KR20080067699A - 흡입용 에어로졸 제형 - Google Patents

흡입용 에어로졸 제형 Download PDF

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미카엘 아벤
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 추진제 비함유 에어로졸 제형에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008040918497-PCT00012
위의 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.
추진제 비함유 에어로졸 제형, 흡입기, 호흡 호소증상, 흡입 키트.

Description

흡입용 에어로졸 제형{Aerosol formulation for inhalation}
본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는, 추진제 비함유 에어로졸 제형에 관한 것이다.
Figure 112008040918497-PCT00001
베타모사체(betamimetics)(β-아드레날린성 물질)는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 이와 관련하여 다수의 질병 치료용 베타모사체를 제안하는 국제 공개공보 제WO 04/045618호 또는 미국 특허 제4,460,581호를 참조할 수 있다.
질병의 약물 치료를 위해, 활성이 보다 오래 지속하는 약물을 제조하는 것이 종종 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 체내에서 활성 물질의 농도가 약물을 빈번하게 재투여할 필요 없이 보다 오랫동안 보증되게 함으로써 확실해진다. 또한, 활성 약물을 보다 긴 시간 간격으로 제공함으로써, 높은 수준의 환자 행복에 기여한다. 하루에 한번(단일 용량) 투여함으로써 치료학 적으로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 하루에 한번 약물의 사용은 환자가 비교적 빠르게 익숙해져 매일 특정 시간에 약물을 규칙적으로 취할 수 있게 되는 이점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 예를 들면, 호흡 호소증상(respiratory complaint) 치료에서 치료학적 이점을 제공하고 또한, 활성이 보다 오래 지속함을 특징으로 하므로 활성이 보다 오래 지속하는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 흡입용 약물 제형을 제공하는 것이다.
상기한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 다음의 약물 제형을 제안한다. 본 발명에 따르는 약물 제형은 단독 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물을 용액 100㎖당 91 내지 500mg 함유하는 추진제 비함유 약물 제형이다.
화학식 1
Figure 112008040918497-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, OH, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-COO-C1-C4-알킬이다.
R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸인 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 함유하는 약제학적 제형이 바람직하다.
R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 포함하는 약제학적 제형이 바람직하다.
R3이 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고,
R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 포함하는 약제학적 제형도 바람직하다.
R1 및 R2가 수소이고,
R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH, 바람직하게는 OH, 불소, 염소, 에톡시 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 함유하는 약제학적 제형도 바람직하다.
다음 화합물로부터 선택된 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 함유하는 약제학적 제형도 바람직하며, 각각의 경우에 산 HCl과 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다:
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산;
8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및
8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
본 발명에 따르는 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 적합한 제조 방법은, 예를 들면, 이의 내용 전부가 본 명세서 내에서 참조되는 국제 공개공보 제WO 04/045618호 또는 미국 특허 제4460581호에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물은 임의로 본 발명에 따르는 약물 제형에서 이의 토토머의 형태로 함유할 수 있다. 토토머는 σ또는 π결합의 이동에 의해 형성되는 이성체 화합물이 평형 상태로 존재할 수 있음을 의미한다. 화학식 1의 가능한 토토머 형태의 예는
Figure 112008040918497-PCT00003
또는
Figure 112008040918497-PCT00004
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 상기 언급한 화학식 1의 화합물을 용액 100㎖당 91 내지 500mg 함유하는 약물 제형에 관한 것이다. 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태로 상기 언급한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약물 제형이 특히 바람직하고, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머가 특히 중요하다. 이들 R-에난티오머는 화학식 R-1로 나타낼 수 있다.
[화학식 R-1]
Figure 112008040918497-PCT00005
위의 화학식 R-1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 각종 기원의 폐쇄성 폐질환, 각종 기원의 폐기종, 제한성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭성 섬유증, 각종 기원의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 호흡 호소증상의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약물 제형의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약물 제형은 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)으로부터 선택된 폐쇄성 폐질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기 기술한 바와 같이 사용되며, 특히 본 발명에 따라 기관지 천식 또는 COPD의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 이들을 사용하는 것이 바람직하다.
COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 기원 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍 기원인 폐부종의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
알러지성 폐포염, 작업 관련 유해 물질에 의해 유발되는 제한성 폐질환, 예를 들면, 석면증 또는 규소폐증, 및 폐 종양에 의해 야기되는 제한, 예를 들면, 암종성림프관화(lymphangiosis carcinomatosa), 세기관지폐포암종 및 림프종으로부터 선택된 제한성 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
감염, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균, 원생동물, 기생충 또는 기타 병원균에 의한 감염에 의해 유발될 폐렴, 각종 인자, 예를 들면, 호흡 및 좌 심장 부족에 의해 유발된 폐렴, 방사선 유도 폐렴 또는 섬유증, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 낭창(lupus erythematodes), 전신 피부경화증 또는 사르코이드증, 육아종증, 예를 들면, 벡병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF) 중에서 선택된 간질성 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
낭성 섬유증 또는 점액종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
기관지염, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 감염에 의해 유발되는 기관지염, 알러지성 기관지염 및 독성 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
기관지확장증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
폐부종, 예를 들면, 독성 물질 및 이물질의 호흡 또는 흡입 후 독성 폐부종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약물 제형을 사용하는 것도 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다. 염증 및 폐쇄성 호흡 호소증상의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 용도가 특히 중요하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 상기한 약물 제형을 치료학적으로 유효한 양으로 투여함을 특징으로 하는, 상기한 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 흡입에 의해 투여할 수 있는 이들 화합물의 액체 활성 물질 제형에 관한 것이며, 본 발명에 따르는 액체 제형은 고도의 품질 표준에 부합된다. 본 발명에 따르는 제형은 입 또는 코를 통한 경로로 흡입될 수 있다. 폐에서 활성 물질의 최적 분포를 달성하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 추진제 기체 투여 없이 액체 제형을 사용해야 한다. 이러한 종류의 제형은 입 및 코 둘 다를 통한 경로에 의해 흡입될 수 있다. 치료학적 목적으로 요구되는 용량으로 소량의 액체 제형을 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸로 수초 내에 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 분무기는 활성 물질 용액 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 25㎕ 미만의 양을 바람직하게는 1개의 퍼프 또는 2개의 퍼프로 분무하여 평균 입자 크기(또는 입자 직경)가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성시키는 것으로, 에어로졸의 흡입 가능한 부분은 이미 치료학적으로 유효한 양에 상응한다. 흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 추진제 비함유 투여를 위한 이러한 종류의 장치는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 91/14468호("Atomizing Device and Methods") 및 또한 국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분에 자세하게 기술되어 있다. 이러한 종류의 분무기에서, 약제학적 용액을 500bar 이하의 고압으로 폐에 대하여 정해진 에어로졸로 전환하고, 분무한다. 본 발명의 범위 내에서, 상기 특허문헌의 전체 내용이 본 명세서 내에서 참조로 인용된다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액의 제형은 저장소에서 저장된다. 사용되는 활성 물질 제형이 저장되는 경우 충분히 안정하고, 동시에 가능한 경우 이의 의학 목적에 따라 추가의 취급 없이 직접 투여될 수 있어야 한다. 또한, 이들은 제조된 에어로졸 또는 용액의 약제학적 특성 또는 흡입기를 손상시키는 방식으로 흡입기와 반응할 수 있는 임의의 성분을 함유하지 않아야 한다. 용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기술된 바와 같은 특정 노즐이 사용된다. 이들 특허문헌 둘 다가 본 명세서 내에서 참조로 인용된다.
본 발명의 목적은 상기 언급한 흡입기를 사용하여 용액의 최적 분무를 보장하기 위해 요구되는 고도의 표준에 부합되는 화학식 1의 화합물의 수성 제형을 용액 100㎖당 91 내지 500mg 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 약제학적 품질이 충분히 높아야 하는데, 즉 이들은 수년, 바람직하게는 1년 이상, 더욱 바람직하게는 2년 이상의 저장 시간 동안에 걸쳐 약제학적으로 안정해야 한다. 이들 용액의 추진제 비함유 제형은 가압하에 흡입기를 사용하여 분무될 수 있어야 하며, 제조된 에어로졸에 전달된 조성물이 특정 범위 내이어야 한다.
본 발명의 범위 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 이러한 화합물의 모든 가능한 무정형 및 결정성 변형을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 이러한 화합물로부터 형성될 수 있는 모든 가능한 용매화물 및 수화물도 포함한다.
본 발명에 따르면, 당해 제형은 바람직하게는 단지 1종의 화학식 1의 화합물을 함유한다.
본 발명에 따르는 약물 제형에서 화학식 1의 화합물의 농도는, 본 발명에 따라 100㎖당 약 91 내지 500mg, 바람직하게는 100㎖당 약 91 내지 400mg, 가장 바람직하게는 100㎖당 약 91 내지 300mg이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형 100㎖는 화학식 1의 화합물을 약 91 내지 약 200mg 함유한다.
본 발명에 따르는 제형의 pH는 바람직하게는 2.0 내지 6.5, 바람직하게는 2.2 내지 5.0, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 4.5의 범위이다.
pH는 약물학적으로 허용되는 산을 첨가하여 조절된다. 약물학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산이 이러한 목적에 사용될 수 있다. 바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이고, 이중 염산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하고, 이중 시트르산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 경우에 따라, 산성 특성 이외에 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면, 향미제 또는 산화방지제로서 작용할 수 있는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 상기한 산의 혼합물을 사용할 수도 있다.
경우에 따라, 약물학적으로 허용되는 염기가 pH를 정확하게 적정하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기가 사용되는 경우, 최종 약제학적 제형에 포함되는 생성된 염이 상기한 산과 약물학적으로 혼화성이도록 선택해야 한다.
본 발명에 따르는 제형은 기타 성분으로서 착화제를 함유할 수 있다. 착화제는 본 발명의 범위 내에서 착화합물 결합으로 도입될 수 있는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온을 착화할 수 있는 효과를 가져야 한다. 본 발명에 따르는 제형은 바람직하게는 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나, 예를 들면, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA를 착화제로서 함유한다. 바람직하게는, 이나트륨 에데테이트는 임의로 이의 수화물, 더욱 바람직하게는 이의 이수화물 형태로 사용된다. 본 발명에 따르는 제형 내에서 착화제가 사용되는 경우 이의 함량은 바람직하게는 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 5 내지 15mg, 특히 바람직하게는 4 내지 14mg의 범위이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제형은 착화제를 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 약 8 내지 12mg, 특히 바람직하게는 약 10mg 함유한다.
이나트륨 에데테이트와 관련하여 EDTA 또는 이의 염과 혼화성이고 착화 특성이 있고 이들 대신 사용할 수 있는 기타 가능한 첨가제, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염을 유사하게 적용할 수도 있다.
기타 약물학적으로 허용되는 부형제를 또한 본 발명에 따르는 제형에 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 첨가제 및 보조제는 활성 물질이 아니나, 활성 물질과 함께 약물학적으로 적합한 용매 중에서 제형화되어 활성 물질 제형의 특성을 향상시킬 수 있는 약물학적으로 허용되고 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약물학적 효과가 없거나 목적하는 치료와 관련하여 상당하거나 적어도 목적하지 않은 약물학적 효과가 없다. 보조제 및 첨가제는, 예를 들면, 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 연장하는 안정화제, 산화방지제 및/또는 보존제 뿐만 아니라, 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약물학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, pH를 조절하기 위해 이미 사용되지 않은 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 체내에 존재하는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 제형을 병원성 세균 오염으로부터 보호하기 위해 첨가할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 특히 당해 분야에 공지된 농도의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 바람직하게는, 벤즈알코늄 클로라이드를 본 발명에 따르는 제형에 첨가한다. 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 본 발명에 따르는 제형 100㎖당 5 내지 15mg, 바람직하게는 약 6 내지 14mg, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 12mg, 특히 바람직하게는 약 10mg이다. 벤즈알코늄 클로라이드는 또한 기타 보존제와의 혼합물로 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
바람직한 제형은 용매 물 및 화학식 1의 화합물 이외에 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 에데테이트 및 pH 조절을 위해 필요한 산을 함유한다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 제형은 바람직하게는 본 발명에 따르는 추진제 비함유 에어로졸을 제조하기 위해 상기 기재된 종류의 흡입기에서 사용된다. 이때 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용되는 상기 특허문헌을 다시 한번 언급할 수 있다.
도입부에서 기술한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가 개발 양태는 국제 공개공보 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 도 6b 및 관련 기술 부분)에 기술되어 있다. 이러한 분무기[레스피맷(Respimat
Figure 112008040918497-PCT00006
)]는 유익하게는 본 발명에 따르는 흡입 가능한 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 길이 9 내지 15cm 및 폭 2 내지 4cm의 원통형과 편리한 크기로 인해, 당해 장치는 환자가 어디든지 휴대할 수 있다. 분무기는 흡입 가능한 에어로졸을 생성하기 위해, 작은 노즐을 통해 고압에서 약제학적 제형의 한정된 용적을 분무한다.
바람직한 분무기는
- 상부 하우징 부분에 고정되고 하나의 말단에서 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디(nozzle body)를 포함하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤,
- 중공 피스톤이 고정되고 상부 하우징 부분에 위치하는 동력 취출 플랜지(power take-off flange),
- 상부 하우징 부분에 위치하는 록킹 클램핑 메카니즘(locking clamping mechanism),
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분 상에 회전 가능하게 설치되는, 스프링이 이에 위치하는 스프링 하우징 및
- 축 방향으로 스프링 하우징 상에 고정된 하부 하우징 부분을 특징으로 하는, 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 록킹 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 콘테이너로 본질적으로 이루어진다.
밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제WO 97/12687호에 기술된 장치에 상응한다. 이는 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 발사되고, 실린더에서 축으로 이동 가능하게 배치된다. 특히 상기 국제 공개공보의 도 1 내지 4 - 특히 도 3 - 및 이의 관련 기술 부분을 참조한다. 스프링의 방출시, 밸브 체를 갖는 중공 피스톤은 측정량의 활성 물질 용액인 유체 상에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 고압 말미에 가한다. 작동시 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하고, 10 내지 20㎕의 용적이 보다 바람직하고, 10 내지 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.
밸브 체는 바람직하게는 노즐 바디에 면하는 중공 피스톤의 말미에 설치된다.
노즐 바디에서 노즐은 바람직하게는 미세 구조, 즉 마이크로공학에 의해 제조된다. 미세구조 노즐 바디는, 예를 들면, 이의 내용이 본 명세서 내에서 참조로 인용되는 국제 공개공보 제WO 99/16530호, 특히 도 1 및 이의 관련 기술 부분에 기술되어 있다.
노즐 바디는, 예를 들면, 함께 단단히 고정된 유리 및/또는 규소의 2개의 시트로 이루어지고, 이들 중 하나 이상은 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결하는 하나 이상의 미세 구조 채널을 갖는다. 노즐 출구 말단에서, 깊이 2 내지 10㎛ 및 폭 5 내지 15㎛인 하나 이상의 구형 또는 비-구형 개구가 있고, 깊이는 바람직하게는 4.5 내지 6.5㎛이고, 길이는 7 내지 9㎛이다. 복수의 노즐 개구, 바람직하게는 2개의 노즐이 존재하는 경우, 노즐 바디에서 노즐의 분무 방향은 서로 평행하거나 노즐 개구 방향에서 서로 경사질 수 있다. 출구 말단에서 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 바디의 경우에서, 분무 방향은 서로에 대하여 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각도로 경사질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 100㎛, 더욱 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 배열된다. 50㎛의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무의 방향은 노즐 개구 영역에서 회합된다.
이미 언급한 바와 같이, 액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 유입 압력에서 노즐 바디를 치고, 흡입 가능한 에어로졸로 노즐 개구를 통해 분무된다. 바람직한 에어로졸의 입자 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.
록킹 클램핑 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 기계적 에너지의 저장소로서 원통 나선형 압축 스프링을 함유한다. 스프링은 스프링 부재로서 동력 취출 플랜지 상에서 작용하고, 이의 이동은 록킹 부재의 위치에 의해 결정된다. 동력 취출 플랜지의 이동은 상부 스톱(upper stop) 및 하부 스톱에 의해 정확히 제한된다. 스프링은 바람직하게는 스텝핑-업 기어(stepping-up gear), 예를 들면, 나선형 슬라이딩 기어를 통해 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분에서 스프링 하우징으로 전환되는 경우 생성되는 외부 토크에 의해 긴장된다. 이러한 경우, 상부 하우징 부분 및 동력 취출 플랜지는 단일 또는 멀티 스피드 스플라인 기어(multi-speed spline gear)를 함유한다.
관련 록킹 표면을 갖는 록킹 부재를 동력 취출 플랜지 주위에 환상 배치로 배열한다. 이는, 예를 들면, 본질적으로 방사상으로 탄성 변형될 수 있는 금속 또는 플라스틱의 환으로 이루어진다. 환은 분무기의 축에 수직인 면에 배열된다. 스프링의 고정 후, 록킹 부재의 록킹 표면을 동력 취출 플랜지의 통로로 슬라이딩시키고 스프링 방출을 방지한다. 록킹 부재는 버튼을 사용하여 작동한다. 작동 버튼은 록킹 부재에 연결 또는 커플링된다. 록킹 클램핑 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 환상 면에, 바람직하게는 분무기로 평행하게 이동시키고, 변형 가능한 환을 이어서 환상 면에서 변형시킨다. 록킹 클램핑 메카니즘의 구조에 대한 상세한 설명은 국제 공개공보 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 걸쳐 축으로 밀어내고, 베어링, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 콘테이너를 커버한다.
분무기가 작동되는 경우, 하우징의 상부 부분은 하부 부분에 관하여 회전하고, 하부 부분은 이와 함께 스프링 하우징을 취한다. 스프링은 나선형 슬라이딩 기어에 의해 압축되고 바이어스되고, 클램핑 메카니즘은 자동적으로 관여한다. 회전 각도는 바람직하게는 360°, 예를 들면, 180°의 정수이다. 스프링이 긴장되는 동시에, 상부 하우징 부분에서 동력 취출 부재는 주어진 양에 의해 따라서 이동하고, 중공 피스톤은 펌프 하우징에서 실린더 내부로 당겨져, 저장 콘테이너로부터 유체 약간이 노즐의 전면에서 고압 챔버로 흡수된다.
경우에 따라, 분무될 유체를 함유하는 복수의 대체가능한 저장 콘테이너가 분무기에 일렬로 삽입되어 사용될 수 있다. 저장 콘테이너는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 작동 버튼을 온화하게 압박하여 개시한다. 클램핑 메카니즘이 동력 취출 부재용 수단을 개방한다. 바이어스된 스프링이 피스톤을 펌프 하우징에서 실린더로 압박한다. 유체가 분무기의 노즐로부터 스프레이의 형태로 나온다.
구조의 추가의 상세한 설명은 본 명세서 내에서 참조문헌을 인용되는 국제 공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.
분무기의 성분은 이들 작용에 적합한 물질로 제조된다. 분무기의 하우징 및 -작용이 허용되는 경우- 기타 부분은 바람직하게는, 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의학 용품에서, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.
국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/도 6b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 바람직하게 흡입될 수 있는 레스피맷
Figure 112008040918497-PCT00007
분무기를 예시한다. 도 6a는 장력하에 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 나타내고, 도 6b는 방출된 스프링을 갖는 분무기를 통한 종단면을 나타낸다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)을 함유하고, 이의 말단 상에 분무기 노즐용 홀더(53)가 설치된다. 홀더에 노즐 바디(54) 및 필터(55)가 있다. 록킹 클램핑 메카니즘의 동력 취출 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 발사된다. 이의 말단에서, 중공 피스톤은 밸브 체(58)를 포함한다. 중공 피스톤은 가스켓(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분 내에 스톱(60)이 있고, 스프링이 풀어지는 경우 동력 취출 플랜지가 정지된다. 동력 취출 플랜지 상에 스톱(61)이 위치하고, 스프링이 장력하인 경우 동력 취출 플랜지가 정지된다. 스프링의 긴장하에, 록킹 부재(62)는 상부 하우징 부분에서 스톱(61) 및 지지체(63) 사이에서 슬라이딩한다. 작동 버튼(64)은 록킹 부재에 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 끝나고, 제거 가능한 보호 캡(66)에 의해 차단된다. 압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(snap-fit lugs)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 회전 가능하게 설치된다. 하부 하우징 부분(70)을 스프링 하우징 위로 밀어낸다. 스프링 하우징 내부에 분무될 유체(72)에 대한 대체 가능한 저장 콘테이너(71)가 있다. 저장 콘테이너는 스톱퍼(73)에 의해 차단되고, 이를 통해 중공 피스톤이 저장 콘테이너로 발사되고, 이의 말단이 유체에 담긴다(활성 물질 용액의 공급). 기계적 카운터용 스핀들(74)을 스프링 하우징의 외부에 설치한다. 드라이브 피니언(75)을 상부 하우징 부분에 면하는 스핀들의 말단에 위치시킨다. 스핀들 위에 슬라이더(76)가 있다.
상기 기술한 분무기는 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분무하기에 적합하여 흡입용으로 적합한 에어로졸을 형성한다.
본 발명에 따르는 제형이 상기 기술된 방법(Respimat
Figure 112008040918497-PCT00008
)을 사용하여 분무되는 경우, 흡입기(퍼프)의 모든 작동의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 구축된 매쓰는 이러한 특성의 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하의 내성 범위 내로 한정된 특성에 상응해야 한다. 바람직하게는, 제형 5 내지 30mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mg이 퍼프당 한정된 양으로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따르는 제형은 상기 기술한 흡입기 이외의 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기를 사용하여 분무될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기술한 본 발명에 따라는 약제학적 제제 중 하나 및 이러한 약제학적 제제를 분무하기에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 상기 기술한 본 발명에 따라는 약제학적 제제 중 하나 및 상기 기술한 레스피맷
Figure 112008040918497-PCT00009
흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
사용한 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 포함된다. 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 임의로 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu로 칭할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태도 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지를 의미한다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬옥시 그룹 (또는 -O-알킬 또는 알콕시 그룹)은 산소원자를 통해 결합된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 포함한다. 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 임의로 약어 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-로 칭할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 몇몇 경우, 본 발명의 범위 내에서, 알콕시란 용어는 알킬옥시란 용어 대신 사용된다. 따라서, 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 임의로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시라는 용어로 칭할 수도 있다.
본 발명의 범위 내의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로 간주된다.
실험 부분
이후에 기재된 제형 실시예는 본 발명의 대상을 실시예에 기재된 조성물로 제한하려는 것이 아니라 추가로 설명하기 위해 제공된 것이다. 제형용 활성 물질로서 본 발명에 따르는 실험적으로 중요한 것은 실시예 1 내지 33, 특히 R-에난티오머 형태로, 제조방법은 국제 공개공보 제WO 04/045618호 또는 미국 특허 제4460581호로부터 공지되어 있다.
실시예 1: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 2: 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 3: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 4: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 5: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 6: 8-{2-[l,l-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 7: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 8: 6-하이드록시-8-{l-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 9: 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 10: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 11: 8-{2-[2-(4-플로오로-2-메틸-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 12: 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 13: 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 14: 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 15: 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 16: 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산-하이드로클로라이드
실시예 17: 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 18: 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 19: 8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-l-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 20: 8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드
실시예 21: 8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 22: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 23: 8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 24: 8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 25: 8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 26: 8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 27: 8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 28: 8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 29: 8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 30: 8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 31: 8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 32: 8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 33: 8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 34: 8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
II. 제형 실시예
A) 화합물 실시예 1의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 94mg, 102mg, 117mg, 125mg, 133mg, 149mg, 161mg, 169mg, 174mg, 181mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.
B) 화합물 실시예 3의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 91mg, 94mg, 99mg, 102mg, 110mg, 117mg, 125mg, 133mg, 138mg, 143mg, 149mg, 155mg, 161mg, 169mg, 174mg, 178mg, 181mg, 186mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.
C) 화합물 실시예 7의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 91mg, 94mg, 99mg, 102mg, 110mg, 117mg, 125mg, 133mg, 138mg, 143mg, 149mg, 155mg, 161mg, 169mg, 174mg, 178mg, 181mg, 186mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.
D) 화합물 실시예 9의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 91mg, 94mg, 99mg, 102mg, 110mg, 117mg, 125mg, 133mg, 138mg, 143mg, 149mg, 155mg, 161mg, 169mg, 174mg, 178mg, 181mg, 186mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.
E) 화합물 실시예 14의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 91mg, 94mg, 99mg, 102mg, 110mg, 117mg, 125mg, 133mg, 138mg, 143mg, 149mg, 155mg, 161mg, 169mg, 174mg, 178mg, 181mg, 186mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.
F) 화합물 실시예 17의 R-에난티오머의 본 발명에 따르는 제형 실시예는 정제수 또는 주사용수 100㎖, 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 이나트륨 에데테이트-이수화물 10mg, 시트르산 3mg 및 화학식 1의 화합물 91mg, 94mg, 99mg, 102mg, 110mg, 117mg, 125mg, 133mg, 138mg, 143mg, 149mg, 155mg, 161mg, 169mg, 174mg, 178mg, 181mg, 186mg, 190mg, 198mg 또는 200mg으로 이루어진다.

Claims (13)

  1. 단독 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태, 하나 이상의 약물학적으로 허용되는 산, 임의로 기타 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제, 및 용매로서의 물을 용액 100㎖당 91 내지 500mg 함유하는 약물 제형.
    화학식 1
    Figure 112008040918497-PCT00010
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고,
    R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, OH, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-COO-C1-C4-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소이고,
    R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, OH, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2COO에틸인 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 함유함을 특징으로 하는 약물 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
    R2가 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
    R3이 메틸, OH, 메톡시, 불소, 염소, 브롬, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸인 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 임의로 이의 토토머, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 용매화물의 형태를 함유함을 특징으로 하는 약물 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물학적으로 허용되는 산이 무기산인 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산, 또는 유기산인 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로부터 선택되는 약물 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 2.5 내지 6.5임을 특징으로 하는 약물 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 부형제로서 벤즈알코늄 클로라이드를 함유함을 특징으로 하는 약물 제형.
  7. 제6항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드의 함량이 용액 100㎖당 5 내지 15mg임을 특징으로 하는 약물 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 함량이 용액 100㎖당 약 91 내지 500mg임을 특징으로 하는 약물 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가 성분으로서 착화제를 함유함을 특징으로 하는 약물 제형.
  10. 제9항에 있어서, 착화제의 함량이 용액 100㎖당 5 내지 15mg임을 특징으로 하는 약물 제형.
  11. 호흡 호소증상(respiratory complaint) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 제형의 용도.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 제형과 이러한 약물 제형의 분무에 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트.
  13. 제12항에 있어서, 흡입기가 레스피맷(Respimat
    Figure 112008040918497-PCT00011
    )인 흡입 키트.
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