TW200817009A - Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents

Description

200817009 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎醫藥組合，其除了一或多種，較佳為 一種通式1化合物以外

其中基團R1、R2及R3可具有請求項與專利說明書中所予之 意義，含有至少一種其他活性物質2，製備彼等之方法，及 其作為藥劑之用途。 【發明内容】 本發明係關於醫藥組合，其除了一或多種，較佳為一種 通式1化合物

其中 R與R 互相獨立表示Η、鹵素或C〗-4 -烧基，或一起表示 C卜6 -次烧基；且 R3 表示Η、鹵素、oh、Ch-烷基或0-C卜4-烷基； 視情況呈其藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物 形式以外，含有至少一種其他活性物質2。 本發明較佳係關於醫藥組合，其除了一或多種，較佳為 一種式1化合物以外，含有一或多種化合物作為其他活性物 122433 200817009 質2，其係選自抗膽鹼能藥（2a)、PDE-IV«抑制劑（2b)、類固醇 (2c)、LTD4-拮抗劑（加)及EGFR-抑制劑（2e)之中。 如上文定義之較佳醫藥組合係為除了一或多種，較佳為 一種通式1化合物，其中 R1與R2 其可為相同或不同，表示氫、敗、氣、甲基、乙基、 丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、 -ch2 -ch2 -ch2 ·αι2 或-ch2 -ch2 -ch2 _ch2 -ch2 -; R3 表示氫、氟、氯、o h、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基， 視情況呈其藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物 形式以外，含有至少一種其他活性物質2者。 如上文定義之較佳醫藥組合係為除了一或多種，較佳為 一種通式1化合物，其中 R與R 其可為相同或不同，表示氫、曱基、乙基、丙基， 或一起表示-(：112-(：112、-〇12-(：112_(：112、-〇12-012- ch2 -CH2 或-CH2 _CH2 _CH2 -CH2 -CH2 _ ; R3 - 表示氫、氟、OH、甲基或甲氧基； 視h况呈其藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物 形式以外，含有至少一種其他活性物質2者。 亦較佳者為上述醫藥組合，其除了一或多種，較佳為一 種通式1化合物，其中 /、R 其可為相同或不同，表示乙基、丙基，或一起表 示-ch2-ch2、-CH2-CH2-CH2、-ch2-ch2-ch2_ch24 -ch2 -ch2 -ch2 -ch2 -ch2 -; 122433 200817009 R3 表示氫、氟、OH、甲基或甲氧基； 視情況呈其藥學上可接受酸加成鹽、水合物或溶劑合物形 式以外，含有至少一種其他活性物質2。 亦較佳者為上述醫藥組合，其除了一或多種，較佳為一 種通式1化合物，其中 R1與R2 表示乙基、丙基，或一起表示-CIVCH2、 ch2_ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2-ch2*-ch2-ch2- CH2_CH2,CH2-; r3 表示氫、氟、OH或甲氧基； 視炀況呈其藥學上可接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物 形式以外，含有至少一種其他活性物質2。 於另一方面’本發明係關於上文所提及之新穎式1化合 物，呈個別光學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消 旋物形式。特佳者為呈對掌異構上純化合物形式之式1化合 物’然而根據本發明式1化合物之尺_對掌異構物係具有異常 重要性。式1化合物之R_對掌異構物可以通式及-i表示 P1

其中基團R1、R2及R3可具有上文所予之意義。 分離外消旋物成為個另情掌異構物《方法係為此項技藝 中已知’且可以類似方式用以製備式i化合物之對掌異構上 純R-與S-對掌異構物。 亦特佳者為醫藥組合，其另外含有一或多種，較佳為一 122433 200817009 種通式1化合物，選自以下化合物中 1·1 : 二甲基-3-(4-甲基-2-酮基-4Η·苯并[d][l，3]啰 畊小基）-丙胺基H-經基-乙基[2·經基-苯基)-甲烷磺醯胺 1·2 : Ν-(5-{2-[1，1-二曱基-3-(2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊 4-基)· 丙胺基]_1_經基-乙基}-2-經基-苯基）-甲烧磺醯胺 1·3 : Ν-(5·{2-[3-(4-乙基-2-酮基-4Η·苯并[d][l，3]噚畊-1-基）_"_

二甲基-丙胺基]小經基·乙基}-2-經基·苯基)·曱烷磺醯胺 1·4 : Ν-(5-{2-|>(4,4-二曱基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]，畊小 基一甲基-丙胺基經基-乙基}-2-經基-苯基）-甲 烷磺醯胺 1.5 : N_(2_經基 _5_{1_經基-2·[3·(6-經基-4,4·二曱基-2_酮基 _4Η- 苯并[d][l，3]嘮嗜-1-基）-1，1-二甲基_丙胺基]-乙基卜笨 基）-甲烧磧醢胺 1.6 : Ν·(2-經基·5_{1-經基-2-[3-(6-曱氧基-4,4-二甲基_2_酮基 •4Η-苯并[d][l，3p号畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基;]_乙基卜 苯基）-甲烷磺醯胺 1.7 : >Κ5-{2·[1，1-二甲基-3-(2-酮基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l，3] 崎喷-1-基）·丙胺基]-1-經基-乙基}_2_經基-苯基）-甲烧 磺醯胺 1·8 : Ν-[5-(2·{1，1-二甲基-3·[螺（環己烷·1，4，-211-3|，1*-苯并噚 畊）-2’-酮基-1-基]-丙胺基[1-羥基-乙基）·2·羥基-苯基]- 甲烷磺醯胺 1·9 : Ν_[5_(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基-i，4f-2H-3UL 苯并噚 畊）-2’-酮基小基·]-丙胺基}-1-羥基·乙基）-2-羥基-苯基]- 122433 200817009 甲烷磺醯胺 1·1〇 : Ν-(5-{2-[3·(4,4_ 二乙基-2-酮基·4Η-苯并[d][l，3]呤畊-1- 基二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲 烷磺醯胺： 1·11 · Ν-(5-{2-[3-(4?4-一 乙基 _6_ 氣基-2-晒基-4Η-本弁[d][l，3]$ 味-1-基）·1，1-二甲基-丙胺基]-1-喪基-乙基}-2-經基-苯 基）-甲烷磺醯胺 L12 : Ν-(5-{2-[3·(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H·苯并[d][l，3]嘮 哨* -1·基）·1，1·«一甲基·丙胺基]-1-經基-乙基}-2-窥基-苯 基）-甲烷磺醯胺 113 : Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8·曱氧基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3] 嘮畊-1-基）-1，1·二甲基-丙胺基]小羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺 1·14 : Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基曱氧基-2-酮基-4Η·苯并[d][l，3] 亏井·1·基一曱基-丙胺基]-1-輕基-乙基經基一 苯基）-甲烷磺醯胺 視情况呈其互變異構物、互變異構物之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 亦特佳者為醫藥組合，其另外含有一或多種，較佳為一 種通式1化合物，選自以下化合物中 工·7 · 曱基 酮基 _4,4-二丙基 4Η·苯并[d][l，3] 嘮畔-1-基丙胺基]-1-羥基-乙基卜2_羥基_苯基 > 曱烷 磺醯胺 L8 ： NKW1，1-二甲基 _3·[螺（環己烷-1，4，-211-3，，1*-苯并崎 122433 -10- 200817009 p井）-2·-酮基-1-基]-丙胺基}-l-經基-乙基經基苯基]_ 甲烷磺醯胺 1*9： Ν·[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環丙基-ΐ，4，-2Η-3，，Γ-苯并巧 啡）-2’-酮基-1_基]-丙胺基}小經基·乙基）_2_經基·苯基]_ 曱烷磺醯胺 1.10 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-酮基-4H_ 苯并[d][1，3]呤畊-μ 基）-1，1-二甲基-丙胺基]基-乙基}-2-經基-苯基）-甲 烷磺醯胺： 1·11 . Ν-(5-{2-[3-(4,4·二乙基-6·氟基-2-酮基-4Η-苯并[(1][1，3]饮号 啡-1-基）_1，1·二甲基_丙胺基]-1-¾基-乙基卜2-經基-苯 基）-甲烷磺醯胺 1·12 : Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-姻基-4Η-苯并[d][l，3]巧 喷-1·基）-1，1-二甲基-丙胺基]小經基-乙基經基-苯 基）-甲烧石黃醯胺 113 · Ν-(5-{2·[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3] 崎畊-1-基）-l，l-二甲基-丙胺基]-1-羥基·乙基}_2_羥基-苯基）-曱烷磺醯胺 1.14 : N-(5-{2-[3_(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-酮基·4Η-苯并[d][l，3] 崎畊小基）-1，μ二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}·2·羥基-苯基）-甲烧續酿胺 視情況呈其互變異構物、互變異構物之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳醫藥組合係除了一或多種，較佳為一種式1化合物 以外，含有一或多種，較佳為一種抗膽驗能藥2a作為其他 122433 -11- 200817009 活性物質，視情況與藥學上可接受之賦形劑合併。 在根據本發明之醫藥組合中，抗膽鹼能藥2a較佳係選自 提歐多平（tiotropium)鹽（2a.l)、奥克西搓品（oxitropium)鹽 (2a.2)、弗多平（fhitropium)鹽（2a.3)、依普拉搓品（ipratropium)鹽 (2a.4)、糖 ρ比鑌（glycopyrronimn)鹽（2a.5)、搓斯平(trospium)鹽（2a.6) 及式2a.7至2a.l3化合物之中。

在上文所提及之鹽2a.l至2a.6中，陽離子提歐多平(tiotropium)、 奥克西搓品（oxitropium)、弗多平（flutropium)、依普拉搓品 (ipratropium)、糠说鏘（glycopyrronium)及搓斯平（壮(^^1111)係為具 藥理學活性之成份。對上文所提及陽離子之明確指稱係藉 由用辭2a.r至2a.6f指示。對上文所提及鹽2a.l至2a.6之任何 指稱當然亦包括指稱其相應之陽離子提歐多平（tiotropium) (2a.r)、奥克西搓品（oxitropium) (2a.2’）、弗多平（flutropium) (2a.3’）、依普拉搓品（ipratropium) (2a.4’）、糖 p比鑌(glycopyrronium) (2a.5f) ^ Μ Μ Ψ (trospium) (2a.6f) ° 根據本發明，所謂鹽2a.l至2a.6係意指除了陽離子提歐多 平（tiotropium) (2a.lf)、奥克西搓品（oxitropium) (2a.2，）、弗多平 (flutropium) (2a.3f)、依普拉搓品（ipratr〇piUm) (2a.4，)、糖吡鑌 (glycopyrronium) (2a.5f)及搓斯平（trospium) (2a.6f)以外，含有作為 抗衡離子（陰離子）之氯根、溴根、峨根、硫酸根、填酸根、 甲烧磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、檸檬酸根、 反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根 或對-甲苯磺酸根之化合物，然而氯根、溴根、碘根、硫酸 根、甲烷磺酸根或對-曱苯磺酸根係較佳作為抗衡離子。在 122433 -12- 200817009 :有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽係為特 佳。在搓斯平（trospium)鹽（2a.6)之情況中，氯化物為特佳。 在其他鹽2a.l至2a.5之情況中，甲烷磺酸鹽與溴化物係具有 特別重要性。特別重要的是含有提歐多平（ti〇trcpium)鹽 (2a.l)、奥克西搓品（〇xitr〇pi聰）鹽（h·】）或依普拉搓品 (ipratropium)鹽（2a.4)之藥劑組合，然而根據本發明，個別= 化物係具有特別重要性。溴化提歐多平（ti〇tr〇pium br〇mi抝係 具有特別重要性。上文所提及之鹽可視情況以其溶劑合物 或水合物形式，較佳係以其水合物形式，存在於根據本發 明之藥劑組合中。在溴化提歐多平之情況中，根據本發明 之藥劑組合較佳係含有呈結晶性形式之溴化提歐多平單水 合物，其係得知自W0 02/30928。若溴化提歐多平係以無水 形式使用於根據本發明之藥劑組合中，則較佳係使用無水 結晶性溴化提歐多平，其係得知自w〇 〇3/〇〇〇265。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥2aj至2a.6之新 穎較佳藥劑組合之實例，係為含有以下化合物之組合，L4 與 2a.l，1·4 與 2a.2 ; 1·4 與 2a.3 ; 1.4 與 2a.4 ; 1·4 與 2a.5 ; 1.4 與 2a.6 ; 1·5 與 2a.l ; 1·5 與 2a.2 ; 1·5 與 2a.3 ; 1.5 與 2a.4 ; 1·5 與 2a.5 ; 1.5 與 2a.6，1·6 與 2a.l ; 1·6 與 2a.2 ; 1·6 與 2a.3 ; 1·6 與 2a.4 ; 1·6 與 2a.5 ; 1·6 與 2a.6 ; 1·7 與 2a.l ; 1.7 與 2a.2 ; 1·7 與 2a.3 ; 1.7 與 2a.4 ; 1·7 與 2a.5，1·7 與 2a.6 ; 1·8 與 2a.l ; 1·8 與 2a.2 ; 1·8 與 2a.3 ; 1·8 與 2a.4 ; 1·8 與 2a.5 ; 1.8 與 2a.6 ; 1·9 與 2a.l ; 1·9 與 2a.2 ; 1·9 與 2a.3 ; 1·9 與 2a.4; 1·9 與 2a.5; 1·9 與 2a.6; 1·1〇 與 2a.l; 1.10 與 2a.2 ; 1·10 與 2a.3 ; 1·10 與 2a.4 ; 1·1〇 與 2a.5 ; U〇 與 2也6 ; 1.11 與 2a.l ; 1.11 與 2a.2 ; 122433 -13- 200817009 1·11 與 2a.3 ; 1.12 與 2a.2 ; 1.13 與 2a.l ; 1·13 與 2a.6 ; 1·11 與 2a.4 1·12 與 2a.3 1.13 與 2a.2 1.14 與 2a.l 1·11 與 2a.5 ; 1·12 與 2a.4 ; 1.13 與 2a.3 ; 1·14 與 2a.2 ; 1·11 與 2a.6 ; 1·12 與 2a.5 ; 1.13 與 2a.4 ; 1·14 與 2a.3 ; 1.12 與 2a.l 1·12 與 2a.6 1·13 與 2a.5 1·14 與 2a.4

1.14與2a.5 ; 1·14與2a.6 ;於各情況中，視情況呈其外消旋物、 對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上 可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所述之組合中，根據本發明之較佳者係為含有化 合物 1·7, 1·8, 1.9，1.10，1.11，1.12，1.13 或 1.14 之一作為式 1 化合物 者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為含 有化合物2a.l，2a.2或2η·4之一作為化合物2a者，然而根據本 發明，含有化合物2a.l之組合係具有特別重要性。 上文所提及之抗膽鹼能藥係視情況具有對掌性碳中心。 於此情況中，根據本發明之藥劑組合可含有呈其對掌異構 物、對掌異構物之混合物或外消旋物形式之抗膽鹼能藥， 然而較佳係使用對掌異構上純抗膽鹼能藥。 在本發明之另-項較佳具體實施例中’被包含在根據本 發明藥劑組合中之抗膽鹼能^2a係選自式2a 7之醆Ch — …

2a.7 其中 表不陰離子’具有單一陰電荷 較佳為一種陰離 122433 200817009 子，選自氟根、氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷 酸根、甲烧磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋 酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草 酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲笨續酸根之中， 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或水合物形式。較佳藥 劑組合係含有式2a.7之鹽，其中 X 表示陰離子，具有單一陰電荷，較佳為一種陰離

子，選自氟根、氯根、溴根、甲烷磺酸根及對_ 甲苯磺酸根之中，較佳為溴根， 視h況呈其外消旋物、對掌異構物或水合物形式。較佳藥 劑組合係含有式2a.7之鹽，其中 X 表示陰離子，具有單一陰電荷，較佳為一種陰離 子，選自氯根、溴根及曱烷磺酸根之中，較佳為 溴根， 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或水合物形式。

特佳藥劑組合係含有呈溴化物形式之式2aj化合物 別重要的是含有式2a.7-烯之對掌異構物之藥劑組合

中X·可具有上文所予之意義。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥2a.7之新賴藥 劑組合之實例’係為含有以下化合物之組合U與1 4 122433 -15- 200817009 與 2a.7-稀；1·5 與 2a.7 ; 1·5 與 2aJ-烯；1.6 與 2a.7 ; 1·6 與 2a.7-烯； 1·7 與 2a.7 ; 1·7 與 2a/7-烯；1.8 與 2a.7 ; 1·8 與 2a.7_烯；ΐ·9 與 2a.7 ; 1·9 與 2a.7-稀；1·10 與 2a.7; 1·ΐ〇 與 2a.7-烯；l.ii 與 2a；7; ι·η 與 2a/7-烯；1·12 與 2a.7 ; 1·12 與 2a.7·烯；1.13 與 2a.7 ; 1·13 與 2a.7-烯；1·14 與2a.7或1.14與2a.7-烯；於各情況中，視情況呈其外消旋物、 對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上 可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化 a 物 1·7, 1·8，1·9, 1·10, 1·11，1·12, ι·13 或 1.14 之一作為式 1 化合 物者。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，被包含在根據本 發明醫藥組合中之抗膽鹼能藥2a係選自式2a.8鹽之中。

其中R表示無論是曱基(2&·8·ΐ)或乙基(2α·8·2)，且其中χ-可 具有上文所予之意義。在一項替代具體實施例中，式2a.8 化合物係以自由態鹼2a.8-鹼形式存在

根據本發明之醫藥組合可含有式2a.8 (或2a.8-鹼)抗膽驗 122433 -16-

化合物 1·7，1.8，1.9，1·10，1·ΐΐ，ι·ΐ2，ι·ΐ3 或 1·14 之 物者。

200817009 能藥，呈其對掌異構物、對掌異構物之混合物或外消旋物 形式。式2a.8 (或2a.8-鹼）較佳係以其R-對掌異構物形式存在。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥2a.8之新穎醫 藥組合之實例，係為含有以下化合物之組合，1.4與2a.s.l ; 1-4# 2a.8.2 ； 1.5 ^ 2a.8.1 ； 1.5 # 2a.8.2 ； 1.6 M 2a.8.1 ； 1.6 ^ 2a.8.2 ； 1·7 與 2η·8·1; 1·7 與 2α·8·2 ; 1·8 與 2α·8·1 ; 1·8 與 2a.8.2 ; 1·9 與 2a.8.1 ; 1·9 與 2a.8.2 ; 1·10 與 2a.8.1 ; 1·1〇 與 2a.8.2 ; 1·11 與 2a.8.1 ; 1·11 與 2β·8·2 ; 1·12 與 2α·8·1 ; 1·12 與 2a.8.2 ; 1·13 與 2a.8.1 ; U3 與 2a.8 2 ; 1.14與2a.8.1或1.14與2a.8.2 ;於各情況中，視情況呈其外消旋 物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 一作為式1化合 在本發明之另-項較佳具體實施例中，i包含在根據本 發明醫藥組合中之2抗膽驗能藥2a係選自式缸9化合物之中

N X 2a.9 其中 A 表示雙重結合之基團 V / C-C h2 h2

’選自以下組群 及从. I 122433 -17- 200817009 χ· 上文所提及具有單一陰電荷之陰離子之一，較佳 為氯根、溴根或甲烷磺酸根， R與R 其可為相同或不同，表示選自甲基、乙基、正_ 丙基及異丙基中之基團，其可視情況被羥基或氟 取代’較佳為未經取代之甲基； R3，R4，R5及R6，其可為相同或不同，表示氫、曱基、乙基、 甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3 或 no2 ; R 表示氫、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、-CH2 -F、 -CH2-CH2，F、-0-CH2F、-0-CH2CH2F、_CH2OH、 -CH2CH2〇H、cf3、-CH2-〇Me、-CH2_ai2-OMe、 _CHr〇Et、-CH2_CH2-OEt、_〇-COMe、-O-COEt、 _aCOCF3、氟、氣或溴。 式2a·9化合物係為此項技藝中已知（WO 02/32899)。 在根據本發明醫藥組合之範圍内，較佳式2也9化合物係 為其中 ^ 表示溴根； R與R其可為相同或不同，表示甲基或乙基，較佳為甲基； R3, R4, R5及R6，其可為相同或不同，表示氫、甲基、甲氧 基、氣或氟； R7 表示氫、甲基或氟者。 特別重要的是含有式2a.9化合物之醫藥組合，其中 A 表示雙重結合之基團，選自 122433 -18- 200817009

ο 特別重要的是以下筚南丨人 4人 r梁4組合，其除了式i化合物以外， 含有下列式2a.9化合物之_ : -2,2-二苯基丙酸水解顛⑨醇㈣化甲吻圳， _ 2,2_二苯基丙酸東莨菪醇酯-溴化曱烷(2a.9.2)， -2-氟基-2,2-二苯基醋酸東E菪醇醋_漠化甲烧(2a.9.3)， _ 2_氣基·2,2·二笨基醋酸水解顛料酯-演化曱烧（2a.9.4)， 式2a.9化合物可視情況以其對掌異構物、其對掌異構物 之混合物或外消旋物形式，以及視情況以其水合物及/或溶 劑合物形式存在。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥251.9之新穎醫 藥組合之實例，係為含有以下化合物之組合，L4與; 1·4 與 2a.9.2 ; 1·4 與 2a.9.3 ; L4 與 2α·9·4 ; L5 與 2a.9.1 ; 1.5 與 2a.9.2 ; 1·5 與 2a.9.3，1·5 與 2a.9.4 ; 1·6 與 2a.9.1 ; 1·6 與 2a.9.2 ; 1·6 與 2a.9.3 ; 1·6 與 2a.9.4 ; 1.7 與 2a.9.1; 1·7 與 2a.9.2 ; 1.7 與 2a.9.3 ; 1·7 與 2a.9.4 ; 1·8 與 2a.9.1 ; 1·8 與 2a.9.2 ; 1.8 與 2a.9.3 ; 1·8 與 2a.9.4 ; 1.9 與 2a.9.1 ; 1·9 與 2a.9.2; 1·9 與 2a.9.3; 1·9 與 2a.9.4; 1·10 與 2a.9.1; 1·10 與 2a.9.2 ; 1·1 ❹與 2a.9.3 ; 1·1〇 與 2α·9·4 ; 1·11 與 2a.9.1 ; 1·11 與 2a.9.2 ; 1.11 與 2a.9.3 ; 1·11 與 2α·9·4 ; 1·12 與 2α·9·1 ; 1·12 與 2α·9·2 ; 1·12 與 2a.9.3 ; 1·12 與 2a.9.4 ; 1·13 與 2α·9·1 ; 1.13 與 2a.9.2 ; 1·13 與 2a.9.3 ; 1·13 與 2a.9.4 ; 1·14 與 2a.9.1 ; 1·14 與 2a.9.2 ; 1·14 與 2α·9·3 ; 1·14 與 2a.9.4 ; 於各情況中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映 異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、 122433 -19- 200817009 溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發 化合物 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, U1，L12, U3 或之係^ 3 有 ^ I 凡14之一作為式1化合 者。在上文所提及之組合中，根㈣” 含有化合物2a.9.1或2a.9.2之一作為化人札, 為 乍為化5物Μ·9者，然而根據 本發明，含有化合物2a.9.2之組合係具有特別重要性。 y χ-

在本發明之另-項㈣具體實施财，被包含在根據本 發明醫藥組合中之抗f鹼能藥2a係選自式缸⑽化合

A Η

其中 a’x，r1&r2可具有上文所予之意義’且其中 R'Ar'WUru ’其可為相同或不同表示氫甲 基、乙基、曱氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、％ 或N〇2，然而至少一個基團尺7，圮，;^，111〇，尺11及1112可不為

氣。 I 式2a.l0化合物係為此項技藝中已知（w〇 〇2/32898)。 在根據本發明醫藥組合之範圍内，較佳式2a.l0化合物係 為其中 A 表不雙重結合之基團，選自

Η 〇 Η. C=c Η Η 與 122433 200817009 X_ 表示溴根； R1與R2其可為相同或不同，表示甲基或乙基，較佳為甲基； R7, R8, R9, R1% Rll及Rl2 ’其可為相同或不同，表示氫、 氟、氣或溴’較佳為氟，然而至少一個基團R7，R 8，R9，R1 G r1 1 及R12可不為氫者。 特別重要的是以下藥劑組合，其除了式i化合物以外， 含有下列式2a.l〇化合物之一： 3,3^4,41^四I基二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯-溴化甲烷 (2a.l0.1)， -3,3’，4,4’-四氟基二苯基乙醇酸東莨菪醇酯-溴化曱烷 (2a.l0.2)， -4,4’-二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯·漠化甲烷（2a.1〇.3)， -4,4’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯-漠化甲烷（2a.1〇.4)， 3,3^二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯_漠化甲烧(2a.1〇.5)， -3,3’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯_漠化甲烷（2a.1〇.6)。 式2a.l0化合物可視情況以其對掌異構物、對掌異構物之 混合物或外消旋物形式，以及視情況以其水合物及/或溶劑 合物形式存在。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥2a,10之新穎醫 樂組合之實例’係為含有以下化合物之組合，1.4與2a.1〇el ; 1·4 與 2a.l(K2 ; 1·4 與 2a.l〇.3 ; 1·4 與 2a.l0.4 ; 1·4 與 2a.l0.5 ; 1·4 與 2a.l0.6 ; 1·5 與 2a.l0.1 ; 1·5 與 2a.l0.2 ; 1·5 與 2a.l〇.3 ; 1·5 與 2a.l0.4 ; 1.5 與 2a.l0.5 ; 1.5 與 2a.l(K6 ; 1·6 與 2a.l0.1 ; 1·6 與 2a.l0.2 ; 1·6 與 2a.l0.3 ; 1·6 與 2a.l0.4 ; 1·6 與 2a.l0.5 ; 1.6 與 2α·10·6 ; 1.7 與 2α·10·1 ; 122433 -21- 200817009 1.7 與 2a.l0.2 ; 1·7 與 2α·10·3 ; 1·7 與 2a.l0.4 ; 1.7 與 2a.l0.5 ; 1.7 與 2也10.6 ; 1·8 與 2a.l0.1 ; 1·8 與 2a.l(K2 ; 1·8 與 2a.l(K3 ; 1·8 與 2a.l0.4 ; 1·8 與 2a.l0.5 ; 1.8 與 2a.l0.6 ; 1·9 與 2a.l0.1 ; 1·9 與 2ε·10·2 ; 1·9 與 2a.l0.3 ; 1·9 與 2a.l0.4 ; 1·9 與 2a.l0.5 ; 1·9 與 2a.l0.6 ; 1·1〇 與 2a.l0.1 ; 1·10 與 2a.l0.2 ; 1.10 與 2a.l(U ; 1·10 與 2a.l0.4 ; 1·1〇 與 2a.l0.5 ; 1·10 與 2a.l0.6 ; 1·11 與 2a.l0.1 ; 1·11 與 2a.l0.2 ; 1·11 與 2a.l0.3 ; 1·11 與 2a.l0.4 ; 1·11 與 2α·10·5 ; 1·11 與 2a.l0.6 ; 1·12 與 2a.l(U ; 1·12 與 2a.l0.2 ; 1·12 與 2a.l0.3 ; 1·12 與 2a.l0.4 ; 1·12 與 2a.l0.5 ; 1·12 與 2a.l(K6 ; 1·13 舆 2a.l0.1 ; 1·13 與 2a.l0.2 ; 1·13 與 2a l(U ; 1·13 與 2a.l0.4 ; 1·13 與 2a.l0.5 ; L13 與 2a.l0.6 ; 1·14 與 2a.l(U ; 1·14 與 2a.l0.2 ; 1·14 與 2a.l0.3 ; 1.14 與2纽,10.4;1.14與2^10.5;1.14與 2a.l0.6 ;於各情況中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或 非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11，1.12, 1·13 或 1.14 之一作為式 i 化合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物2a.l0.1，2a.l0.2, 2a.l0.3或2a.l0.4之一作為化合物 2a·10者’然而根據本發明，含有化合物2a.l0.1或2a.l0.2之組 合係具有特別重要性。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，被包含在根據本 發明醫藥組合中之抗膽鹼能藥2a係選自式2a.ll化合物之中 122433 -22- 200817009

2a.ll 其中 A與X 可具有上文所予之意義，且其中

Rl5 表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟； R1與R2其可為相同或不同，表示Ci 烷基，其可視情況 被C3 _C6 -環烷基、羥基或_素取代， 或 R1’與R2’一起表*_C3_C5_次烷基橋基； R13, R14, R13’及R14’，其可為相同或不同，表示氫、4(4-烷基、-CVQ·烷氧基、羥基、-CF3、·ασ2、CN、 N〇2或鹵素。 式2a.u化合物係為此項技藝中已知（WO 03/064419)。

在根據本發明醫藥組合之範圍内，較佳式2a.ll化合物係 為其中 A 表示雙重結合之基團，選自

X_ .表示陰離子，選自氯根、溴根及甲烷磺酸根，較 佳為漠根； R15 表示羥基、曱基或氟，較佳為甲基或羥基； R1’與R2’其可為相同或不同，表示甲基或乙基，較佳為甲基； 122433 -23- 200817009 不同，表示氫、-CF3、 〇 ’特佳式2a.ll化合物係 尺13，尺14，尺13’及1114’，其可為相同或 •CHF2或氟，較佳為氫或氟 在根據本發明醫藥組合之範圍内 為其中 A 表示雙重結合之基團，選启 w Ό Η Ο Η

表示溴根； R15 表示羥基或甲基，較佳為甲基； R1與R2其可為相同或不同，表+田i 』表不甲基或乙基，較佳為甲基； R13，R14，R13’及R14’，豆可為相 马相冋或不同，表示氫或氟者。 特別重要的是以下藥劑組合，其除了式“匕合物以外， 含有下列式2a.ll化合物之一： _ 9-經基-第领酸水解顛#醇醋溴化曱烧如·叫； • 9·敗-第_9_缓酸水解顛祐醇醋漠化甲烷（2心.2); -9-經基·||领酸東t菪醇漠化甲 _ 9-敗-苐-9·叛酸東t菪醇醋漠化甲烧如綱； 9甲基g 9-敌酸水解顛霖醇醋演化甲烧; -9-甲基-蕹錢酸東莨菪醇酯溴化曱烷伽比小 式2a.ll化合物可視情況以其對掌異構物、對掌異構物之 混合物或外消旋物形式，以及視情況以其水合物及/或溶劑 合物形式存在。 平又佳式1化 σ物/、上文所提及抗膽鹼:能樂之新穎醫 二、a之貝例係為含有以下化合物之組合，1.4與2a.ll.l ; 122433 -24- 200817009 1·4 與 2a.ll.2 ; 1·4 與 2a.lL3 ; 1.4 與 2a.ll.4 ; 1.4 與 2a.ll.5 ; 1·4 與 2η·11·6 ; 1·5 與 2ε·11·1 ; 1·5 與 2α·11·2 ; 1·5 與 2ε·11·3 ; 1·5 與 2β·11·4 ; 1·5 與 2a.ll.5 ; 1·5 與 2a.ll.6 ; 1·6 與 2a.ll.l ; 1·6 與 2a.ll.2 ; 1·6 與 2a.ll.3 ； 1.6^2a.ll.4； 1.6 ^ 2a.ll.5 ； 1.6 ^ 2a.ll.6 ； 1.7 # 2a.ll.l ； 1.7 與 2a.ll.2 ; 1.7 與 2a.ll.3 ; 1.7 與 2a.ll.4 ; 1.7 與 2a.ll.5 ; 1.7 與 2a.lL6 ; 1·8 與 2a.ll.l ; 1·8 與 2a.ll.2 ; 1·8 與 2a.ll.3 ; 1.8 與 2a.ll.4 ; 1·8 與 2β·11·5 ; 1·8 與 2a.ll.6 ; 1·9 與 2a.ll.l ; 1·9 與 2η·11·2 ; 1·9 與 2a.ll.3 ; 1·9 與 2a.ll.4 ; 1·9 與 2a.ll.5 ; 1·9 與 2a.ll.6 ; 1·1〇 與 2a.ll.l ; 1·10 與 2a.ll.2 ; 1·1〇 與 2a.ll.3; 1·1〇 與 2a.ll.4; 1·1〇 與 2a.ll.S; 1·1〇 與 2a.ll.6，1·11 與 2a.ll.l ; 1·11 與 2a.ll.2 ; 1.11 與 2a,11.3 ; 1·11 與 2a.lL4; 1·11 與 2a.ll.5; 1·11 與 2a.ll.6; 1·12 與 2a.lLl; 1·12 與 2a.ll.2; 1.12 與 2a.ll.3 ; 1·12 與 2a.ll.4 ; 1·12 與 2a.ll.5 ; 1.12 與 2a.ll.6 ; 1·13 與 2a.ll.l，1·13 與 2a.ll.2 ; 1·13 與 2a.ll.3 ; 1·13 與 2α·11·4 ; 1·13 盘 2a.ll.5 , 1·13 與 2a.ll.6 ; 1·14 與 2α·11·1 ; 1·14 與 2a.ll.2 ; 1·14 與 2a.ll.3，1·14 與 2a.ll.4 ; 1·14 與 2a.ll.5 ; 1.14 與 2a.ll.6 ;於各情況 中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形 式’及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11，1.12, 1·13 或 1.14 之一作為式 1 化合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物2a.ll.2，2a.lL4，2a.ll.5或2a.ll.6之一作為化合物 2a.ll者，然而根據本發明，含有化合物2a.1L5或2aJL6之組 合係具有特別重要性。 122433 -25- 200817009

在本發明之 另項較佳具體實·施例 發明醫藥組合中夕 ^ 之抗膽驗能藥2a係選 R2’\+/R1” . X 中，被包含在根據本 自式2a.l2化合物之中

R 17 〇Yr16ilTfl

R 18, R 18· 17· 2a.l2

其中X·可具有上文所予之意義，且其中 D與B其可為相同或不同，較佳為相同，表示〇、8、贿、 CH2、CH==CH 或 N(Ci 烧基）；

Rl6 表示氫、羥基、-Cl -c4-燒基、-c4-烷氧基、-Cl _c4. 次烷基确素、次烷基_幽素、-c「c4_次烷 基-OH、_CF3、chf2、-Cl_c4-次.烷基必_C4-燒氧基、 -o-coc^cv烷基、_0_C0Ci-C4_次烷基齒素、c q 次烧基-C^C6·環烷基、-o-cocf3或鹵素；

Rl與R2其可為相同或不$，表示（A-院基，其可視情 況被-C^C6·環烷基 '羥基或_素取代， 或R1’’與R2’’一起表示_C3_C5_次烷基橋基； R17, R18, R17及反18’，其可為相同或不同，表示氫、 烧基、-C1_C4_烧氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素；

Rx與Rx其可為相同或不同，表示氫、-CpCV烷基、_Ci_C4 烧氧基、經基、-CF3、-CHF2、CN、N02或鹵素， 或Rx與Rx’一起表示單鍵或雙重結合之基團〇、 122433 -26 -

200817009 S、NH、CH2、CH2-CH2、NO^-CV烷基）、CHCCfCr 烷基）及-cxq-cv烷基）2之一。 式2a.l2化合物係為此項技藝中已知（w〇 03/064418)。 在根據本發明醫藥組合之範圍内，較佳式2a.l2化合物係 為其中 表示氯根、溴根或曱烷磺酸根，較佳為溴根； D與B 其可為相同或不同，較佳為相同，表示〇、s、m 或 CH=CH ; 反16 表示氳、羥基、-烧基、-Ci-cv烷氧基、-cf3、 -CHF2、氟、氯或溴；

It與R其可為相同或不同，表示Ci -C4-烷基，其可視情況 被羥基、氟、氯或溴取代，或Rl，，與R2，，一起表示 -c3-c4-次烷基橋基； 反7, R18, R17及R18’，其可為相同或不㈤，表示氮、 烧基、CleC4-烧氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N02、氟、氯或溴； 把與Rx’其可為相同或不同，表示、CA烧基、CA-燒氧基、經基、-CF3、_chf2、CN、N〇2、氣、氯 或溴，或RX與RX，一起表示單鍵或選自OL 及CH2之雙重結合之基團者。 在根據本發明醫攀纟且合之翁 杀、σ乾圍内，特佳式2也12化合物係 X· D與Β 表示氯根、溴根或甲烷磺酸根 其可為相同或不同，較佳為相同 ，較佳為溴根； ，表示S或CH=CH; ^2433 -27- 200817009 R 表示氫、羥基或甲基； R與R纟可為相同或不同，表示甲基或乙基； R，R18, R17及Ri8’，其可為相同或不同，表示氮、偶或 氟，較佳為氫； R與R纟可為相同或不同，表示氫、偶或氟，較佳為 氫’或Rx與rx’一起表示單鍵或_〇者。 在根據本發明醫藥組合之範圍内，其他特佳式h.12化合 物係為其中 x" 表示溴根； D 與 B 表示 _CH=ai-; R16 表示氫、羥基或甲基； 、 R1”與R2”表示甲基； 汉17，化18，&17’及以8，，其可為相同或不同，表示氫或氣，較 佳為氣；

Rx與Rx，其可為相同或不同，表示氫或氟，較佳為氫，或 Rx與Rx’一起表示單鍵或基團_〇者。 特別重要的是以下藥劑組合，其除了式j化合物以外， 含有下列式2a.l2化合物之一： -二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯-溴化甲烧; -2,2-一本基丙酸環丙基顛蘇紛g旨-演化甲烧（2aj2,2); -9-羥基·二苯并哌喃_9_羧酸環丙基顛茄酚酯-溴化甲烷 (2a.l2.3)； • 9-曱基-第·9-魏酸j哀丙基颠祐驗酯_漠化甲烧（2a.j2.4); -9-曱基-二苯并哌喃-9-羧酸環丙基顛茄酚酯-溴化曱烷 122433 -28 - 200817009 (2a.l2.5)； -9-經基务續酸環丙基㈣齡醋·漠化甲烧(2a.i2.6); _ 4,4·-二氟二笨基乙醇酸甲基環丙基顛茄酚酯-溪化甲烷 (2a.l2.7)。 式2a.l2化合物可視情況以其對掌異構物、對掌異構物之 混合物或外消旋物形式，以及視情況以其水合物及/或溶劑 合物形式存在。較佳式i化合物與上文所提及抗膽鹼能藥 2a-12之新穎醫藥组合之實例，係為含有以下化合物之組 合，1·4 與 2a.l2.1，1.4 與 2a.l2.2 ; 1·4 與 2a.l2.3 ; 1·4 與 2a.l2.4 ; 1·4 與 2a.l2.5 ; 1·4 與 2a.l2.6; 1·4 與 2a.l2.7; 1.S 與 2a.l2.1; 1·5 與 2a.l2.2 ; 1·5 與 2a.l2.3 ; 1·5 與 2a.l2.4 ; 1.S 與 2a.l2.5 ; 1·5 與 2a.l2.6 ; 1·5 與 2a.l2/7，1·6 與 2a.l2.1 ; 1·6 與 2a.l2.2 ; 1·6 與 23·12·3 ; 1·6 與 2a.l2.4 ; 1·6 與 2a.l2.5 ; 1·6 與 2a.l2.6 ; 1·6 與 2a.l2.7 ; 1·7 與 2a.l2.1 ; 1·7 與 2a.l2.2 ; 1·7 與 2a.l2.3 ; 1·7 與 2a.l2.4 ; 1·7 與 2a.l2.5 ; 1.7 與 2a.l2.6 ; 1·7 與 2a.l2.7 ; 1.8 與 2a.l2.1 ; 1·8 與 2a.l2.2 ; 1·8 與 2a.l2.3 ; 1·8 與 2ι12·4 ; 1·8 與 2a.l2.S ; 1·8 與 2a.l2.6 ; 1·8 與 2β·12·7 ; 1·9 與 2a.l2.1 ; 1.9 # 2a.l2.2 ； 1.9 ^ 2a.l2.3 ； 1.9 ^ 2a.l2.4 ； 1.9 # 2a.l2.5 ； 1.9 ^ 2a.l2.6; 1.9 與 2a.l2.7 ; 1.10 與 2a.l2.1; 1.10 與 2a.l2.2; 1.10 與 2a.l2.3; 1·10 與 2a.l2.4; 1.10 與 2a.l2.5; 1.10 與 2a.l2.6 ; 1.10 與 2a.l2.7 ; 1.11 與 2a.l2.1 ; 1·11 與 2a.l2.2 ; 1·11 與 2a.l2.3 ; 1·11 與 2a.l2.4 ; 1·11 與 2a.l2.5 ； 1.11 # 2a.l2.6 ； 1.11 # 2a.l2.7 ； 1.12 # 2a.l2.1 ； 1.12 ^ 2α·12·2 ; 1·12 與 2ι12·3 ; 1·12 與 2α·12·4 ; 1·12 與 2α·12·5 ; 1·12 與 2a.l2.6 ; 1·12 與 2a.l2.7 ; 1·13 與 2a.l2.1 ; 1·13 與 2a.l2.2 ; 1·13 與 2a.l2.3 ; 1·13 與 2a.l2.4 ; 1·13 與 2a.l2.5 ; 1.13 與 2a.l2.6 ; 1.13 與 122433 -29- 200817009 2a.l2.7，1·14 與 2a.l2.1 ; 1·14 與 2a.l2.2 ; 1·14 與 2a.l2,3 ; ι·14 與 2a.l2.4 ; 1·14 與 2α·12·5 ; 1·14 與 2α·12·6 ; 1·14 與 2a.l2.7 ;於各情況 中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形 式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1·11，1.12, 1.13 或 1·14 之一作為式 j 化合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物2a.l2.1，2a.l2.2, 2a.l2.5或2a.l2.7之一作為化合物 2a·12者，然而根據本發明，含有化合物2a.l2.1或2a.l2.2之組 合係具有特別重要性。 在本發明之另一項較佳具體實施例中，被包含在根據本 發明醫藥組合中之抗膽鹼能藥2a係選自式2a.l3化合物之中

其中X-可具有上文所予之意義，且其中 A1 表示雙重結合之基團，選自

R19 表示羥基、甲基、羥甲基、乙基、-CF3 ' CHF2或 氟； R1”‘與R2’’‘其可為相同或不同，表示烷基，其可視情 122433 -30· 200817009 況被q-C6-環烷基、羥基或鹵素取代， 或 R1”‘與R2’’‘一起表示-CpCV次烷基橋基；

R20, R21，R20及R21 ’其可為相同或不同，表示氫、％ A 烧基、A-cv烧氧基、羥基、_Cf3、-CKp2、CN、 NO)或鹵素。 式2a.l3化合物係為此項技藝中已知（w〇 〇3舰4417)。

在根據本發明醫藥组合之範圍内，較佳式2仏13化合物係 為其中 。

K 表示雙重結合之基團，選自

與 Η 〇 Η 表不氯根、溴根或甲烷磺酸根，較佳為溴根； ^19 表示羥基或曱基； 同或不同，表示甲基或乙基，較佳為 H1”‘與R2”‘其可為相 甲基； 反20, R21，R20’及R2i，，豆可為 八j马相冋或不同，表示氫、-CF3、 -chf2或氟，較佳為氫或氟者。 3 為=據本發明醫藥組合之範圍内，特佳式⑽化合物係

Η 〇 Η 表示雙重結合之基團，選自 \ / 、 H=S與 表示溴根； 表示羥基或曱基，較佳為甲基； l2^433 200817009 R1與R2’‘其可為相同或不同，表示甲基或乙基，較佳為 甲基； R3，R4，R3及R4’，其可為相同或不同，表示氫或氟者。 特別重要的是以下藥劑組合，其除了式1化合物以外， 含有下列式2a.l3化合物之一： -9-經基-二苯并哌喃冬羧酸水解顛茄醇酯-溴化甲燒 C2a.l3.1); -9’基-二苯并哌喃冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷如.13.2); -醇9-甲基·二苯并哌喃_9_羧酸水解颠茄酯-溴化甲燒 (2a.l3.3)； -9-甲基-二苯并哌喃_9·羧酸東莨菪醇酯_漠化甲烷（2m亦 -9-乙基-二苯并哌喃冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 Pa.13.5); • 9-一氟甲基-二苯并哌喃冬羧酸水解顛茄醇酯-溴化甲燒 (2a.l3.6)； -9-羥甲基-二苯并哌喃冬羧酸東莨菪醇酯-溴化甲烷 (2a.l3.7)。 式2a.l3化合物可視情況以其對掌異構物、對掌異構物之 混合物或外消旋物形式，以及視情況以其水合物及/或溶劑 合物形式存在。 較佳式1化合物與上文所提及抗膽鹼能藥2a.l3之新穎醫 藥組合之實例，係為含有以下化合物之組合，L4與； 1.4 與 2a.l3.2，· 1.4 與 2a.13.3 ; L4 與 2a.13 4 ; j 4 與仏 13 s ;、續 2a.l3.6 ; 1·4 與 2β·13·7 ; L5 與 2a l3 ! ; j 5 與仏 13 2 ; ι 5 與 2a 13 3 122433 -32- 200817009 1·5 與 2a.l3.4 ; 1·5 與 2a.l3.5 ; 1·5 與 2a.l3.6 ; 1·5 與 ; · 1.6 與 2a.m ; 1·6 與 2a.l3.2 ; 1·6 與 2a,13.3 ; 1·6 與 2a.l3.4 ; 1·6 與 2a.l3.5 ; 1·6 與 2a.l3.6 ; 1·6 與 2a.l3.7 ; 1.7 與 2a.l3.1 ; 1.7 與 2a.l3.2 ; 1.7 與 2a.l3.3 ; 1·7 與 2a.l3.4 ; 1·7 與 2a.l3.5 ; 1·7 與 2a.l3.6 ; 1·7 與 2a.l3.7 ; 1·8 與 2a.l3.1 ; 1.8 與 2a.l3.2 ; 1·8 與 2a.l3.3 ; 1·8 與 2a.l3.4 ; 1·8 與 2a.l3.5 ; 1·8 與 2a.l3.6 ; 1·8 與 2a.l3.7 ; 1·9 與 2a.l3.1 ; 1·9 與 2a.l3.2 ; 1·9 與 2a.l3.3 ; 1.9 與 2a.l3.4 ; 1·9 與 2a.l3.5 ; 1·9 與 2α·13·6 ; 1·9 與 2a.l3.7 ； 1.10 與 2a.l3.1 ;1.10 與 2a.l3.2 ;1·10 與 2a.l3.3 ; 1·10 與 2a.l3.4 ； 1.10 與 2a.l3.5 ;1·10 與 2a.l3.6 ;1·1〇 與 2a.l3.7 ; 1.11 Μ 2a.l3.1 ； 1.11 與 2a.l3.2 ;1.11 與 2a.l3.3 ;1·11 與 2a.l3.4 ; 1 11與 2a.l3.5 ； 1.11 與 2a.l3.6 ;L11 與 2a.l3.7 ;1·12 與 2a.l3.1 ; 1.12 與 2a.l3.2 ； 1.12 與 2a.l3.3 ;1.12 與 2a.l3.4 ;1.12 與 2a.l3.5 ; 1.12 與 2a.l3.6 ； 1·12 與 2a.l3.7 ;1·13 與 2a.l3.1 ;1·13 與 2a.l3.2 ; 1·13 與 2a.l3.3 ； 1·13 與 2a.l3.4 ;1.13 與 2a,13.5 ;1.13 與 2a.l3.6 ; 1·13 與 2a.l3.7 ； 1·14 與 2a.l3.1 ;1·14 與 2a.l3.2 ;1.14 與 2a.l3.3 ; 1·14 與 2a.l3.4 ； 1·14 與 2a.l3.5 ; 1·14 與 2a.l3.6 ; 1.14與2a.l3.7 ;於各情況 中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形 式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。

在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7，1.8，1.9，1.10，1.11，1.12，1·13 或 1.14 之一作為式 1 化合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物2a.l3.2，2a.l3.3，2β·13·4或2a.l3.5之一作為化合物 2a.ll者，然而根據本發明，含有化合物2a.l3.3或2a.l3.4之組 122433 •33- 200817009 合係具有特別重要性。 在本發明之範圍内，對抗膽鹼能藥r之任何指稱係欲被 取為指稱討論中鹽之藥理學活性陽離子。此等陽離子係為 提歐多平（tiotropium) (2a.r)、奥克西搓品（oxitropium) (2a.2’）、弗 多平（fhitropium) (2a.3f)、依普拉搓品（ipratropium) (2a.4’)、糖峨鑌 (glycopyrronium) (2a.5f)、搓斯平（trospium) (2a.6’）及列示於下文之

陽離子：

122433 -34- 200817009 αΗ^ωΗ .

2a.l3,。 根據本發明之其他較佳藥劑組合，除了一或多種，較佳

為一種式1化合物以外，係含有一或多種，較佳為一種PDE IV抑制劑2b作為其他活性物質，視情況併用藥學上可接受 之賦形劑。 在此種類之藥劑組合中，pDE IV抑制劑2b較佳係選自安 丙非林(enprofyllin)、茶鹼、洛弗拉斯特（r〇flumilast)、阿利弗洛 (ariflo)(西若米拉斯特（cii〇mnast))、cp_325,366、BY343、D-43% (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-二氯基_,比啶 斗基）-4-二氟甲氧基-3_環丙基曱氧基苯曱醯胺、ncs_613、普 馬吩亭（prnnafentine)、㈠對-[(4aR*，10bs*)_9_ 乙氧基 _12,3,4,4a，im> 六氫各甲氧基·2_甲基苯并[8][1，6]喑啶_6_基]_凡从二異丙基苯 甲醯胺、（R)-(+)-l-(4-演基苄基)_4_[(3_環戊氧基）-4-甲氧苯基]·2-四氫说洛酉同、3-(環戊氧基_4_甲氧苯基氰基各甲 基-異硫脲基]爷基>2_四氫吡咯酮、順式[4-氰基_4-(3-環戊氧基 斗甲氧苯基）環己烷-1-羧酸]、2_甲氧羰基·4_氰基-4_(3_環丙基 甲氧基-4-二氟甲氧苯基）環己+酮、順式[4_氰基冰(3_環丙基 曱氧基-4-一氟曱氧苯基）環己-4-醇]、（r)-(+)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）亞四氫吡咯·2_基]醋酸乙酯、⑻環戊氧基冰 122433 -35- 200817009 曱氧苯基）亞四氫吡咯-2-基]醋酸乙酯、CDP840、Bay-198004、 D4418、PD-16S787、T-440、Τ·2585、阿洛非林（arofyllin)、阿提 左蘭（atizomm)、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、 D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基）-9H-吡唑并[3,4-卟1，2,4-三唑并[4,34]吡啶及9-環戊基 -5,6-二氫-7-乙基-3-(第三·丁基）-9Η·吡唑并[3.4-c]-l，2,4-三唑并 [4,3-a]吡啶之中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對 映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在特佳藥劑組合中，PDE IV抑制劑2b係選自安丙非林 (enprofyllin) (2Ϊ>·1)、洛弗拉斯特（roflumilast) (2b.2)、阿利弗洛 (ariflo)(西若米拉斯特（dlomilast)) (2b.3)、AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4)、N-(3,5-二氣-1-闕基-外b 〇定-4-基）-4•二亂甲氧基-3-¾丙基 曱氧基苯曱醯胺（21>·5)、T-440 (2b.6)、T-2585 (2b.7)、阿洛非林 (arofyllin) (2b.8)、順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-曱氧苯基）環己 烷小羧酸](2b.9)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二 氟甲氧苯基）環己-1-酮（2b.l0)、順式[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基 -4-二氟甲氧苯基）環己小醇](2b.ll)、PD-168787 (2b.l2)、阿提左 蘭（atizoram) (2b.l3)、V-11294A (2b.l4)、Cl-1018 (2b_15)、CDC-801 (21>·16)、D-22888 (2b.l7)、YM-58997 〇ib.l8)、Z-15370 (2b.l9)、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-嘧吩基）-9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三 唑并[4,3-a]吡啶（2b.20)及9·環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三-丁 基）_9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶（2b.21)之中，視情 況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視 122433 -36- 200817009 情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合 物形式。 在特佳藥劑組合中，PDE IV抑制劑2b係選自洛弗拉斯特 (roflumilast) (2b.2)、阿利弗洛（ariflo)(西若米拉斯特（cilomilast)) (2b.3)、AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4)、阿洛非林(arofyllin) (2Ι>·8)、 2-甲氧魏基冰氰基斗(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）環己 -1·酮（2b.l0)、順式[4-氰基-4-(3_環丙基甲氧基_4-二氟甲氧苯基） 環己-1·醇](2b.ll)、阿提左蘭（atizoram) (2b.l3)、Z-15370 (2b.l9)、 9-環戊基-5,6_一氫_7_乙基_3-(2-p塞吩基）·9Η-ρ比唾并[3,4-〇]-1，2,4-三 峻并[4,3-a]吡啶（2b.20)及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基各(第三-丁 基）-911-峨嗤并[3,4-卟1，2,4-三唑并[4534吡啶（21^21)之中，然而 洛弗拉斯特（roflumilast) (Zb·2)、厶⑸川（2b l9)及 AWD12 281 (2b.4)係具有特別重要性，視情況呈其外消旋物、對掌異構 物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 化合物2b視情況能夠形成之所謂與藥理學上可接受酸類 之酸加成鹽，係意指例如選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、 氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫擰檬酸鹽' 鼠反丁你一 k鹽、虱酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥轴酸鹽、 氫苯甲酸鹽及氫_對_甲苯磺酸鹽中之鹽，較佳為鹽酸鹽、氳 溴酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷 續酸鹽。 較佳式1化合物與上文所提及PDE IV_抑制劑2b之新穎較 122433 -37- 200817009 佳醫藥組合之實例，係為含有以下化合物之組合，L4與 2b-l，1·4 與 21>·2 ; 1.4 與 2b.3 ; L4 與 2b.4 ; 1.4 與 2b.5 ; 1.4 與 2b.6 ; 1·4 與2!>.7;1.4與21>.8;1.4與21),9;1.4與2!>.10;1.4與21>.11;1.4 與 2b.l2 ; 1·4 與 2b.l3 ; 1·4 與 2b.l4 ; 1.4 與 2b.l5 ; 1.4 與 2b.l6 ; 1·4 與 2kl7 ; 1·4 與 2b.l8 ; 1·4 與 2kl9 ; 1·4 與 2b.20 ; 1·4 與 2b.21 ; 1·5 與 2b.l; 1·5 與 2b.2 ; 1.5 與 21>·3 ; 1·5 與 2b.4; 1.5 與 2b.5; 1·5 與 2b.6 ; 1·5 與 2b.7 ; 1·5 與 2b.8 ; 1·5 與 2b.9 ; 1·5 與 2b.l0 ; 1·5 與 2b.ll ; 1·5 與 2b.l2 ; 1·5 與 2b.l3 ; 1·5 與 2b.l4 ; 1·5 與 2b.l5 ; 1·5 與 2b.l6 ; 1·5 與 2b.l7，1.5 與 2b.l8 ; 1·5 與 2b.l9 ; 1·5 與 2b.20 ; 1·5 與 2b.21 ; 1·6 與 2b.l，1·6 與 2b.2 ; 1.6 與 2b.3 ; 1·6 與 2b.4 ; 1·6 與 2b.5 ; 1·6 與 2b.6 ; 1·6 與 2b.7 ; 1·6 與 2b.8 ; 1·6 與 2b.9 ; 1·6 與 2!>·10 ; 1·6 與 2b.ll ; 1·6 與 2b.l2 ’ 1·6 與 2b.l3 ; 1·6 與 2b.l4 ; 1·6 與 2b.l5 ; 1·6 與 2b.l6 ; 1·6 與 2b.l7 ; 1·6 與 2b.l8 ; 1.6 與 2b.l9 ; 1.6 與 2b.20 ; 1·6 與 2b.21 ; 1·7 與 2b.l，1·7 與 2b.2，1·7 與 2b.3 ; 1·7 與 2b.4; 1·7 與 2b.5 ; 1.7 與 2b.6 ; 1·7 與 2b.7 ; 1.7 與 2b.8 ; 1.7 與 2b.9 ; 1·7 與 2b.l0 ; 1.7 與 2b.ll ; 1·7 與 2b.l2 ’ 1·7 與 2b.l3 ; 1·7 與 2b.l4 ; 1·7 與 2b.l5 ; 1·7 與 2b.l6 ; 1·7 與 2b.l7 ; 1·7 與 2b.l8 ; 1·7 與 2b.l9 ; 1.7 與 2b.20 ; 1·7 與 2b.21 ; 1·8 與 2b.l; 1·8 與 2b.2 ; 1·8 與 2b.3; 1.8 與 2b.4; 1·8 與 2b.5; 1.8 與 2b.6 ; 1·8 與 2b.7 ; 1.8 與 2b.8 ; 1·8 與 2b.9 ; 1·8 與 2b.l0 ; 1.8 與 2b.ll ; 1·8 與 2b.l2 ; 1·8 與 2b.l3 ; 1·8 與 2b.l4 ; 1.8 與 2!>·15 ; 1·8 與 2b.l6 ; 1·8 與 2b.l7 ; 1·8 與 2b.l8 ; 1·8 與 2b.l9 ; 1·8 與 2b.20 ; 1·8 與 2!>·21 ; 1·9 與 2b.l; 1·9 與 2b.2; 1.9 與 2b.3; 1·9 與 2b.4; 1·9 與 2b.5; 1·9 與 2b.6 ; 1·9 與 2b.7 ; 1·9 與 2b.8 ; 1.9 與 2b.9 ; 1·9 與 2b.l0 ; 1·9 與 2b.ll ; 1·9 與 2b.l2 ; 1·9 與 2b.l3 ; 1·9 與 2b.l4 ; 1·9 與 2b.l5 ; 1·9 與 2b.l6 ; 1·9 122433 -38- 200817009 與 2b.l7 ; 1·9 與 2b.l8 ; 1.9 與 2b.l9 ; 1·9 與 2b.20 ; 1·9 與 2b.21 ; 1·10 與 2b.l ; 1·10 與 21>·2 ; 1·10 與 2b.3 ; 1·10 與 2b.4 ; 1·10 與 2b.5 ; 1·10 與 2匕6 ; 1·10 與 2b.7; 1.10 與 21>·8; 1·10 與 2b.9; 1·10 與 2b.l0; 1·10 與 2b.ll ; 1·10 與 2Ι>·12 ; 1·10 與 2b.l3 ; 1·10 與 2b.l4 ; 1·10 與 2b.l5 ; 1.10 與 21>·16 ; 1·1 ❹與 2b.l7 ; 1.10 與 2b.l8 ; 1.10 與 2b.l9 ; 1.10 與 2b.20 ; 1·10 與 21>·21 ; 1·11 與 2b.l ; 1·11 與 2Ϊ>·2 ; 1·11 與 2b.3 ; 1·11 與 2b.4 ; 1·11 與 2k5 ; 1.11 與 2b.6 ; 1.11 與 2b.7 ; 1.11 與 2b.8 ; 1·11

與 2k9 ; 1·11 與 2b.l0 ; 1·11 與 2b.ll ; 1·11 與 2b.l2 ; 1·11 與 21>·13 ; 1·11 與 2b.l4; 1·11 與 2b.l5; 1·11 與 2b.l6; 1·11 與 2b.l7; 1·11 與 2b.l8; 1.11 與 2b.l9 ; 1.11 與 2b.20 ; 1·11 與 2b.21; 1·12 與 2b.l; 1.12 與 2b.2 ; 1.12 與 2b.3 ; 1.12 與 2b.4 ; 1·12 與 21)·5 ; 1·12 與 21>·6 ; 1·12 與 2b.7 ; L12 與 2b.8; 1·12 與 2b.9; 1·12 與 2b.l0; 1·12 與 2b.ll; 1·12 與 2b.l2 ; 1·12 與 2b.l3 ; 1·12 與 2b.l4 ; 1.12 與 2b.l5 ; 1·12 與 2b.l6 ; 1.12 與 2b.l7 ; 1·12 與 2b.l8 ; 1·12 與 2b.l9 ; 1·12 與 2b.20 ; 1·12 與 2b.21; 1·13 與 2b.l ; 1.13 與 2b.2 ; 1·13 與 2b.3 ; 1·13 與 2b.4 ; 1.13 與 2b.5 ; 1·13 與 2b.6; 1·13 與 2b.7 ; 1·13 與 2b.8; 1·13 與 2b.9; 1·13 與 2b.l0; 1·13 與 2b.ll ; 1.13 與 2b.l2 ; 1.13 與 2b.l3 ; 1.13 與 2b.l4 ; 1·13 與 2b.l5 ; 1·13 與 2kl6 ; 1·13 與 2b.l7 ; 1·13 與 2b.l8 ; 1.13 與 2b.l9 ; 1·13 與 2b.20 ; 1·13 與 21>·21 ; 1.14 與 2b.l ; 1·14 與 2b.2 ; 1·14 與 2b.3 ; 1·14 與 2b.4 ; 1·14 與 2b.5 ; 1·14 與 21>·6 ; 1·14 與 2b.7 ; 1·14 與 21>·8 ; 1·14 與 2b.9 ; 1·14 與 2b.l0 ; 1·14 與 2b.ll ; 1·14 與 2b.l2 ; 1·14 與 2b.l3 ; 1.14 # 2b.l4 ； 1.14 # 2b.l5 ； 1.14 # 2b.l6 ； 1.14 ^ 2b.l7 ； 1.14 # 2b.l8 ; 1.14 與 2b.l9 ; 1.14 與 2b.20 ; 1.14 與 2b.21 ;於各情況中， 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 122433 -39- 200817009 、溶劑合物及/ 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽 或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳 化合物_，仙❹，心训 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.l0, 2b.ll，2b.l3, 2b.l9, 2b.20 或

2b.21之一作為化合物2b者，然而根據本發明，含有化合物 2b.2, 2b.4或21>·19之一之組合係具有特別重要性。 根據本發明之其他較佳藥劑組合係除了一或多種，較佳 為一種式1化合物以外，含有一或多種，較佳為一種類固醇 2c作為其他活性物質，視情況併用藥學上可接受之賦形劑。 在此種類之藥劑組合中，類固醇及較佳係選自氫化潑尼 松（2c.l)、潑尼松（2c.2)、丁 氧可體丙酸鹽（butix〇c〇rtpr〇pi〇nate) (2c.3)、RPR-106541 (2c.4)、氟尼梭來（2c.5)、貝可美塞松 (beclomethasone) (2c.6)、氟羥脫氫皮質甾醇（2c.7)、布蝶松化物 (2c.8)、福路替卡松（fluticasone) (2c.9)、莫美塔松（mometasone) (2c.l0)、西列松奈得（ciclesonide) (2c.ll)、若弗澎奈得（rofleponide) (2c.l2)、ST-126 (2c.l3)、地塞米松（2c.l4)、（S)-6a，9a-二氟-17α-[(2· 呋喃基羰基）氧基]-11 /5-羥基-16 α-甲基-3-酮基-雄甾-ΐ，4-二烯 -17 /3-碳硫代酸氟基甲酯（2c.l5)、（S)_6 α，9 α·二氟-11分經基-16 α-曱基-3-酮基-17 α-丙醯氧基雄甾-1，4-二烯-17尽碳硫代酸（2-酮 基-四氫-咬喃-3S-基）S旨（2c.l6)及本潑尼醇-二氯醋酸鹽 (BNP-166，2c.l7)之中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物 或非對映異構物形式，及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑 122433 -40- 200817009 合物及/或水合物形式。 在特佳藥劑組合中，類固醇2c係選自氟尼梭來（2c.5)、貝 可美塞松(beclomethasone) (2c.6)、氟羥脫氫皮質留醇(2c.7)、布 蝶松化物（2c.8)、福路替卡松⑽uticas〇ne) (2C.9)、莫美塔松 (mometasone) (2c.l0)、西列松奈得（ΑΙαοηΜθ) (2c.u)、若弗彰奈 得（mflePonide)(2C.12)、ST426(2c.l3)、地塞米松(2c.l4)、(S>6a，9 α-二氟-17 α-[(2-呋喃基羰基）氧基hi分羥基_16 α•甲基-3·酮基一 雄留-1，4-二烯-17尽碳硫代酸氟基甲酯（2c.15)、（s)-6a，9a_二氟 -11尽經基·16α-甲基-3-酮基47 α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17分 碳硫代酸（2-酮基-四氫-咬喃_取基_ (2c.16)及本潑尼醇_二氯 醋酸鹽（2c.l7)之中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非 對映異構物形式，及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物 及/或水合物形式。 在特佳藥劑組合中，類固醇2e係選自布蝶松化物（2c.8)、 福路日卡松（fluticasone) (2e.9)、莫美塔松（mometasone) (2c.l❹）、 西列松奈得（ciclesonide) (2c.ll)、（S)_6a，9a·二氟-17α-[(2-吱喃基 碳基）氧基]-11各羥基·16α_甲基_3_酮基-雄甾-ΐ，4-二烯-π尽碳硫 代酸氟基甲酯（2C.15)及本潑尼醇-二氯醋酸鹽（2c.17)之中，視 情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及 視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物及/或水合物形式。 對類固醇2c之任何指稱係包括指稱其可能存在之任何鹽 或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇2c之可能鹽與衍生 物之實例可為：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯曱酸 鹽、碟酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、 122433 •41- 200817009 棕櫚酸鹽、三甲基醋酸鹽，或亦為呋喃甲酸鹽。 車乂仫式1化a物與上文所提及類固醇之新穎較佳醫藥 組合之實例，係為含有以下化合物之組合，1.4與2e.l; ；u 與2c.2; L4與2C.3’·[⑽丄“與以“與及 1.4 H 2c.8 ； 1.4 # 2c.9 ； 1.4 ^ 2c.l〇 ; 1.4 # 2c.ll ； 1.4 2c.l2 ； 1.4 與 2C.13 ; 1·4 與 2c.l4 ; 1.4 與 2c.lS，· ι·4 與 2c.16 ; 14 與 2c 17 ; i s 與 2c.l ; l.S 與 2c.2 ; L5 與 2c.3 ; L5 與 2c.4 ; 與 2c.5 ; u 與 2c.6 ; 1.5與2c.7; 1.5與乂8; L”2e9; 15與2<；1〇; ^與^ is 與 2c.l2 ; 1.5 與 2c.l3 ; 1.5 與 2c.l4 ; 1.5 與 2c.l5 ; 1.5 與 2c.l6 ; 1.S 與 2c.l7; 1.6 與 2c.l; 1.6 與 2c.2; 1.6 與 2c.3 ’· 1.6 與 2c.4 ; 1.6 與 2c.5 ; 1.6 與 2c.6 ; 1.6 與 2c.7 ; 1.6 與 2c.8 ; 1.6 與 2c.9 ; 1.6 與 2c.l0 ; 1.6 與 2c.ll，1.6 與 2c.l2 ; 1.6 與 2c.l3 ; 1.6 與 2c.l4 ; 1.6 與 2c.l5 ; 1.6 與 2c.l6，1.6 與 2c.l7 ; 1·7 與 2c.l ; 1·7 與 2c.2 ; 1.7 與 2c.3 ; 1.7 與 2c.4 ; 1·7 與 2c.5 ; 1·7 與 2ο·6 ; 1.7 與 2c.7 ; 1·7 與 2c.8 ; 1·7 與 2e.9 ; 1·7 與 2c.l0 ; 1.7 與 2c.ll ; 1.7 與 2c.l2 ; 1·7 與 2c.l3 ; 1·7 與 2e.l4 ; 1.7 與 2c.l5 ; 1·7 與 2c.l6 ; 1·7 與 2cM7 ; 1·8 與 2e.l; 1·8 與 2c.2 ; 1·8 與 2c.3 ; 1·8 與 2c.4 ; 1·8 與 2c.5 ; 1·8 與 2c.6 ; 1·8 與 2c.7 ; 1·8 與 2c.8 ; 1·8 與 2c.9; 1·8 與 2c.l0; 1·8 與 2e.ll; 1.8 與 2匕12; 1·8 與 2c.l3; 1·8 與 2c.l4 ; 1·8 與 2c.l5，1.8 與 2c.l6 ; 1·8 與 2c.l7 ; 1·9 與 2c.l ; 1·9 與 2c.2 ; 1·9 與 2c.3 ; 1.9 與 2e.4 ; 1·9 與 2c.5 ; 1.9 與 2c4 ; 1·9 與 2c.7 ; 1.9 與 2c.8 ; 1·9 與 2c.9 ; 1·9 與 2c.l0 ; 1·9 與 2c.ll ; 1.9 與 2c.l2 ; 1·9 與 2c.l3 ; 1·9 M 2c.l4 ； 1.9 Μ 2c.l5 ； 1·9 Μ 2c.l6 ； 1.9 Μ 2c.l7 ； 1.10 ^ 2c.l ； 1.10 與 2c.2 ; 1·1 ❹與 2c.3 ; 1·10 與 2c.4 ; 1·1〇 與 2c.5 ; 1·10 與 2c.6 ; 1·1〇 與 2c.7 ; 1·10 與 2c.8 ; 1·10 與 2c.9 ; 1.10 與 2c.l0 ; 1·10 與 2c.ll ; 1·1〇 122433 -42- 200817009 與 2c.l2 ; 1.10 與 2c.l3 ; 1·10 與 2c.l4 ; 1.10 與 2c.l5 ; 1·10 與 2c.l6 ; 1·1 ❹與 2c.l7 ; 1.11 與 2c.l ; 1.11 與 2c.2 ; 1.11 與 2c.3 ; 1·11 與 2c.4 ; 1·11 與 2c.5 ; 1.11 與 2c.6 ; 1·11 與 2c.7 ; 1·11 與 2c.8 ; 1·11 與 2c.9 ; 1·11 與 2c.l0 ; 1·11 與 2c.ll ; 1.11 與 2c.l2 ; 1.11 與 2c.l3 ; 1·11 與 2c.l4 ; 1·11 與 2c.l5 ; 1.11 與 2c.l6 ; 1.11 與 2c.l7 ; 1.12 與 2c.l ; 1·12 與 2c.2 ; L12 與 2c.3 ; 1.12 與 2e.4 ; 1·12 與 2c.5 ; 1·12 與 2c.6 ; 1.12 與 2c.7 ; 1·12 與 2c.8 ; 1·12 與 2c.9 ; 1·12 與 2c.l0 ; 1.12 與2匕11;1.12與2匕12; 1·12 與 2c.l3; 1·12 與 2c.l4; 1·12 與 2c.l5; 1·12 與 2c.l6; 1·12 與 2c.l7 ;

1·13 與 2c.l ; 1·13 與 2cJ ; 1.13 與 2c.3 ; 1·13 與 2c,4 ; L13 與 2c.5 ; 1·13 與 2c.6 ; 1·13 與 2c.7 ; 1.13 與 2c.8 ; 1.13 與 2c.9 ; 1·13 與 2c.l0 ; 1·13 與 2c.ll; 1·13 與 2c.l2; 1·13 與 2e.l3; 1·13 與 2c.l4; 1·13 與 2c.l5 ; 1·13 與 2c.l6 ; 1·13 與 2c.l7 ; 1·14 與 2c.l ; 1·14 與 2c.2 ; 1·14 與 2c.3 ; 1·14 與 2c.4 ; 1.14 與 2c.5 ; 1·14 與 2匕6 ; 1·14 與 2c.7 ; 1·14 與 2e.8 ; 1.14 與 2c.9 ; 1·14 與 2c.l0 ; 1·14 與 2c.ll; 1·14 與 2c.l2 ; 1.14 與 2c,13 ; 1·14 與 2c.l4 ; 1·14 與 2c.l5 ; 1·14 與 2c.l6 ; 1·14 與 2c.l7 ;於各情況 中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形 式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7’ 1.8’ 1.9’ 1.10, 1.11, 1.12，1.13 或 1.14 之一作為式 1 化人 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.l0, 2c.ll，2c.l2, 2c.l3, 2e 14 2c.l5, 2c.l6或2c.l7之一作為化合物2c者，然而根據本發明， 含有化合物2c.8, 2c.9, 2c.l0, 2c.ll，2c.l5或2c.l7之一之組合係具 122433 -43- 200817009 有特別重要性。 根據本發明之其他較佳藥劑組合係除了一或多種，較佳 為一種式1化合物以外，含有一或多種，較佳為一種LTD4 拮抗劑2d作為另一種活性物質，視情況併用藥學上可接受 之賦形劑。 在此種藥劑組合中，LTD4拮抗劑2d較佳係選自蒙帖路卡 斯特（montelukast) (2d.l)、1-(((RM3_(2_(657·二氟-2-喹啉基）乙烯基） 苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）甲基環丙烷-醋酸 (2d.2)、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氣嘧吩并 |；3,2-b]吡啶-5-基 HE)-乙烯 基)苯基）-3-(2-(1·羥基-1-甲基乙基)苯基）丙基）硫基）甲基）環丙 烧醋酸（2d.3)、普朗路卡斯特（pranhikast) (2d.4)、雜嗅路卡斯特 (zafirlukast) (2d.5)、Ρ·[[2-(4-第三-丁基-2-P塞嗤基）-5-苯并吱咕基] 氧基曱基]-苯基]醋酸(2d.6)、MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、MN-001 (2d.8)、MEN-91507 (LM-1507) (2cL9)、VUF-5078 (2d.l0)、VUF-K-8707 (2d.ll)及L-733321 (2d.l2)之中，視情況呈其外消旋物、對掌異 構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽形式，以及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物 及/或水合物形式。 在較佳藥劑組合中，LTD4拮抗劑2d係選自包括蒙帖路卡 斯特（montelukast) (2d.l)、普朗路卡斯特（pranlukast) (2d.4)、雜吱 路卡斯特（zafirlukast) (2d.5)、MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、MN-001 (2d.8)、MEN-91507 (LM-1507) (2d.9)、VUF-5078 (2d.l0)、VUF-K-8707 (2d.ll)及L-733321 (2d.l2)之組群，視情況呈其外消旋物、對掌 異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受 122433 -44- 200817009 之酸加成鹽形式，以及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合 物及/或水合物形式。 在特佳藥劑組合中，LTD4拮抗劑2d係選自包括蒙帖路卡 斯特（montehikast) (2d.l)、普朗路卡斯特（pranlukast) (2d.4)、雜吱 路卡斯特（zafirlukast) (2d.5)、MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、MN-001 (2d.8)及MEN-91507 (LM-1507) (2d.9)之組群，然而蒙帖路卡斯特 (montelukast) (2d.l)、普朗路卡斯特（pranlukast) (2d.4)及雜吱路卡 斯特（zafirlukast) (2d.5)係為特佳，視情況呈其外消旋物、對掌 異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受 之酸加成鹽形式，以及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合 物及/或水合物形式。 化合物2d或許能夠形成之所謂與藥理學上可接受酸類之 酸加成鹽，係意指例如選自包括其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、 氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫號珀酸鹽、 氫苯曱酸鹽及氫-對-甲苯磺酸鹽組群之鹽，較佳為其鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及 氫甲烷磧酸鹽。 化合物2d或許能夠形成之可能鹽與衍生物之實例包括例 如：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺酸基苯曱 酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸 鹽、棕櫚酸鹽、三曱基醋酸鹽或呋喃甲酸酯。 較佳式1化合物與上文所提及LTD4-拮抗劑2d之新穎較佳 122433 -45- 200817009 醫藥組合之實例，係為含有以下化合物之組合，L4與·， 1·4 與 2cL2 ; 1·4 與 2d.3 ; L4 與 2d.4 ; 14 與 2d s ;工 4 與 2d 6 ; i 4 與 2d.7 ; 1·4 與 2d.8 ; 1·4 與 2d.9 ; 1.4 與 2d.l0 ; 1·4 與 2d.ll，· 1·4 與 2d.l2 ; 1·5 與 2d.l ; 1·5 與 2d.2 ; 1·5 與 2d.3 ; 1·5 與 2d.4 ; 1·5 與 2d.5 ; 1·5 與 2cL6 ; L5 與 2d.7 ; 1·5 與 2d.8 ; u 與 2d 9 ; ! s 與 2d 1〇 ; j 5 與 2d.ll ; 1·5 與 2d.l2 ; 1·6 與 2d.l ; 1·6 與 2d.2 ; 1·6 與 2d.3 ; 1.6 與 2d.4 ; 1·6 與 2d.5 ; 1·6 與 2d.6 ; 1·6 與 2d.7 ; 1·6 與 2d.8 ; 1·6 與 2d.9 ; 1.6 與 2d.l0 ; 1.6 與 2d.ll ; 1.6 與 2d.l2 ; 1·7 與 2d.l ; 1·7 與2丄2;1.7 與 2d.3，1·7 與 2d.4 ; 1.7 與 2d.5; 1.7 與 2dL6; 1·7 與 2d.7 ; 1.7 與 2d.8 ; 1·7 與 2d.9，1.7 與 2d.l0 ; 1·7 與 2d.ll ; 1·7 與 2d.l2 ; 1·8 與 2d.l ; 1·8 與 2d.2，1·8 與 2d.3 ; 1·8 與 2d.4; 1·8 與 2d.5; 1·8 與 2d.6; 1·8 與 2d.7 ; 1·8 與 2d.8 ; 1·8 與 2d.9 ; 1.8 與 2d.l0 ; 1·8 與 2d.ll ; 1·8 與 2d.l2 ; 1·9 與 2d.l; 1·9 與 2d.2 ; 1·9 與 2d.3; 1.9 與 2d.4; 1·9 與 2d.5; 1·9 與 2d.6 ; 1·9 與 2d.7 ; 1·9 與 2d.8 ; 1·9 與 2d.9 ; 1·9 與 2d.l0 ; 1.9 與 2d.ll ; 1·9 與 2d.l2 ; 1·10 與 2d.l ; 1·1〇 與 2d.2 ; 1·10 與 2d.3 ; 1·10 與 2cL4 ; 1·10 與 2d.5 ; 1·10 與 2d.6 ; 1.10 與 2d.7 ; 1·10 與 2d.8 ; 1.10 與 2dL9 ; 1·10 與 2cL10 ; 1·1 ❹與 2d.ll; 1·10 與 2d.l2 ; 1·11 與 2cLl; 1·11 與 2d.2 ; 1·11 與 2d.3 ; 1·11 與 2d.4 ; 1·11 與 2d.5 ; 1·11 與 2d.6 ; 1·11 與 2d.7 ; 1·11 與 2d.8 ; 1·11 與 2d.9 ; 1·11 與 2d.l0 ; 1·11 與 2d.ll; 1.11 與 2d.l2 ; 1·12 與 2d.l ; 1·12 與 2d.2 ; 1·12 與 2cL3 ; 1·12 與 2d.4 ; 1·12 與 2d.5 ; 1·12 與 2d.6; 1.12 與 2d.7; 1·12 與 2d.8; 1·12 與 2d.9; 1.12 與 2d.l0; 1·12 與 2d.ll; 1·12 與 2d.l2 ; 1·13 與 2d.l; 1·13 與 2d.2 ; 1·13 與 2d.3 ; 1·13 與 2d.4 ; 1·13 與 2d.5 ; 1·13 與 2d.6 ; 1·13 與 2d.7 ; 1·13 與 2cL8 ; 1·13 與 2d.9 ; 1.13 與 2d.l0 ; 1·13 與 2d.ll ; 1.13 與 2d.l2 ; 1.14 與 2d.l ; 122433 -46- 200817009 1·14 與 2d.2 ; 1·14 與 2d.3 ; 1·14 與 2d.4 ; 1·14 與 2d.5 ; L14 與 2cL6 ; 1_14 與 2d.7 ; 1·14 與 2d.8 ; 1·14 與 2d.9 ; 1·14 與 2d.l0 ; 1.14 與 2d.ll ; 1·14與2d.l2 ;於各情況中，視情況呈其外消旋物、對掌異構 物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之 酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7, 1.8, 1·9, 1.10, 1.11，1.12, 1.13 或 1·14 之一作為式“匕合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物 2d.l，2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.l0, 2d.ll 或 2cU2 之 一作為化合物2d者，然而根據本發明，含有化合物如山况為 2d.5, 2d.7, 2d.8或2d.9之一之組合係為特別重要，然而含有化 合物2d.l，2d.4或2d.5之一之組合係具有異常重要性。 根據本發明之其他較佳藥劑組合係除了一或多種，較佳 為一種式1化合物以外，含有一或多種，較佳為一種egfr_ 抑制劑2e作為另一種活性物質，視情況併用藥學上可接受 之賦形劑。 在此種藥劑組合中，EGFR-抑制劑2e係例如選自包括4-[(3_ 氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎福啉冰基）_丨_酮基•丁烯基] 胺基}-7-環丙基甲氧基_喳唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺 基]-6-{[4-(N，N-二乙胺基）小_基_2_丁浠_1_基]胺基}·7·環丙基甲 氧基^奎唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]二甲胺 基>1-酮基-2-丁烯-1_基]胺基卜7-環丙基甲氧基_喹唑啉、 苯基乙基）胺基]-6_{[4-(嗎福啉·4_基）·ι_酮基-2-丁烯小 基]胺基卜7-環戊氧基·喹唑啉、4_.氯基冬氟苯基）胺 122433 -47- 200817009 基]-6_{[4-((R)-6-曱基-2_酬基-嗎福淋-4-基）_1嗣基-2_丁婦_ι_基] 胺基K7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基冰氟笨基）胺 基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎福琳4-基）-1-酮基-2-丁烯-μ基] 胺基}-7-[(S)-(四氫咬喃-3-基)氧基]-峻峻琳、4-[(3-氯基《4·氟苯 基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-酮基-嗎福啉-4_基）-1_酮基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基奎嗤琳、4-[(3-氯基-4_氟苯 基）胺基]-6-[2-((S)-6·甲基-2-酮基-嗎福4木-4-基）-乙氧基]_7-甲氧 基^奎唑啉、4·[(3-氣基_4_氟苯基）胺基]-6-({4_[N-(2_甲氧基_乙 基）-N-甲基-胺基]-1-酮基·2-丁烯小基}胺基y/-環丙基甲氧基_ 喳唑啉、4-[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲胺基）小酮 基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-環戊氧基#奎嗤淋、4-[(R)-(l-苯基_乙基） 胺基]-6-{[4·(Ν，Ν-雙-(2-曱氧基-乙基）_胺基）小酮基·2·丁烯小基] 胺基卜7·環丙基甲氧基唑啉、4_[⑻-(1_苯基-乙基）胺 基]_6·({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基)_Ν_乙基胺基同基1丁烯小基} 胺基）冬環丙基甲氧基^奎唑啉、4_[⑻仆苯基乙基）胺 基]-6-({4-[Ν-(2_甲氧基乙基）况甲基_胺基]小酮基冬丁烯小基} 胺基）·7·環丙基甲氧基-峻嗤ρ林、4_[(R)_(i_苯基_乙基）胺 基]-6-({4-[>1-(四氫哌喃斗基甲基-胺基]_1，基-2-丁烯小基} 胺基）-7-環丙基甲氧基_喳唑啉、冬[(3-氯基冬氟苯基）胺 基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）+酮基_2_丁烯小基]胺基}_7•齡四氫 咬味各基氧基X嗤琳、4俗氯基_4_氟苯基）胺基]各{[4_(n，n_ 二甲胺基）-1·酮基1丁稀_丨_基]胺基}尽(⑸书氫呋喃斗基氧 基）-喹唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]甲氧基-乙 基）-N-曱基-胺基]-1-酮基冬丁烯+基）胺基）_7_環戊氧基-喹唑 122433 -48- 200817009 淋、4-[(3-氯基氟苯基）胺基]-6_{[4-(N_環丙基-N-甲基-胺基)小 酮基-2-丁烯小基]胺基卜7·環戊氧基^奎唑啉、冬阶氯基冬氟苯 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）_1_酮基-2- 丁烯-1-基]胺 基}-7-[(R)_(四氫呋喃_2_基）曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯基冬氟苯 基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）小酮基_2_ 丁烯小基]胺 基}-7-[(S)·(四氫呋喃-2·基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]·6,7-雙-(2·甲氧基-乙氧基)_峻唑啉、4_[(3_氣基斗氟苯基） 胺基]-7-[3·(嗎福啉-4-基）-丙氧基]-6-[(乙烯基·幾基）胺基]_喳,坐 淋、4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基經基·苯基吡咯并[2,3-d] 嘧啶、3·氰基-4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}_7·乙氧基喳啉、4·{[3-氯基-4-(3-氟宇氧 基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]甲基}_呋喃_2_ 基 >奎唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(⑻各曱基-2-酮基· 嗎福淋-4-基）-1-酮基-2-丁稀小基]胺基}-7-甲氧基奎峻淋、 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(嗎福淋-4_基）-1-_基·2-丁烯-1· 基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2·基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟 本基）fe基]-6-({4-[Ν，Ν-雙-(2·曱氧基乙基）-胺基]-1-酮基-2-丁稀 小基}胺基）-7-[(四氫咬喃_2·基）甲氧基]-峻吐4、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6·{[4-(5,5-二曱基-2-酮基-嗎福啉冰基）小酮基-2-丁 烯-1-基]胺基}喳唑啉、4-[(3-氯基-4·氟苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲 基·6·酮基-嗎福淋-4_基）-乙氧基]-7-曱氧基-ρ奎唾琳、4-[(3-氣基 -4-氟苯基）胺基]-6-[2_(2,2-二甲基-6-酮基-嗎福啉-4·基）-乙氧 基]-7-[(化)-(四氫味味-2-基)甲氧基]·ρ奎嗤淋、4-[(3-氯基-4-氟苯 基基]-7-[2-(2,2-一曱基·6·嗣基-嗎福淋-4-基）-乙氧基]-6-[(S)_ 122433 -49- 200817009 (四氫呋喃-2-基）甲氧基p喳唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺 基]6 {2-[4-(2-酮基-嗎福琳冰基）_六氫p比唆·基]-乙氧基}甲 氧基-P奎唾啉、4-[(3_氯基_4_氟苯基)胺基]_6_[μ(第三-丁氧羰基 /、氫吡啶-4_基氧基]_7_甲氧基_喹唑啉、冬[(3_氯基冰氟苯基） 胺基]各(反式斗胺基-環己·μ基氧基）_7_甲氧基^奎唑啉、4_[(3_ 氯基-4·氟苯基）胺基]冬(反式冬甲烷磺醯基胺基-環己小基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]各(四氫哌喃 -3-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、44(3-氯基冰氟苯基）胺基]各屮 甲基-六氫吡啶_4_基氧基>7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3-氯基冰氟苯 基）!*基]-6-{1-[(嗎福啦冰基)羰基]六氫峨唆_4_基氧基-甲氧 基-峻唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]各{1:甲氧基甲基）羰 基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基‘唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯 基）胺基]-6_(六氫吡啶基氧基）_7_甲氧基唑啉、4·[(3·氯基 _4_氟苯基）胺基]_6仆(2·乙醯胺基_乙基）_六氫吡啶冬基氧 基];甲氧基·喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]各(四氫哌喃 冰基氧基>7_乙氧基喳唑啉、4_[(3·氯基-4_氟苯基）胺基]-6_((s)· 四氫呋喃·3-基氧基）·7-羥基-喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺 基]-6-(四氫喊喃·4_基氧基)-7-(2-甲氧基_乙氧基X唑琳、4_[(3· 氯基-4·氟苯基）胺基]·6·{反式_4_[(二甲胺基)績醯基胺基p環己 -1-基氡基}_7_曱氧基奎唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各{反 式-4-[(嗎福淋·4·基）羰基胺基]-環己_ι·基氧基甲氧基 -p奎〇圭 ρ林、4·[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]各{反式_4_[(嗎福“基)確醯基 胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-4唑啉、4_[(3-氯基冰氟苯基） fe：基]-6·(四氫喊喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯胺基-乙氧基）—奎唆 122433 -50、 200817009 p林、4-[(3-氯基-4·氟苯基)胺基]-6-(四氫旅喃-4·基氧基）-7-(2-甲院 磺醯基胺基-乙氧基 > 喳唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]·6-{1-[(六氫p比ϋ定小基）幾基]_六氫p比咬基氧基甲氧基_ 峻嗤淋、4_[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-6仆胺基羰基曱基_六氫吡 咬冰基氧基）-7·甲氧基-4唾啉、4_[(3_氯基冬氟苯基）胺 基]-6-(順式_4-{柯(四氫哌喃_4·基)裁基]-Ν-甲基胺基環己小 基氧基)-7-曱氧基-喹嗤啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-6-(順式 冰{Ν·[(嗎福啉冬基）羰基；I-N-曱基胺基}-環己-μ基氧基）·、曱 氧基唾ρ林、4-[(3-氯基-4-氣苯基）胺基]各(順式_4_{Ν_[(嗎福啉 +基）續醯基]-Ν-甲基-胺基}_環己+基氧基）；甲氧基…奎嗤 啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基；|冬(反式冬乙烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-曱氧基^奎唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]冬(1_ 甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基氧基>7_乙氧基喹唑啉、4_[(3_氯基 -4-氟苯基）胺基；μ6·(1•甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基氧基甲 氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基^[丨私曱氧 基-乙醯基六氳吡啶冬基氧基甲氧基_乙氧基喳唑 林4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]-6-(順式-4-乙醯胺基-環己_ι_基 氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6_κ第三_ 丁氧羰基）-六氫吡啶冰基氧基]_7_曱氧基^奎唑淋、4_[(3_乙炔 基-苯基）胺基]«四氫哌喃基氧基]·7_甲氧基_峻唑啉、4_[(3_ 乳基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式斗{Ν_[(六氫吡啶小基）羰基]甲 基_胺基}-環己小基氧基）_7_甲氧基^奎唑啉、4_[(3•氯基斗氟苯 基）胺基]-6·(順式·4·{ν_[(4_甲基_六氫吡畊小基）羰基]_Ν_曱基-胺基展己-1-基氧基）_7_甲氧基_喳唑啉、4-[(3_氯基冰氟苯基） 122433 -51- 200817009 胺基]各{順式冰[(嗎福啉4-基豫基胺基]•環己-1-基氧基卜7_甲 氧基唾琳、4_[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]_6_{1_[2·(2-酮基四氫吡 洛-1-基）乙基]-六氫吡啶冰基氧基}尽甲氧基唑啉、4_[(3•氯 基4鼠本基）版基]各{ΐ_[(嗎福琳冰基）幾基]_六氫ρ比唆冰基氧 基}尽(2-甲氧基_乙氧基)_喹嗤啉、4_[(3·乙快基_苯基）胺基]各⑴ 乙酿基-六氫吡啶斗基氧基）_7_曱氧基^奎唑啉、4_[(3•乙炔基_ 苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶_4_基氧基)-7-甲氧基-喳唑啉、 4-[(3·乙快基·苯基）胺基]_6|甲烷磺醯基_六氫吡啶基氧 基)·7_甲氧基奎唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(1-甲基-六 氫峨咬_4_基氧基）-7(2-甲氧基-乙氧基）·喹唑啉、4·[(3-氯基-4-氣苯基）胺基]-6-(1-異丙氧羰基-六氫吡啶_4_基氧基)_7_甲氧基_ p奎唾淋、4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4_甲胺基-環己]_ 基氧基）-7-甲氧基^奎唾啉、4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{順式 -4-[N-(2-甲氧基-乙醯基）_Ν·甲基-胺基]-環己]•基氧基}_7•曱氧 基唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各(六氫吡啶冬基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4·[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙醯 基)-六氫p比唆-4-基氧基]-7-甲氧基^奎唾琳、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6-{1-[(嗎福啉-4-基）魏基]-六氫吡啶·4-基氧基甲氧基-4:11坐淋、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(順式_2.6_二甲基·嗎 福啉-4-基）幾基]-六氫吡啶-4·基氧基}-7-甲氧基-峻唑啉、4-{(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲基-嗎福淋-4-基）幾基]-六氫吡 唆-4-基氧基}-7-甲氧基奎哇琳' 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]各{1-[(切_(2-氧-5-氮-雙環并[2,2，1]庚-5-基）羰基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基^奎唾啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-6-{1-[(Ν- 122433 -52- 200817009 甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基）幾基]-六氫峨唆_4_基氧基曱氧 基唑啉、4-[(3-氯基-4·氟苯基）胺基]各(1-乙基-六氫吡啶_4_ 基氧基)-7-甲氧基-4峻啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6-{H(2-甲氧基乙基）羰基]-六氫吡啶斗基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳、 4-[(3_氣基+氟苯基）胺基]-6-{H(3-甲氧基丙基-胺基 >羰基]_六 氫吡啶-4-基氧基}-7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺 基]-6-[順式-4-(N-甲烷磺醯基_N甲基-胺基）環己+基氧基仵 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_卜[順式冰(N-乙醯 基N甲基-版基）衣己·ι_基氧基]甲氧基 <奎唾淋、（[(^氯基 _4_氟笨基）胺基]—6·(反式_4_甲胺基-環己_ι_基氧基）_7_甲氧基· 喹唑琳、4-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]-6·[反式冬(Ν-甲烧確醯基 -Ν-甲基-胺基）_環己_ι_基氧基]尽甲氧基奎唑啉、4_[(3_氯基冬 氟苯基）胺基]-6-(反式-4-二甲胺基-環己基氧基）_7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]反式斗{Ν-[(嗎福啉斗基） 羰基]_Ν_甲基-胺基}_環己小基氧基）尽甲氧基_喹唑啉、冬 氯基斗氟苯基）胺基]各[2-(2,2-二甲基冬酮基_嗎福啉斗基）_乙 氧基]-'[⑻-㈣氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唑啉、4·[(3•氯基冰氟苯 基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶·4_基氧基>7_甲氧基·邊唑 啉、4-[(3·氯基+氟苯基）胺基]冬(1_氰基_六氫吡啶冰基氧基 f ^ ^ ® 4 # (Cetuximab) . # ^ ^ ^ # (trastuzumab)、ABX-EGF 及 Mab ICR-62 之組群，視情況呈其外 消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥 理學上可接受之酸加成鹽，其溶劑合物及/或水合物形式。 在此種藥劑組合中，EGFR_抑制劑2e較佳係選自4_[(3_氯基 122433 -53- 200817009 -4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉_4_基）小酮基丁烯小基]胺 基}·7·環丙基甲氧基^奎唑啉、4-[(3_氯基冰氟苯基）胺 基]·6_{[4-(Ν，Ν-二乙胺基)-1-酮基_2_丁烯-μ基]胺基卜7_環丙基甲 氧基唑啉、4-[(3-氯基·4_氟苯基）胺基]_6_{[4^，N_二甲胺 基）-1_酮基-2· 丁烯基]胺基環丙基甲氧基^奎唑啉、 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福琳_4_基）-1，基·2_丁浠-1— 基]胺基}_7_環戊氧基^查唑啉、4_[(3_氯基冬氟苯基）胺 基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎福琳-4-基）小酮基-2-丁烯小基] 胺基}-7_環丙基甲氧基奎唑淋、4-[(3_氯基-4·氟苯基）胺 基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎福啦-4-基）-1·酮基·2_丁烯-1-基] 胺基}-7-[(S)-(四氫吃嚼·3_基）氧基]奎唾淋、4-[(3·氯基-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基曱基-6-酮基-嗎福4H基）-1_酮基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基^奎嗤淋、4-[(3-氯基-4-氟苯 基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2·酮基-嗎福p林-4-基）-乙氧基]_7-曱氧 基^奎唾啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙 基）-N-曱基-胺基]-1·酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基_ 喳唑啉、4-[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]-6-{[4_(Ν，Ν·二甲胺基卜酮 基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-Ρ奎唾ρ林、4-[(R)-(l-苯基_乙基） 胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-雙-(2-甲氧基·乙基）-胺基）·1-酮基-2-丁稀-μ基] 胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺 基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）-N-乙基-胺基]-1-酮基-2-丁、埽·；μ基！ 胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺 基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁稀小基} 胺基）-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺 122433 • 54 - 200817009 基]-6-({4-[Ν-〇氫哌喃-4-基)具甲基_胺基]-1-酮基-2-丁烯-1_基} 胺基>7-環丙基甲氧基-峻唑啉、4·[(3·氯基冬氟苯基）胺 基]-6-{[4_(Ν，Ν-二甲胺基）-1-酮基丁烯小基]胺基卜四氫 呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、冬[(3_氯基冬氟苯基）胺基]_6_{[4·(Ν，Ν-二曱胺基Η-酮基-2-丁烯·1_基]胺基卜7-(⑻-四氫呋喃_3_基氧 基)-奎唾琳、4·[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6_({4_阼(2_甲氧基-乙 基）-Ν-甲基-胺基]小酮基丁烯+基》胺基）-7·環戊氧基邊唑 ρ林、4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν-環丙基-Ν-甲基-胺基）小 酮基-2-丁烯-1_基]胺基卜7-環戊氧基奎唑啉、4-[(3·氯基冰氟苯 基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν·二曱胺基）·ΐ·酮基-2- 丁烯-1-基]胺 基}-7-[⑻·(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_氣基冰氟苯 基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）小酮基_2- 丁烯小基]胺 基}-7-[(SH四氫呋喃-2-基）曱氧基]_喳唑啉、4·[(3-乙炔基苯基） 胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基）·喹吐啉、4_[(3_氯基冰氟苯基） fe基]-7·[3_(嗎福琳基）-丙氧基]-6-[(乙浠基-魏基）胺基]_ρ奎唾 琳、4-[(R)-(l-苯基·乙基)胺基]_6普經基苯基)·7Η^比咯并[2,3_d] 咬、3-氰基-4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-二甲胺基)_1· 酮基_2_丁烯-1-基]胺基}·7·乙氧基喹淋、4-{[3_氯基冬(3-氟-爷氧 基)-苯基]胺基}-6-(5_{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]甲基}•呋喃 基)口奎11坐啉、4_[(RM1-苯基-乙基）胺基]-6_{[4-((R)各甲基-2-酮基_ 嗎福淋-4·基）-1,基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-u奎唑啉、 4-[(3-氯基_4_氟苯基）胺基;|-6·{[4-(嗎福啉·4·基）-1，基_2-丁烯4_ 基]胺基}_7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]•喹唑啉、4·[(3_氯基-4-氟 苯基）胺基]-6-({4-[Ν，Ν-雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-μ酮基·2_丁稀 122433 -55· 200817009 小基}胺基）-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹嗤啉、4_[(3_乙炔基· 苯基）胺基]·6·{[4-(5,5-二甲基冬酮基-嗎福啉冰基酮基_2_丁 稀小基]胺基卜奎峻啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二曱 基-6·酮基-嗎福啉-4_基 > 乙氧基]_7_甲氧基^奎唑啉、4_[(3_氯基 -4-氟苯基）胺基]各[2-(2,2-二甲基-6-酮基·嗎福啉冰基）-乙氧 基]-7-[(R)-(w氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉、‘，氣基斗氟苯 基）胺基]-7_[2-(2,2_二曱基-6-酮基-嗎福琳·4_基）_乙氧基]_6_[(扑 (四氫吱喃·2_基）甲氧基]-喹唑啉、4·[(3_氣基_4•氟苯基）胺 基]-6-{2-[4-(2-酮基-嗎福啉_4_基）-六氫吡啶·基乙氧基}·7_甲 氧基-喹唑啉、4-[(3·氯基-4-氟笨基）胺基]第三_丁氧羰基）· 六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉、4-[(3·氯基_4_氟苯基） 胺基]-6-(反式-4-胺基-環己小基氧基）_7_曱氧基奎唑啉、4_[(3_ 氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式-4-甲烷磺醯基胺基·環己基氧 基)-7-甲氧基4唑淋、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6_(四氫哌喃 -3-基氧基）·7-甲氧基-喳唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]_6_(1_ 甲基-六氫吡啶_4_基氧基)-7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯 基）fe基]-6-{1-[(嗎福淋-4-基）幾基]•六氫p比咬_4·基氧基甲氧 基^奎唑啉、4_[(3_氯基-4-氟笨基）胺基]各{1-[(甲氧基甲基）幾 基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基嘁唑啉、4_[(3_氯基冬氟笨 基）胺基]-6_(六氫吡啶_3_基氧基)-7_甲氧基·,奎唑啉、4·[(3_氯基 -4-氟苯基）胺基]乙醯胺基-乙基）_六氫吡啶冰基氧 基]-7-甲氧基峙唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各(四氫哌喃 -4-基氧基)-7•乙氧基喹吐啉、4_[(3_氯基_4_氟苯基)胺基]冬(⑻· 四氲吱嗔-3-基氧基）-7-經基β坐琳、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 122433 -56- 200817009 基]-6-(四氫哌喃-4·基氧基)·7私甲氧基·乙氧基 >奎唑啉、4_[(3_ 氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{反式冬[(二甲胺基)磺醯基胺基]•環己 -1-基氧基}-7-甲氧基婷唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]·6·{反 式冬[(嗎福啉_4_基燦基胺基]•環己·Ί_基氧基甲氧基·峻唑 林4-[(3-氯基冬氟笨基）胺基]各{反式冰[(嗎福淋_4_基)磺醯基 胺基]-環己_1·基氧基}-7-甲氧基奎唑啉、4_[(3·氯基冰氟苯基） 胺基]·6-(四氫哌喃冰基氧基乙醯胺基-乙氧基 >喳唑 淋4·[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]各(四氫旅喃基氧基)_7·(2·甲烧 磺醯基胺基-乙氧基）_喹唑啉、4·[(3·氯基冰氟苯基）胺 基]冬{1_[(六氫吡啶-1-基谏基]_六氫吡啶冰基氧基卜7_甲氧基 喹唑啉、4-[(3-氯基斗氟苯基）胺基胺基羰基甲基_六氫吡 啶冰基氧基>7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯基_4•氟苯基）胺 基]各(順式-4-{Ν-[〇氫哌喃斗基）魏基；μΝ-甲基-胺基卜環己小 基氧基>7_甲氧基·喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]_6-(順式 -4·{Ν_[(嗎福啉-4-基）幾基]-Ν-甲基-胺基}_環己+基氧基）尽甲 氧基·喳唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_(順式_4-{Ν-[(嗎福啉 _4_基）磺醯基]-Ν-甲基-胺基}_環己小基氧基>7•甲氧基_峻唑 啉、4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式_4_乙烷磺醯基胺基_環 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4·[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_(卜 甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基氧基）·7-乙氧基喹唑啉、4_[(3-氣基 冰氟苯基）胺基]各(1·甲烷磺醯基-六氫吡啶-4_基氧基）_7♦甲 氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3·氯基冰氟苯基）胺基]甲氧 基-乙醯基）-六氫吡啶冰基氧基]-7-(2-甲氧基乙氧基）_喹唑 淋、4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]·6-(順式冰乙酸胺基-環己-I·基 122433 -57· 200817009 氧基>7-甲氧基_喹唑啉、啊(3_乙炔基_苯基）胺基]_6屮_(第三_ 丁氧羰基）-六氫吡啶冰基氧基]-7·甲氧基_喹唑啉、4_[(3_乙炔 本土）胺基]6 (四氫U辰η南冰基氧基]·7_甲氧基奎嗤琳、4_[(3_ 鼠基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式冰{Ν_[(六氫吡啶+基）羰基]•甲 基-胺基卜環己-1-基氧基>7_甲氧基^奎唑啉、4_[(3•氯基+氟苯 基）胺基]各(順式_4_{ν_[(4·甲基_六氫吡畊小基）羰基]·ν_甲基-胺基}-環己小基氧基>7_甲氧基·，奎唑啉、4·[(3-氯基·4_氟苯基） 胺基]-6-{順式_4_[(嗎福啉冰基懷基胺基]•環己小基氧基卜I甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基冬氟苯基）胺基]各{1_[2_(2•酮基四氫吡 咯-1-基）乙基]-六氫吡啶_4_基氧基卜7•甲氧基奎唑啉、木⑹·氯 基-4-氟苯基）胺基]各{!·[(嗎福啉冰基機基]_六氫吡啶冰基氧 基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）_喹唑啉、4-[(3-乙炔基·苯基）胺基 乙醯基六氫吡啶斗基氧基）-7-甲氧基^奎唑啉、4_[(3_乙炔基_ 苯基)胺基]各〇甲基-六氫吡啶_4·基氧基）-7_甲氧基·喳唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各(1_甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基氧 基)-7-甲氧基^奎唑啉、4_[(3_氯基_4_就苯基）胺基]_6_(1_甲基_六 氫吡啶-4-基氧基>7(2-甲氧基-乙氧基）·喳唑啉、4·[(3_氯基冰 氟笨基)胺基]-6-(1-異丙氧羰基-六氫吡啶_4_基氧基）_7_甲氧基· 4唾淋、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬(順式_4_甲胺基_環己 基氧基)尽甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氯基冰氟苯基）胺基]冬{順式 _4-[N-(2-甲氧基_乙醯基>N_甲基-胺基環己+基氧基}_7_甲氧 基婷唑啉、4·[(3-乙炔基-苯基)胺基(六氫吡啶冰基氧基)_7_ 甲氧基·喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]冬[μρ甲氧基_乙醯 基）·六風ρ比咬-4-基氧基]-7·甲氧基 <奎n坐琳、4_[(3_乙快基_苯美） 122433 -58 - 200817009 胺基]-6-{l-[(嗎福啉_4_基豫基]-六氫吡啶-4-基氧基卜7_甲氧基-喳♦啉、4-[(3-氣基氟苯基）胺基]-6-{1·[(順式-2·6-二甲基-嗎 福啉-4-基）羰基]-六氫吡啶_4_基氧基}-7-甲氧基^奎唑ρ林、4-[(3-氣基-4·氟苯基）胺基]冬{1-[(2-曱基·嗎福啉冰基）羰基]•六氫吡 啶-4-基氧基}-7-甲氧基唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]-6-{H(S，SH2-氧-5-氮_雙環并[2,2，1]庚-5-基）魏基]六氫吡啶 -4·基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]-6-{1-[(Ν-曱基-N-2-曱氧基乙基-胺基）幾基]-六氫吡啶基 氧基}-7-甲氧基^奎唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(1_乙基_ 六氫峨啶-4_基氧基>7-曱氧基唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-6_{1_[(2-甲氧基乙基）幾基]-六氫吡啶_4_基氧基}_7-曱氧 基-ρ奎也啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺 基）-羰基]-六氫吡啶冰基氧基卜7-甲氧基唑啉、4-[(3-氯基-4· 氟苯基）胺基]-6-[順式-4-(Ν-甲烧磺醯基甲基-胺基）-環己_ι_ 基氧基]-7_甲氧基-喹唑啉、冬[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-[順式 -4-(Ν-乙醯基曱基-胺基）·環己·r基氧基]-7_甲氧基^奎唑 淋、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-甲胺基-環己]_基氧 基)-7·甲氧基峙嗤啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬[反式-4_(N_ 甲烧磺醯基-N-甲基-胺基）-環己+基氧基]_7_曱氧基^奎唾 啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式_4_二甲胺基-環己+基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式 •4-{N-[(嗎福啉-4-基）魏基]甲基-胺基}·環己小基氧基>7•甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各[2_(2,2_二甲基_6, 基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑 122433 •59- 200817009 淋、4-[(3-氯基-4-氟本基）胺基]-6-(1-甲烧磺醯基-六氫峨唆斗 基氧基>7-甲氧基-喹嗤啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(1_氰 基-六氫吡咬-4-基氧基>7-甲氧基-喹唑琳及些圖西馬伯 (cetuximab)之中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對 映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽， 其溶劑合物及/或水合物形式。 在根據本發明藥劑組合之範圍内使用之EGFR_抑制劑 2a，特佳係選自包括4-[(3_氯基-4·氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎福啉 -4·基）小酮基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基唑啉、 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]嗎福啉冰基）小酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喳唑啉、氯基冬氟苯基）胺 基]-6-{[4-((R)各甲基-2-酮基-嗎福啉冰基）-i-g同基_2·丁烯-1-基] 胺基}-7-[(S>(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4_[(3_氯基斗氟苯 基）胺基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-酮基-嗎福淋·4·基）乙氧基]_7-曱氧 基嗤啉、4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6_({4_和(2_甲氧基·乙 基）-Ν-甲基·胺基]-1-酮基-2·丁烯-l-基}胺基環丙基甲氧基_ 喹唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺基]_6<{4_队(四氫哌喃冰基)_N_ 甲基_胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基環丙基曱氧基-喳唑 啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基；μ6·({4-[Ν-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基 •胺基]-1-酮基-2·丁烯-l-基}胺基)_7_環戊氧基^奎唑啉、4-[(3_氣 基·4·氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲胺基-酮基_2_丁烯基]胺 基}-7_[盼(四氫呋喃基）曱氧基]唑啉、冬[ρ_乙炔基·苯基) 胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基·乙氧基)_喳唑啉、‘[⑻…苯基_乙基） 胺基]-6-(4-羥基苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基_4-[(3_氯基 122433 -60- 200817009 冰氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν,Ν·二甲胺基）_1·酮基-2-丁烯-1_基]胺 基}-7-乙氧基喳啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基 -2·酮基-嗎福琳-4-基）-1-酮基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-甲氧基·喹唑 啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(嗎福啉-4-基）小酮基-2-丁 浠-1-基]胺基}-7-[(四氫吱喊-2-基）甲氧基]γρ奎嗤ρ林、4·[(3·乙快 基-苯基）胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-酮基-嗎福啉-4-基）小酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-喳嗤啉、4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬{2-[4-(2-酮基-嗎福啉-4-基）-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式-4-胺基·環己冬基氧 基Η·甲氧基^奎唾啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-甲 烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基>7-甲氧基-喳唑啉、4-[(3-氯基冰 氟本基）胺基]-6-(四氫喊鳴-3-基氧基）-7·曱氧基-p奎嗤琳、4-[(3_ 氯基-4-氟苯基）胺基]-6·{1-[(嗎福淋冰基）羰基]-六氫吡啶-4-基 氧基}-7-甲氧基-ρ奎唑啉、4-[(3·氯基冰氟苯基）胺基]-6-(六氫吡 ϋ定-3-基氧基）-7-甲氧基奎唾琳、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]-6-[l-(2-乙醯胺基-乙基）-六氫吡啶_4_基氧基]-7-甲氧基·Ρ奎 °坐琳、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫旅喃-4-基氧基）-7-乙 氧基喹唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{反式冬[(嗎福啉冬 基豫基胺基]•環己·1-基氧基}-7-甲氧基奎唾p林、4-[(3-氯基-4_ 氟苯基）胺基]-6-{Η(六氫吡啶-1-基）羰基]-六氫吡啶冰基氧 基甲氧基唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(順式 -4-{Ν-[(嗎福淋-4-基）魏基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1—基氧基）_7_甲 氧基‘唑啉、4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式冰乙烷續醯 基胺基環己-1·基氧基）-7-甲氧基奎嗤淋、4-[(3-氯基-4-氣苯 122433 -61 - 200817009 基）胺基]-6_(1·甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基氧基甲氧基·乙 氧基 > 喹唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]甲氧基-乙醯 基六氫吡啶-4-基氧基]-7-(2_甲氧基_乙氧基）_喹唑啉、4_[(3_ / 乙炔基-苯基）胺基]各(四氫哌喃·冬基氧基]尽甲氧基-峻唑 : 啉、氯基冰氟苯基）胺基]木(順式-4·{Ν-[(六氫吡啶小基) • 羰基]·Ν•甲基-胺基[環己+基氧基）_7_甲氧基婷唑啉、4-[(3_ 氯基-4·氟苯基）胺基]_6-{順式冰[(嗎福啉_4_基凍基胺基]•環己 φ 小基氧基}-7_甲氧基^奎唑啉、孪[(3-氯基斗氟苯基）胺 基]-6-{1-[2·(2-酮基四氫吡嘻小基）乙基]_六氫吡啶冰基氧基卜7_ 甲氧基唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基赚基]_6_(1_乙醯基_六氫吡 啶冰基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6 曱基-/、氫峨咬-4-基氧基）-7·甲氧基奎ϋ坐ρ林、4_[(3_乙炔基_苯 基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基氧基）_7_甲氧基·峻唑 啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各(1_甲基_六氫吡啶冰基氧 基ΚΜ2-甲氧基-乙氧基）_喳唑啉、本[(3_乙炔基·苯基）胺 • 基]各{1-[(嗎福啉冰基凍基]_六氫吡啶冰基氧基}_7_甲氧基‘ 唑啉、4-[(3-氯基斗氟苯基）胺基]_6_{1_[(ν_甲基_Ν_2_甲氧基乙基 _胺基）羰基]六氫吡啶冬基氧基}_7_甲氧基·峻唑啉、4·[(3_氣基 ♦ 冰氟苯基）胺基]各(1_乙基-六氫吡啶冰基氧基>7_甲氧基峙唑 ‘ 啉、4-[(3·氯基冰氟苯基）胺基]各[順式冰(队甲烷磺醯基·n-甲 基_胺基 >環己基氧基]_7_甲氧基_,奎。坐琳、4_[(3_氯基冬氣苯 基)胺基]冬[順式冰(Ν_乙醯基_N_甲基_胺基）_環己·基氧基厂· 甲氧基·喹唑啉、4七3_氯基斗氟苯基）胺基]·6<反式斗甲胺基_ 環己-1-基氧基）尽曱氧基減唑啉、4_[(3_氯基斗氟苯基）胺 122433 -62- 200817009 基]·6_[反式·4·(Ν-甲烷磺醯基_N_甲基_胺基）_環己小基氧基]_7· 甲氧基·喹唑啉、4_[(3_氯基斗氟苯基）胺基]_6•(反式斗二甲胺 基己·1-基氧基）·7·甲氧基_喳嗅啉、4-[(3_氣基冰氟苯基）胺 基]-6-(反式-4_{Ν-[(嗎福啉_4·基）羰基]_Ν_甲基_胺基丨環己小基 氧基>7-曱氧基·喹唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_[2_(2,2_二 甲基各酮基-嗎福啉斗基）_乙氧基四氫呋喃冬基）甲氧 基]•喹唑啉、4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]甲烷磺醯基_六氫 吡啶冰基氧基甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯基·4·氟苯基）胺 基]冬(1-氰基-六氫吡啶冰基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氯 基冰氟苯基）胺基]_6_{1_[(2•曱氧基乙基）羰基]_六氫吡啶冰基 氧基卜7-甲氧基^奎唑啉之組群，視情況呈其外消旋物、對掌 異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受 之酸加成鹽，其溶劑合物及/或水合物形式。 根據本發明之特佳藥劑組合係含有作為EGFR_抑制劑> 之化合物，其係選自包括 -4·[(3-氯基-4_氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎福淋冰基）小酮基_2_丁烯 -1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基奎。坐#木（2e.p， -4_[(3_氯基-4_氟苯基）胺基]_6_{[4_㈣冬甲基_2_酮基·嗎福啉冰 基)·1_酮基-2-丁烯基]胺基卜7_[(8)_(四氫呋喃_3基）氧基]峻 唑啉（2e.2)， ’冬[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6·[2·(⑻_6甲基_2_酮基肩福琳冰 基）-乙氧基]-7-甲氧基·ρ奎ti坐ρ林（2e.3)， _ 4_[(3·氯基4氟苯基）胺基]-6·({4-[Ν-(2_甲氧基·乙基）·Ν_甲基_ 胺基Η-酮基冬丁烯小基}胺基>7_環丙基甲氧基_喳唑啉 122433 •63- 200817009 (2e.4)， -4-[(3-乙炔基·苯基）胺基]_6/^雙·(2_甲氧基·乙氧基喹唑啉 (2e.5)， -4-[(3-氯基-4·氟苯基）胺基]冬{[4·(嗎福啉_4_基）小國基_2•丁烯 •1·基]-胺基卜7-[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉（2e.6)， -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基;]_6_{[4·(5,5_二甲基_2·酮基·嗎福啉冰 基）·1-酮基-2_丁細-1-基]胺基峻嗤淋（2e.7)， -4_[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]_6-(反式_4_甲烷磺醯基胺基-環己 -1-基氧基)-7-甲氧基奎唑琳(2e.8)， • 4-[(3·氯基-4-氟苯基）胺基]_6·(四氫咬π南一3·基氧基）-7-甲氧基_ ττ奎嗤琳（2e.9)， _ 4-[0氯基-4-氟苯基）胺基]_6·{1·[(嗎福琳_4_基）羰基]_六氫吡 啶-4·基氧基}-7-甲氧基奎唑琳（2e.i〇)， -4·[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬{i_[2-(2-酮基四氫峨嘻_ι·基）乙 基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基#奎唑啉（2e.ll)， _ 4·[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_乙醯基六氫p比咬_4_基氧基 曱氧基-喳唑啉（2e.l2)， -4-[(3-乙炔基苯基）胺基]-6-(1-甲基-六氫ττ比唆_4_基氧基）_7,甲 氧基-p奎吐淋(2e.l3)， -4_[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_曱烷磺醯基-六氫吡啶_4_基氧 基）-7-甲氧基#奎坐琳(2e.l4)， -4-[(3_乙快基-本基）胺基]-6-{l-[(嗎福p林-4-基）戴基]-六氫p比咬 -4-基氧基}-7·曱氧基奎唾p林（2e.l5)， -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{1-[(2-甲氧基乙基）幾基]-六氫 122433 -64- 200817009 p比啶-4-基氧基卜7-甲氧基-ττ奎ϋ坐淋(2e.16)， -4-[(3-氯基|氟苯基）胺基]_6_[順式-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基）-環己+基氧基]-7-曱氧基^奎唑啉(2e.l7)， -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]冬[順式冬乙醯基_N_甲基·胺 基)-環己-1-基氧基]_7_甲氧基-竣唑啉（2e.l8)， -4-[(3·氯基-4-氟苯基）胺基]·6·(反式_4-甲胺基·環己小基氧 基甲氧基 <奎嗤淋(2e.l9)， -4-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]·6·[反式冬和甲烷磺醯基办曱基-胺基）-環己-1-基氧基]-7·甲氧基^奎唑啉（2e.20)， -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各(反式·4_二甲胺基_環己小基氧 基）-7-甲氧基查哇ρ林（2e.2i)， • 4-[(3-氯基-4·氟苯基）胺基]_6·(反式+{Ν·[(嗎福啉_4_基）魏 基]Ν甲基-版基}_環己小基氧基）_7_甲氧基奎嗤啦（2e.22)， -4-[(3_氯基冰氟笨基）胺基]·6_[2_(2,2^甲基各酮基肩福啉冬 基> 乙氧基H-[(S>( W氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唾啉（2e.23)， 4 [(3氣基-4-氟本基）胺基]各(ι_甲烧績醯基-六氫峨咬斗基 氧基）-7-曱氧基唾琳(2e.24)及 -4_[(3-氣基_4_氟苯基）胺基]邻·氰基_六氫吡啶冰基氧基）； 甲氡基峙唑啉(2e.2S)之組群，視情況呈其外消旋物、對掌 異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接 受之酸加成鹽，其溶劑合物及/或水合物形式。 化合物2e或許能夠形成之所謂與藥理 、 』得文酸類之 酸加成鹽，係意指例如選自包括其鹽酸鹽、氫溴酸睡、、 蛾酸鹽、氫硫酸鹽、碟酸氫鹽、氫f科酸鹽、氫硝ς鹽里、 122433 -65- 200817009 氫順丁烯一酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、 氣本甲酸鹽及氫-對-甲苯磺酸鹽組群之鹽，較佳為其鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及 氫曱烷磺酸鹽。 較佳式1化合物與上文所提及EGFR-抑制劑2e之新穎較佳 西梁組a之貝例’係為含有以下化合物之組合，1.4與2ej ; 1·4 與 2e.2 ; 1.4 與 2e.3 ; 1·4 與 2e.4 ; 1·4 與 2e.5 ; 1·4 與 2e.6 ; 1.4 與 2e.7 ; 1·4 與 2e.8 ; 1.4 與 2β·9 ; 1·4 與 2e.l0 ; 1·4 與 2e,ll ; 1·4 與 2e.l2 ; 1·4 與 2e.l3 ; 1·4 與 2e.l4 ; 1·4 與 2e.l5 ; 1·4 與 2e.l6 ; 1·4 與 2e.l7 ; 1.4 與 2e.l8 ; 1·4 與 2匕19 ; 1·4 與 2e.20 ; 1.4 與 2e.21 ; 1·4 與 2e.22 ; 1·4 與 2e.23 ; 1·4 與 2^·24 ; 1·4 與 2e.25 ; 1·5 與 2e.l ; 1·5 與 2e.2 ; 1·5 與 2e.3 ; 1·5 與 2e.4 ; 1·5 與 2e.5 ; 1·5 與 2e.6 ; 1·5 與 2e.7 ; 1·5 與 2e.8 ; 1·5 與 2e.9 ; 1·5 與 2e.l0 ; 1.5 與 2e.ll ; 1·5 與 2e.l2 ; 1·5 與 2e.l3 ·，1·5 與 2e.l4 ; 1·5 與 2e.lS ·，1·5 與 2e.l6 ; 1·5 與 2e.l7 ; 1·5 與 2e.l8 ; 1·5 與 2e.l9，1·5 與 2e.20 ; 1·5 與 2e.21 ; 1·5 與 2e.22 ; 1·5 與 2e.23 ; 1·5 與 2e.24，1·5 與 2e.25; 1.6 與 2e.l; 1·6 與 2e.2; 1·6 與 2e.3; 1·6 與 2e.4 ; 1·6 與 2e.5 ; 1·6 與 2e.6 ; 1·6 與 2e.7 ; 1.6 與 2e.8 ; 1·6 與 2e.9 ; 1·6 與 2e.l0 ; 1·6 與 2e.ll ; 1·6 與 2e.l2 ; 1·6 與 ; 1·6 與 2e.l4 ; 1·6 與 2e.l5 ; 1·6 與 2e.l6 ; 1·6 與 2e.l7 ; 1·6 與 2e.l8 ; 1·6 與 2e.l9 ; 1·6 與 2e.20 ; 1·6 與 2e.21 ; 1·6 與 2e.22 ; 1·6 與 2e.23 ; 1·6 與 2e.24 ; 1·6 與 2e-25，1·7 與 2β·1 ; 1·7 與 2e.2 ; 1·7 與 2匕3 ; 1·7 與 2e.4 ; 1·7 與 2e.5 ; 1·7 與 2e.6 ; 1.7 與 2e.7 ; 1·7 與 2e.8 ; 1·7 與 2e.9 ; 1·7 與 2e.l0 ; 1·7 與 2e.ll，1·7 與 2e.l2 ; 1·7 與 2e.l3 ; 1·7 與 2e.l4 ; 1·7 與 2e.l5 ; 1·7 與 122433 -66- 200817009 2U6 ; 1·7 與 2e.l7 ’· 1·7 與 2e.18 ; L7 與 2e.19 ; L7 與 2匕2〇 ; L7 與 2e.21 ; 1·7 與 2e.22 ; 1·7 與 2e.23 ; 1·7 與 2e.24 ; 1.7 與 2e.25 ; 1·8 與 2e.l ; 1·8 與 2e.2 ; 1·8 與 2e.3 ; 1·8 與 2Μ ; 1·8 與 2e.5 ; 1·8 與 2e.6 ; 1·8 與 2e.7 ; 1·8 與 2e.8 ; 1·8 與 2e.9 ; L8 與 2e l〇 ; i 8 與仏 n ;工 8 與 2e.l2 ; 1.8 與 2e.l3 ; 1·8 與 2e.l4 ; 1.8 與 2e.l5 ; 1·8 與 2e.l6 ; 1·8 與 2e.l7，1·8 與 2e.l8 ; 1.8 與 2e.l9 ; 1.8 與 2e.20 ; 1·8 與 2e.21 ; 1·8 與 2e.22 ; 1·8 與 2e.23 ; 1·8 與 2e.24 ; 1·8 與 2e.25 ; 1·9 與 2e.l ; 1·9 與 2e.2 ’ 1·9 與 2e.3 ; 1·9 與 2e.4 ; 1·9 與 2e.5 ; 1·9 與 2e.6 ; 1·9 與 2e.7 ; 1·9 與 2e.8 ; 1·9 與 2e.9 ; 1·9 與 2e.l0 ; 1·9 與 2e.ll ; 1·9 與 2e.l2 ; 1·9 與 2e.l3，1·9 與 2e.l4 ; 1·9 與 2e.l5 ; 1·9 與 2e.l6 ; 1·9 與 2e.l7 ; 1·9 與 2e.l8 ; 1·9 與 2e.l9 ; 1.9 與 2e.20 ; 1·9 與 2e.21 ; 1·9 與 2e.22 ; 1·9 與 2e.23 ; 1·9 與 2e.24 ; 1.9 與 2e.25 ; 1·1〇 與 2e.l ; 1·1〇 與 2e.2 ; 1·1〇 與 2e.3 ; 1·10 與 2e.4 ; 1·1〇 與 2e.5 ; 1·10 與 2e.6 ; 1·10 與 2e.7 ; 1·10 與 2e.8 ; 1·10 與 2e.9 ; 1·10 與 2e.l0 ; 1·10 與 2e.ll ; 1·10 與 2e.l2 ; 1·10 與 2e.l3 ; 1·10 與 2e.l4 ; 1·1〇 與 2e.l5 ; 1·10 與 2e.l6 ; 1·10 與 2e.l7 ; 1.10 與 2e.l8 ; 1.10 與 2e.l9; 1·10 與 2e.20 ; 1.10 與 2e.21; 1.10 與 2e.22 ; 1·10 與 2e.23 ; 1·10 與 2e.24 ; 1.10 與 2e.25 ; 1·11 與 2e.l ; 1·11 與 2e.2 ; 1·11 與 2e.3 ; 1·11 與 2e.4 ; 1·11 與 2e.5 ; 1.11 與 2e.6 ; 1.11 與 2e.7 ; 1·11 與 2e.8 ; 1·11 與 2e.9 ; 1·11 與 2e.l0 ; 1·11 與 2e.ll ; 1·11 與 2e.l2 ; 1·11 與 2e.l3 ; 1.11 與 2e.l4 ; 1.11 與 2e.l5 ; 1.11 與 2e.l6 ; 1.11 與 2e.l7 ; 1·11 與 2e.l8; 1·11 與 2e.l9; 1.11 與 2e.20; 1·11 與 2e.21; 1·11 與 2e.22 ; 1.11 與 2e.23 ; 1.11 與 2e.24 ; 1·11 與 2e.25 ; 1·12 與 2e.l ; 1.12 與 2e.2 ; 1.12 與 2e.3 ; 1·12 與 2e.4 ; 1.12 與 2e.5 ; 1·12 與 2e.6 ; 1·12 與 2e/7 ; 1·12 與 2e.8; 1.12 與 2e.9; 1·12 與 2e.l0; 1·12 與 2e.ll; 1.12 與 2e.l2; 122433 •67- 200817009 1·12 與 2e.l3; 1·12 與 2e.l4; 1·12 與 2e.l5; 1·12 與 2e.l6; 1.12 與 2e.l7 ; 1·12 與 2e.l8; 1.12 與 2e.l9; 1.12 與 2e.20; 1·12 與 2e.21; 1.12 與 2e.22 ; 1.12 與 2e.23 ; 1·12 與 2e.24 ; 1·12 與 2e.25 ; 1·13 與 2e.l; 1·13 與 2e.2 ; 1·13 與 2e.3 ; 1·13 與 2e.4 ; 1·13 與 2e-5 ; 1·13 與 2e.6 ; 1·13 與 2e.7 ; 1·13 與 2e.8 ; 1·13 與 2e.9 ; 1.13 與 2e.l0 ; 1·13 與 2eJl ; 1·13 與 2e.l2 ; 1·13 與 2e.l3; 1·13 與 2e.l4; 1·13 與 2e.l5; 1·13 與 2e.l6; 1·13 與 2e.l7 ; 1·13 與 2e.l8; 1·13 與 2e.l9; 1·13 與 2e.20; 1·13 與 2e.21; 1.13 與 2e.22 ; 1·13 與 2e.23 ; 1·13 與 2e.24 ; 1·13 與 2e.25 ; 1·14 與 2e.l; 1.14 與 2e.2 ; 1·14 與 2e.3 ; 1.14 與 2e.4 ; 1.14 與 2e.5 ; 1·14 與 2e.6 ; 1·14 與 2e；7 ; 1·14 與 2e.8 ; 1·14 與 2e.9 ; 1.14 與 2e.l0 ; 1.14 與 2e.ll; 1·14 與 2e.l2 ; 1·14 與 2e.l3; 1.14 與 2e.l4; 1.14 與 2e.l5; 1·14 與 2e.l6; 1·14 與 2e.l7 ; 1·14 與 2e.l8; 1·14 與 2e.l9; 1·14 與 2e.20; 1·14 與 2e.21; 1·14 與 2e 22 ; 1.14與2e.23 ; 1·14與2e.24 ; 1·14與2e.25 ;於各情況中，視情況 呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情 況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物 形式。 在上文所k及之組合中，根據本發明之較佳者係為含有 化合物 1.7, 1·8, 1·9, 1·1〇, 1·11，1.12, 1.13 或 1.14 之一作為式 j 化合 物者。在上文所提及之組合中，根據本發明之較佳者亦為 含有化合物 2e.l，2e.2，2e.3，2e.4，2e.l0，2e.ll，2e.l4，2e.l6，2e.l7, 2e.l8, 2e.l9’ 2e.20’ 2e.21，2e.22, 2e.23, 2e.24 或 2e.25 之一作為化合 物2e者，然而根據本發明，含有化合物2e; 2e3或>·4之一 之組合係具有特別重要性。 包含式1化合物與至少一種其他活性物質2之新穎藥劑 122433 -68· 200817009 組合’並不限於活性物質之二元組合。上文所指出之組合， 部份以實例方式，其除了式1化合物以外，含有一種其他活 性物質2，亦可含有第三種或第四種，較佳為第三種活性物 質，其亦選自上文所提及之抗膽鹼能藥（2a)、PDEIV抑制劑 (2b)、類固醇（2e )、拮抗劑（2d)及EGFR_抑制劑之組 群。 特佳組合，其除了式1化合物以外，含有兩種其他活性 物質’係選自列示於下文之活性物質組合。此等係為藥劑 組合，其可含有例如： A) 式1化合物，抗膽鹼能藥（2a)，PDE IV抑制劑（2b); B) 式1化合物，抗膽鹼能藥（2a )，類固醇（2c ); C) 式1化合物，抗膽鹼能藥（2a)，LTD4拮抗劑（2d); D) 式1化合物，抗膽鹼能藥（2a)，EGFR抑制劑（2e); E) 式1化合物，PDE-IV抑制劑（2b)，類固醇（2c ); F) 式1化合物，PDE-IV抑制劑（2b)，LTD4拮抗劑（2d); G) 式1化合物，PDE-IV抑制劑（2b)，EGFR抑制劑（2e); H) 式1化合物，類固·醇（2c )，LTD4拮抗劑（2d); D式1化合物，類固醇（2c)，EGFR抑制劑（2e); J)式1化合物，LTD4拮抗劑（2d)，EGFR抑制劑（2e)。 根據本發明，其中顯者重要的是，揭示於本發明範圍内 之所有藥劑組合係含有呈其R-對掌異構物形式之式1化合 物。 所使用之術語與定義 在本發明之範圍内，所謂成份1與2之藥劑組合，係意指 122433 -69- 200817009 兩種活性物質在單一製劑或配方中之共同投藥，或兩種活 性物f在個別配方中之個別投藥。若活性物質1與2係在個 別配方中投藥，則此個別投藥可同時或在不同時間下（意即 連續地）進行。於—方面，本發明係㈣上文所提及之藥劑 組合，其除了治療上有效量之1與2以外，含有藥學上可接 又載背]於方面，本發明係關於上文所提及之醫藥组 合物，其除了治療上有效量之1與2以外，未含有藥學i可 接受之載劑。 所使用之貌基，除非另有述及，㈣料分枝狀與未分 枝烷基，具有1至4個碳原子。實例包括：甲基、乙基、丙 ?或丁基。基團甲基、乙基、丙基或丁基亦可視情況藉由 縮寫Me、Et、PropslBu指稱。除非另有述及，否則定義丙 基與丁基亦包括討論中基團之所有可能異構形式。因此， 例如丙基包括正-丙基與異丙基，丁基包括異丁基、第二丁 基及第三·丁基等。 所使用之環烧基’除非另有述及，否則係為脂環族基團， f有3至6個碳原子。此等係為環丙基、環丁基、環戊基及 環己基。根據本發明’環丙基在本發明之範圍内係具有特 別重要性。 所使用之次烧基’除非另有述及，否則係為分枝狀與未 分枝雙重結合之烷基橋基，具有丨至4個碳原子。實例包 括：亞甲基、次乙基、次丙基或次丁基。 所使用之次㈣·自素基團，除㈣有述及，否則係為分 枝狀與未分枝雙重結合之烷基橋基，具有丨至4個碳原子， 122433 200817009 其可被齒素單_、二-或三取代，較佳為二取代。因此，除 非另有述及，否則次烷基_0H基一詞係表示分枝狀與未分 枝雙重結合之烷基橋基，具有丨至4個碳原子，其可被羥基 單-、二-或三取代，較佳為單取代。 所使用之燒氧基，除非另有述及，否則係為分枝狀與未 分枝烷基，具有丨至4個碳原子，其係經由氧原子連結❶可 指出下列，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。基 團甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基亦可視情況藉由縮寫 MeO、Et〇、Prop〇或Bu〇指稱。除非另有述及否則定義丙 氧基與丁氧基亦包括討論中基團之所有可能異構形式。因 此，例如丙氧基包括正-丙基氧基與異丙氧基，丁氧基包括 異丁氧基、第二丁氧基及第三-丁氧基等。烷氧基字詞亦可 在本發明範圍内使用，代替烷基氧基字詞。基團甲基氧基、 乙基氧基、丙|氧基或丁基氧基亦可視，清況被稱為甲氧 基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。 所使用之次烷基-烷氧基，除非另有述及，否則係 狀與未分枝雙重結合之烷基橋基，具有丨至4個碳原子=其 可被烷氧基單_、二-或三取代，較佳為單取代。 、 所使用之-o-co-烧基，除非另有述及，否則係為分枝狀與 未分枝烷基，具有!至4個碳原子’其係經由酯基結合。烷 基係直接結合至酯基之羰基碳。·〇(〇•烷基蝻素基團一詞 應以類似方式瞭解。基團·O/O-CF3係表示三氟醋酸酯。 在本發明之範圍内’鹵素係表示氟、氯、溴或碘。除非 另有述及，否則氟與溴係為較佳鹵素。基團c〇係表示羰基。 122433 -71- 200817009

所謂與化合物1之藥理學上可接受酸類之酸加成鹽，係 意指例如選自鹽酸鹽、氳溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、 磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、 氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、 氫/酉石1鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫_ 對-甲苯績酸鹽中之鹽，較佳為錢鹽、氫_鹽、氯硫酸 鹽、碟酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烧磺酸鹽。根據本 發明，在上文所提及之酸加成鹽中，鹽酸、〒烷磺酸、苯 甲酸及醋酸之鹽係為特佳。 適應徵 本發明亦關於治療上有效量之活性物質j製備醫藥組合 物之用途’該醫藥組合物亦含有一或多種，較佳為一種活 性物質2 ’該醫藥組合物係用於治療炎性與阻塞啤吸道病 苦’抑制在產科學（助產）中之早產，恢復心房與心室阻夷 ^:_之竇性節律’橋正心動徐緩心動節律病症（抗節 不背），治療循環性休克（血管擴張與增加心臟體積），以 及治療皮膚刺激與發炎。 質!方面’本發明係關料療上有效量之活性物 貝11備醫樂組合物之用诠蟑毅 種，較佳a接、 物亦含有一或多 道病苦里 性物質2’該醫藥組合物係用於治療哞吸 肺氣腫〜自包括各種起源之阻塞肺部疾病、各種起源之 性：限制肺部疾病、組織間隙肺部疾病、膽囊纖維變 困難徵候之枝氣管炎、枝氣管擴張、(成人呼吸 、支侯族）及所有形式之肺水腫。 122433 -72- 200817009 J本發明之藥劑組合較佳係如上文所指定用於製備醫 物’供治療阻塞肺部疾病，選自枝氣管性氣喘、兒 :喘、嚴重氣喘、急性氣喘發作、慢性枝氣管炎及圆 塞肺病）之中，然而根據本發明，特佳係使用彼等 >西藥組合物，以治療枝氣管性氣喘與COPD。 亦車4係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫藥組合 ，以治療肺氣腫，此肺氣踵具有其在⑺pD (慢性阻塞肺 病）或《1-蛋白酶抑制因子缺乏上之起源。 亦較佳係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫藥組合 物，以治療限制肺部疾病，選自過敏性肺胞炎，因工作相 :有害物質所觸發之限制肺部疾病，譬如石綿沉著病或石夕 /儿者病’及因肺臟腫瘤所造成之限制，例如癌性淋巴管 火枝氣管肺胞癌及淋巴瘤之中。 物亦k佳係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫藥組合 ，以^療組織間隙肺部疾病，選自因感染所造成之肺炎， 之由病毒、細菌、真菌、原生動物、橋蟲或其他病原 At = α各種因素所造成之肺炎，例如呼吸與左心臟機 :=，輻射引致之肺炎或纖維變性，成膠質病，例如紅 瘡、系統硬皮病或肉狀瘤病，肉芽腫病，例如Boeck氏 1’自發性間質性肺炎或自發性肺纖維變性_之中。亦

It係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫藥組合物，以 >α療膽囊纖維變性或膠稠性黏液病。 亦較佳係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫藥組合 ，以治療枝氣管炎，例如因細菌或病毒感染所造成之枝 122433 -73 · 200817009 氣管炎，過敏性枝氣管炎及毒性枝氣管炎。 亦U係使用根據本發明之藥劑組合以製備醫 物，以治療枝氣管擴張。 /、、、、且5 亦較L係使用根據本發明之藥劑組合以製傷醫藥組人 物以治療ARDS (成人呼吸困難徵候蕉）。 亦叙佳係使用根據本發明之藥劑組合以製傷醫藥組人 :後一毒”㈣: 特κ係使用上文詳述之化合物以製傷醫藥組合物，以仏 療氣喘或COPD。亦具有特別重要性係為上文所提及之根2 本發明藥劑組合於製備醫藥組合物上之用途，該醫藥^ 物係用於—天—次治療炎性與阻料吸道病苦，特別是I 天一次治療氣喘或COPD。 配方 本發明亦關於治療上有效量之式u性物f且併用治療 上有效量之活性物質2於製備醫藥組合物上之用途，該醫藥 組合物係用於治療上文所提及疾病之一。 本發明亦關於一種治療上文所提及疾病之_之方法，其 特徵在於治療上有效量之式丨活性物 / ，/' 貝係與治療上有效量 之活性物質2合併投予。 •在根據本發明藥劑組合之範圍內，彳 例如，每單一劑量可 投予0.1-1000微克式1化合物。每單一 可早劑ΐ較佳係投予1-500 微克’特佳為3·100微克式1化合物’然而根據本發明，5-75 微克，較佳為7-50微克之劑量範圍係盔& 園係為較佳。根據本發明 122433 -74- 200817009 之醫藥組合物，特佳係以致使每單一劑量係投予9-40微克’ 特佳為11-30微克，更佳為12-25微克式1化合物之量投予。 例如而非將本發明限制於此，每單一劑量可投予5微克’ 7·5 微克，10微克，12.5微克’ 15微克，17.5微克，20微克’ 22.5 微克，25微克，27.5微克，30微克，32·5微克，35微克’ 37.5 微克，40微克，42·5微克，45微克，47.5微克，50微克，52.5 微克，55微克，57.5微克，60微克，62.5微克，65微克’ 67·5 微克，70微克，72.5微克或75微克式1化合物。 上文所提及之劑量係關於呈自由態驗形式之式1化合 物。若式1化合物係以其藥學上可接受之酸加成鹽形式投 予，則熟練人員可容易地從上文指定之劑量範圍，考量所 使用酸類之分子量，計算酸加成鹽之相應劑量範圍。式1 化合物特佳係在上文所提及之劑量範圍内，以對掌異構上 純化合物形式，特佳係以其R-對掌異構物形式投予。 若式1化合物係搭配抗膽鹼能藥2a投予，則所使用抗膽 鹼能藥之量將依活性物質之選擇而相當地波動。 並非將本發明限制於此’在提歐多平（tiotropium) 2a.l，之情 況中，抗膽驗能藥（2a.lf)之量可被投予，以致使各單一劑量 含有0.1-80微克，較佳為0·5-60微克，特佳為約ι_5〇微克2a.l，。 例如而非將本發明限制於此，每單一劑量可投予2.5微克， 5微克，10微克，18微克，20微克，36微克或40微克2a.l，。 於各情況中所使用之鹽2a.l或任何水合物或溶劑合物之相 應里’可谷易地由热練人貝計异而得，依陰離子之選擇而 定。若例如使用溴化提歐多平(tiotropiumbr〇mide)作為根據本 122433 -75- 200817009 發明之較佳提歐多平鹽2a.l，則如以前文實例方式所指定， 每單一劑量所投予活性物質2a.l，之量係相應於下述每單一 劑量所投予2a.l之量：3微克，6微克，12微克，21.7微克， 24·1微克，43·3微克及48.1微克2a.l。在提歐多平h.11之情況 中，上文所指定之劑量較佳係一天投予一次或兩次，然而 根據本發明，一天投予一次為特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2a.2f之情況中，可投 予抗膽鹼能藥（2a.2〇之量，以致使各單一劑量含有1-500微 克，較佳為5-300微克，特佳為15-200微克2a.2’。例如而非將 本發明限制於此，每單一劑量可投予15微克，20微克，25 微克，30微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微 克，60微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克， 90微克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克， 120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克， 150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克， 180微克，185微克，190微克，195微克或200微克2a.2f。於 各情況中所使用之鹽2也2或所使用任何水合物或溶劑合物 之相應量，可容易地由熟練人員計算而得，依陰離子之選 擇而定。在奥克西搓品（oxitropium) 2a.2’之情況中，上文所指 定之劑量較佳係一天投予一至四次，然而根據本發明，一 天投予三次為特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2a.3’之情況中，可投 予抗膽驗能藥（2a.3〇之量，以致使各單一劑量含有1-500微 克，較佳為5-300微克，特佳為15-200微克2a.3’。例如而非將 122433 -76- 200817009 本發明限制於此，每單一劑量可投予15微克，20微克，25 微克，30微克，35微克，4〇微克，45微克，50微克，55微 克，60微克，65微克，7〇微克，75微克，80微克，85微克， 90微克，95微克，1〇〇微克，105微克，110微克，115微克， 120微克，125微克，130微克，135微克，140微克’ 145微克’ • 150微克，155微克，160微克，165微克，170微克’ 175微克’ • 180微克，185微克，190微克，195微克或200微克2a.3f。於 各情況中所使用之鹽2a·3或所使用任何水合物或溶劑合物 # 之相應量，可容易地由熟練人員計算而得’依陰離子之選 擇而定。在弗多平（flutropium) 2a.3’之情況中，上文所指定之 劑量較佳係一天投予一至四次，然而根據本發明，一天投 予二至三次為特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2a·4,之情況中’可投 予抗膽鹼能藥（2a_4，）之量，以致使各單一劑量含有i·500微 克，較佳為5-300微克，特佳為20-200微克2a.4,。例如而非將 本發明限制於此，每單一劑量可投予20微克’ 25微克’ 30 _ 微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微克，60微 > 克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克， ; 95微克，100微克，1〇5微克，110微克，115微克，120微克， . 125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克， 155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克， 185微克，190微克，195微克或200微克2a.4’。於各情況中所 使用之鹽2a.4或所使用任何水合物或溶劑合物之相應量’可 容易地由熟練人員計算而得，依陰離子之選擇而定。在依 122433 -77- 200817009 普拉搓品（ipratropium) 2a.4’之情況中，上文所指定之劑量較佳 係一天投予一至四次，然而一天投予二至三次，更佳為一 天三次，根據本發明為特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2α·5’之情況中，可投 予抗膽鹼能藥（2a.5’）之量，以致使各單一劑量含有1-500微 克，較佳為5-300微克，特佳為15-200微克。例如而非將本發 明限制於此，每單一劑量可投予15微克，20微克，25微克， 30微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微克，60 • 微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微 克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克，120 微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克， 150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克， 180微克，185微克，190微克，195微克或200微克2a.5’。於 各情況中所使用之鹽2a.5或所使用任何水合物或溶劑合物 之相應量，可容易地由熟練人員計算而得’依陰離子之選 擇而定。在糠峨鑌（glycopyrronium) 2a.5,之情況中，上文所指 _ 定之劑量較佳係一天投予一至四次’然而根據本發明’一 • 天投予二至三次為特佳。 : 並非將本發明限制於此，在陽離子2a.6’之情況中，可投 • 予抗膽驗能藥（2a.6’)之量，以致使各單一劑量含有1000-6500 微克，較佳為2000-6000微克，特佳為3000-5500微克’特佳為 4000-5000微克2a.6’。例如而非將本發明限制於此’每單一劑 量可投予3500微克，3750微克’ 4000微克’ 4250微克’ 4500 微克，4750微克或5000微克2a.6f。於各情況中所使用之鹽2a.6 122433 -78- 200817009 或所使用任何水合物或溶劑合物之相應量，可容易地由熟 練人員計算而得，依陰離子之選擇而定。在搓斯平（trospium) 之情況中，上文所指定之劑量較佳係一天投予一至四 次，然而根據本發明，一天投予二至三次為特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2a.7,之情況中，可投 予抗膽鹼能藥（2a.7，）之量，以致使各單一劑量含有50-1000微 克，較佳為100-800微克，特佳為200-700微克，特佳為300-600 微克2a.7’。例如而非將本發明限制於此，每單一劑量可投 予300微克，350微克，400微克，450微克，500微克，550微 克或600微克2a.7’。於各情況中所使用之鹽2a.7或所使用任 何水合物或溶劑合物之相應量，可容易地由熟練人員計算 而得，依陰離子之選擇而定。在陽離子2a.7’之情況中，上 文所指定之劑量較佳係一天投予一至三次，然而一天投予 一次或兩次，更佳為一天一次，根據本發明為特佳。 並非將本發明限制於此》在陽離子2a.9f與2a.lOf之情況中， 可投予抗膽鹼能藥（2a.9,或2a.l0，）之量，以致使各單一劑量含 有1-500微克，較佳為5-300微克，特佳為15_200微克2a·91或 2a.l0,。例如而非將本發明限制於此，每單一劑量可投予15 微克，20微克，25微克，30微克，35微克，40微克，45微 克，50微克，55微克，60微克，65微克，70微克，75微克’ 80微克，85微克，90微克，95微克，1〇〇微克，1〇5微克’ 110微克，115微克，120微克，I25微克，130微克，135微克， 140微克，145微克，150微克，155微克，丨60微克，165微克， Π0微克，175微克，180微克，I%微克，DO微克’ I%微克 •79- 122433 200817009 或200微克2a.9’或2a.l0’。於各情況中所使用之鹽2a.9,或2a.l〇, 或任何水合物或溶劑合物之相應量，可容易地由熟練人員 計算而得，依陰離子之選擇而定。在陽離子2a.9,或2a.l0,之 情況中，上文所指定之劑量較佳係一天投予一至三次，然 而一天投予一次或兩次，更佳為一天一次，根據本發明為 特佳。 並非將本發明限制於此，在陽離子2a.llf至2a.l3,之情況 中，可投予抗膽鹼能藥（2a.ll’、21121或2a.l3’）之量，以致使 各單一劑量含有1-500微克，較佳為5-300微克，特佳為10-200 微克2a.ll’、2a.l2’或2a.l3’。例如而非將本發明7艮制於此， 每單一劑量可投予10微克，15微克，20微克，25微克，30 微克，35微克，40微克，45微克，5〇微克，55微克，60微 克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克， 95微克，100微克，1〇5微克，110微克，115微克，120微克， 125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克， 155微克，160微克，165微克，Π0微克，175微克，180微克， 185 微克，190 微克，195 微克或 200 微克 2a.ll’、2a.l2,或 2a.l3，。 於各情況中所使用之鹽2a·111、2a·12或2a·13或任何水合物或 溶劑合物之相應量，可容易地由熟練人員計算而得，依陰 離子之選擇而定。在陽離子h·11、2a·12或2a·13之情況中， 上文所指定之劑量較佳係一天投予一至三次，然而一天投 予一次或兩次’更佳為^一天^一 a ’根據本發明為特佳。 若式1化合物係與1"DE 抑制劑2b合併投予，則每單一劑 量較佳係投予約1-10000微克2b。較佳情況是，投予2b之量， -80- 122433 200817009 以致使各單一劑量含有10-5000微克，較佳為50-2500微克， 特佳為100-1000微克2b。例如而非將本發明限制於此，每單 一劑量可投予100微克，115微克，120微克，125微克，130 微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克， 160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克， 190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克， 22〇微克，2乃微克，23〇微克，235微克，240微克，245微克， 250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克， 280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克， 310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克， 340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克， 370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克， 400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克， 430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克， 460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克， 490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克， 520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克， 550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克， 580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克， 610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克， 640微克，645微克，650微克，655微克，660微克，665微克， 670微克，675微克，680微克，685微克，690微克，695微克， 700微克，705微克，710微克，715微克，720微克，725微克， 730微克，735微克，740微克，745微克，750微克，755微克， 122433 -81 - 200817009 760微克，765微克，770微克，775微克，780微克，785微克， 790微克，795微克，800微克，805微克，810微克，815微克， 820微克，825微克，830微克，835微克，840微克，845微克， 850微克，855微克，860微克，865微克，870微克，875微克， 880微克，885微克，890微克，895微克，900微克，905微克， 910微克，915微克，920微克，925微克，930微克，935微克， 940微克，945微克，950微克，955微克，960微克，965微克， 970微克，975微克，980微克，985微克，990微克，995微克 或1000微克2b。在使用2b酸加成鹽之情況中，所使用鹽之 相應量可容易地由熟練人員自前文所予之數值計算而得， 依酸之選擇而定。 若式1化合物係與類固醇2c合併投予，則每單一劑量較佳 係投予約1-10000微克2c。較佳情況是，投予2c之量，以致 使各單一劑量含有5-5000微克，較佳為5-2500微克，特佳為 10-1000微克2c。例如而非將本發明限制於此，每單一劑量 可投予10微克，15微克，20微克，25微克，30微克，35微 克，40微克，45微克，50微克，55微克，60微克，65微克， 70微克，75微克，80微克，85微克，90微克，95微克，100 微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克， 140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克， 170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克， 200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克， 230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克， 260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克， 122433 -82- 200817009

290 微 克 295 微 克， 300 微 克， 305 微 克 ，310 微 克 ，315 微 克， 320 微 克 325 微 克， 330 微 克， 335 微 克 ，340 微 克 ，345 微 克， 350 微 克 355微克， 360 微 克， 365 微 克 ，370 微 克 ，375 微 克， 380 微 克 385 微 克， 390 微 克， 395 微 克 ，400 微 克 ，405 微 克， 410 微 克 415 微 克， 420 微 克， 425 微 克 ，430 微 克 ，435 微 克， 440 微 克 445 微 克， 450 微 克， 455 微 克 ，460 微 克 ，465 微 克， 470 微 克 475 微 克， 480 微 克， 485 微 克 ，490 微 克 ，495 微 克， 500 微 克 505 微 克， 510 微 克， 515微克 ，520 微 克 ，525 微 克， 530 微 克 535 微 克， 540微克， 545 微 克 ，550 微 克 ，555 微 克， 560 微 克 565 微 克， 570 微 克， 575 微 克 ，580 微 克 ，585 微 克， 590 微 克 595 微 克， 600 微 克， 605 微 克 ，610 微 克 ，615 微 克， 620 微 克 625 微 克， 630 微 克， 635 微 克 ，640 微 克 ，645 微 克， 650 微 克 655 微 克， 660 微 克， 665 微 克 ，670 微 克 ，675 微 克， 680 微 克 685 微 克， 690 微 克， 695 微 克 ，700 微 克 ，705 微 克， 710 微 克 715 微 克， 720 微 克， 725 微 克 ，730 微 克 ，735 微 克， 740 微 克 745 微 克， 750 微 克， 755微克 ，760 微 克 ，765 微 克， 770 微 克 775 微 克， 780 微 克， 785 微 克 ，790 微 克 ，795 微 克， 800 微 克 805 微 克， 810 微 克， 815 微 克 ，820 微 克 ，825 微 克， 830 微 克 835 微 克， 840 微 克， 845 微 克 ，850 微 克 ，855 微 克， 860 微 克 865 微 克， 870 微 克， 875 微 克 ，880 微 克 ，885 微 克， 890 微 克 895 微 克， 900 微 克， 905 微 克 ，910 微 克 ，915 微 克， 920 微 克 ，925 微 克， 930 微 克， 935 微 克 ，940 微 克 ，945 微 克， 950 微 克 ，955 微 克， 960 微 克， 965 微 克 ，970 微 克 ，975 微 克， 980 微 克 ，985微克 ，990微克 ，995微克或100C 丨微 克2c 〇 在使 122433 -83- 200817009 用2c鹽或衍生物之情況中，所使用鹽/衍生物之相應量可容 易地由熟練人員自前文所予之數值計算而得，依鹽/衍生物 之選擇而定。 若式1化合物係與LTD4-拮抗劑2d合併投予，則每單一劑 量較佳係投予約0.01-500毫克2d。較佳情況是，投予2d之 量，以致使各單一劑量含有0.1-250毫克，較佳為0.5-100毫 克，特佳為1-50毫克2d。例如而非將本發明限制於此，每 單一劑量可投予1毫克，2.5毫克，5毫克，5.5毫克，7毫克， 7.5毫克，10毫克，12.5毫克，15毫克，17.5毫克，20毫克， 22.5毫克，25毫克，27.5毫克，30毫克，32.5毫克，35毫克， 37.5毫克，40毫克，42.5毫克，45毫克，47.5毫克或50毫克 2d。在使用2d之酸加成鹽、鹽或衍生物之情況中，所使用 鹽/衍生物之相應量可容易地由熟練人員自前文所予之數 值計算而得，依鹽/衍生物之選擇而定。 若式1化合物係與EGFR-抑制劑2e合併投予，則每單一劑 量較佳係投予約100-15000微克2e。較佳情況是，投予2e之量， 以致使各單一劑量含有500-10000微克，較佳為750-8000微 克，特佳為1000-7000微克2e。例如而非將本發明限制於此， 每單一劑量可投予1〇〇〇微克，1150微克，1200微克，1250微 克，1300微克，1350微克，1400微克，1450微克，1500微克， 1550微克，1600微克，1650微克，1700微克，1750微克，1800 微克，1850微克，1900微克，1950微克，2000微克，2050微 克，2100微克，2150微克，2200微克，2250微克，2300微克， 2350微克，2400微克，2450微克，2500微克，2550微克，2600 122433 -84- 200817009 微克，2650微克，2700微克，2750微克，2800微克，2850微 克，2900微克，2950微克，3000微克，3050微克，3100微克， 3150微克，3200微克，3250微克，3300微克，3350微克，3400 微克，3450微克，3500微克，3550微克，3600微克，3650微 克，3700微克，3750微克，3800微克，3850微克，3900微克， 3950微克，4000微克，4050微克，4100微克，4150微克，4200 微克，4250微克，4300微克，4350微克，4400微克，4450微 克，4500微克，4550微克，4600微克，4650微克，4700微克， 4750微克，4800微克，4850微克，4900微克，4950微克，5000 微克，5050微克，5100微克，5150微克，5200微克，5250微 克，5300微克，5350微克，5400微克，5450微克，5500微克， 5550微克，5600微克，5650微克，5700微克，5750微克，5800 微克，5850微克，5900微克，5950微克，6000微克，6050微 克，6100微克，6150微克，6200微克，6250微克，6300微克， 6350微克，6400微克，6450微克，6500微克，6550微克，6600 微克，6650微克，6700微克，6750微克，6800微克，6850微 克，6900微克，6950微克，或7000微克2e。在使用2e酸加成 鹽之情況中，所使用鹽之相應量可容易地由熟練人員自前 文所予之數值計算而得，依酸之選擇而定。 兩種活性物質成份1與2可於各情況中，藉吸入或藉由口 服、非經腸或一些其他途徑，以已知方式，在實質上習用 配方中，例如平素或經塗層之片劑、丸劑、顆粒、氣溶膠、 糖漿、乳化液、懸浮液、粉末及溶液，使用惰性、無毒性、 藥學上適當載劑或溶劑，一起或個別地投予。 122433 • 85 - 200817009 供投予式1與2化合物之適當製劑，係包括片劑、膠囊、 粉末等。—或多種醫藥活性化合物之比例應 =組5物之0.05至90重量％之範圍内，較佳為〇1至5〇 二二適當片劑可經由例如將活性物質與已知賦形劑混 ^ h注稀釋劑，譬如碳酸鈣、磷酸 鈣或礼糖，朋解劑，譬如 木叙杨或海澡酸，黏合劑，丝 如澱粉或白明膠，潤滑劑， 。 » π硬月曰醍鎂或滑石，及/或用 於延遲釋出之作用劑，譬如 ^ ^ ^ ^ 竣甲基、義維素、纖維素醋酸酞 醋酸乙烯醋。片劑亦可包含數層。 塗層片劑可因此藉由以常用於片劑塗層 片劑所製成之核芯而製成，兮物所m 貝土後類似 该物貝例如可力_或蟲膠、阿 拉伯膠、滑石、-窗化钟+ 、太或糖。為達成延遲釋出或防止不 相谷性，核心亦可包含許 曰同樣地，片劑塗層可包含 數層，以達成延遲釋出， 形劑。 使用上文關於片劑所提及之賦 含有根據本發明活性物暂 貝或，舌性物質組合之糖漿或酏 d，可另外含有增甜劑，鐾 β如糖精、核己胺基磺酸鹽、甘 /由或糖，與矯味增強劑， 茬该甘+ 矯未劑，譬如香草醛或橘子 鈉，％ $ h 次9稠剤，譬如羧甲基纖維素 鈉潤濕劑，例如脂肪醇類蛊p y ^ 腐劑，μ如斟… 乳乙烷之縮合產物，或防 詧如對-搜基苯甲酸酯類。 溶液係以常用方式製備，例如 ^ Μ — U ^ 错由添加專滲劑，防腐劑， 吕如對-搜基苯甲酸酯，或安 辟 金屬蹿 疋J，言如乙二胺四醋酸之鹼 、屬孤視6況使用乳化劑及/舔八與w ^ 次分放劑，然而，若例如使 122433 -86 - 200817009 用水作為稀釋劑，則有機溶劑可視情況 溶解助劑使用，且被轉移至注射 為，谷切化合劑或 中。 或安瓿瓶或灌注瓶 含有-或多種活性物質或活性物質 如將活性物質與惰性載劑譬如乳糖或 乡囊可經由例 填充至明膠膠囊中而製成。適當_^由=1並將其 項目的所提供之载劑混合而製成，壁 針對此 二醇或其衍生物。 中性脂肪類或聚乙 可使用之賦形劑包括例如水 劑，譬如石蠕（例如石油德份）、植物了接二=機溶 油)、單·或多官能性醇類(例如乙醇或甘:?。二或芝麻 天然確物粉末(例如高嶺土、黏土'滑石：)’载制，譬如 物粉末（例如古声八_ 堊）、合成礦 乳糖及葡萄: 夕酸與料鹽)，糖類(例如蔗糖、 才及匍萄糖），乳化劑（例如木 基纖维去 N 亞；L &L鹽廢液、甲 I纖維素、殺粉及聚乙烯基 硬脂酸鎂^ 辽吡咯鲷），及潤滑劑（例如 W、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸納）。 對於口服投藥而言，除了上述載 右ϋ… 戟4之外，片劑當然可含 有添加劑，譬如擰檬酸 種農从1 反敲鈣及磷酸二鈣，伴隨著各 種，、他物質，譬如澱粉，較 馮馬鈐薯澱粉，白明膠等。 你潤滑劑’譬如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石，可 用於壓片方法中。在含水懸浮液之情況中，除了上 又所述賦形劑以外， 劑合併。 貝了與各種矯味增強劑或著色 較佳情況是’即使當兩種成份1與2係個別地投予時，至 122433 -87- 200817009 # 少成份ί係藉吸入投予。若成射係藉吸入投予，則當兩種 活性物質係個別地服用時’成份2亦可例如藉由口服或非細 腸途徑，使用此項技藝中習用之配方，譬如平素或經^ 之片劑、丸劑、顆粒、氣溶膠、糖黎、乳化液、懸浮液、 粉末及溶液，使用惰性、無毒性、藥學上適當載劑或溶劑 投予。但*，根據本發明之藥劑組合較佳係藉吸人，利用 含有活性物質！與2兩者之單—製劑，或制各僅含有活性 物質M2之一之個別製劑投予，其係適用於藉吸入投藥。 可吸入製劑包括可吸人粉末、含推進劑經計量之劑量氣 溶膠或不含推進劑之可吸人溶液。根據本發明含有活性物 質1與2組合之可吸入粉末，可包含獨自之活㈣M W 活性物質與生理學上可接受賦形劑之混合物。在本發明範 圍内、’不含推進劑之可吸入溶液一詞亦包括立即供使用之 濃縮液或無菌可吸入滚：。拍4金士义 因』次八/合履。根據本發明之製劑可含有活性 物質1與2之組合，益給县一 a — …、順疋起在一種配方中，或在兩種個 別配方中。可在本發明範圍内使用之此等配方，係更詳細 地描述於本專利說明書之下一部份中。 Α)含有根據本發明活性物質組合之可吸入粉末： 、根據本發明之可吸入粉末可含有，無論是獨自或與 適田生理子上可接受之賦形劑混合。若活性物質工與】係與 生理學上可接受之賦形劑混合而存在，則下述生理學上可 ，受之賦形劑可用以製備此等根據本發明之可吸入粉末： :醣(例如J萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥 牙糖海’桑糖）、养與多醣（例如右旋_酐）、多元醇（例如 122433 -88- 200817009 化楸酵、甘露醇、木糖醇）、鹽（例如氯化納、碳㈣），或 此等賦形劑與彼此之混合物。較佳情況是，使用單-或雙 醣，而較佳係使用乳糖、海藻糖或葡萄糖， ^ 非排外地，呈其水合物形式。 一 在根據本發明可吸人粉末之範圍内，_劑係具有最高 平均粒子大小為至高250微米’較佳係在1〇與15〇微米之 間、，最佳係在15與80微米之間。有時似乎可適#地添加具 有平均粒子大小為i至9微米之較微細賦形劑部份至上文 所述之賦形财。此等較微細賦形劑亦選自前文所列示可 能賦形劑之組群。最後，為製備根據本發明之可吸入粉末， 係將微粉化活性物質，較佳具有平均粒子大小為W至職 米’更佳為1至6微米’添加至賦形劑混合物中。關於經由 研磨與微粉化，及最德蔣諸占. 及取後將诸成伤一起混合以製造根據本發 可吸入物末之方法’係得知自先前技藝。根據本發明之 可及入粉末可無論是以含有！與2兩者之單一粉末混合物 形式或以僅含有！或2之個別可吸人粉末形式製備與投 予。 根據本發明之可吸人粉末可使用得知自先前技藝之吸入 器投予。根據本發明之可吸入粉末，其除了 以外，含 有生理學上可接受之賦形劑，可例如利用吸人器投予，該 吸入器係使用度量室’自供應處傳輸單一劑量，如在仍 457〇63〇At所述者，由其他方式，如在删62鳩八中 所述者。含有！與2而視情沉搭配生理學上可接受賦形劑之 根據本發明可吸人粉末，可❹制已知名稱為憾祕⑧ 122433 •89- 200817009 及入或使用例如揭示於ΕΡ 237507 Α中之吸入器投予。 根據本發明之可吸入粉末，其除了 1與2以外，含有生理學 上可接受之賦形劑，較佳係被包裝至膠囊中（以產生所謂小 吸入〇,其俦、使用於吸入器巾，例如在恥衝卿中所述 者0 。關於在小吸入管中使用根據本發明醫藥組合之特佳吸入 器係7F於圖1中。用於自膠囊吸入粉末狀醫藥組合物之此 種2入器（Handihaler⑧），其特徵為罩殼i，含有兩個窗口〕， 平台3 ’其中有空氣入口 ’且其備有藉由滤網罩殼4所固定 之濾網5 ’吸入室6，經連接至平台3，於其上有按鈕9，備 有兩個尖銳針銷7且可逆向彈簧8移動，及吹管嘴η，豈係 子1〇連接至罩殼卜平台3及覆蓋物η，使其能夠被 "關閉’及空氣通孔13，供調節流動阻力。 據===:末係欲被包裝在膠㈣，則根 據本發明較佳應各含有1至30毫克。根 —指;是一起或個別地含有針對前 =根據本發明活性物質組合之推峨—人 根據本發明含有推進劑氣體之吸人氣溶膠可 推進劑氣體中或呈分崎彡々 已，合於 別配方中^ 式之物質1與2 μ與2可存在於個 解兩製劑中’其中1與2係無論是_ 八％。?刀散’或只有"'種成份被溶解，而另一種被 刀。可用以製備根據本發明吸入氣溶膠之推進劑氣體係 122433 -90· 200817009 得知自先前技藝。適當推進劑氣體係選自烴類，譬如正_ 丙烷、正-丁烷或異丁烷，與鹵基烴類，譬如較佳為甲烧、 乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氯化與氟化衍生物 之中。上文所述之推進劑氣體可獨自或在其混合物中使用。 特佳推進劑氣體為鹵化烷衍生物，選自TG11、TG12、TG134a (1，U，2_四氟基乙烷）、TG227 (1山1，2,3,3,3-七氟基丙烷）及其混 合物，推進劑氣體TG134a、TG227及其混合物為較佳。 根據本發明之推進劑驅動吸入氣溶膠亦可含有其他成 份，譬如共溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑 劑及pH值調節劑。所有此等成份均為此項技藝中已知。 根據本發明含有推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有至高5 重量-%活性物質或2。根據本發明之氣溶膠係含有例 如0.002至5重量%，〇·〇ι至3重量_%，〇 〇15至2重量·％〇夏 至2重里_%，〇·5至2重量_%，或〇·5至j重量之活性物質1 及/或2。 若活f生物質1及/或2係以分散形式存在，則活性物質之 粒子較佳係具有平均粒子大小為至高1〇微米，較佳為⑽至 6微米’更佳為1至5微米。 上文所指出根據本發明之推進劑驅動吸入氣溶膠，可使 ^項技☆中已知之吸人器（順=經計量之劑量吸入器） ^ 七於另方面，本發明係關於如前述呈推進劑 驅動::溶膠形式之醫藥組合物，與一或多種適用於投予此 等孔/合膠之吸入器合併。此外，本發明係關於吸入器，其 特徵在於其含有根據本發明之上述含推進劑氣體氣溶膠了 122433 -91- 200817009 ,本《«於藥M ’其裝有適當活門’並可被使用於適 虽吸入☆中’且其含有根據本發明之上文所提及含推進劑 氣體吸入氣溶膠之…適當藥筒及以根據本發明含有推進 劑氣體之可吸人氣溶膠充填此等㈣之方法，係得知自先 前技藝。 c)含有根據本發明活性物質^組合之不含推進劑可吸 入溶液或懸浮液： 本發明之不含推進劑可吸人溶液係含有例如水性或 醇i± #乂 t為含乙醇溶劑，可為含乙醇溶劑與水性溶劑混 合。在水性/含乙醇溶劑混合物之情況中，乙醇對水之相對 ，例，不x限，但最高限制為至高％體積百分比，更特別 疋门60體積百分比之乙醇。體積之其餘部份係由水構成。 或I 3有1與2之溶液或懸浮液，係使用適當酸類調 整至pH值2至7，齡 平1土馮2至5。pH可使用選自無機或有機 •-夂類調正。特別適合無機酸類之實例包括鹽酸、氯漠 酉二硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合有機酸類之實例包括 :敲‘板酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀 :、反丁婦二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無 為鹽酸與硫酸。亦可使用 J便用已與活性物質之一形成酸加成_ 之酉义類。於有機酸類中， 酸為較佳。若需要，、丄 反丁浠二酸及檸樣 如私、 亦可使用上述酸類之混合物，特別是 在k類具有其酸化η皙 .口貝以外之其他性質之情況中，例如作 ;ρ嬙抗氧化劑或錯合劑，譬如擰檬酸或抗壞血酸。 ^ 發日月，特佳係使用鹽酸以調整pH。 122433 -92 -

200817009 根據本發明，在本發明配方中添加乙底酸(EDTA)或其已 知鹽之-’乙底酸鈉’作為安定劑或錯合劑，是沒有必要 的。其他具體實施例可含有此化合物或此等化合物。於一 項較佳具體實施例中，以乙底酸鈉為基礎之含量係低於⑽ 毫克/_毫升，較佳係低於50毫克"⑻毫升，更佳係低於2〇 毫克/1〇°毫升。-般而言’其中乙底酸鈉之含量為0至10毫 克/100毫升之可吸入溶液係為較佳。 可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至根據本發明之不含 推進劑可吸人溶液巾。較佳共溶㈣含有録或其他極性 基團者，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類_特別是丙二醇、 聚乙一醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇類及 聚氧化乙烯脂肪酸酯類。㉟此而冑，賦形劑與添加劑㈣ 係表不任何藥理學上可接受之物質，其並非活性物質，但 其可與-或多種活性物質_起調配在藥理學上適當之溶劑 中’以改良活性物質配方之定性性質。此等 具有藥理學作用’或關於所要之療法，沒有少許或至= 有不想要之藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如界面活 性劑’譬如大豆卵磷脂、油豸，花楸聚糖酯類，譬如聚花 楸1酉曰1乙稀基四氫吡咯酮，其他安定劑、錯合劑 '杧 氧化劑及/或防腐劑’其係保M或延長最後完成之醫藥配: d橋未剡、維生素及/或其他此項技藝中已知添加 片J。添加劑亦包括藥J與 > 為等渗劑。…予上可接受之鹽，譬如氯化鋼，作 較佳軾形劑包括抗氧化劑 譬如抗壞血酸，條件是其尚 122433 -93- 200817009 未被使用以調整pH值，維生素a、維生素E、 ’、 月紛’及 存在於人類身體中之類似維生素與維生素原。 防腐劑可用以保護配方免於被病原污染。適當防腐劑係 為此項技藝中已知者，特別是氯化鯨蠟基吡錠、氯化芊烷 氧銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，以得知自先前 技藝之濃度。上文所述之防腐劑較佳係以至高⑽毫克八⑽ 耄升之濃度存在，更佳係在5與20毫克/100毫升之間。 較佳配方，除了溶劑水與活性物質1與2之組合以外，僅 含有氯化爷烧氧錄與乙底酸納。在另一項較佳具體實施例 中，沒有乙底酸鈉存在。 根據本發明之不含推進劑可吸人溶液係特別是使用能夠 使治療劑量中少量液體配方在數秒鐘内霧化，以產生適用 於治療吸入之氣溶膠之吸入器種類投藥。在本發明範圍 内，較佳吸入器係為其中量小於100微升，較佳係小於5〇微 升，更佳係在1〇與30微升間之活性物質溶液，可在較佳為 -次噴霧動作中被霧化’以形成具有平均粒子大小為小於 微米’較佳係小於10微米之氣溶膠者，以致使氣溶膠之 可及入部份係相當於治療上有效量。 供不含推進劑傳輸經計量之吸人用液體醫藥組合物之此 類適當裝置’係被描述於例如國際專利申請案w〇 91/麵 ^以及W〇 97/12687中（參閱特別是圖6a與6b)。其中所述之 務化罐（裝置）係以名稱Respimat<S)為已知。 /文:提及活性物質2之實例係為此項技藝中已知。比 車又上而5 ’式】化合物係不為此項技藝中已知。 122433 -94 - 200817009 於後文所述合成之實例係用以說明合成新穎式j化合物 之可能方法。但是，其僅意欲以程序之實例作為本發明之 說明，而非將本發明限制於以實例方式描述之主題事項。 【實施方式】 : 實例 實例 1· Ν_(5-{2_[1，1·二甲基-3-(4-甲基-2酮基-4H-苯并[d]【l，3]vf _ •1·基)_丙胺基】小經基-乙基}_2_經基_苯基)_曱烷磺醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之個別非對 映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例 2 : Ν-(5_{2·[1，1_二甲基-3·(2-酮基-4H-苯并问[1，3]嘮 _ -1-基)-丙胺基]-1-經基乙基}·2_經基-苯基)-甲烷磺醯胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之(R)·與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例 3 : Ν-(5-{2-[3-(4-乙基-2-酮基-4Η-苯并间[1，3]噚畊-1-基)-1，1-二甲基-丙胺基]小經基-乙基}-2-經基-苯基)-甲烷磺醢胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之個別非對 映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 122433 -95- 200817009 實例4 · N-(5-{2_【3-(4,4-二甲基基苯并间μ，3】噚畊士 基)-1，1_二甲基-丙胺基羥基_乙基}_2_羥基_苯基)_甲烷磺醯胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之⑻_與（s)_ 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例5 · N_(2·經基-5-{l-經基·2·【3_(6-羥基_4,4·二甲基-2-酮基-4H-苯并问【1，3】号畊_1_基）-1,1-二甲基-丙胺基】_乙基卜苯基 > 甲烷 磺醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之（r)-與（s)_ 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例6 : N-(2-羥基-5-{l-羥基-2-【3-(6·甲氧基_4,4_二曱基_2_酮基 -4H-苯并[d][l，3】3 p井-1-基)-1，1_ 一甲基-丙胺基]乙基}-苯基)_甲 烧確醯胺

此化合物係得知自EP43940。此項具體實施例之(R)_與（s> 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 下文所述之合成實例係用以更詳細地說明根據本發明之 新穎化合物。但是，其係僅意欲作為程序之實例以說明本 122433 -96- 200817009 發明，而非將其限制於後文舉例内容中所述之主題事項。 HPLC 方法（方法 A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 微米；4.6 X 150 毫米；柱溫：2(TC ;梯度液··乙腈/磷酸鹽緩衝劑（pH 7) 20 : SO— 80 : 20，在30分鐘内；流量·· 1.0毫升/分鐘；在220與254 ^ 毫微米下偵測。 中間產物1-8之合成 中間產物1 ·· 1-(3-胺基各甲基-丁基)-4,4-二丙基-1,4-二氫-苯并 间【1，3]噚畊-2-酮

a) 4-(2-胺基·苯基）-庚-4·醇：於30分鐘内，在0°C下，將90 毫升（180.0毫莫耳）丙基氯化鎂（2M，在醚中）逐滴添加至7.00 毫升（54·0毫莫耳）鄰胺基苯甲酸甲酯在無水THF (7〇毫升）中 之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌一小時，然後，與 100毫升3莫耳濃度氣化銨水溶液及醋酸乙酯合併。分離液 相，並以醋酸乙酯徹底萃取水相。將合併之有機相以碳酸 氫_溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，及於硫酸鈉上脫水乾 燥。將粗產物使用於下一反應步驟，無需進一步純化。產 量：6.70 克（60%)。 b) 卜叫1·羥基-1-丙基·丁基）-苯基胺基]-1,1-二甲基-丙 基胺基甲酸第三-丁酯：將14〇克（22·27毫莫耳）氰基硼氫化 納添加至3.10克（14.05毫莫耳）4-(2-胺基-苯基）·庚-4-醇與3.60 克（17.88毫莫耳）（u_二曱基_3_酮基_丙基）_胺基甲酸第三_丁 122433 -97- 200817009 酉旨在甲醇（40毫升）與醋酸（6毫升）中之溶液内。將混合物於 壤境溫度下攪拌16小時，以醋酸乙酯稀釋，以〇·5莫耳濃度 氯硫酸卸溶液與飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾 燥’並在真空中蒸乾。將粗產物使用於下一反應步驟，無 需進一步純化。產量：6.00克（定量產率）。 C) 口丄二甲基；(2_酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d][l，3]喝畊小 基丙基]-胺基甲酸第三·丁酯：將8_85毫升（16 81毫莫耳）光 氣溶液（2〇重量％ ’在甲苯中）在〇°C下慢慢逐滴添加至6.00 克（15·28毫莫耳羥基-1-丙基-丁基）-苯基胺基]-1，1-二 甲基-丙基}_胺基甲酸第三_丁酯與5 32毫升（38·21毫莫耳）三 乙胺在無水THF (80毫升）中之溶液内。將混合物於環境溫度 下攪拌2小時，以醋酸乙酯稀釋，與冰合併，及以飽和氨水 溶液使呈鹼性。以醋酸乙酯徹底萃取水相，並將合併之有 機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸乾。於管柱層析（矽膠，環己烷/醋酸乙酯=。〇 後’獲得產物，為黃色油。產量：4.57克（71%)。 d) 胺基 _3·甲基-丁基)-4,4_二丙基-l/μ二氫-苯并[d][l，3] 4 畊-2-酮··將 4.20 克（10_〇3 毫莫耳）[1，1_二甲基-3-(2-酮基-4,4-一丙基-4H-苯并[d][1，3],号畊+基）丙基]胺基曱酸第三丁酯 在35笔升曱酸中之溶液，於環境溫度下攪拌24小時，然後 傾倒在冰上。使水相以飽和氨水溶液呈鹼性，並以醋酸乙 醋徹底萃取。將合併之有機萃液以氯化鈉溶液洗滌，於硫 fee鈉上脫水乾;，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於醋酸乙 酯（50毫升）中，並與醋酸乙酯中之4毫升鹽酸（飽和）合併。 122433 -98- 200817009 蒸乾溶液，且與少量乙醇混合兩次，及在真空中蒸乾。以 二異丙基鱗研製殘留物，獲得產物，為吸濕性鹽酸鹽。產 量：2.60 克（73%)。 中間產物2 : 1_(3_胺基-3-甲基-丁基)_4,4_二乙基-7·氟·认二氫_ 苯并丨d]【l，3]噚畊-2-酮

a) 3_(2_胺基冰氟苯基）-戊烷-3-醇：此產物係類似中間產 物la，經由使2-胺基-4·氟-苯甲酸甲酯與溴化乙基錤，在二 氯甲烷中，於-78°C下反應，並加熱至環境溫度而獲得。產 量：4·1 克（99%)。 b) {3·[2-(1-乙基-1-羥基·丙基）-5_氟苯基胺基]二甲基_ 丙基}-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基·4-氟苯基）-戊烧-3-醇與（1，1-二曱基_3_酮基-丙基）_胺 基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，二氯甲烧/甲醇=1〇〇 ·· 98 : 2)。產量：7.70克（99%)。 c) [3·(4,4-二乙基-7-氣基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3] $ 呼 基）-1，1-二甲基-丙基]-胺基甲酸第三-丁醋··此產物係類似中 間產物lc，自{3-[2·(1-乙基小羥基-丙基）-5-氟苯基胺基]-^二 曱基-丙基}-胺基曱酸第三-丁酯開始而獲得。產量：4·2〇克 (51%) 〇 d) 1-(3•胺基-3-甲基·丁基）·4,4-二乙基-7-敗基-1，4-二氫_笨 并[d][l，3]吟畊-2-酮：此產物係類似中間產物Id，自[3<4,4_二 122433 -99- 200817009 乙基-7-1基_2-酮基-4H-苯并[d][1，3]啰啡小基二甲基-丙 基]-胺基甲酸第三-丁酯開始而製成，為自由態鹼。產量： 2·90 克（96%) ; ESI-MS : [M+H]+= 309· 中間產物3 : 1-(3-胺基_3·甲基-丁基)_螺（環丙基iuhh 并噚畊）-2’·酮

φ a) Μ2·二苄基胺基-苯基）_環丙醇：將2.45毫升（8.4毫莫 耳）四異丙氧化鈦於環境溫度下，慢慢逐滴添加至18·5克 (55·8毫莫耳）2-二苄基胺基-苯甲酸甲酯在15〇毫升ΤΗρ中之 溶液内。於一小時攪拌後，添加40.9毫升（122·7毫莫耳）溴化 乙基鎂（3Μ，在乙醚中）。將混合物攪拌一小時，添加另外 之4毫升3莫耳濃度溴化乙基鎂溶液，並將混合物攪拌2小 時。將反應混合物與飽和氯化銨溶液合併，且以醋酸乙酯 萃取。將水相與1莫耳濃度鹽酸合併，直到獲得透明溶液為 • 止，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以碳酸氫鈉溶液 與氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。使殘 • 留物藉層析純化（己烷/醋酸乙酯=20 ·· 1)。黃色油。產量· _ 10·0 克（54%)。 瓢 b) K2_胺基苯基)-環丙醇：使9.9〇克（3〇·ι毫莫耳）叩二 苄基胺基-苯基 >環丙醇溶於70毫升甲醇中，並於丨克鈀/炭 (10%)存在下，在3巴氫壓力下氫化。將觸媒藉由抽氣過濾 移除，蒸乾濾液，及使殘留物藉層析純化（矽膠；環己烷/ 醋酸乙酯=5 ·· 1)。白色固體。產量·· 18〇克（4〇%)。 122433 -100- 200817009 c) {3-[2-(l-羥基-環丙基）_苯基胺基•二甲基_丙基}_胺 基甲弟二-丁 s曰·類似關於中間產物化所述之方法，製自 1.77克（11.86宅莫耳）1-(2-胺基-苯基）_環丙醇與3」5克（ΐ5·66毫 莫耳）（1，1-二甲基-3-酮基-丙基）_胺基甲酸第三_丁酯。使所獲 付之粗產物精管柱層析純化（石夕膠，環己院/醋酸乙酯4 : 1)。黃色油。產量：2.60克。 d) {U·二甲基各[螺（環丙基-1，4，-2Η-3，，Γ-苯并嘮畊）-2，-酮基 -1-基]-丙基[胺基甲酸第三-丁酯：產物係類似中間產物lc， 自2.60克（7·74毫莫耳）{3_[2·(1·羥基-環丙基）_苯基胺基;μ，；μ二 曱基-丙基}•胺基曱酸第三-丁酯開始而獲得。此處之差異是 未藉管柱層析純化。黃色油。產量：2.60克。 e) 胺基各甲基丁基）-螺（環丙基·1，4，-211-3，，1，-苯并4 畊）-2’-酮：類似關於中間物1(i所述之方法，經由使310克（8·6〇 毫莫耳）{1，1-二甲基；[螺（環丙基·1，4，-2Η-3，，Γ-苯并嘮畊）-2，-酉同 基-1-基]•丙基}-胺基甲酸第三-丁酯與30毫升甲酸反應而獲 得。黃色油。產量：2.10克（94%)。 中間產物4 : 1-(3·胺基-3-甲基·丁基)-4,4-二乙基-；i，4_二氫-苯并 卩][1，3】噚畊-2-酮

a) 3-(2_胺基-苯基）-戊烷-3-醇··將100毫升在乙醚中之3莫 耳濃度溴化乙基鎂溶液，在-40°C下，逐滴添加至7.77毫升（60 毫莫耳）2-胺基-甲基苯甲酸在130毫升THF中之溶液内。將 122433 -101 - 200817009 混合物攪拌過夜，並加熱至環境溫度，與飽和氯化銨溶液 合併，以1莫耳濃度鹽酸酸化，及以醋酸乙酯萃取。將合併 之有機相以水萃取，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。深紅 色油，其係結晶析出，且進一步直接反應。產量：1〇·9克； 質量光譜：[M+Hf = 180. b) •乙基-1-經基-丙基）·苯基胺基]-ΐ，ι_二甲基丙 基}-胺基甲酸第三-丁酯：將3.16克（47.7毫莫耳）氰基硼氫化 鈉於環境溫度下，添加至18毫升甲醇中之5·7〇克（31.8毫莫 耳）3-(2-胺基-苯基戊烷_3•醇與2·63毫升（47·7毫莫耳）醋酸 内。然後，慢慢逐滴添加7.04克（35毫莫耳）(1，1_二甲基；酮 基-丙基）-胺基甲酸第三-丁酯在18毫升甲醇中之溶液。在添 加已結束後，將混合物授拌四小時，與1莫耳濃度鹽酸合併 (氣體發展）’接著以氨水溶液使呈驗性。將其以醋酸乙画旨 萃取，並以氯化納溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫 水乾燥，及去除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，二 氯甲烷/甲醇梯度液，具有0.1%氨）。黃色油。產量：4·25克 (37%);質量光譜·· [Μ+Η]+= 365. c) [3·(4,4_二乙基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]呤畊小基）-l，l-二甲 基-丙基]-胺基曱酸第三-丁酯··將2.91克（9.6毫莫耳）三光氣， 在0至5°C下，添加至3.50克（9.6毫莫耳）{3-[2-(1-乙基-1-羥基· 丙基）-苯基胺基]-1,1-二曱基-丙基}-胺基甲酸第三_丁酯與 3.37毫升（24毫莫耳）三乙胺在35毫升THF中之溶液内。使混 合物於環境溫度下留置過夜，並攪拌，且將所形成之沉澱 物抽氣過濾。蒸乾濾液，及使殘留之粗產物進一步直接反 122433 -102- 200817009 應。產量：3·33克；質量光譜：[M+H]+= 391. d) H3-胺基-3-曱基 _丁基）_4,4-二乙基-i，4-二氫-苯并[d][l，3]

吟_ -2-酮：將25毫升三氟醋酸逐滴添加至3 2〇克[3_(4,4_二乙 基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]号啡4_基•二甲基-丙基p胺基甲 酸第三-丁酯（約75%)在25毫升二氯甲烷中之溶液内，同時 以冰浴冷卻。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，蒸餾出溶 劑’並將酸殘留物經由與甲苯重複共蒸餾而被脫除。為釋 出自由態鹼，故將殘留物與1莫耳濃度氫氧化鈉溶液合併， 並以醋酸乙醋萃取。使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸 乾。使自由態驗溶於8毫升甲醇中，並與含醚鹽酸合併。將 其攪拌過夜’且將所形成之沉澱物抽氣過濾，並以乙醚洗 務。產量：2·15克（鹽酸鹽）；質量光譜：[Μ+Η]+= 291. 中間產物5 : 1-(3-胺基各甲基_丁基螺（環己烷 并噚畊）-2’·酮

a) ^(2_硝基-苯基）-環己醇：將40.16毫升（8〇·32毫莫耳）氯 化苯基鎮（2Μ ’在THF中）在-5〇它及氮氣下，逐滴添加至2〇〇 克（80.32毫莫耳）2-硝基-蛾苯在15〇毫升胃中之溶液内。於 攪拌15分鐘後，迅速添加9·98毫升（96·3〇毫莫耳）環己酮。將 反應混合物加熱至環境溫度，攪拌兩小時，並與氯化錢溶 液合併。分離出水相，且以醋酸乙酯徹底萃取。以氯化鈉 溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸乾。 122433 -103 - 200817009 管柱層析（矽膠，己烷/醋酸乙酯=20: 1)，獲得產物，為褐 色油。產量·· 5.20克（29%) ; Rf= 0.26 (矽膠，己烷/醋酸乙酯= 10 ： 1) ； ESI-MS ： [M+H-H2〇f= 204. b) 1-(2-胺基-苯基）·環己醇：使70毫升乙醇中之5.20克 (16.45毫莫耳）1-(2-硝基-苯基環己醇於阮尼鎳存在下，在環 境溫度及3巴氫壓力下氫化4小時。經過石夕藻土濾出觸媒， 並在真空中蒸乾濾液。使殘留物自己烷沉澱。產量：153 克（49%) ; Rf= 〇·38 (矽膠，己烷 / 醋酸乙酯=4:1);£81-]^8: [M+H-H20]+= 174. c) {3·[2"·(1-經基·ί哀己基）-苯基胺基]-1，1-二甲基-丙基}-胺 基曱酸弟二-丁 S旨：化合物係類似中間產物lb，得自1-(2-胺 基-苯基）-環己醇與（1，1_二曱基各酮基_丙基）_胺基曱酸第三-丁酯。管柱層析（矽膠，己烷/醋酸乙酯=7 : 1)，獲得產物， 呈無色油形式。產量：2·65克（66%) ; Rf= 0.50 (矽膠，己烷/ 醋酸乙酯=4 : 1)。 d) {U-二甲基-3-[螺（環己烷-1，4’-2Η-3’，Γ-苯并呤畊）-2，-酮基 -1-基]-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯··類似中間產物lc，製自 {3-[2-(1-經基-環己基）-苯基胺基]-ΐ，ι_二曱基-丙基卜胺基曱酸 弟二-丁酉日。產里· 2.60克（92%)，〇·38 (砍膠，己烧/醋酸 乙酯4 : 1)。 e) 1·(3_胺基-3·甲基·丁基）·螺（環己烷-ΜβΗπΓ·苯并噚 畊）_2*_酮：類似中間產物id，製自[1，1_二甲基·3_(螺（環己烷 -1，4*_2Η-3’，Γ·苯并吟畊）-2’-酉同基小基）-丙基]-胺基甲酸第三-丁 酯。產量：1.80克（92%) ; Rf=〇.l〇 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨= 122433 -104- 200817009 95 ： 5 ： 0.5) ； ESI-MS ： [M+Hf = 303. 中間產物6 : H3-胺基-3-甲基-丁基）_4,4-二乙基各甲氧基 二氫-苯并间[1，3】噚畊_2-酮 ο ο1

a) 3-(2-胺基-3-甲氧基-笨基）-戊烧-3-醇：產物係類似中間 產物la，經由使2-胺基-3-甲氧基-苯甲酸甲g旨與溴化乙基鎭， 在二氯曱烷中，於-78°C —室溫下反應而獲得。產量：5 2〇 克（92%) ; HPLC-MS : Rt= 12.85 分鐘（方法 A) ; ESI-MS : [M+H]+ = 210. b) {3·Ι>(1-乙基-1-羥基丙基）-6_甲氧基-苯基胺基]_u•二 甲基-丙基}-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物 lb ’自3-(2-胺基-3·甲氧基·苯基）-戊烧-3-醇與（1，1_二曱基_3_酉同 基-丙基）-胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管检 層析純化（砍膠’樣己燒/醋酸乙S旨=4: 1)。產量：4 60克 (47%) 〇 c) [3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-酉同基-4H-苯并[d][l，3]喝^井 基二甲基-丙基胺基甲酸第三-丁 i旨··此產物係類似中 間產物lc，自{3-[2-(1-乙基-1-經基-丙基）-6-甲氧基-苯基胺 基Μ，ι-二甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。產 量：4·60 克（94%)。 d) 1-(3-胺基曱基-丁基)·4,4-二乙基各曱氧基-ΐ，φ·二氣_ 笨并[d][l，3]噚畊-2-酮：此產物係類似中間產物ld，自[3_(4 122433 -105- 200817009 二乙基-8-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]号畊_Ί_基>U-二甲美 丙基]-胺基甲酸第三-丁 ί旨開始而獲得，為自由態驗。產量 3·00 克（93%) ; ESI-MS : [M+Hf = 321· 中間產物7 : 1-(3胺基-3_甲基-丁基K4-二乙基_6氟]，各二氣 苯并间【1，3】噚畊-2-酮

a) 3-(2-胺基-5-氟苯基）-戊烧-3-醇：類似中間產物la，製 自2-胺基-5-氟-苯甲酸甲酯與溴化乙基鎂。使所得之產物藉 層析純化（矽膠，環己烷/醋酸乙酯=8 : 1)。產量：6 〇〇克 (74%) 〇 b) {3_ρ·(1_乙基-1-羥基-丙基Μ-氟苯基胺基pu-二甲基_ 丙基}-胺基曱酸第三-丁酯··此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基-5-氟苯基）-戊烷_3-醇與（1，1-二甲基-3-酮基-丙基 >胺 基曱酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，己烷/醋酸乙酯=6: 1—2: 1)。產量：4.50克（41%)。 c) [3-(4,4-二乙基-6-氟基-2·酮基-4Ή-苯并[d][l，3]p号 ρ井-1-基）4，1-二甲基-丙基]•胺基甲酸第三-丁酯：類似中間產物lc， 製自{3-[2-(l-乙基-1-經基·丙基）-4-|L苯基胺基]-1，1-二甲基-丙 基卜胺基甲酸第三·丁酯。此處之差異是未藉管柱層析純 化。無色油。產量：4·8克。 d) 1-(3-胺基-3-甲基·丁基）-4,4-二乙基-6-氟基-i，4-二氫-苯 并问[1，3]哼畊-2-酮：標的化合物係類似中間產物Id，以自由 122433 •106- 200817009 態鹼製自[3_(4,4-二乙基-6-氟基-2·酮基-4H-苯并[d][l，3]吟畊-1-基二甲基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯。產量·· 3.00克 (99%) 〇 中間產物8 : 1-(3·胺基各甲基-丁基）·4,4-二乙基·6_甲氧基-1，4_ 二氫·苯并间【1，3]噚畊-2-酮

籲 a) 3-(2-胺基-5-甲氧基-苯基）-戊烧-3-醇：產物係經由使 4.00克（22毫莫耳）2-胺基-5-曱氧基-苯甲酸甲酯與5當量溴化 乙基鎮，於-78 室溫下，在二氯曱烧中反應而獲得。褐 色油。產量：4.47克（97%)。 b) {3-[2-(l-乙基-1-羥基-丙基）-4_甲氧基-苯基胺基]—υ-二 甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯··類似中間產物比，製自4.45 克(21毫莫耳）3-(2-胺基-5-甲氧基-苯基）-戊烷-3-醇與5.66克(28 毫莫耳）（1，1-二曱基-3-酮基·丙基）_胺基甲酸第三-丁酯。褐色 _ 油。產量：6.00 克（72%)。 ， c) [3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]$ 呼-1· / 基w，1-二曱基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中 間產物1C，製自6.00克（15.2毫莫耳）{3-[2-(1-乙基-1-羥基_丙 基）-4-甲氧基-苯基胺基]_ι，ι_二甲基·丙基卜胺基甲酸第三_丁 酯。黃色油。產量：3·10克（48%)。 d) Η3·胺基-3-曱基-丁基）-4,4·二乙基-6-甲氧基·1，4·二氫_ 苯并[d][l，3吟啡-2·酮··類似中間產物ld，製自3 1〇克（8 5亳莫 122433 -107- 200817009 耳）1>(4,4-二乙基-6·曱氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]号喷_ι_ 基）-1，1·一甲基-丙基]-胺基甲酸第三_ 丁酉旨。產物係以自由態 鹼單離，而並未被轉化成鹽酸鹽。黃色油。產量：2 2〇克 (98%)。 實例7 ·· Ν·(5-{2-【1，1_二甲基-3-(2-酮基部-工丙基_4Η-苯并间[1，3】 呤畊-1-基)_丙胺基】_1_經基-乙基經基苯基)_甲烷磺醯胺

a) N-(2-苄氧基-5-{2-[l，l-二甲基-3-(2-酮基-4,4-二丙基 _411_苯 并[d][l，3]噚畊-1-基）-丙胺基羥基-乙基苯基）_甲烷磺醯 胺：將86微升（0.619毫莫耳）三乙胺於環境溫度及氮大氣下， 添加至200毫克（0.564毫莫耳）1-(3-胺基_3_甲基_丁基）_4,4_二丙 基·1，4-二氫-苯并[d][l，3]吟畊冬酮鹽酸鹽在5毫升THF中之溶 液内。將混合物攪拌30分鐘，添加218毫克（〇·575毫莫耳）ν_[2· 苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）_苯基]_曱烷磺醯胺，並將 混合物於環境溫度下再攪拌2小時。使混合物冷卻至1〇它， 與51毫克（2·34毫莫耳）硼氫化鋰合併，加熱至環境溫度，並 攪拌一小時。使其再一次冷卻至10〇c，且以15毫升水與2〇 毫升一氯曱院稀釋。分離出水相，並以二氯甲烧萃取。使 合併之使有機相於硫酸鈉上乾燥，及在真空中蒸乾。使殘 留物溶於8毫升醋酸乙酯中，並藉由添加醋酸乙酯中之飽和 鹽酸酸化至pH 2，濾出所形成之沉澱物，以醋酸乙酯洗滌， 122433 200817009 及療乾。產量：260毫克（67%，鹽酸鹽），HPLC : Rt= 19·8分 鐘（方法Α)。 b) Ν-(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-酮基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l，3] 吟_ ·1-基）-丙胺基]小羥基-乙基}-2-經基-苯基）_甲烷磺醯胺： 使8毫升甲醇中之260毫克(0·386毫莫耳）N_(2_苄氧基_5_{2_[u_ 一甲基基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l，3]吟p井-ΐ·基）-丙胺 基]-1老基-乙基}-苯基)-甲院石黃醯胺鹽酸鹽，於26毫克把/炭 (10%)存在下，在環境溫度下氫化。經過石夕藻土濾出觸媒， 並以甲醇洗滌。在真空中蒸乾濾液，且將殘留物在乙醚中 攪拌。產量：120毫克（53%，鹽酸鹽）；質量光譜：如+11]+= 548 ; HPLC : Rt= 14.7 分鐘（方法 A)。 此項具體實施例之(R)-與（S>對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。此項具體實施例之（R)_對掌異構 物’根據本發明係具有特別重要性。 實例8 : Ν_[5·(2·{1，1·二甲基各[螺（環己烧mujj，-苯并嘮 畊）_2’_酮基-1-基]丙胺基}_1_經基_乙基)冬經基·苯基】甲烷磺 醯胺

a) N-[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺（環己烷 酬基4-基]-1，1-二曱基-丙胺基}小羥基_乙基]_苯基]_甲烷磺醯 胺：類似關於實例7a所述之程序，製自25〇毫克（〇 66毫莫耳） N-[2-爷氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基_乙醯基）_苯基]_曱烷磺醯胺與 122433 -109- 200817009 200毫克（〇·66毫莫耳）Η3·胺基·3_甲基_ 丁基）_螺（環己烷 -1，4’-2Η-3’，Γ-苯并噚畊>2ι•酮。此處之差異是以其鹽酸鹽獲得 之產物亦藉層析純化（矽膠，二氯甲烷/曱醇=5〇: 〇。產量： 190 毫克（46%)，HPLC : Rt= 17.8 分鐘（方法 Α)。 b) N_[5_(2_{1，1-二甲基各[螺（環己烷苯并4 啡）-2’-g同基小基]·丙胺基•趨基_乙基)·2·經基_苯基]_甲烷石黃 酿胺：使190毫克（0.31毫莫耳）Ν-[2_芊氧基_5_(2乂3揭（環己烷 -1，4·2Η·3’，Γ-苯并崎ρ井）1酮基基]义卜工甲基·丙胺基}小經 基·乙基]-苯基]-甲烷磺醯胺類似實例7b被氫化。於分離觸媒 後’使濾液去除溶劑，與8毫升醋酸乙商合併，並藉由添加 醋酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且將殘留物 在乙醚中攪拌，及過濾。產量：40毫克（23〇/〇，鹽酸鹽）；質 量光譜：[M+H]+= 532 ; HPLC : Rt= 11.8 分鐘（方法 A)。 此項具體實施例之(R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。 實例9 · Ν-[5-(2_{1，1·二甲基【螺（環丙基_i，4’_2jj_3’，i，_苯并崎 呼）_2^綱基小基]-丙胺基}小經基-乙基）_2_經基_苯基卜甲烷磺 醯胺

a) Ν-[2-芊氧基-5-(2-{3-[螺（環丙基-Ι,υΐΜ'Γ-苯并嘮喷）-2匕 _基-1-基]-1，1-二甲基-丙胺基}-1-羥基-乙基]-苯基]_甲烷磺醯 122433 -110- 200817009 胺：使292毫克（〇·77毫莫耳）N_[2-芊氧基j(2_乙氧基_2_羥基-乙醯基 >苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（0.77毫莫耳）μ(3-胺基 -3-甲基-丁基）-螺（環丙基·Mi_2H_3,，1L苯并噚畊>2，_酮反應，並 類似實例7a處理。將粗產物與8毫升醋酸乙酯合併，且以酷 酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，及將殘留物在 乙醚中攪拌。白色固體。產量·· 4〇〇毫克（84%，鹽酸鹽）， HPLC: Rt= 15_2 分鐘（方法 A)。

b) N-[5_(2-{l，l-二甲基各[螺（環丙基义似凡以，·苯并巧 畊）-2’-酮基-1-基]-丙胺基}_；μ經基·乙基）_2經基-苯基甲烷磺 醯胺：產物係類似實例lb，製自400毫克（〇·65毫莫耳）Ν_[2-卞氧基-5-(2-(3-[螺（ί衣丙基·ι，4’-2Η-3’，Γ-苯并号ρ井）-2，-酉同基+ 基>1，1-二甲基-丙胺基羥基-乙基]_苯基]_甲烷磺醯胺鹽酸 鹽。產量：230毫克（67%，鹽酸鹽）；質量光譜：[Μ+Η]+= 49〇 ; HPLC · Rt= 8·9 分鐘（方法 Α)。 此項具體實施例之(R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之(R)-對掌異構物。 實例10: Ν-(5·{2-【3·(4,4-二乙基4酮基·4Η-苯并间队3]十井4基) 1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜2_羥基苯基)甲烷磺醯胺：

使379毫克（1毫莫耳）Ν-[2-罕氧基_5_(2_乙氧基_2_羥基·乙醯 基）-苯基]-甲烷磺醯胺與290毫克（1毫莫耳）1-(3_胺基_3•甲基 122433 •111- 200817009 乙醇中，並加熱至7〇°C 時， 。將所形成之溶液在7〇它下攪拌一小

丁基M’4_二乙基m并剛，3]十井_2,懸浮於5毫升 化鈉後，將混合物於環境溫度下攪拌3小時，與〇·7毫升飽 和碳酸鉀溶液合併，並再攪拌3〇分鐘。使此混合物經過氧 化鋁（鹼性）過濾，以二氣甲烷/甲醇（15: 1}重複洗滌，及蒸 乾。使如此獲得之粗產物藉層析純化（二氯甲烷，具有〇_ι〇% 甲醇/氨=9 ·· 1)。使如此獲得之苄基醚溶於1〇毫升甲醇中， 並在1巴氫壓力下，以鈀/炭作為觸媒進行氫化。接著，將 觸媒濾出，且蒸乾濾液。白色固體。產量：338毫克（65%， 歷經2個步驟）；質量光譜：[μ+η]+=52〇. 此項具體實施例之(R>與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之(R)·對掌異構物。（r)_N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基 -2,基-4H-苯并[d][l，3]，畊小基）-1，1_二甲基_丙胺基]小經基_ 乙基羥基-苯基）-甲烷磺醯胺鹽酸鹽（與丙酮之分子共結 晶）之旋轉角度為-28.80(c = 1%，在曱醇中，於2〇°c下）。 實例 11 : Ν_(5-{2·[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚 呼-1-基）·1，1-二甲基-丙胺基】-1-羥基-乙基羥基-苯基 >甲烷 確醯胺

a) N-(2-芊氧基·5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-苯并 122433 -112- 200817009 [d][l，3]噚畊小基）-l，l-二甲基-丙胺基]小羥基·乙基卜苯基）_甲 烷磺醯胺：使246毫克（〇·65毫莫耳）N-[2-芊氧基-5_(2_乙氧基1 羥基-乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺與2〇〇毫克（〇·65毫莫耳）l(3_ 胺基-3-甲基-丁基）_4,4·二乙基各氟二氫-苯并[d][i，3]吟啡 冬酮類似實例7 a反應。一項差異為其鹽酸鹽之製備係被省 略。替代地’使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水梯度 液，具有0.1%二氟醋酸）。產量：18〇毫克（三氟醋酸鹽）， HPLC : Rt= 17.4 分鐘（方法 A)。 b) Ν-(5_{2_[3-(4,4·二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3p号啡 -1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基_乙基羥基_苯基）_甲烷磺 醯胺：使9毫升甲醇中之175毫克-N_(2_苄氧基_5·{2·[3_(4,4_二乙 基·6-氟基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]噚啡小基）-U-二甲基_丙胺 基]-1-¾基-乙基卜苯基）_曱烧績醯胺三氟醋酸鹽，於毫克 阮尼鎳存在下，在環境溫度及3巴氫壓力下氫化。濾出觸媒， 並使濾液去除溶劑。白色固體。 產量：131毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法·· [M+H]+= 538. 此項具體實施例之(R)-與（S)_對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之(R)_對掌異構物。 實例Π : Ν·(5-{2-【3-(4,4_二乙基冬氟基_2_酮基-4H_苯并[d】[l，3】4 _小基）-1，1-二甲基-丙胺基卜[經基_己基}_2邊基·苯基)_曱烷 確醯胺 122433 -113- 200817009

[d][l，3]噚畊-1-基）-l，l-二甲基-丙胺基]+羥基·乙基卜苯基）甲 烷磺醯胺：使246毫克(0.65毫莫耳）ip-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基)-苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（0.65毫莫耳）1-(3_ 胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基-7-氟基-1，4-二氫-苯并[d][i，3]g p井-2-酮反應’並類似實例7a處理。一項差異為其鹽酸鹽之 產生係被省略，並使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水 梯度液，具有0.1%三氟醋酸）。 產量：220毫克（三氟醋酸鹽），HPLC : Rt= Π.7分鐘（方法A)。 b) Ν·(5·{2-[3·(4,4·二乙基-7-氟基-2-_ 基-4H-苯并[d][l，3]$ 口井 •1-基）-1，1-二甲基·丙胺基]-1-羥基-乙基}_2_羥基-苯基）_甲烷石黃 醯胺：類似實例lib，製自210毫克N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二 乙基_7_氟基_2_酮基-4H-苯并[d][l，3]崎畊-1-基）-1，1_二甲基·丙胺 基]-1-羥基-乙基}-苯基）·甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽。灰色固體。 產量：154毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[M+H]+= 538. 此項具體實施例之(R>與⑻·對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。 實例I3 : Ν_(5_{2·【3·(4,4-:乙基甲氧基1酮基苯并间[13] 噚畊-1-基)-1，1-二曱基-丙胺基]_1_經基·乙基卜2-經基-苯基)_甲 122433 -114- 200817009 烷磺醯胺

a) N_(2-苄氧基-5·{2-[3-(4,4-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-4H-苯 并[d][l，3p号畊-1-基二甲基_丙胺基]小經基_乙基卜苯基）_ 甲烷磺醯胺：類似實例7a，使237毫克（0.625毫莫耳）N_[2_芊 氧基-5-(2-乙氣基-2-1莖基-乙醯基）-苯基]-甲烧磺驗胺與2〇〇毫 克（0.624宅莫耳）1-(3-胺基-3-曱基-丁基）-4,4-二乙基甲氧基 -1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚畊-2-酮反應。使粗產物溶於醋酸乙酯 中，並以醋酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且 將殘留物在乙醚中攪拌。然後，使如此獲得之鹽酸鹽（33〇 毫克）藉層析進一步純化。 產量：90毫克（三氟醋酸鹽），HPLC : Rt= 17.6分鐘（方法A)。 b) Ν-(5·{2_[3-(4,4·二乙基 _8_ 甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][i，3]4 ?井-1_基）-1，1·二甲基-丙胺基]-1-經基-乙基}_2·經基-苯基）_甲烧 磺醯胺：使80毫克（0.118毫莫耳）Ν-(2-苄氧基-5-{2-|>(4,4-二乙 基-8-甲氧基_2·酮基-4Η-苯并[d][l，3]4 _小基）-ΐ，ι_二甲基_丙胺 基]小羥基-乙基卜苯基）-甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽類似實例nb 氫化。米黃色固體。產量：70毫克（三氟醋酸鹽）；質量光 譜法·· [M+H]+= 550. 此項具體實施例之(R>與（S>對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。 122433 -115- 200817009 實例14 ·· N_(5-{2-【3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2_酮基-4H-苯并间丨1，3] 这亏呼-1-基二甲基丙胺基】-1-經基-乙基}-2-經基-苯基）-甲 烷磺醯胺

a) N-(2_苄氧基·5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-4H·苯 0 并[d][l，3]哼畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基-乙基}•苯基）_ 曱烷磺醯胺：使235毫克（〇·619毫莫耳）N-[2-芊氧基-5-(2·乙氧 基-2-羥基-乙醯基）-苯基]-曱烷磺醯胺與2〇〇毫克（0.624毫莫 耳）1-(3_胺基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-甲氧基-1，4-二氫-苯并 [d][l，3]吟畊-2-酮類似實例7a反應。一項差異是粗製產物並非 以其鹽酸鹽沉澱，而是藉層析（逆相，乙腈/水梯度液，具 有0.1%三氟醋酸）純化。 產量·· 150毫克（三氟醋酸鹽），HPLC : Rt= 16·9分鐘（方法A)。 _ b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基·6-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]号 • 畊+基W，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲烷 石κ醯胺：標的化合物係類似實例nb，製自N_(2_苄氧基 -5-{2-|>(4,4_二乙基-6·甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]哼畊-1-基>1，1-二甲基-丙胺基羥基-乙基[苯基）_甲烷磺醯胺三氟 醋酸鹽。灰色固體。質量光譜：[M+H]+= 55〇. 此項具體實施例之(R)-與（S)_對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之(R)_對掌異構物。 122433 -116- 200817009 【圖式簡單說明】 圖1顯示關於使用根據本發明醫藥組合之較佳吸入器。 【主要元件符號說明】 1 罩殼 2 窗口 3 平台 4 濾網罩殼 5 濾網 6 吸入室 7 尖銳針銷 8 彈簧 9 按鈕 10梭子 11覆蓋物 12吹管嘴 13 空氣通孔 122433 117-

Claims (1)

1. 200817009 十、申請專利範圍： 1· 一種醫藥組合，其除了 一或多種通式1化合物以外

   其中 Rl與R2 互相獨立表示Η、鹵素或Ck烷基，或一起表 不Ci-6-次烧基；且 R3 表示Η、鹵素、OH、C卜4-烷基或0-C卜4-烷基； S有至少一種其他活性物質2。 2·如請求項1之醫藥組合，其除了一或多種式1化合物以外， 含有作為其他活性物質2之一或多種化合物，選自抗膽鹼 能藥（2a )、PDE-IV-抑制劑（2b)、類固醇(2c )、LTD4-拮抗劑（2d) 及EGFR-抑制劑（2e)之種類中。 3·如請求項1或2之醫藥組合，其含有一或多種通式1化合 物，其中 Rl與R2 其可為相同或不同，表示氫、氟、氣、甲基、 乙基、丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2、 -ch2 -ch2 -ch2、-ch2 -ch2 -ch2 -CH2 4-CH2-CH2-ch2-ch2-ch2-; R3 表示氫、氟、氯、oh、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基。 如明求項1或2之醫藥組合，其含有一或多種通式1化合 物，其中 0 122433 200817009 R1與R2其可為相同或不同，表示乙基、丙基，或一起 表示-CH2-CH2、-〇ν〇Ι2_€Ή2、_€Ή2_〇ί2_€ίΙ2_αΐ2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -ch2 ; R 表示氫、氟、OH、甲基或甲氧基。 5·如請求項1或2之醫藥組合，其含有一或多種通式1化合 物，呈個別光學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消 旋物形式。 如明求項1或2之醫樂組合，其含有一或多種通式J化合 物呈與藥理學上可接受酸類之酸加成鹽形式，及視情況 呈其溶劑合物及/或水合物形式。 7·如明求項！或2之醫樂組合，其除了一或多種通式^化合物 以外’含有抗膽鹼能藥（2a)作為其他活性物質2。 8·如明求項丨或2之醫藥組合，其除了一或多種通式^化合物 以外’含有PDEIV-抑制劑（2b)作為其他活性物質2。 9·如請求項1或2之醫藥組合，其除了一或多種通si化合物 '卜含有類固醇（2C)作為其他活性物質2 〇 10·如請求項！或2之醫藥組合，其除了 —或多種通以化合物 以外，含有LTD4-拮抗劑（2d)作為其他活性物質2。 U.如請求項⑷之醫藥組合，其除了一或多種通以化合物 以外，含有EGFR-抑制劑（2e)作為其他活性物質2。 12·2請求項！或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之抗膽驗能藥㈣，以 及治療量之PDE-ΐν抑制劑（2b)。 13.如請求们或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 122433 200817009 里之1以外，其亦含有治療上有效量之抗膽鹼能藥（2a)，以 及治療量類固醇（2c )。 14·如請求項1或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之抗膽鹼能藥（2a)，以 及治療量之LTD4-拮抗劑（2d)。 15·如明求項1或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之抗膽鹼能藥（2a)，以 及治療量之EGFR抑制劑（2e)。 16·如請求項1或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之PDE-IV抑制劑（2的， 以及治療量之類固醇（2c )。 Π·如請求項之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之PDE_IV抑制劑（2b)， 以及治療量之LTD4-拮抗劑（2d)。 18·如明求項i或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之PDE_IV抑制劑（2b)， 以及治療量之EGFR抑制劑（2e)。 19·1請求項1或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之類固醇)，以及 治療量之LTD4-拮抗劑（2d)。 2〇·如請求項之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1以外，其亦含有治療上有效量之類固醇（2c),以及 治療量之EGFR抑制劑（2e)。 21·如請求項1或2之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 122433 200817009 里之1以外，其亦含有治療上有效量2LTD4_拮抗劑卩句， 以及治療量之EGFR抑制劑（2e)。 22·^請求項之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 虽之1與2以外，其亦含有藥學上可接受之載劑。 23· =請求項之醫藥組合，其特徵在於除了治療上有效 里之1與2以外，其未含有藥學上可接受之載劑。 24·如凊求項i或2之醫藥組合，其特徵在於其係呈適合吸入 之配方形式。 25.如請求項24之醫藥組合，其特徵在於其係為一種製劑，選 自包括可吸入粉末、推進劑驅動經計量之劑量氣溶膠及不 含推進劑可吸入溶液或懸浮液。 26·如請求項25之醫藥組合，其特徵在於製劑為可吸入粉末， 其含有1及2，與適當生理學上可接受之賦形劑混合，該 賦形劑係選自包括單醣、雙醣、募-與多醣、多元醇、鹽， 或此等賦形劑與彼此之混合物。 27·如請求項25之醫藥組合，其特徵在於製劑為推進劑驅動之 可吸入氣溶膠，其含有呈溶解或分散形式之1與2。 28·如凊求項27之醫藥組合，其特徵在於可吸入氣溶膠含有作 為推進劑氣體之煙類，譬如正·丙燒、正_丁烧或異丁燒， 或鹵基烴類，譬如曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環 丁烧之氣化及/或I化衍生物。 29·如請求項28之醫藥組合，其特徵在於推進劑氣體為TGU、 TG12、TG134a、TG227 或其混合物，較佳為 TG134a、TG227 或其混合物。 122433 混合物

   200817009 m如請求初之㈣組合，其特徵在於製料不含推 液或懸浮液，其含有溶劑水、乙醇，或水與乙：： 31·—種如請求項1至3〇其中一 物上之用、a 項之面樂組合於製備醫藥組合 =之用途，㈣藥組合物_於治療炎性與阻塞 :古，抑制產科學（助產）中之早產，恢復心房與心室阻夷 t之心臟内之竇性節捸，換τ、去/ ^ 土 節律不Λ、 。心動徐緩心、動節律病症（抗 即律不仆治療循環性休克（血管擴張與增加心臟體積）， 以及治療皮膚刺激與發炎。 32=如請求項1錢其中-項之式1化合物於製備醫藥組 。物上之用途，該醫藥組合物係用於治療炎性與阻塞呼吸 道病苦，抑制產科學（助產）中之早產，恢復心房與心室阻 塞中之心臟内之竇性節律’駐心動徐緩心動節律病症 (抗即律不齊），治療循環性休克（血管擴張與增加心臟體 積）’以及治療皮膚刺激與發炎，且併用至少一種其他活 性物質2。 / 33·如請求項31或32於製備醫藥組合物上之用途，該醫藥組合 物係用於治療呼吸道病苦，選自包括各軸源之阻塞肺部 疾病各種起源之肺氣腫、限制肺部疾病、組織間隙肺部 疾病、膽囊纖維變性、各種起源之枝氣管炎、枝氣管擴張、 ARDS (成人呼吸困難徵候簇）及所有形式之肺水腫。 122433