较细赋形剂也选自前文所示的可能赋形剂。最后，为制备本发明的可吸入粉末，将微粉化的活性物质1与2，优选平均粒径为0.5至10微米，更优选1至6微米，添加至赋形剂混合物中。关于通过研磨与微粉化并最后将各成份一起混合以制备本发明可吸入粉末的方法为现有技术中已知的。本发明的可吸入粉末可以以含有1与2两者的单一粉末混合物形式，或以仅含有1与2的独立可吸入粉末形式制备与给药。
本发明的可吸入粉末可使用得知现有技术中的吸入器给药。本发明的可吸入粉末，其除了含有1与2以外，还含有生理上可接受的赋形剂，可例如利用吸入器给药，该吸入器是使用计量室，从储存室递送单一剂量，如在US 4570630A中所述，或通过其他方式，如在DE 36 25 685 A中所述。含有1与2而任选搭配生理学上可接受的赋形剂的本发明可吸入粉末，可例如使用已知名称为
Figure A200780031185D0062145907QIETU
的吸入器，或使用例如公开于EP 237507 A中的吸入器给药。本发明的可吸入粉末，其除了含有1与2以外，还含有生理学上可接受的赋形剂，优选包装至胶囊中(以产生所谓的小吸入管)，该胶囊使用于吸入器中，例如在WO 94/28958中所述。
关于在小吸入管中使用本发明药物组合的特别优选的吸入器，示于图1中。用于从胶囊吸入粉末状药物组合物的此种吸入器(
Figure A200780031185D0062145944QIETU
)，其特征为罩壳1，含有两个窗口2，平台3，其中有空气入口，且其备有通过滤网罩壳4所固定的滤网5，吸入室6，连接至平台3，于其上有按钮9，备有两个尖锐针销7且可逆向弹簧8移动，及吹管嘴12，其通过梭子10连接至罩壳1、平台3及覆盖物11，使其能够被翻开或关闭，及空气通孔13，供调节流动阻力。
若本发明的可吸入粉末要被包装在胶囊中，则根据上述的优选的给药方法，胶囊优选的应各含有1至30毫克。根据本发明，其每单一剂量无论是一起或单独地含有前文对于1与2所指定的剂量。
B)含有本发明活性物质组合的推进剂气体驱动的吸入气雾剂：
本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的物质1与2。1与2可存在于独立制剂或单一制剂中，其中1与2是无论是两者均被溶解，两者均被分散，或只有一种成份被溶解，而另一种被分散。用于制备本发明的吸入气雾剂的推进剂气体得知于现有技术。适宜的推进剂气体选自烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，和卤代烃，例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化衍生物与氟化衍生物。上文所述的推进剂气体可独自或以其混合物使用。特别优选的推进剂气体为卤代烷烃衍生物，其选自TG11、TG12、TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，及其混合物，推进剂气体TG134a、TG227及其混合物为优选。
本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂亦可含有其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH值调节剂。所有这些成份均为本领域中已知。
本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有至高5重量-％的活性物质1和/或2。本发明的气雾剂含有例如0.002至5重量-％，0.01至3重量-％，0.015至2重量-％，0.1至2重量-％，0.5至2重量-％，或0.5至1重量-％的活性物质1和/或2。
若活性物质1和/或2是以分散的形式存在，则活性物质的粒子优选具有平均粒径为至高10微米，优选0.1至6微米，更优选为1至5微米。
上文所提及的本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂，可使用本领域中已知的吸入器(MDI＝计量的剂量吸入器)给药。因此，在另一方面，本发明涉及如前述呈推进剂驱动气雾剂形式的药物组合物，与一种或多种适于给药所述气雾剂的吸入器组合。此外，本发明涉及吸入器，其特征在于其含有本发明的上述含推进剂气体的气雾剂。
本发明也涉及药筒(cartridge)，其装有适当阀门，并可用于适宜的吸入器中，且其含有本发明上文所提及的含推进剂气体的吸入气雾剂之一。适宜的药筒以及用本发明含有推进剂气体的可吸入气雾剂填充这些药筒的方法，得知于现有技术。
C)含有本发明活性物质1与2组合的不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液：
本发明的不含推进剂可吸入溶液含有例如水性或醇性，优选为乙醇性溶剂，可为乙醇性溶剂与水性溶剂的混合物。在水性/含乙醇溶剂混合物的情形中，乙醇与水的相对比例并不受限制，但最高限制为至高70体积百分比，更特别的为至高60体积百分比的乙醇。其余部分的体积由水构成。单独或一起含有1与2的溶液或悬浮液使用适宜的酸调节至pH为2至7，优选2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。特别适宜的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸与硫酸。亦可使用已与活性物质的形成酸加成盐的酸。在有机酸之中，抗坏血酸、富马酸和柠檬酸为优选。若需要，亦可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化品质以外的其他性质的情形中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸以调节pH。
根据本发明，在本发明制剂中添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐之一(乙二胺四乙酸)，作为稳定剂或络合剂，不是必要的。其他的实施方案可含有该化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。通常而言，其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的可吸入溶液是优选的。
可将共溶剂和/或其他赋形剂添加至本发明的不含推进剂可吸入溶液中。优选的共溶剂为含有羟基或其他极性基团的那些溶剂，例如醇-特别是异丙醇，二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇及聚氧化乙烯脂肪酸酯。在本文中的术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起调配于药理学上适宜的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。优选地，这些不具有药理学作用，或与所要的治疗相关，没有少许或至少没有不需要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨聚糖酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最终的药物制剂的存放期，矫味剂、维生素和/或其他本领域中已知添加剂。添加剂亦包括药理学上可接受的盐(例如氯化钠)作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未使用来调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，以及存在于人身体中的类维生素与维生素原。
防腐剂可用以保护制剂免于被病原体污染。适宜的防腐剂为本领域中已知的防腐剂，特别是氯化鲸蜡基吡锭、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以得知于现有技术的浓度。上文所述的防腐剂优选以至高50毫克/100毫升的浓度存在，更优选在5与20毫克/100毫升之间。
优选的制剂，除了含有溶剂水与活性物质1与2的组合以外，仅含有苯扎氯铵与乙二胺四乙酸钠。在另一优选实施方案中，没有乙二胺四乙酸钠存在。
本发明的不含推进剂的可吸入溶液特别使用能够使治疗剂量中少量液体制剂在数秒钟内雾化，以产生适于治疗吸入的气雾剂的吸入器给药。在本发明范围内，优选的吸入器为下述吸入器，其中量小于100微升，优选小于50微升，更优选在10与30微升间的活性物质溶液，可在优选一次喷雾中被雾化，以形成具有平均粒径为小于20微米，优选小于10微米的气雾剂，以使气雾剂的可吸入部分相当于治疗有效量。
用于不含推进剂的递送计量的吸入用液体药物组合物的此类适宜装置，描述于例如国际专利申请WO 91/14468中，以及WO 97/12687中(参阅特别是图6a与6b)。其中所述的雾化器(装置)已知名称为
Figure A200780031185D00651
上文所提及活性物质2的实例为本领域中已知的。相反，式1化合物不为本领域中已知。
下文所述合成的实例用以示例性地说明合成新的式1化合物的可能方法。但是，其仅意欲以步骤的实例示例性地说明本发明，而非以实施例方式将本发明限制于其于主题内容。
实施例
实施例1：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00652
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的单个非对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
实施例2：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00661
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
实施例3：N-(5-{2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00662
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的单个非对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
实施例4：N-(5-{2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00663
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
实施例5：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
实施例6：N-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[3-(6-甲氧基-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00672
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。
下文所述的合成实施例用以更详细地示例性地说明本发明的新化合物。但是，其仅作为方法的实例示例性地说明本发明，而非将其限制于后文举例内容中所述的主题内容。
HPLC方法(方法A)：Symmetry C18(Waters)：3.5微米；4.6×150毫米；柱温：20℃；梯度溶液：乙腈/磷酸盐缓冲液(pH7)20:80→80:20，30分钟；流量：1.0毫升/分钟；在220与254纳米处检测。
中间体产物1-8的合成
中间体产物1：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00681
a)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇：
在30分钟内，在0℃下，将90毫升(180.0毫摩尔)的丙基氯化镁(2M，于乙醚中)滴加至7.00毫升(54.0毫摩尔)邻氨基苯甲酸甲酯在无水THF(70毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后与100毫升3摩尔浓度氯化铵水溶液和乙酸乙酯混合。分离各相，并用乙酸乙酯彻底萃取水相。将合并的有机相用碳酸氢钾溶液与饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。粗产物无需进一步纯化，在下一反应步骤中使用。
产量：6.70克(60％)。
b){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
将1.40克(22.27毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至3.10克(14.05毫摩尔)4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇与3.60克(17.88毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在甲醇(40毫升)和乙酸(6毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用0.5摩尔浓度硫酸氢钾溶液与饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。粗产物无需进一步纯化，在下一反应步骤中使用。
产量：6.00克(产率，定量)。
c)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下，将8.85毫升(16.81毫摩尔)光气溶液(20重量％，于甲苯中)缓慢滴加至6.00克(15.28毫摩尔){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与5.32毫升(38.21毫摩尔)三乙胺在无水THF(80毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，与冰混合，并用饱和氨水溶液调节为碱性。用乙酸乙酯彻底萃取水相，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝6:1)后，得到产物，为黄色油状物。
产量：4.57克(71％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
将4.20克(10.03毫摩尔)[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在35毫升甲酸中的溶液，在环境温度下搅拌24小时，然后倾倒在冰上。将水相用饱和氨水溶液调节为碱性，并用乙酸乙酯彻底萃取。将混合的有机萃液用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，并与4毫升盐酸的乙酸乙酯溶液(饱和)混合。蒸干溶液，且与少量乙醇混合两次，并在真空中蒸干。残余物用二异丙基醚研磨，得到产物，为吸湿性盐酸盐。
产量：2.60克(73％)。
中间体产物2：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00691
a)3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇：
类似于中间体产物1a，该产物通过将2-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中于-78℃下反应，并加热至环境温度而获得。
产量：4.1克(99％)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b，该产物从3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100:0→98:2)纯化。
产量：7.70克(99％)。
c)[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，该产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。
产量：4.20克(51％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
类似于中间体产物1d，该产物从[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始而制备，为游离碱。
产量：2.90克(96％)；ESI-MS：[M+H]+＝309。
中间体产物3：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪-2’-酮
Figure A200780031185D00701
a)1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇：
在环境温度下，将2.45毫升(8.4毫摩尔)四异丙基氧钛(titaniumtetraisopropoxide)缓慢滴加至18.5克(55.8毫摩尔)2-二苄基氨基-苯甲酸甲酯在150毫升THF中的溶液中。搅拌1小时后，添加40.9毫升(122.7毫摩尔)乙基溴化镁(3M，于乙醚中)。将混合物搅拌1小时，再添加4毫升3摩尔浓度的乙基溴化镁溶液，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯化铵溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。将水相与1摩尔浓度盐酸混合，直到获得透明溶液为止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠溶液与氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸干。残余物通过层析(己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化。黄色油状物。
产量：10.0克(54％)。
b)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇：
将9.90克(30.1毫摩尔)1-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇溶于70毫升甲醇中，并在1克钯/炭(10％)存在下，在3巴氢压力下氢化。催化剂通过抽滤除去，蒸干滤液，残余物通过层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝5:1)纯化。白色固体。
产量：1.80克(40％)。
c){3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b所述的方法，从1.77克(11.86毫摩尔)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇与3.15克(15.66毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。所得的粗产物通过柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4:1)纯化。黄色油状物。
产量：2.60克。
d){1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，产物从2.60克(7.74毫摩尔){3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。此处的差异是不通过柱层析纯化。黄色油状物。
产量：2.60克。
e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮：
类似于中间体产物1d所述的方法，通过将3.10克(8.60毫摩尔){1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与30毫升甲酸反应而获得。黄色油状物。
产量：2.10克(94％)。
中间体产物4：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00721
a)3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇：
在-40℃下，将100毫升3摩尔浓度的乙基溴化镁的乙醚溶液滴加至7.77毫升(60毫摩尔)2-氨基-甲基苯甲酸在130毫升THF中的溶液中。将混合物搅拌过夜，并加热至环境温度，与饱和氯化铵溶液混合，用1摩尔浓度盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水萃取，用硫酸钠干燥，并蒸干。深红色油状物，其结晶析出并直接进一步反应。
产量：10.9克；质谱：[M+H]+＝180。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
在环境温度下，将3.16克(47.7毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至于18毫升甲醇中的5.70克(31.8毫摩尔)3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇与2.63毫升(47.7毫摩尔)乙酸中。然后缓慢滴加7.04克(35毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在18毫升甲醇中的溶液。添加结束后，将混合物搅拌4小时，与1摩尔浓度盐酸混合(生成气体)，接着用氨水溶液调节为碱性。其用乙酸乙酯萃取，并用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。残余物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度溶液，含有0.1％氨)纯化。黄色油状物。
产量：4.25克(37％)；质谱：[M+H]+＝365。
c)[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
在0℃至5℃下，将2.91克(9.6毫摩尔)三光气添加至3.50克(9.6毫摩尔){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯与3.37毫升(24毫摩尔)三乙胺在35毫升THF中的溶液中。将该混合物在环境温度下放置并搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤。蒸干滤液，残留的粗产物直接进一步直接反应。
产量：3.33克；质谱：[M+H]+＝391。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
在冰浴冷却下，将25毫升三氟乙酸滴加至3.20克[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(约75％)在25毫升二氯甲烷中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，蒸馏出溶剂，并将酸残余物通过与甲苯重复共沸而除去。为了释放出游离碱，将残余物与1摩尔浓度的氢氧化钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，并蒸干。将游离碱溶于8毫升甲醇中，并与盐酸的乙醚溶液混合。将其搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤，并用乙醚洗涤。
产量：2.15克(盐酸盐)；质谱：[M+H]+＝291。
中间体产物5：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮
Figure A200780031185D00731
a)1-(2-硝基-苯基)-环己醇：
在-50℃下及氮气下，将40.16毫升(80.32毫摩尔)苯基氯化镁(2M，于THF中)滴加至20.0克(80.32毫摩尔)2-硝基-碘苯在150毫升THF中的溶液中。搅拌15分钟后，迅速添加9.98毫升(96.30毫摩尔)环己酮。将反应混合物加热至环境温度，搅拌两小时，并与氯化铵溶液混合。分离出水相，且用乙酸乙酯彻底萃取。用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并蒸干。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)，得到产物，为褐色油状物。
产量：5.20克(29％)；Rf＝0.26(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10:1)；ESI-MS：[M+H-H2O]+＝204。
b)1-(2-氨基-苯基)-环己醇：
在环境温度下，将于70毫升乙醇中的5.20克(16.45毫摩尔)1-(2-硝基-苯基)-环己醇在尼镍存在下并在3巴氢压力下氢化4小时。通过硅藻土滤出催化剂，并在真空中蒸干滤液。残余物从己烷沉淀。
产量：1.53克(49％)；Rf＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)；ESI-MS：[M+H-H2O]+＝174。
c){3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b，化合物从1-(2-氨基-苯基)-环己醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝7∶1)，得到产物，为无色油状物。
产量：2.65克(66％)；Rf＝0.50(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)。
d){1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，从{3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。
产量：2.60克(92％)；Rf＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)。
e)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮：
类似于中间体产物1d，从[1，1-二甲基-3-(螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备。
产量：1.80克(92％)；Rf＝0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝95:5:0.5)；ESI-MS：[M+H]+＝303。
中间体产物6：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00751
a)3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇：
类似于中间体产物1a，产物通过将2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁在二氯甲烷中于-78℃→室温下反应而获得。
产量：5.20克(92％)；HPLC-MS：Rt＝12.85分钟(方法A)；ESI-MS：[M+H]+＝210。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b，产物从3-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化。产量：4.60克(47％)。
c)[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。
产量：4.60克(94％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
类似于中间体产物1d，产物从[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯开始而获得，为游离碱。
产量：3.00克(93％)；ESI-MS：[M+H]+＝321。
中间体产物7：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00761
a)3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷-3-醇：
类似于中间体产物1a，从2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯与乙基溴化镁制备。所得的产物通过层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝8:1)纯化。
产量：6.00克(74％)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b，产物从3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝6:1→2:1)纯化。
产量：4.50克(41％)。
c)[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。此处的差异是不通过柱层析纯化。无色油状物。
产量：4.8克。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
类似于中间体产物1d，标题化合物从[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备，为游离碱。
产量：3.00克(99％)。
中间体产物8：1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮
Figure A200780031185D00771
a)3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇：
产物通过将4.00克(22毫摩尔)2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯与5当量乙基溴化镁于-78℃->室温下在二氯甲烷中反应而获得。褐色油状物。
产量：4.47克(97％)。
b){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1b，从4.45克(21毫摩尔)3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-戊烷-3-醇与5.66克(28毫摩尔)(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备。褐色油状物。
产量：6.00克(72％)。
c)[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
类似于中间体产物1c，产物从6.00克(15.2毫摩尔){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯基氨基]-1，1-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备。黄色油状物。
产量：3.10克(48％)。
d)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮：
类似于中间体产物1d，从3.10克(8.5毫摩尔)[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备。产物以游离碱分离，而并没有转化成盐酸盐。黄色油状物。
产量：2.20克(98％)。
实施例7：N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00781
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：
在环境温度及氮大气下，将86微升(0.619毫摩尔)三乙胺添加至200毫克(0.564毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二丙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮盐酸盐在5毫升THF中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，添加218毫克(0.575毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺，并将混合物于环境温度下再搅拌2小时。将混合物冷却至10℃，与51毫克(2.34毫摩尔)硼氢化锂混合，加热至环境温度，并搅拌1小时。将其再冷却至10℃，并用15毫升水与20毫升二氯甲烷稀释。分离出水相，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。将残余物溶于8毫升乙酸乙酯中，并通过添加饱和的盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2，滤出所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并蒸干。
产量：260毫克(67％，盐酸盐)，HPLC：Rt＝19.8分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
在环境温度下，将于8毫升甲醇中的260毫克(0.386毫摩尔)N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐于26毫克钯/炭(10％)存在下氢化。通过硅藻土滤出催化剂，并用甲醇洗涤。在真空中蒸干滤液，且将残余物在乙醚中搅拌。
产量：120毫克(53％，盐酸盐)；质谱：[M+H]+＝548；HPLC：Rt＝14.7分钟(方法A)。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。根据本发明，此实施方案的(R)-对映异构体特别重要性。
实施例8：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00791
a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺：
类似关于实施例7a所述的步骤，从250毫克(0.66毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.66毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮制备。此处的差异是以盐酸盐获得的产物也通过层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化。
产量：190毫克(46％)，HPLC：Rt＝17.8分钟(方法A)。
b)N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基1-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺：
类似于实施例7b，将190毫克(0.31毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺氢化。分离催化剂后，将滤液去除溶剂，与8毫升乙酸乙酯混合，并通过添加盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，且将残余物在乙醚中搅拌，并过滤。
产量：40毫克(23％，盐酸盐)；质谱：[M+H]+＝532；HPLC：Rt＝11.8分钟(方法A)。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例9：N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲酸磺酰胺
Figure A200780031185D00801
a)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲酸磺酰胺：
类似于实施例7a，将292毫克(0.77毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.77毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-酮反应并后处理。将粗产物与8毫升乙酸乙酯混合，且用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，并将残余物在乙醚中搅拌。白色固体。
产量：400毫克(84％，盐酸盐)，HPLC：Rt＝15.2分钟(方法A)。
b)N-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲酸磺酰胺：
类似于实施例1b，产物从400毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1，4’-2H-3’，1’-苯并噁嗪)-2’-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐制备。
产量：230毫克(67％，盐酸盐)；质谱：[M+H]+＝490；HPLC：Rt＝8.9分钟(方法A)。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例10：N-[5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
Figure A200780031185D00811
将379毫克(1毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与290毫克(1毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮悬浮于5毫升乙醇中，并加热至70℃。将所得到的溶液在70℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。添加113毫克(3毫摩尔)硼氢化钠后，将混合物在环境温度下搅拌3小时，与0.7毫升饱和碳酸钾溶液混合，并再搅拌30分钟。将此混合物通过氧化铝(碱性)过滤，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)重复洗涤，并蒸干。将如此获得的粗产物通过层析(二氯甲烷，含有0-10％甲醇/氨＝9∶1)纯化。将如此获得的苄基醚溶于10毫升甲醇中，并在1巴氢压力下，用钯/炭作为催化剂进行氢化。接着将催化剂滤出，且蒸干滤液。白色固体。
产量338毫克(65％，2步)；质谱：[M+H]+＝520。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。(R)-N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐(与丙酮分子共结晶)的旋光度为-28.8°(c＝1％，在甲醇中，20℃)。
实施例11：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例7a，将246毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.65毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。一项差异为其省略盐酸盐的制备。相反，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。
产量：180毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：Rt＝17.4分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
在环境温度，将于9毫升甲醇中的175毫克N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐于40毫克阮尼镍存在下并在3巴氢压力下氢化。滤出催化剂，并使滤液去除溶剂。白色固体。
产量：131毫克(三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]+＝538。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例12：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例7a，将246毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.65毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应并后处理。差异为其省略盐酸盐的制备，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。
产量：220毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：Rt＝17.7分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例11b，从210毫克N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。
产量：154毫克(三氟乙酸盐)；质谱：[M+H]+＝538。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例13：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780031185D00831
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例7a，将237毫克(0.625毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。将粗产物溶于乙酸乙酯中，并用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH2。蒸馏出溶剂，且将残余物在乙醚中搅拌。然后，将如此获得的盐酸盐(330毫克)通过层析进一步纯化。
产量：90毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：Rt＝17.6分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例11b，将80毫克(0.118毫摩尔)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐氢化。米黄色固体。
产量：70毫克(三氟乙酸盐)；质谱法：[M+H]+＝550。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例14：N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
a)N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例7a，将235毫克(0.619毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-甲磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1-(3-氨基-3-甲基-丁基)-4，4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮反应。一项差异是粗制产物并不作为盐酸盐沉淀，而是通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1％三氟乙酸)纯化。
产量：150毫克(三氟乙酸盐)，HPLC：Rt＝16.9分钟(方法A)。
b)N-(5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺：
类似于实施例11b，标题化合物从N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4，4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。质谱：[M+H]+＝550。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。

Claims (33)

1.药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2
Figure A200780031185C00021
其中
R1与R2彼此独立地表示H、卤素或C1-4-烷基，或一起表示C1-6-亚烷基；且
R3表示H、卤素、OH、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基。
2.如权利要求1所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有一种或多种化合物作为其他活性物质2，所述化合物选自抗胆碱能药(2a)、PDE-IV-抑制剂(2b)、类固醇(2c)、LTD4-拮抗剂(2d)和EGFR-抑制剂(2e)。
3.如权利要求1或2所述的药物组合，其含有一种或多种通式1化合物，其中
R1与R2可以相同或不同，表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、氯、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合，其含有一种或多种通式1化合物，其中
R1与R2可以相同或不同，表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3表示氢、氟、OH、甲基或甲氧基。
5.如权利要求1至4中之一项所述的药物组合，其含有一种或多种通式1化合物，呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式。
6.如权利要求1至5中之一项所述的药物组合，其含有一种或多种通式1化合物，呈与药理学上可接受酸形成的酸加成盐的形式，以及任选地呈其溶剂合物和/或水合物形式。
7.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有抗胆碱能药(2a)作为其他活性物质2。
8.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有PDEIV-抑制剂(2b)作为其他活性物质2。
9.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有类固醇(2c)作为其他活性物质2。
10.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有LTD4-拮抗剂(2d)作为其他活性物质2。
11.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有EGFR-抑制剂(2e)作为其他活性物质2。
12.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的PDE-IV抑制剂(2b)。
13.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的类固醇(2c)。
14.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的LTD4-拮抗剂(2d)。
15.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的EGFR抑制剂(2e)。
16.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的类固醇(2c)。
17.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的LTD4-拮抗剂(2d)。
18.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的EGFR抑制剂(2e)。
19.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的类固醇(2c)和治疗量的LTD4-拮抗剂(2d)。
20.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的类固醇(2c)和治疗量的EGFR抑制剂(2e)。
21.如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的LTD4-拮抗剂(2d)和治疗量的EGFR抑制剂(2e)。
22.如权利要求1至21中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1与2以外，还含有可药用载体。
23.如权利要求1至21中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有治疗有效量的1与2以外，不含有可药用载体。
24.如权利要求1至23中之一项所述的药物组合，其特征在于其为适于吸入的制剂形式。
25.如权利要求24所述的药物组合，其特征在于其为选自可吸入粉末、推进剂驱动的计量剂量气雾剂，以及不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液的制剂。
26.如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为可吸入粉末，其含有1和2，以及适宜的生理学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自单糖、二糖、寡糖和多糖、多元醇、盐，或这些赋形剂彼此之间的混合物。
27.如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为推进剂驱动的可吸入气雾剂，其含有以溶解或分散形式的1和2。
28.如权利要求27所述的药物组合，其特征在于所述可吸入气雾剂含有作为推进剂气体的烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或卤代烃，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化衍生物和/或氟化衍生物。
29.如权利要求28所述的药物组合，其特征在于所述推进剂气体为TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，优选为TG134a、TG227或其混合物。
30.如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为不含推进剂的可吸入溶溶或悬浮液，其含有作为溶剂的水、乙醇，或水与乙醇的混合物。
31.如权利要求1至30中之一项所述的药物组合在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制产科学中的早产(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏的窦性心律，矫正心动过缓的心节律病(抗心律不齐)，治疗循环性休克(血管舒张与心脏容积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症。
32.如权利要求1至30中之一项所述的式1化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制产科学中的早产(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏的窦性心律，矫正心动过缓的心节律病(抗心律不齐)，治疗循环性休克(血管舒张与心脏容积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症，与至少一种其他的活性物质2组合。
33.如权利要求31或32所述的在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病选自多种起源的阻塞性肺病、多种起源的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、囊性纤维化、多种起源的支气管炎，支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺水肿。
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