EP2057152A1 - Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP2057152A1
EP2057152A1 EP07788189A EP07788189A EP2057152A1 EP 2057152 A1 EP2057152 A1 EP 2057152A1 EP 07788189 A EP07788189 A EP 07788189A EP 07788189 A EP07788189 A EP 07788189A EP 2057152 A1 EP2057152 A1 EP 2057152A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
ethyl
benzo
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07788189A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Peter Sieger
Marco Santagostino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07788189A priority Critical patent/EP2057152A1/de
Publication of EP2057152A1 publication Critical patent/EP2057152A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • radicals n, A, R 1 , R 2 , R 3 , m and Y may have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation, and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of respiratory diseases ,
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic agents) are known in the art. For example, reference may be made in this regard to the disclosure of US 4,460,581, which suggests betamimetics for the treatment of a wide variety of diseases.
  • Particularly desirable is the provision of a drug which can be therapeutically useful by a single application per day (single dose) can be used.
  • a once a day application has the advantage that the Patient can get used to the regular intake of the drug at certain times of day relatively quickly.
  • betamimetics which on the one hand develop a therapeutic benefit in the treatment of respiratory diseases and are also characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of drugs with longer efficacy.
  • betamimetics which are useful because of their physicochemical properties in a special way for the preparation of particularly suitable for inhalation administration drug formulations.
  • betamimetics which, in addition to the abovementioned properties, have particular suitability for the preparation of inhalable powders and suspension aerosols.
  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • A is a divalent group selected from the group consisting of O, S,
  • R 1 is Ci-6-alkyl
  • R 2 and R 3 are identical or different and are H, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl,
  • R 4 is H or C 1-6 -alkyl
  • R 5 is H or d -6- alkyl
  • R 6 is H or C 1-6 -alkyl
  • Y m an m-fold negatively charged anion, preferably selected from the
  • the compounds of the formula 1 consist of a singly positively charged molecule and a singly charged anion Y m " or a corresponding proportion 1 / m of an m-fold anion Y m" .
  • n 1, 2 or 3, preferably 2;
  • A is a divalent group selected from the group consisting of
  • CR 4 R 5 -O, CH CH or CH 2 -CH 2 , preferably CR 4 R 5 -O;
  • R 2 and R 3 are identical or different and are H, d- C4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl,
  • Ci -4 haloalkyl C 3 - 6 cycloalkyl, Ci -4 haloalkyl, O-Ci -4 haloalkyl, halogen, OH, CN, NO 2, C 2-4 alkyl-OH, O-Ci -4 alkyl, COOH or COO -Ci -4 alkyl, or
  • R 4 is H or d -4 -alkyl
  • R 5 is H or C 1-4 alkyl
  • R 6 is H or C 1-4 alkyl
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • R 4 is H, methyl, ethyl, preferably H or methyl, more preferably H;
  • R 5 is H, methyl, ethyl, preferably H or methyl, more preferably H;
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • n is 1 or 2; in which n, R 1 , R 2 , R 3 and R 6 may each have one of the meanings given above or below, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 1 is methyl, ethyl or propyl, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl and wherein n, A, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , m and Y each may have any of the meanings given above or below, optionally in the form of their Ta utomere, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 2 is H, methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, CH 2 Cl, CHCl 2 , CCI 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 -CH 2 Cl, CH 2 -CHCl 2 ,
  • CH 2 -CCI 3 CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CHF 2 , CH 2 -CF 3 , CH 2 -CH 2 OH, fluorine, chlorine, bromine, OH, CN, NO 2 , methoxy, ethoxy, propoxy , COOH, COO-methyl, COO-ethyl, COO-propyl or COO-butyl;
  • R 3 is methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, CH 2 Cl, CHCl 2 , CCI 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 -CH 2 Cl, CH 2 - CHCI 2 ,
  • CH 2 -CCI 3 CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CHF 2 , CH 2 -CF 3 , CH 2 -CH 2 OH, fluorine, chlorine, bromine, OH, CN, NO 2 , methoxy, ethoxy, propoxy , COOH, COO-methyl, COO-ethyl, COO-propyl or COO-butyl, or
  • R 4 is H, methyl, ethyl, preferably H or methyl, more preferably H;
  • R 5 is H, methyl, ethyl, preferably H or methyl, more preferably H;
  • R 6 is H, methyl, ethyl, preferably H or methyl, particularly preferably H;
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • R 2 is H, methyl, ethyl, CF 3 , CH 2 -CF 3 , fluorine, chlorine, OH, methoxy, ethoxy, COOH or COO-methyl;
  • R 3 is methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CHF 2 , CH 2 -CF 3 , CH 2 - CH 2 OH, fluorine,
  • Y m is an m-fold negatively charged anion, preferably an m-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, malate, lactate , Salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, and in which n, A and R 1 may each have one of the meanings given above or below, optionally in the form of their tautomers,
  • R 2 is H, methyl, ethyl, CF 3 , fluorine, chlorine, OH or methoxy;
  • R 3 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclohexyl, CF 3 , fluorine, chlorine, OH, CN,
  • n is 1 or 2; in which n, A and R 1 may each have one of the meanings given above or below, optionally in the form of their Ta utomere, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 2 is H, methyl, fluorine, chlorine, OH or methoxy
  • R 3 is methyl, ethyl, CF 3 , fluorine, chlorine, OH, methoxy, ethoxy, COOH,
  • R 2 and R 3 together form a 2-membered group selected from O-CH 2 -O or
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • n is 1 or 2; in which n, A and R 1 may each have one of the meanings given above or below, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • COO-methyl or COO-butyl preferably methyl, CF 3 , fluorine, chlorine, OH, methoxy, COOH or COO-methyl, more preferably methyl, CF 3 , fluorine, chlorine, methoxy or COOH;
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate, maleate, acetate, benzoate, citrate, malate, lactate, salicylate, fumarate , Tartrate and oxalate;
  • m is 1 or 2; and wherein n, A, R 1 and R 2 are each one of those mentioned above or below
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of general formula 1.1 wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , m and Y may have the meanings given above. Particularly preferred are the R-enantiomers of the compounds of formula 1.1.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of general formula 1.2 wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , m and Y may have the meanings given above. Particularly preferred are the R-enantiomers of the compounds of formula 1.2.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of general formula 1.3 wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , m and Y may have the meanings given above. Particularly preferred are the R-enantiomers of the compounds of formula 1.3.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of general formula 1.4 wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , m and Y may have the meanings given above. Particularly preferred are the R-enantiomers of the compounds of formula 1.4.
  • Y m is an m-fold negatively charged anion, preferably an m-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, Acetate, benzoate, citrate, malate, lactate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m 1 or 2 optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or
  • Y m is an m-fold negatively charged anion, preferably an m-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, malate, lactate , Salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate,
  • Y m denotes " chloride, bromide, malate (salts of malic acid), maleate or lactate, if appropriate in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • the above enantiomerically pure compounds of general formula 1 in crystalline form optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates.
  • Particularly preferred here are the above enantiomerically pure, crystalline compounds of general formula 1, optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates, which are further characterized in that they are crystalline compounds which are present only in a single crystal modifications.
  • single crystal modification is meant crystalline compounds of the formula 1 which do not represent a mixture of optionally existing crystal modifications.
  • 6 -alkyl Ci The term (including those which are part of other groups) branched be and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and by the term “C 4 alkyl” are meant branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 Understood carbon atoms. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2 - 4 alkenyl” branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2 - 6 -alkynyl (including those which are part of other groups) branched be and unbranched alkynyl groups with 2 to 6 carbon atoms and by the term “C 2-4 alkynyl” are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 4 Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond. Preferred are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butynyl includes 1, 2 and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 5-6 -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 5 or 6 carbon atoms. Examples include: cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 1-6 -haloalkyl (including those which are part of other groups) means branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • C M haloalkyl are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are understood, which are substituted with one or more halogen atoms. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. preferred
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine, more preferably fluorine.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • enantiomerically pure describes in the context of the present invention compounds of the formula 1 which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90% ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • the compounds of formula 1 according to the invention are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy in accordance with the invention are those possible applications for which the compounds of the formula 1 according to the invention can preferably be used as betamimetics because of their pharmaceutical activity.
  • a further aspect of the present invention accordingly relates to the abovementioned enantiomerically pure compounds of the formula 1 as medicaments.
  • the present invention further relates to the use of the aforementioned compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention preferably relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases, which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • obstructive pulmonary diseases selected from the group consisting of COPD (chronic obstructive pulmonary disease), bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema which have their origin in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ i-proteinase inhibitor deficiency.
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, induced by occupational Noxen restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as Lymphangiotic carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Pathogens, pneumonitis due to differential causes, such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis, such as, for example, Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia, or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Pathogens
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarco
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchitis, such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • Preference is further the use of compounds of general formula 1 to Production of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates
  • a method for the treatment of asthma or COPD characterized in that one or more of the aforementioned compounds of general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts once a day.
  • DMPU dimethyl methacrylate
  • 3-chloro-1, 1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester 1.87 g (5 mmol) of tetrabutylammonium iodide are added and it is overnight at room temperature and then for 2 hours at 80 0th C stirred. It is mixed with water and ethyl acetate, the aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate.
  • Salt precursor 1 8- (2- ⁇ 3- [3- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1 -hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 2 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (5-methyl-3-p-tolyl- [1,2,4] triazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ - 6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 4 8- (2- ⁇ 3- [3- (3,5-difluorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ 1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 8 6-hydroxy-8- (1-hydroxy-2- ⁇ 3- [3- (4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino-ethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Benzo [1,3] dioxol-5-yl-5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamine are stirred in 8 ml of ethanol at 80 ° C. for 90 minutes. After cooling to room temperature, 19 mg (0.5 mmol) of sodium borohydride are added and the mixture is allowed to stir at room temperature for 2 hours. It is acidified with 1 N hydrochloric acid, stirred for 10 minutes and then made alkaline with potassium carbonate solution. It is diluted with ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The remaining organic phase is concentrated and the residue is purified by chromatography.
  • the benzyl ether thus obtained is dissolved in ethanol and hydrogenated with palladium on carbon (10% strength) as catalyst at 2.5 bar and room temperature.
  • the catalyst is then separated off and the crude product is purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient at 0.1%).
  • N- (3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl) -2-bromo-2-methyl-propionamide To a solution of 5.15 g (20 mmol) of 1- (3-amino-5-benzyloxy -2-hydroxy-phenyl) -ethanone in 20 ml of pyridine at 5-20 0 C 4.64 g (25 mmol) of 2-bromo-2-methyl-propionyl chloride dropwise. After completion of the addition, stirred for 15 minutes, treated with ice water and 10O mL of ethyl acetate and acidified with conc. Hydrochloric acid acidified. The organic phase is separated, washed with water and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is crystallized from a diethyl ether / petroleum ether mixture. Yield: 6.8 g (84%); Melting range: 88-90 0 C.
  • racemates described above can be separated into the individual enantiomers in a manner known per se.
  • Example 1 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one benzoate - To a refluxing solution of 500 mg (1.03 mmol) 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one in 3 ml acetonitrile is added a solution of 125 mg (1.03 mmol) benzoic acid in 3 ml acetonitrile.
  • Figure 1.1 X-ray powder diagram of the benzoate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] - 1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Figure 1.2 DSC / TG - diagram of the benzoate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazole-1 -yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 1 X-ray reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the benzoate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1 ! 2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethylpropylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 2 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one acetate - 300 mg
  • Figure 2.2 DSC / TG - Chart of the acetate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazole-1 -yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 2 X-ray reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the acetate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1, 2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 3 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one L-lactate - To 300 mg (0.62 mmol) of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H benzo [1,4] oxazin-3-one in 2 ml of 2-propanol are added at room temperature 56 mg (0.62 mmol) L (+) - lactic acid and allowed to stir for 2 hours.
  • Figure 3.2 DSC / TG diagram of the L-lactate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazole 1 -yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 3 X-ray reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the L-lactate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- 1 ! 2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethylpropylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 4 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleate - 300 mg
  • Figure 4.1 X-ray powder diagram of the maleate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] - 1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Figure 4.2 DSC / TG - diagram of the maleate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl ] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 4 X-ray reflexes (up to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the maleate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1 , 2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 5 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one malate -
  • 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3 - (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one in 2 ml_ 2-propanol are added 83 mg (0.62 mmol) L (-) - malic acid, whereupon a precipitate precipitates.
  • Figure 5.1 X-ray powder diagram of the malate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Figure 5.2 DSC / TG - diagram of the malate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazole-1 -yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 5 X-ray reflections (to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the malate salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1, 2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethylpropylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 6 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hydrobromide dihydrate -
  • Figure 6.1 X-ray powder diagram of the bromide salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] - 1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Figure 6.2 DSC / TG - diagram of the bromide salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl ] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 6 X-ray reflexes (to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the bromide salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1 , 2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 7 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hydrochloride dihydrate - To a solution of 250 mg (0.51 mmol) 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one in 2 ml of 2-propanol are added at 65 ° C.
  • Figure 7.1 X-ray powder diagram of the chloride salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-1-yl] - 1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Figure 7.2 DSC / TG - Diagram of the chloride salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl- [1,2,4] triazole-1 -yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Table 7 X-ray reflections (to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the chloride salt of 8 - ((R) -2- ⁇ 3- [3- (4-chloro-phenyl) -5-methyl- [1, 2,4] triazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1. If necessary, the
  • W is a pharmacologically active substance and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, Dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W is a pharmacologically active substance and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, Dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W is a pharmacologically active substance and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, Dopamine agonists, H1 antihistamines
  • W represents a betamimetic combined with an anticholinergic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist;
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-1
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate,
  • AC-1 -en contain, wherein X ⁇ can have the meanings given above.
  • Further preferred anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-2
  • R is either methyl or ethyl and in which X ⁇ may have the abovementioned meanings.
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR-106541, NS -126, ST-26 and
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Examples of salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming are understood to be: alkali salts, for example sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates ,
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -yl] -amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Betamimetics selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate.
  • H 1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, Hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred PAF antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate,
  • Hydrophosphate hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants, such as
  • Magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers. Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or
  • the compounds of formula 1 containing capsules according to the invention can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulated in gelatin capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (eg fumed silica and Silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the compounds of the formula 1 which are particularly preferably used in crystalline form according to the invention are preferably used for the preparation of inhalable powders.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain the crystalline compounds of the formula 1 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg Dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg Dextran
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active ingredient preferably having a mean particle size of 0.5 to
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can be dissolved in the propellant gas or contained in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants,
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated. In case of inhalation
  • the compounds of the formula are already characterized at doses in the ⁇ g range by a high efficacy. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully. The dosage can then also be in the milligram range, for example.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned pharmaceutical formulations, characterized by a content of a compound of the formula 1 as such, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the rest of the cornstarch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient part of the corn starch, lactose, microcrystalline
  • Cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture screened and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate, which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Distilled water is heated to 70 0 C. Herein dissolved hydroxyethyl-cellulose with stirring. After addition of sorbitol solution and glycerol is cooled to room temperature. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance are added. To vent the suspension is evacuated with stirring.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel (1), worin die Reste n, A, R1, R2, R3, m und Y die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

ENANTIOMERENREINE BETAAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
1
worin die Reste n, A, R1, R2, R3, m und Y die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von Atemwegserkrankungen einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind. Darüber hinaus ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer physicochemischen Eigenschaften in besonderer Art und Weise zur Herstellung von für die inhalative Applikation besonders geeigneten Arzneimittelformulierungen verwendbar sind. Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die neben den vorstehend genannten Eigenschaften eine besondere Eignung zur Herstellung von Inhalationspulvern und Suspensionsaerosolen aufweisen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden. Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin n 1 , 2, 3 oder 4;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S,
CR4R5, CR4R5-O, CR4R5-NR6, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 Ci-6-Alkyl; R2 und R3 gleich oder verschieden H, Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl,
C3-6-Cycloalkyl, d-6-Haloalkyl, O-d-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkyl-OH, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, NHCO-Ci-6-Alkyl, NHSO2-Ci-6-Alkyl, S-Ci-6-Alkyl, SO-Ci-6-Alkyl, SO2-Ci-6-Alkyl, SO2NH2, SO2NH-Ci-6-Alkyl, SO2N(Ci-6-Alkyl)2, CONH2, CONH-Ci-6-Alkyl, CON(Ci-6-Alkyl)2, CO-Ci-6-Alkyl, COOH oder
COO-d-4-Alkyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus O-CR4R5-O, O-CR4R5-NR6 oder CH=CH-CH=CH;
R4 H oder C1-6-Alkyl; R5 H oder d-6-Alkyl;
R6 H oder C1-6-Alkyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Ethandisulfonat, Propandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Die Verbindungen der Formel 1 bestehen aus einem einfach positiv geladenen Molekül und einem einfach geladenen Anion Ym" oder einem entsprechenden Anteil 1/m eines m-fach geladenen Anions Ym". So können z.B. zwei Moleküle der Formel
worin die Reste n, A, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben können, im Kristallverband mit einem zweifach geladenen Anion Ym" worin m = 2, wie z.B. Ethandisulfonat oder Propandisulfonat vorliegen.
Bevorzugt sind wie oben beschrieben Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel /?-1
/?-1
worin die Reste n, A, R1 , R2, R3, m und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Die (R)- und (S)-Enantiomere können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 2;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
CR4R5-O, CH=CH oder CH2-CH2, bevorzugt CR4R5-O; R1 Ci-4-Alkyl; R2 und R3 gleich oder verschieden H, d-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ci-4-Haloalkyl, O-Ci-4-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, C2-4-Alkyl-OH, O-Ci-4-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus O-CR4R5-O, O-CR4R5-NR6 oder CH=CH-CH=CH;
R4 H oder d-4-Alkyl;
R5 H oder C1-4-Alkyl;
R6 H oder C1-4-Alkyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
CR4R5-O, CH=CH oder CH2-CH2, bevorzugt CR4R5-O mit
R4 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
R5 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, und worin n, R1, R2, R3 und R6 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate. Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin R1 Methyl, Ethyl oder Propyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl bedeutet und worin n, A, R2, R3, R4, R5, R6, m und Y jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Ta utomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI, Propargyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2F, CHF2, CF3, CH2-CH2CI, CH2-CHCI2,
CH2-CCI3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH, Fluor, Chlor, Brom, OH, CN, NO2, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl, COO-Propyl oder COO-Butyl;
R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI, Propargyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2F, CHF2, CF3, CH2-CH2CI, CH2-CHCI2,
CH2-CCI3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH, Fluor, Chlor, Brom, OH, CN, NO2, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl, COO-Propyl oder COO-Butyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus O-CR4R5-O, O-CR4R5-NR6 oder CH=CH-CH=CH;
R4 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
R5 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
R6 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, und worin n, A und R1 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten
Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der
Tautomere, Hydrate oder Solvate. Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2-CF3, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH oder COO-Methyl;
R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CH2F, CHF2, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH, Fluor,
Chlor, OH, CN, Methoxy, Ethoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl oder COO-Butyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CH2-O, 0-CMe2-O oder CH=CH-CH=CH; Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, bedeuten, und worin n, A und R1 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere,
Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 H, Methyl, Ethyl, CF3, Fluor, Chlor, OH oder Methoxy;
R3 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, CF3, Fluor, Chlor, OH, CN,
Methoxy, Ethoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl oder COO-Butyl, oder R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CH2-O oder
CH=CH-CH=CH; Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat,
Succinat und Ethandisulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, und worin n, A und R1 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Ta utomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R2 H, Methyl, Fluor, Chlor, OH oder Methoxy;
R3 Methyl, Ethyl, CF3, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH,
COO-Methyl oder COO-Butyl, oder R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CH2-O oder
CH=CH-CH=CH, bevorzugt 0-CH2-O; Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat und Oxalat; m 1 oder 2; bedeuten, und worin n, A und R1 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin R2 Wasserstoff bedeutet und worin n, A, R1 und R3 jeweils eine der vor oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n zwei bedeutet und worin A, R1, R2 und R3 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin R3 Methyl, Ethyl, CF3, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH,
COO-Methyl oder COO-Butyl, bevorzugt Methyl, CF3, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, COOH oder COO-Methyl, besonders bevorzugt Methyl, CF3, Fluor, Chlor, Methoxy oder COOH; Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Fumarat, Tartrat und Oxalat; m 1 oder 2; bedeuten, und worin n, A, R1 und R2 jeweils eine der vor- oder nachstehend genannten
Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der
Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Von den Verbindungen der Formel 1 , in denen A CH2-O bedeutet, sind diejenigen Regioisomere bevorzugt, die durch die allgemeine Formel 1.1 gekennzeichnet sind.
1.1
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1.1 worin n, R1, R2, R3, m und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugt sind dabei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1.1.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CH=CH bedeutet sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.2.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1.2 worin n, R1, R2, R3, m und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugt sind dabei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1.2.
Verbindungen der Formel 1 , worin A CH2-CH2 bedeutet, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1.3.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1.3 worin n, R1, R2, R3, m und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugt sind dabei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1.3.
Von den Verbindungen der Formel 1 , in denen A CR4R5-O und R4 bzw. R5 Methyl bedeuten, sind diejenigen Regioisomere bevorzugt, die durch die allgemeine Formel 1.4 gekennzeichnet sind.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1.4 worin n, R1, R2, R3, m und Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugt sind dabei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1.4.
Bevorzugt sind folgende enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , 1.1 : 8-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.2: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.3: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 >2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.5: 3-(1 -{3-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl-benzoesäure * H(Ym7m); 1.6: δ^^S-^^-Chlor-phenyO-δ-methyKi ^^triazol-i-yö-i .i-dimethyl-propylamino}-!- hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.7: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-
1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.8: 6-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 - dimethyl-propylamino}-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.9: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.10: 7-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-5-hydroxy-3H-benzooxazol-2-on * H(Ym7m) und 1.11 : 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
* H(Ym7m), worin Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder
Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 ,
1.2: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.3: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m); 1.6: 8-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.7: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-
1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.9: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m); worin
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder
Solvate. Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin die Reste R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben können und worin Ym" Chlorid oder Bromid bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formeln 1.1 bis 1.11 , worin Ym" Chlorid, Bromid, Malat (Salze der Apfelsäure), Maleat oder Lactat bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel
1.2: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m); 1.3: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.7: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.9: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on * H(Ym7m); worin Ym" Chlorid, Bromid, Malat, Maleat oder Lactat bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner die obigen enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in kristalliner Form, gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate. Besonders bevorzugt sind hierbei die obigen enantiomerenreinen, kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate, die ferner dadurch gekennzeichnet sind, dass es sich um kristalline Verbindungen handelt, die lediglich in einer einzigen Kristallmodifikationen vorliegen. Unter der Bezeichnung eine einzige Kristallmodifikation werden dabei kristalline Verbindungen der Formel 1 verstanden, die nicht ein Gemisch gegebenenfalls existierender Kristallmodifikationen darstellen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "Ci-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "d-4-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2 und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2 und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C5-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C-M-Haloalkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
Halogenatome sind Fluor, Chlor, besonders bevorzugt Fluor. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 , die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen. INDIKATIONEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend die vorstehend genannten enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter
Asthma-Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αi- Proteinase-Inhibitor-Mangel. Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt
Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
BEISPIELE
SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE
Zwischenprodukt 1 : 1,1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-propylamin
a) 4-Methyl-benzoesäure-(1-imino-ethyl)-hydrazid:1.65 g (72 mmol) Natrium werden in 80 mL Ethanol gelöst. 8.89 g (72 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid in 160 mL Ethanol werden bei Raumtemperatur zugegeben und das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6.00 g (40 mmol) 4-Methyl-benzoesäure hydrazid versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen (5.7 g). Aus dem Filtrat werden nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel und Umkristallisation aus Ethanol weitere 1.2 g Feststoff gewonnen. Ausbeute: 6.93 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 192.
b) 5-Methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol: 7.58 g (40 mmol) 4-Methyl-benzoesäure-(1-imino- ethyl)-hydrazid werden unter Rühren für 30 Minuten auf 1800C erwärmt. Nach Abkühlung wird der Feststoff in Chloroform gelöst. Der bei Kühlung ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 4.82 g (70%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 174.
c) [1 ,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester: Zu einer Lösung von 4.87 g (28 mmol) 5-Methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol in 40 mL
DMPU werden bei 00C 1.35 g (34 mmol, 60%ig) Natriumhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann eine Stunde gerührt. 9.35 g (42 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.87 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden bei 800C gerührt. Man versetzt mit Wasser und Ethylacetat, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Petrolether / Ethylacetat = 1 :1 ). Öl. Ausbeute: 2.97 g (30%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 359.
d) 1 ,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-propylamin: Zu einer Lösung von 2.97 g (8.3 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butyl ester in 80 mL Dichlormethan werden insgesamt 1 1 mL Trifluoressigsäure getropft und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether versetzt und gerührt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und gewaschen. Ausbeute: 2.11 g (68%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 259. Zwischenprodukt 2: 3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamin
a) 4-Fluor-benzoesäure-(1-imino-ethyl)-hydrazid: Hergestellt aus 7.2 g (58 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid und 5.00 g (32 mmol) 4-Fluor-benzoesäure hydrazid in Analogie zu dem für Zwischenprodukt 1a) beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 5.78 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 196.
b) 3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol: Die Darstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift für Zwischenprodukt 1 b) aus 5.77 g (30 mmol) 4-Fluor-benzoesäure-(1-imino- ethyl)-hydrazid. Ausbeute: 4.1 1 g (78%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 178.
c) {3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-butyl ester: 5.88 g (33 mmol) 3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol werden in 40 ml_ DMPU gelöst und in der für Zwischenprodukt 1 c) ausgeführten Weise mit 11.04 g (50 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester, 1.59 g (40 mmol, 60%ig) Natriumhydrid und 2.21 g (6 mmol) Tetrabutylammoniumiodid umgesetzt. Ausbeute: 4.22 g (35%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 363.
d) 3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin: Erhalten aus der Umsetzung von 4.22 g (11.6 mmol) {3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]- 1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butyl ester in 100 ml_ Dichlormethan und 15 ml_ Trifluoressigsäure. Ausbeute: 4.43 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 263.
Zwischenprodukt 3: 3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 - dimethyl-propylamin
a) 3,5-Difluor-benzoesäure-(1-imino-ethyl)-hydrazid: Aus 4.91 g (40 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid und 3.80 g (22 mmol) 3,5 Difluor-benzoesäure hydrazid in Analogie zur Vorschrift für Zwischenprodukt! 1 a) erhalten. Ausbeute: 4.49 g (95%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 214.
b) 3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol: Hergestellt aus 4.61 g (22 mmol) 3,5- Difluor-benzoesäure-(1-imino-ethyl)-hydrazid. Ausbeute: 3.81 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 196.
c) {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure tert-butyl ester: 3.74 g (19 mmol) 3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]triazol in 25 ml_ DMPU werden mit 0.92 g (23 mmol, 60%ig) Natriumhydrid, 6.37 g (29 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.27 g (3.5 mmol) Tetrabutylammoniumiodid in Analogie zu Zwischenprodukt 1 c) umgesetzt. Ausbeute: 2.62 g (36%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 381.
d) 3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin: 2.62 g (6.9 mmol) {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butyl ester in 65 ml_ Dichlormethan werden mit 9 ml_ Trifluoressig- säure in der für Zwischenprodukt 1 d) beschriebenen Weise umgesetzt. Ausbeute: 2.11 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 281.
Zwischenprodukt 4: 3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamin
a) 4-Methoxy-benzoesäure-(1-imino-propyl)-hydrazid: Herstellung aus 4.90 g (45 mmol) Propioamidin Hydrochlorid und 5.00 g (30 mmol) 4-Methoxy-benzoesäurehydrazid in Analogie zur Vorschrift für Zwischenprodukt 1a). Nach dem Abdestillieren des Ethanols werden 10.0 g Rohprodukt erhalten, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt werden.
b) 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol: 9.99 g (60%ig, ca. 28 mmol) 4-Methoxy- benzoesäure-(1-imino-propyl)-hydrazid werden für zwei Stunden auf 1500C erwärmt. Nach Abkühlung wird die Schmelze mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Petrolether/Ethylacetat = 3:7) gereinigt. Ausbeute: 4.56 g (75% über zwei Stufen); Massenspektroskopie [M+H]+ = 204.
c) {3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl-carbaminsäure tert-butyl ester: 4.30 g (21.2 mmol) 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol werden in 30 ml_ DMPU gelöst und auf 00C gekühlt. Unter Schutzgasatmosphäre werden anschließend portionsweise 1.02 g (24 mmol, 60%ig) Natriumhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann eine Stunde gerührt. 6.10 g (27.5 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.41 g (3.8 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden zugesetzt. Man lässt über Nacht rühren und beendet dann die Reaktion durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Petrolether/Ethylacetat = 3:7) gereinigt. Ausbeute: 6.82 g (83%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 389.
d) 3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin: Zu einer Lösung von 6.81 g (17.5 mmol) {3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propyl-carbaminsäure tert-butyl ester in 150 mL Dichlormethan werden insgesamt 20 mL Trifluoressigsäure getropft. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.86 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 289. Zwischenprodukt 5: 3-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]- benzoesäuremethylester
a) S-EN'-Benzyloxycarbonyl-hydrazinocarbonyO-benzoesäuremethylester: Zu einer Lösung von 9.04 g (54.4 mmol) Hydrazincarbonsäurebenzylester in 100 ml_ Diethylether, 100 ml_ Dichlormethan und 4.83 ml_ Pyridin werden unter Kühlung mit einem Eisbad 10.80 g (54.4 mmol) 3-Chlorcarbonyl-benzoesäuremethylester in 100 ml_ Diethylether getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 14.1 g (79%); Massenspektroskopie [M-H]+ = 327.
b) 3-Hydrazinocarbonyl-benzoesäuremethylester: 14.6 g (44.5 mmol) 3-[N'- Benzyloxycarbonyl-hydrazinocarbony^-benzoesäuremethylester werden in 75 ml_
Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 7.98 g (92%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 195.
c) 3-[N'-(1-lmino-ethyl)-hydrazinocarbonyl]-benzoesäuremethylester: Hergestellt in Analogie zu dem für Zwischenprodukt 1a) beschriebenen Verfahren aus 3- Hydrazinocarbonyl-benzoesäuremethylester und Ethylacetimidat hydrochlorid. Ausbeute: 8.60 g (90%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 236.
d) 3-(5-Methyl-1 H-[1 ,24]triazol-3-yl)-benzoesäuremethylester: 8.10 g (34.4 mmol) 3-[N'-(1- lmino-ethyl)-hydrazinocarbonyl]-benzoesäuremethylester werden für 30 Minuten auf 1800C erwärmt. Zu dem nach Abkühlung vorliegenden Feststoff werden 80 mL Chloroform gegeben. Die Suspension wird filtriert und das Produkt getrocknet. Ausbeute: 4.03 g (55%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 218. e) 3-[1 -(3-te/f-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl- benzoesäuremethylester: 6.00 g (27.6 mmol) 3-(5-Methyl-1 H-[1 ,24]triazol-3-yl)- benzoesäuremethylester und 9.19 g (41.4 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester werden in der für Zwischenprodukt 1c) beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 5.96 g (54%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 403.
f) 3-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-benzoesäuremethylester: Erhalten aus 3-[1 -(3-te/f-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol- 3-yl-benzoesäuremethylester in Analogie zu dem für Zwischenprodukt 1 d) beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 5.36 g (68%, Ditrifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 303.
Zwischenprodukt 6: 3-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]- benzoesäuremethylester
a) 4-Chlor-benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid: Zu einer Lösung von 1.91 g (20 mmol) Acetamidin hydrochlorid in 30 ml_ Ethanol werden 1.09 g (20 mmol) Natriummethylat in 20 ml_ Ethanol gegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 2.3 g (13.5 mmol) 4-Chlorbenzoesäure hydrazid versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einem Eisbad gekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit kalten Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.45 g (51 %); Massenspektroskopie [M+H]+ = 212/214.
b) 3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-1 H-[1 ,24]triazol: 6.10 g (28.8 mmol) 4-Chlor-benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid werden für 30 Minuten auf 1800C erwärmt. Nach Abkühlung werden aus dem Rückstand durch Umkristallisation in Chloroform 2.3 g Produkt erhalten. Einengen der Mutterlauge und anschließende Reinigung des Rückstands mittels Chromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1 :6) liefern zusätzliche 1.22 g Produkt. Ausbeute: 3.51 g (63%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 194/196. c) {3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-butyl ester: 3.48 g (18.0 mmol) 3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-1 H-[1 ,24]triazol und 5.98 g (27.0 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester werden in der für Zwischenprodukt 1c) beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 3.89 g (57%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 379/381.
d) 3-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-benzoesäuremethylester: Erhalten aus {3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 J-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butyl ester nach dem für Zwischenprodukt 1 d) beschriebenen
Verfahren. Ausbeute: 3.65 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 279/281.
Zwischenprodukt 7: 1,1 -Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- [1 ,2,4]triazol-1 -yl]-propylamin
a) 4-Trifluormethyl-benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid: 4.78 g (23.4 mmol) 4- (Trifluormethyl)benzoesäure hydrazid und 5.21 g (42.1 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid werden in der für Zwischenprodukt 1 a) beschriebenen Weise umgesetzt. Ausbeute: 6.02 g; Massenspektroskopie [M+H]+ = 246.
b) 5-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H-[1 ,2,4]triazol: Hergestellt aus 6.02 g (24.6 mmol) 4-Trifluormethyl-benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid in Analogie zu dem für Zwischenprodukt 1 b) beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 4.76 g (85%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 228.
c) {1 !1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Die Zielverbindung wird in Analogie zu dem für
Zwischenprodukt 1 c) beschriebenen Verfahren aus 4.90 g (21.6 mmol) 5-Methyl-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-1 H-[1 ,2,4]triazol und 7.17 g (32.4 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl- propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 5.06 g (57%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 413.
d) 1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-propylamin: Herstellung nach dem für Zwischenprodukt 1 d) beschriebenen Verfahren aus {1 ,1- Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-propyl}-carbaminsäure- tert-butylester. Ausbeute: 4.72 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 313.
Zwischenprodukt 8: 3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamin
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu den vorstehend beschriebenen Synthesen. Massenspektroskopie [M+H]+ = 289.
Zwischenprodukt 9: 3-[3-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 - dimethyl-propylamin
a) 4-Methoxy-benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid: 4.6 g (0.20 mol) Natrium in 200 ml_ Ethanol werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 25 g (0.20 mol) Ethylacetimidat hydrochlorid in 200 ml_ Ethanol versetzt. Das ausfallende Natriumchlorid wird abgesaugt und zum Filtrat werden 33.2 g (0.20 mol) 4-Methoxybenzoesäurehydrazid gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt. Der ausfallende Niederschlag wird abgetrennt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 33.6 g (81 %); Schmelzbereich = 179-181 °C. b) 3-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol: 33.6 g (162 mmol) 4-Methoxy- benzoesäure N'-(1-imino-ethyl)-hydrazid werden für 30 Minuten auf 1800C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in 250 ml_ Chloroform gelöst und wiederholt mit wässriger Natronlauge ausgeschüttelt. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit
Chloroform gewaschen, filtriert und durch Zugabe von Eisessig auf einen sauren pH-Wert eingestellt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Erwärmen in Chloroform gelöst. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der Rückstand filtriert. Der Feststoff wird mit Chloroform und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 23.1 g (75%); Schmelzbereich = 169-1710C.
c) 3-[3-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin: Die Zielverbindung wird aus der Umsetzung von 21.4 g (113 mmol) 3-(4-Methoxy-phenyl)-5- methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol und 25 g (119 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-[1-phenyl- methyliden]-amin erhalten. Das Produkt wird in 100 ml_ Aceton gelöst und mit 8.5 mL 32%iger wässriger Salzsäure angesäuert und gekühlt. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 20.3 g; Schmelzbereich = 190-1940C.
SYNTHESE DER SALZVORSTUFEN
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 : 1 mmol 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1 mmol Amin werden 15 Minuten in 5 mL Tetrahydrofuran bei 600C gerührt. Man kühlt auf 00C ab und tropft unter Argonatmosphäre 1.5 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Es wird 15 min bei 0°C gerührt, mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Das Eluat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, falls notwendig, chromatographisch gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Allgemeine Arbeitsvorschrift 2: 1 mmol 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1 mmol Amin werden in 5 ml_ Ethanol suspendiert und auf 700C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 700C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1 13 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 ml_ gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol = 15:1 nachgewaschen, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan mit 0-10% MethanokAmmoniak = 9:1 ). Der so erhaltene Benzylether wird in 10 ml_ Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Salzvorstufe 1 : 8-(2-{3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Erhalten aus der Umsetzung von 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl- propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Die abschließende Reinigung erfolgt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 134 mg (29%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 470.
Salzvorstufe 2: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 , 2,4]triazol-1yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1 ,1-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 283 mg (49%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 466.
Salzvorstufe 3: 8-(2-{1,1 -Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- [1 ,2,4]triazol-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-propylamin in Analogie zur allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 234 mg (37%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 520.
Salzvorstufe 4: 8-(2-{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 - dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 208 mg (35%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 488.
Salzvorstufe 5: 3-(1 -{3-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl- benzoesäure
a) 3-(1 -{3-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-benzoesäuremethylester: Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-benzoesäuremethylester in Analogie zur allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Die abschließende Reinigung erfolgt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressig- säure). Ausbeute: 550 mg (77%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 510.
b) 3(1 -{3-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-benzoesäure: Eine Lösung von 550 mg (0.72 mmol) 3-(1-{3-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin- 8-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)- benzoesäuremethylester trifluoracetat in 10 ml_ Methanol wird mit 2 ml_ einer 2 molare Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Methanols werden 5 ml_ Wasser, 10 ml_ n-Butanol und 5 ml_ Essigsäure zugegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 300 mg (56%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 586.
c) 3-(1 -{3-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl-benzoesäure: 250 mg (0.36 mmol) 3-(1 -{3-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-benzoesäure trifluoracetat werden in 5 ml_ Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 2.5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 62 mg (28%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 496.
Salzvorstufe 6: 8-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-(2-{3-[3-(4-chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin in Analogie zur allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 550 mg (80%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 576. δ^^S-^^-Chlor-phenyO-S-methyKi ^^triazol-i-yö-i .i-dimethyl-propylamino}-!- hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 550 mg (0.80 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-{3-[3-(4-chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden in 3 ml_ Dichlormethan gelöst und auf 78°C abgekühlt. 2 ml_ einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan werden zugetropft und es wird auf Raumtemperatur erwärmt. Man lässt 10 Minuten bei dieser Temperatur Rühren und versetzt dann mit 10 ml_ Dichlormethan und 3 ml_ Wasser und rührt 30 Minuten. Es wird über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan und Methanol eluiert. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 29 mg (6%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 486/8.
Salzvorstufe 7: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 - dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 267 mg (44%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 496.
Salzvorstufe 8: 6-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl-propylamino}-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-[3-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2. Ausbeute: 217 mg (45%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 482.
Salzvorstufe 9: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 ,1 ■ dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt aus 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2. Ausbeute: 236 mg (48%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 496.
Salzvorstufe 10: 7-{2-[3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-5-hydroxy-3H-benzooxazol-2-on
a) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on: In eine Lösung von 121 g (0.47 mol) 1-(3- Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 800 ml_ Pyridin werden bei 20 bis 400C 52 g (0.53 mol) Phosgen eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden auf 500C erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird wiederholt in Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 67.5 g (51%); Schmelzbereich: 163-166°C.
b) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on: 20 g (71 mmol) 7- Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 8 g (72 mmol) Selendioxid werden in
Gegenwart von Aktivkohle in 100 ml_ Dioxan und 3.1 ml_ Wasser über 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 mL Ethanol versetzt. Man lässt 15 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Der beim Abkühlen ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 7 g (29%); Schmelzbereich: 140- 143°C.
c) 17-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-5-hydroxy-3H-benzooxazol-2-on: 72 mg (0.5 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2- ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on und 144 mg (0.5 mmol) 3-(3-
Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin werden in 8 mL Ethanol 90 Minuten bei 800C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 19 mg (0.5 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur Rühren. Es wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, 10 Minuten gerührt und dann mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Man verdünnt mit Ethylacetat und filtriert über Kieselgur. Die verbleibende organische Phase wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in Ethanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1%
Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 8 mg (3%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 482. Salzvorstufe 11 : 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl-propionamid: Zu einer Lösung von 5.15 g (20 mmol) 1-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 20 ml_ Pyridin werden bei 5-200C 4.64 g (25 mmol) 2-Brom-2-methyl-propionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten gerührt, mit Eiswasser und 10O mL Ethylacetat versetzt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem Diethylether/Petrolether- Gemisch kristallisiert. Ausbeute: 6.8 g (84%); Schmelzbereich: 88-900C.
b) 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 6.60 g (16.2 mmol) N-(3- Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl-propionamid und 2.76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat werden 1 Stunde in 70 mL Acetonitril unter Rückfluss gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 30 mL Ethylacetat versetzt. Nach erneuter Filtration und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt aus wenig Methanol kristallisiert. Ausbeute: 1.00 g (19%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 326; Schmelzbereich = 148-150°C.
c) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: Die Darstellung erfolgt in Analogie zu dem für die Salzvorstufe 10b) beschriebenen Verfahren aus 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on.
d) 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: Hergestellt aus 385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-benzo[1 ,4]- oxazin-3-on und 402 mg (1 mmol) 3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl)- 1 ,1-dimethyl-propylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. Ausbeute: 37 mg (6%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 524.
Die oben beschriebenen Racemate können in an sich bekannter Art und Weise in die einzelnen Enantiomere getrennt werden.
BEISPIELE DER SALZE
Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer: STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (1 11 ) Primärmonochromator; verwendete Wellenlänge: CuKαl mit λ = 1.540598 Ä; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3-40 °2Θ.
Die folgenden Tabellen zeigen die charakteristischen Röntgenreflexe mit Intensitäten (normiert, bis 30 ° 2Θ) für die genannten Beispiele. Die entsprechenden Diagramme sind ebenfalls gezeigt. Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Intensitäten der Reflexe aufgrund der Probenpräparation variieren. Die folgend genannten Intensitäten wurden bei einer Messung des oben genannten Beispiels gefunden und können nicht auf jede weitere Messung übertragen werden.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC: DSC 822 von der Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Fluss; typische Einwaage: 3 -10 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG: TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener
Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Fluss; typische Einwaage: 15 - 25 mg. Die mittels DSC gemessenen Schmelzpunkte sind bei den Beispielen genannt. Die entsprechenden Diagramme sind in den Abbildungen zu finden.
Beispiel 1 : 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on benzoat - Zu einer refluxierenden Lösung von 500 mg (1.03 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 3 ml_ Acetonitril wird eine Lösung von 125 mg (1.03 mmol) Benzoesäure in 3 mL Acetonitril gegeben. Anschließend wird auf Raumtemperatur und dann auf 5°C gekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 490 mg (78%). Schmelzpunkt nach DSC: 125 ± 5°C (siehe Abbildung 1.2)
Abbildung 1.1 : Röntgenpulverdiagramm des Benzoat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 1.2: DSC/TG - Diagramm des Benzoat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Tabelle 1 : Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Benzoat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 !2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 2: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on acetat - 300 mg
(0.62 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden in 2 ml_ Acetonitril suspendiert und auf 700C erwärmt. Es werden 35 μl (0.62 mmol) Essigsäure und wenige Tropfen Ethanol zugeben und man lässt langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend wird die Mischung mit weiterem Acetonitril und einigen Tropfen Ethanol versetzt und auf 500C erwärmt. Der nach dem erneutem Abkühlen vorliegende Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 291 mg (86%). Schmelzpunkt nach DSC: ca. 160 °C unter Abspaltung von Essigsäure (siehe Abbildung 2.2) Abbildung 2.1 : Röntgenpulverdiagramm des Acetat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 2.2: DSC/TG - Diagramm des Acetat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Tabelle 2: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Acetat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 3: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on L-Iactat - Zu 300 mg (0.62 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 2 ml_ 2-Propanol werden bei Raumtemperatur 56 mg (0.62 mmol) L(+)-Milchsäure gegeben und man lässt 2 Stunden rühren. Die vorliegende Mischung wird auf 500C erwärmt, mit wenigen Tropfen Ethanol versetzt und langsam abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 287 mg (81 %). Schmelzpunkt nach DSC: 215 ± 5 0C unter Zersetzung (siehe Abbildung 3.2) Abbildung 3.1 : Röntgenpulverdiagramm des L-Lactat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 3.2: DSC/TG - Diagramm des L-Lactat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy- ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Tabelle 3: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des L-Lactat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 !2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 4: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat - 300 mg
(0.62 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 2 ml_ 2-Propanol werden bei 65°C mit 72 mg (0.62 mmol) Maleinsäure versetzt. Man lässt 1 Stunde rühren und kühlt langsam ab. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 275 mg (74%). Schmelzpunkt nach DSC: 230 ± 5 0C unter Zersetzung (siehe Abbildung 4.2)
Abbildung 4.1 : Röntgenpulverdiagramm des Maleat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 4.2: DSC/TG - Diagramm des Maleat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4- Chlorphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on Tabelle 4: Röntgen reflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Maleat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 5: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat - Zu 300 mg (0.62 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 2 ml_ 2-Propanol werden 83 mg (0.62 mmol) L(-)-Apfelsäure gegeben, woraufhin ein Niederschlag ausfällt. Die Mischung wird auf 500C erwärmt und mit 2-Propanol und wenigen Tropfen Ethanol versetzt bis eine klare Lösung vorliegt. Anschließend lässt man langsam abkühlen. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 277 mg (72%). Schmelzpunkt nach DSC: 200 ± 5 0C unter Zersetzung (siehe Abbildung 5.2)
Abbildung 5.1 : Röntgenpulverdiagramm des Malat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4- Chlorphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on Abbildung 5.2: DSC/TG - Diagramm des Malat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)- 5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Tabelle 5: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Malat-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethylpropylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 6: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid dihydrat - Zu einer Lösung von 300 mg (0.62 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 2 ml_ Ethanol werden bei 65°C 166 μl_ 30%iges Hydrobromid in Essigsäure gegeben. Man lässt eine Stunde bei dieser Temperatur rühren und kühlt dann langsam ab. Der ausfallende Niederschlag wird abgetrennt und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 226 mg. Schmelzpunkt nach DSC: 165 ± 5 0C (siehe Abbildung 6.2)
Abbildung 6.1 : Röntgenpulverdiagramm des Bromid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 6.2: DSC/TG - Diagramm des Bromid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4- Chlorphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Tabelle 6: Röntgen reflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Bromid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Beispiel 7: 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid dihydrat - Zu einer Lösung von 250 mg (0.51 mmol) 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 2 ml_ 2-Propanol werden bei 65°C 41 1 μl_ Hydrochlorid in Ethanol (1.25 M) gegeben. Man lässt eine Stunde bei dieser Temperatur rühren und kühlt dann langsam auf Raumtemperatur ab. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 259 mg.
200 mg des Feststoffs aus dem vorstehenden Experiment werden in 1 ml_ Acetonitril suspendiert und auf 600C erwärmt. Es wird weiteres Acetonitril zugegeben und mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Die vorliegende klare Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausfallende Niederschlag abgetrennt und nacheinander mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 95 mg.
Abbildung 7.1 : Röntgenpulverdiagramm des Chlorid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Abbildung 7.2: DSC/TG - Diagramm des Chlorid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor- phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on Tabelle 7: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Chlorid-Salzes von 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Die folgend genannten Verbindungen können analog den oben genannten Verfahren hergestellt werden, bevorzugt sind dabei jeweils die enantiomerenreinen Verbindungen in R-Form:
1.2a: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid;
1.3a: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid;
1.7a: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-
1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid;
1.9a: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid;
1.2b: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid; 1.3b: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenylH1 >2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid; 1.7b: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid; 1.9b: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid;
1.2c: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat; 1.3c: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 >2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat;
1.7c: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-
1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat;
1.9c: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat;
1.2d: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat;
1.3d: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenylH1 >2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat;
1.7d: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat; 1.9d: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat;
1.2e: 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on L-Iactat;
1.3e: 8-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-[1 >2,4]triazol-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on L-Iactat; 1.7e: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on L-Iactat; 1.9e: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on L-Iactat; KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die
Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und (beispielsweise) ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetikan, Anticholinergikan, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1-Anti- histaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel 1 kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten
- W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4- Antagonisten
- W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on - 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon
1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 !4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on - 1 -(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure - 8-{2-[2-(3!4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]-ethylamino}- ethyl)-benzaldehyd
8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]-ethylamino}- ethyl)-1 H-quinolin-2-on
8-Hydroxy-5-[1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-quinolin-2-on
5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-1- hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
[3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff
4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol - 2-Hydroxymethyl-4-{1 -hydroxy-2-[6-(4-m-tolyl-butoxy)-hexylamino]-ethyl}-phenol
2-Hydroxymethyl-4-{1-hydroxy-2-[7-(3-m-tolyl-propoxy)-heptylamino]-ethyl}-phenol
4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentansulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-1
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-1 -en
AC-1 -en enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-
17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, 6α,9α-difluoro-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-(2,2,3,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-diene-17ß-carbonsäure cyanomethyl ester Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon - cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat - (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure
- 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo^-buten-i -yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-ylϊamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-
2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- i-yOamino^-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoϊ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-
7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1 -yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-
1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der
Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H 1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin - 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
ANWENDUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Atemwegserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt in kristalliner Form zur Anwendung gelangenden Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt zur Herstellung von Inhalationspulvern eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können die kristallinen Verbindungen der Formel 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis
10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien,
Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt. Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannter Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer
Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGSBEISPIELE
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline
Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Draqee
Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mq
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg 320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 400C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin n 1, 2, 3 oder 4;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 S,
CR4R5, CR4R5-O, CR4R5-NRe, CH=CH oder CH2-CH2;
R1 d-e-Alkyl; R2 und Rß gleich oder verschieden H, Ci.e-Alkyl, C2^-Alkenyl, C2.6-Alkinyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ci.s-Haloalkyl, O-d-β-Haloaϊkyl, Halogen, OH, CN, NO2,
O-d-6-Alkyi, C2.e-Alkyl-OH, NH2,
NHCO-d-a-Alkyl, NHSO2-C^-Alkyl, S-d-e-Alkyl, SO-d.e-Alkyl,
SO2-Ci.6-Alkyl, SO2NH2, SO2NH-Ci.e-Alkyl, SO2N(Ci.6-Alkyl)2, CONH2,
CONH-d-e-Alkyl, CON(d^-Alkyl)2, CO-C^-Alkyl, COOH oder
C00-d.4-Alkyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CR4R5O,
O-CR4R5rNRe oder CH=CH-CH=CH;
R4 H oder Ci.e-Alkyl; R5 H oder Ci-e-Alkyl; Re H oder Ci-e-Alkyl; ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Propandisulfonat, Benzoat und p-
Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
2. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin s n 1, 2 oder 3, bevorzugt 2;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
CR4R5-O, CH=CH oder CH2-CH2, bevorzugt CR4RS-O;
R1 C14-AIkVl;
R2 und R3 gleich oder verschieden H, Ci-4-Alkyl, C2-»-Alkenyl, C2JrAlkinyl, 0 Ca-B-Cycloalkyl, Ci-4-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2,
C2.4-Alkyl-OH, O-d-4-Alkyl, COOH oder COO-C^-Alkyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus O-CR4R5-O, O-CR4RS-NR6 oder CH=CH-CH=CH;
R4 H oder d-4-Alkyl; s R5 H oder d-Mlkyl;
Rβ H oder C14-AIkVl;
1
Ym* ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,0 Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; m 1 oder 2; bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate. 5 .
3. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
CR4R5-O, CH=CH oder CH2-CH2, bevorzugt CR4R5-O mit
R4 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H; 0 R5 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
Ym' ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
4. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R2 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI, Propargyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CH2CI1 CHCI2, CCI3, CH2F, CHF2, CF3, CH2-CH2CI, CH2-CHCI2,
CH2-CCI3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH, Fluor, Chlor, Brom, OH, CN, NO2, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl, COO-Propyl oder COO-Butyl;
R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI1 Propargyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2F, CHF2, CF3, CH2-CH2CI, CH2-CHCI2,
CH2-CCI3, CH2-CH2F1 CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH1 Fluor, Chlor, Brom, OH, CN, NO2, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl, COO-Propyl oder COO-Butyl, oder
R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CR4R^-O, O-CR4R5-NRβ oder CH=CH-CH=CH;
R4 H1 Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
R5 H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
Ra H, Methyl, Ethyl, bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfoπat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
5. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 H, Methyl, Ethyl, CF3, CH2-CF3, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH oder"COO-Methyl; R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, AIIyI, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
CHaF, CHF2, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2-CF3, CH2-CH2OH, Fluor, Chlor, OH, CN1 Methoxy, Ethoxy, COOH, COO-Methyl, COO-Ethyl oder
COO-Butyl, oder R2 und R3 gemeinsam eine 2-bindige Gruppe ausgewählt aus 0-CH2-O, 0-CMe2-O oder CH=CH-CH=CH;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anϊon, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
6. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel
1.2: 8-{2-[i, 1 -Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[1 ,2,4]triazol-1 yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on * H(Ym7m);
1.3: 8-(2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[5-methyl-3-(4-trifluormethyl-pheny!)-[1 ,2,4JtHaZoM -yl]- prppylamino}-1 -hydroxy-ethyi)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oκazin-3-on * H(Ym7m); 1.6: 8-(2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on * H(Ym7m); 1.7: 8-(2-{3-[ 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on * H(Y1^Zm); 1.9: 8-{2-[3-(3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylaminO]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on * H(Y01Vm); nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Malat, Lactat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
7. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen, gegebenenfalls, in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der Formel: • 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl]-1,1-dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-oη benzoat;
• 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triäzol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on acetat;
• 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on L-Iactat;
• 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor^henyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -ylj-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat;
• 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on malat; • 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylaminό}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, hydrobromid dihydrat und
• 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propylamino}- 1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid dihydrat.
9. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on benzoat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 1250C ein endothermes Maximum aufweist.
10. Kristalline Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 10,62, 8,62, 5,34, 4,43 und 3,54 A Röntgenreflexe aufweist.
11. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yll-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydrbκy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on acetat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 16O0C ein endothermes Maximum aufweist.
12. Kristalline Verbindung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 6,34, 3,97, 3,94 und 3,42 A Röntgenreflexe aufweist.
13. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyK1,2,4]triazoM-yl]-1,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy«4H-benzo[1,4]oxazin-3-on L-Iactat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 2150C ein endothermes Maximum aufweist.
14. Kristalline Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d - 6,00, 5,54, 4,17 und 3,61 A Röntgenreflexe aufweist.
15. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl- propylaminoJ-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 23O0C ein endothermes Maximum aufweist.
16. Kristalline Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 4,83, 4,65, 3,88 und 3,47 A Röntgenreflexe aufweist.
17. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -ylJ-1 , 1 -dimethyμ propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on malat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 2000C ein endothermes Maximum aufweist.
18. Kristalline Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 6,63, 5,76 und 3,87 A Röntgenreflexe aufweist.
19. Kristallines 8-((R)-2-{3-[3-(4-Chlor-phenyl)-5-rnethyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrobromid dihydrat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 1650C ein endothermes Maximum aufweist.
20. Kristalline Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 6,95, 4,80, 4,39 und 3,46 A Röntgenreflexe aufweist.
21. Kristallines 8-((k)-2-{3-[3-(4-Ch!or-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid dihydrat, dadurch gekennzeichnet, dass es bei 1700C ein endothermes Maximum aufweist.
22. Kristalline Verbindung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 4,94, 4,76, 4,27, 3,89 und 3,44 A Röntgenreflexe aufweist.
23. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 22 als Arzneimittel.
24. Verwendung enantiomerenreiner Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. • ' ' '
25. Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB201504763D0 (en) * 2015-03-20 2015-05-06 Mironid Ltd Compounds and uses
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134590A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
EA200201056A1 (ru) * 2000-04-27 2003-04-24 Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг Новые, обладающие продолжительным действием бетамиметики, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7086484B2 (en) * 2003-06-09 2006-08-08 Halliburton Energy Services, Inc. Determination of thermal properties of a formation
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
CA2552871A1 (en) * 2004-02-14 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel, sustained-action beta-2-agonists and their use as medicaments
GB0426164D0 (en) * 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102005007654A1 (de) * 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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