MXPA06013216A - Formulacion en aerosol para la inhalacion de beta-agonistas. - Google Patents

Formulacion en aerosol para la inhalacion de beta-agonistas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion en aerosol sin gas propelente que contiene uno o varios compuestos de la formula general 1 (ver formula 1) en la que los radicales R1, R2, R3 y X pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripcion, para la inhalacion.

Description

FORMULACIÓN EN AEROSOL PARA LA INHALACIÓN DE BETA- AGONISTAS La presente invención se refiere a una formulación en aerosol sin gas propelente que contiene uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, para la inhalación.
Antecedentes de la Invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la descripción del documento US 4,460,581, que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades . Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una acción más prolongada. De esta manera, por lo general se puede garantizar que, para lograr el efecto terapéutico, está dada la concentración necesaria del principio activo en el organismo durante un periodo prolongado, sin tener que efectuar una aplicación del medicamento repetida, demasiado frecuente. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos prolongados contribuye en gran escala al bienestar del paciente . Se desea en especial la preparación de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación por día (dosis única) . Una aplicación que se realiza una vez por día tiene la ventaja de que el paciente se puede adaptar relativamente rápido a la ingesta periódica del medicamento en momentos determinados del día. Por ello, es objeto de la presente invención poner a disposición formulaciones medicamentosas para la inhalación que, por un lado, desplieguen una ventaja terapéutica, por ejemplo en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, y, más allá de ello, estén caracterizadas por un efecto más prolongado, con lo cual se pueden utilizar para la preparación de medicamentos con una mayor eficacia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para cumplir los objetos anteriormente mencionados, la presente invención propone las siguientes formulaciones medicamentosas . Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención son formulaciones medicamentosas sin gas propelente que contienen como único principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en la que significan R1 hidrógeno, alquilo C?-C1 t alcoxi C?-C4 o halógeno; R2 hidrógeno, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o halógeno; R3 hidrógeno, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o halógeno, OH, -O-alquilen C?-C4-COOH u -O-alquilen C?-C4-COO- alquilo C?-C4, X" anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p- toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos, al menos un ácido farmacológicamente aceptable, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente aceptables, y como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol. Se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen compuestos de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R2 hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R3 hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, -0-CH2-CH2COOmetil? u -0-CH2-CH2COOetilo, -0-CH2-CH2-CH2COOH, -0-CH2-CH2-CH2COOmetil? u -0-CH2-CH2- CH2COOetil?; X" anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p- toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos. Se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen compuestos de la fórmula general 1, en la que significan R1 hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno; R2 hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno; R3 metilo, OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH u -0-CH2-COOetil?; X"un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos. Además, se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen compuestos de la fórmula general 1, en la que significan R3 metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -O- CH2-COOmetilo u -0-CH2-COOetil?; y R1, R2 y X" pueden tener los significados mencionados anteriormente, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos . Además, se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen compuestos de la fórmula general 1, en la que significan R1 y R2 hidrógeno; R3 OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, con preferencia OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi, y X" puede tener uno de los significados mencionados con anterioridad, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos. También se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen compuestos de la fórmula general 1, que están seleccionados del grupo en el que HX representa un ácido, donde X" puede tener uno de los significados mencionados anteriormente, compuesto por: 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-fenoxi-acetato de etilo) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-fenoxi-ácido acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8- {2- [1, l-dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; - 8- {2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (2,4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; - 8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; - 8- {2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; ácido 4- (4-{2- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico; 8-{2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (4-cloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona; 8- {2- [2- (4-bromo-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona; - 8- {2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona; 8- {2- [2- (4-fluoro-2, 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - 8-{2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2-[2- (3 -cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (2, 6-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (2, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (4-fluoro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - 8- {2- [2- (3, 5-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y - 8- {2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, en cada caso en forma de una sal por adición de ácidos con un ácido HX, en el que X" puede tener uno de los significados mencionados con anterioridad, así como eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos. Como grupos alquilo, siempre que no se indique de otra manera, se designan grupos alquilo ramificados o no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o incluso butilo también se usan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, etc.
Como grupos alquileno, siempre que no se indique de otra manera, se designan puentes de alquilo de doble enlace ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Como grupos alquiloxi (o también grupos -O-alquilo o grupos alcoxi) , siempre que no se indique de otra manera, se designan grupos alquilo ramificados o no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. A modo de ejemplo se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se usan eventualmente las abreviaturas MeO- , EtO- , PropO- o BuO- . Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propiloxi comprende n-propiloxi e iso-propiloxi, butiloxi comprende iso-butiloxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi, etc. Eventualmente, en el marco de la presente invención también se usa la denominación alcoxi, en lugar de la denominación alquiloxi. Conforme a ello, para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se emplean eventualmente los términos metoxi, etoxi, propoxi o butoxi . En el marco de la presente invención, halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique de otra manera, flúor, cloro y bromo valen como halógenos preferidos. Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención contienen como disolvente agua pura, etanol puro o mezclas de etanol y agua. Si se usan mezclas de etanol-agua, el contenido porcentual en masa de etanol en estas mezclas está preferentemente en el intervalo de 5 a 99% de etanol, con preferencia especial en el intervalo de 10 a 96% de etanol. Formulaciones medicamentosas de preferencia muy especial en el sentido de la presente invención contienen como disolvente agua pura, etanol puro o mezclas de etanol-agua que contienen entre 50 y 92%, con preferencia especial entre 69 y 91% de etanol. Eventualmente, además de etanol y agua, se pueden emplear otros co-disolventes. Sin embargo, de acuerdo con la invención, se prefiere no emplear otro disolvente. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo por analogía a las formas de proceder conocidas en el estado de la técnica. Procedimientos de preparación apropiados se conocen, a modo de ejemplo, del documento US 4460581, al que se hace referencia en su totalidad en este punto. Los compuestos de la fórmula 1 pueden estar contenidos en las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención eventualmente en forma de sus tautómeros. Por tautómeros se entiende la presencia de compuestos isoméricos que se producen por desplazamiento de enlaces s o p y que pueden estar en equilibrio. Ejemplos de formas tautoméricas posibles de los compuestos de la fórmula 1 son o también Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones medicamentosas que contienen los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos. En este caso, se prefieren con especial preferencia formulaciones medicamentosas que contienen los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados en forma de los compuestos enantioméricamente puros, en donde en este caso tienen singular importancia de acuerdo con la invención los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1. Se pueden obtener estos enantiómeros R a través de la fórmula general R- l en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados anteriormente mencionados. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de diversa génesis, enfisemas pulmonares de diversa génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diversa génesis, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.
Se prefiere el uso anteriormente mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , prefiriéndose especialmente de acuerdo con la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o EPOC. Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en una EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o un déficit del inhibidor de la al-proteinasa. También se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas que están seleccionadas del grupo compuesto por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas originadas por noxas profesionales tales como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares, tales como, por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma brocoalveolar y linfornas. Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías originadas por infección tales como, por ejemplo, debidas a una infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a diversa génesis, tales como aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por radiación o fibrosis, colagenosis tales como, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis como, por ejemplo, morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI) . Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o mucoviscidosis . Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como, por ejemplo, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias. Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) . Además, se prefiere el uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. Con preferencia especial, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. Es de singular importancia el uso antes mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento una vez por día de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento una vez por día de asma o EPOC. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, caracterizado porque se aplican una o varias de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención arriba mencionadas en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere a formulaciones líquidas de estos compuestos aplicables por inhalación, debiendo satisfacer las formulaciones líquidas de acuerdo con la invención altos estándares de calidad. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser inhaladas, en este caso, por vía peroral o pernasal . A fin de obtener una distribución óptima de los principios activos en el pulmón, se ofrece la aplicación de una formulación líquida que prescinde de gases propelentes por medio de inhaladores apropiados para ese fin. La aplicación por inhalación de una formulación de este tipo se puede efectuar tanto por vía oral como nasal. Son especialmente apropiados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación en la dosis terapéuticamente necesaria dentro de pocos segundos en un aerosol apropiado desde un punto de vista terapéutico-inhalativo. En el marco de la presente invención, se prefieren aquellos nebulizadores, en los que ya se puede nebulizar una cantidad inferior a 100 microlitros, con preferencia inferior a 50 microlitros, con gran preferencia inferior a 25 microlitros de disolución de principio activo con un disparo o dos disparos formando un aerosol con un tamaño de partícula medio (o bien diámetro de partícula) inferior a 20 micrómetros, con preferencia inferior a 10 micrómetros, de modo que la proporción inhalable del aerosol ya equivalga a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo para la administración libre de gas propelente de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para aplicación por inhalación se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud internacional de patente WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", como también en el documento WO 97/12687, Figuras 6a y 6b y la correspondiente descripción. En un nebulizador de este tipo se transforma una disolución medicamentosa en un aerosol por medio de alta presión de hasta 500 bar usual para los pulmones y se pulveriza. Se hace referencia expresamente en su totalidad a todas las referencias mencionadas en el marco de la descripción de la presente invención. En inhaladores de este tipo se almacenan las formulaciones de disolución en un reservorio. En este caso es necesario que las formulaciones de principios activos utilizadas presenten una estabilidad al almacenamiento suficiente y, al mismo tiempo, estén constituidas de modo que se puedan aplicar directamente con la menor manipulación posible, respondiendo a la finalidad médica. Además, no deben presentar componentes que puedan interactuar con el inhalador de modo que se vean afectados el inhalador o la calidad farmacéutica de la disolución o bien el aerosol generado. Para nebulizar la disolución se utiliza una tobera especial tal como describe, a modo de ejemplo, en el documento WO 94/07607 o el documento WO 99/16530. Aquí se hace expresa referencia a ambos. Es objeto de la presente invención proporcionar una formulación acuosa, etanólica o acuoso-etanólica del compuesto de la fórmula 1, que satisfaga los altos estándares que son necesarios para poder nebulizar óptimamente una disolución por medio de los inhaladores mencionados anteriormente. Las formulaciones de principios activos de acuerdo con la invención deben presentar en este caso una suficiente calidad farmacéutica, es decir, deben ser farmacéuticamente estables durante un periodo de almacenamiento de algunos años, con preferencia de al menos un año, con mayor preferencia de dos años. Además, estas formulaciones de disolución sin gas propelente se deben poder nebulizar por medio de un inhalador a presión, en donde la masa aplicada en el aerosol generado es reproducible dentro de un intervalo definido. En el marco de la presente invención, se utilizan con especial preferencia aquellos compuestos de la fórmula 1, en los que X" está seleccionado del grupo compuesto por cloruro, maleato, salicilato, fumarato o succinato, eventualmente en forma de sus hidratos y solvatos. De acuerdo con la invención se prefieren especialmente en el marco de la presente invención aquellas formulaciones que contienen el compuesto de la fórmula 1, en la que X" es cloruro. Las referencias al compuesto de la fórmula 1 siempre incluyen en el marco de la presente invención todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las referencias al compuesto de la fórmula 1 incluyen en el marco de la presente invención, además, todos los posibles solvatos e hidratos que pueden ser formados por este compuesto. Una referencia al compuesto 1__ que resulta eventualmente del marco de la presente invención debe ser considerada como referencia a la base libre farmacológicamente activa contenida en las sales 1 de la siguiente fórmula en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados anteriormente mencionados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones medicamentosas que contienen como único principio activo una base libre de la fórmula 1 * , en la que los radicales R1, R2, R3 y X" pueden tener los significados arriba mencionados, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos, al menos un ácido farmacológicamente aceptable, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente aceptables, y como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol. De acuerdo con la invención, la formulación contiene preferentemente sólo un compuesto de la fórmula 1. Sin embargo, la formulación también puede contener una mezcla de distintas sales de la fórmula 1. Si las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención, contienen distintas sales de la fórmula 1, se prefieren de acuerdo con la invención aquellas formulaciones, en las que las distintas sales representan diferentes sales de la misma base libre de la fórmula 1' . Formulaciones que contienen otros principios activos que los de la fórmula 1, no son objeto de la invención. La concentración del compuesto de la fórmula 1 respecto de la proporción en base libre farmacológicamente activa 1__ en la formulación medicamentosa de acuerdo con la invención varía, de acuerdo con la invención, de aproximadamente 0.1 a 1600 mg por 100 ml, con preferencia de aproximadamente 0.5 a 1000 mg por 100 ml, con preferencia especial de 0.75 a 200 mg por 100 ml. Con preferencia especial, 100 ml de las formulaciones de acuerdo con la invención contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de 1' . El valor pH de la formulación de acuerdo con la invención oscila preferentemente, de acuerdo con la invención, en un intervalo de 2.0 a 6.5, con preferencia de 2.2 a 5.0, con preferencia especial de aproximadamente 3.0 a 4.5. El valor pH se ajusta por adición de ácidos farmacológicamente aceptables. Para ello se pueden utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos están seleccionados del grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados están seleccionados del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, atribuyéndose especial importancia de acuerdo con la invención al ácido clorhídrico. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico, prefiriéndose especialmente de acuerdo con la invención ácido cítrico. Eventualmente también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo, como saborizantes o antioxidantes, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Eventualmente, también se pueden emplear bases farmacológicamente aceptables para titular con precisión el valor del pH. Como bases son apropiados, por ejemplo, hidróxidos alcalinos y carbonatos alcalinos. Ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan bases de este tipo, se debe tener en cuenta que también las sales resultantes, que luego están contenidas en la formulación medicamentosa lista para usar, sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes mencionado. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener formadores de complejos como otros componentes. Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invención moléculas que están en condiciones de formar uniones de complejos. De preferencia, por medio de estos compuestos se deben complej izar cationes, con preferencia especial cationes metálicos. Las formulaciones de acuerdo con la invención contienen preferentemente como formadores de complejos ácido edítico (EDTA) o una de sus sales conocidas, por ejemplo EDTA sódico, o bien EDTA disódico. De preferencia se utiliza edetato disódico, eventualmente en forma de sus hidratos, con preferencia especial en forma de su dihidrato. Si en el marco de las formulaciones de acuerdo con la invención se usan formadores de complejos, su contenido varía preferentemente en un intervalo de 1 a 50 mg por 100 ml, con preferencia especial en un intervalo de 2 a 15 mg por 100 ml de la formulación de acuerdo con la invención. Con preferencia, las formulaciones de acuerdo con la invención contienen un formador de complejos en una cantidad de aproximadamente 4 a 12 mg por 100 ml, con preferencia especial de aproximadamente 10 mg por 100 ml de la formulación de acuerdo con la invención.
Rige lo mismo -tal como se detalló recién para el edetato disódico- para posibles aditivos comparables con EDTA o sus sales que presentan propiedades formadoras de complejos y que se pueden utilizar en su lugar, tales como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético o sus sales. A la formulación de acuerdo con la invención se pueden añadir otros coadyuvantes farmacológicamente aceptables . Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente aceptable y terapéuticamente adecuada que no es un principio activo, pero que, junto con el principio activo, se puede formular en el disolvente farmacológicamente apropiado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. De preferencia, estas sustancias no despliegan o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto digno de mencionar o al menos un efecto farmacológico no deseado. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, estabilizantes, antioxidantes y/o conservadores que prolongan el periodo de uso de la formulación medicamentosa lista, así como saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos del estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden utilizar conservadores para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes patógenos. Como conservadores son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o ácido benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio en las concentraciones conocidas del estado de la técnica. Con preferencia a la formulación de acuerdo con la invención se añade cloruro de benzalconio. La cantidad del cloruro de benzalconio varía, en este caso, entre 1 mg y 50 mg por 100 ml de formulación, con preferencia entre aproximadamente 2 y 15 mg por 100 ml, con preferencia especial aproximadamente entre 3 y 12 mg por 100 ml, con preferencia especial entre aproximadamente 4 y 10 mg por 100 ml de la formulación de acuerdo con la invención. Se puede utilizar también cloruro de benzalconio de acuerdo con la invención en mezcla con otros conservadores . Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente, agua y los compuestos de la fórmula 1 sólo cloruro de benzalconio, edetato sódico y el ácido necesario para ajustar el valor del pH. Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención con compuestos de la fórmula 1 se usan preferentemente en un inhalador del tipo anteriormente descrito, a fin de generar los aerosoles sin gas propelente de acuerdo con la invención. Por ello, en este lugar se hace referencia nuevamente de forma expresa a los documentos de patente descritos anteriormente, de los cuales se hace referencia íntegramente en la presente. Como se describió anteriormente, se divulga una modalidad con desarrollo ulterior del inhalador preferido en el documento WO 97/12687 (véanse especialmente las Figuras 6a y 6b y las correspondientes partes de la descripción) . Ese nebulizador (Respimat ) se puede utilizar ventajosamente para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención. Debido a su forma cilindrica y un tamaño práctico de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho, los pacientes pueden portar este dispositivo en todo momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa aplicando presiones elevadas a través de pequeñas toberas, de modo que se producen aerosoles inhalables . El pulverizador preferido se compone esencialmente de una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un dispositivo tensor de bloqueo, una carcasa de resorte, un resorte y un recipiente de depósito, caracterizado porque presenta una carcasa de bomba fijada en la parte superior de la carcasa, la que porta en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o bien la disposición de toberas , un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, una brida secundaria, en la que está fijada el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, un dispositivo tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa, una carcasa de resorte con el resorte incluido en la misma, que está colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante un coj inete de pivote, una parte inferior de carcasa, que está insertada en sentido axial sobre la carcasa de resorte. El émbolo hueco con un cuerpo de válvula es equivalente a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687. Asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba y está dispuesto de modo axialmente desplazable dentro del cilindro. Especialmente se hace referencia a las Figuras 1-4 -en especial a la Figura 3- y las correspondientes partes de la descripción de la solicitud de patente internacional que se mencionó previamente. El émbolo hueco con cuerpo de válvula en su extremo de alta presión, en el momento de accionarse el resorte, ejerce una presión de 5 a 60 MPa (aprox. 50 a 600 bar) , con preferencia 10 a 60 MPa (aprox. 100 a 600 bar) sobre el líquido, la disolución medida de principio activo. En este caso, son de preferencia volúmenes de 10 a 50 microlitros, con especial preferencia volúmenes de 10 a 20 microlitros, con mayor preferencia aún un volumen de 10 a 15 microlitros por disparo. El cuerpo de válvula se ubica preferentemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado hacia el cuerpo de la tobera. Con preferencia, la tobera en el cuerpo de tobera está microestructurada, es decir que se fabricó mediante microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se divulgan, por ejemplo, en el documento WO-99/16530; por lo tanto, se hace referencia al contenido de este escrito, especialmente a la Figura 1 revelada y a su descripción. El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de dos placas de vidrio y/o de silicio firmemente unidas entre sí, de las cuales al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados, que unen el lado de entrada de las toberas con el lado de salida de las toberas. Del lado de salida de la tobera se ubica una abertura redonda o no redonda de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de ancho, donde la profundidad es preferentemente de 4.5 a 6.5 micrómetros y la longitud es de 7 a 9 micrómetros . En el caso de varias aberturas de toberas, siendo dos de preferencia, las direcciones de expelido de las toberas en el cuerpo de tobera pueden ser paralelas entre sí o están inclinadas una contra la otra en dirección a la abertura de tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas de tobera del lado de salida, las direcciones de expelido pueden estar inclinadas mutuamente en un ángulo de 20 grados a 160 grados, siendo de preferencia un ángulo de 60 a 150 grados, de especial preferencia de 80 a 100°. Las aberturas de toberas están dispuestas preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, con mayor preferencia a una distancia de 10 a 100 micrómetros, con especial preferencia de 30 a 70 micrómetros. De máxima preferencia son 50 micrómetros. Las direcciones de expelido se encuentran, por lo tanto, en el entorno de las aberturas de las toberas. La formulación medicamentosa líquida llega, como se indicó previamente, con una presión inicial de hasta 600 bar, con preferencia de 200 a 300 bar al cuerpo de tobera y es pulverizada a través de las aberturas de toberas en un aerosol inhalable. El tamaño preferido de partículas del aerosol es de hasta 20 micrómetros, con preferencia de 3 a 10 micrómetros. El dispositivo tensor de bloqueo incluye un resorte, con preferencia un resorte a presión cilindrico helicoidal, como depósito para la energía mecánica. El resorte actúa sobre la brida secundaria como pieza desplazable, cuyo movimiento es determinado por la posición de una pieza de bloqueo. El recorrido de la brida secundaria es limitado de forma precisa mediante un tope superior y uno inferior. El resorte se tensa preferentemente mediante un engranaje de transmisión de fuerza, por ejemplo un mecanismo helicoidal corredizo, a través de un momento de torsión externo, que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del resorte en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida secundaria incluyen un engranaje en cuña de uno o varios cambios . La pieza de bloqueo con las superficies de bloqueo ingresantes está dispuesta de forma anular alrededor de la brida secundaria. Está compuesta, por ejemplo, por un anillo de plástico o metal que se deforma elásticamente. El anillo está dispuesto en un plano vertical al eje del pulverizador. Después de tensar el resorte, las superficies de bloqueo del eslabón de bloqueo se desplazan colocándose en el camino de la brida secundaria y evitan que se afloje el resorte. El eslabón de bloqueo es accionado mediante una tecla. La tecla de accionamiento está unida o acoplada con el eslabón de bloqueo. Para accionar el sistema tensor de bloqueo, la tecla de accionamiento es desplazada paralelamente al plano del anillo, prefiriéndose que se introduzca en el pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Se describen detalles constructivos del sistema tensor de bloqueo en el documento WO 97/20590.
La parte inferior de la carcasa se desplaza en sentido axial por sobre la carcasa del resorte y recubre el cojinete, la propulsión del husillo y el depósito para el líquido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, donde la parte inferior de la carcasa arrastra la carcasa del resorte. Allí, el resorte es comprimido y tensado a través del mecanismo helicoidal corredizo, y el sistema de bloqueo corredizo se encastra automáticamente. El ángulo de giro es preferentemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Simultáneamente con el tensado del resorte, la pieza secundaria en la parte superior de la carcasa se desplaza en un tramo predeterminado, el émbolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de bomba, por lo que una cantidad parcial del líquido es aspirada desde el recipiente de depósito a la cámara de alta presión previa a la tobera. Eventualmente, en el pulverizador se pueden insertar sucesivamente para ser usados varios depósitos recambiables que contienen el líquido que debe ser pulverizado. El depósito contiene la preparación en aerosol de acuerdo con la invención. El proceso de pulverización es iniciado mediante una leve opresión de la tecla de accionamiento. En este caso, el sistema de bloqueo deja libre el camino para la pieza secundaria. El resorte tensado empuja el émbolo dentro del cilindro de la carcasa de bomba. El líquido es expelido de la tobera del nebulizador en forma pulverizada. Se revelan otros detalles de construcción en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente. Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material acorde a la función. La carcasa del pulverizador y -en tanto lo permita su función- también las demás partes son preferentemente de plástico, por ejemplo están fabricadas en un procedimiento de moldeo por inyección. Para fines medicinales se utilizan materiales que sean fisiológicamente aptos. En las Figuras 6 a/b del documento WO 97/12687 se describe el nebulizador (Respimat ) , con el cual pueden ser inhaladas las preparaciones acuosas en aerosol de acuerdo con la invención. La Figura 6a muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el resorte tensado, la Figura 6b muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el resorte sin tensión. La parte superior de la carcasa (51) contiene la carcasa de bomba (52) , en cuyo extremo se ha colocado el soporte (53) para la tobera de pulverización. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la brida secundaria (56) del sistema tensor de bloqueo asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba. En su extremo el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco está obturado mediante la junta (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) , en donde se apoya la brida secundaria estando el resorte sin tensión. En la brida secundaria se encuentra el tope (61) , en donde apoya la brida secundaria estando el resorte tensado. Después de tensar el resorte, el eslabón de bloqueo (62) se ubica entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de accionamiento (64) está unida con el eslabón de bloqueo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66) que puede ser superpuesta. La carcasa de resorte (67) con el resorte de presión (68) está colocada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediante las lengüetas a resorte (69) y los cojinetes rotativos. La parte inferior de la carcasa (70) está desplazada sobre la carcasa de resorte. Dentro de la carcasa de resorte se encuentra el depósito recambiable (71) para el líquido que debe ser pulverizado (72) . El depósito está cerrado con el tapón (73) , a través del cual el émbolo hueco asoma dentro del recipiente de depósito y se sumerge con su extremo en el líquido (reserva de disolución de principio activo) . En la superficie externa de la carcasa de resorte está colocado el husillo (74) para el mecanismo mecánico de conteo. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de propulsión (75) . Sobre el husillo se encuentra la corredera (76) . El nebulizador que se describió previamente es adecuado para nebulizar las preparaciones en aerosol de acuerdo con la invención en un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación de la invención se nebuliza aplicando la técnica (Respimat*) que se describió anteriormente, la masa expelida debería ser equivalente a al menos 97%, con preferencia al menos 98% de todos los accionamientos del inhalador (disparo o disparos) de una cantidad definida con un rango de tolerancia de al menos 25%, preferentemente 20% de esta cantidad. Con preferencia, se expelen por disparo de 5 a 30 mg de formulación como masa definida, con especial preferencia de 5 a 20 mg. La formulación de acuerdo con la invención también puede nebulizarse mediante otros inhaladores que los anteriormente descritos, por ejemplo mediante los inhaladores Jet-Stream. La presente invención se refiere además a un kit de instalación que se compone de una de las preparaciones medicamentosas de acuerdo con la invención que se describieron previamente y un inhalador adecuado para la nebulización de esta formulación medicamentosa. La presente invención se refiere preferentemente a un kit de instalación que se compone de una de las preparaciones medicamentosas de acuerdo con la invención que se describieron previamente y el inhalador Respimat18 como se describió con anterioridad. Los ejemplos de formulación realizados a continuación sirven para una siguiente explicación, sin limitar el objeto de la presente invención a las composiciones indicadas a modo de ejemplo.
I. Obtención de los compuestos de la fórmula 1 Ejemplo 1; 6-Hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil)-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on-metansulfonato X CH3SO3H El compuesto se conoce del documento US 4460581. Los ejemplos de síntesis descritos posteriormente sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para una mayor explicación de la invención, sin limitar los mismos al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo.
Ejemplo 2: Sal por adición de ácido de 8-(2-[2-(4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil) -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona X HX Se disolvieron 300 mg (0.91 mmol) de 6-benciloxi-8- (2.2-dihidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 183 mg (1.09 mmol) de 2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina en 3 ml de etanol. Se añadió tamiz molecular y se calentó durante 30 minutos hasta 80°C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 35 mg (0.91 mmol) de borhidruro de sodio. Se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se añadió disolución de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se concentraron y el residuo se cromatografió (eluyente: hexano/acetato de etilo/metanol) . La etanolamina obtenida de esta manera (223 mg) se disolvió en metanol para separar el grupo protector de bencilo y se hidrogenó con 150 mg de hidróxido de paladio a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se separó por medio de filtración sobre Celite®, el filtrado se liberó del solvente y el residuo se cromatografió (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol) . Sólido de color beige. Rendimiento: 76 mg (22%); espectrometría de masa: [M+H] + = 375. El producto se puede convertir por reacción con el correspondiente ácido HX en la sal por adición de ácidos deseada. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 3; Clorhidrato de 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona x HCl a) 8- {2- [1, l-Dimetil-2- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-benciloxi-4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona A una disolución de 3.6 g de 1, l-dimetil-2- (4-metoxifenil) -etilamina en 100 ml de etanol se añaden a 70°C 7.5 g de glioxalhidrato de (6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona) y se deja agitar durante 15 minutos. A continuación se añade en el lapso de 30 minutos a 10 - 20°C l g de borhidruro de sodio. Se agita durante una hora, se mezcla con 10 ml de acetona y se agita durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se diluye con 150 ml de acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo se disuelve en 50 ml de metanol y 100 ml de acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Tras añadir 100 ml de éter dietílico, se obtiene el producto. Los cristales se filtran, se lavan y se recristalizan en 50 ml de etanol. Rendimiento: 7 g (68%; hidrocloruro) ; punto de fusión = 232-234°C. b) Clorhidrato de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se hidrogenan 6.8 g del compuesto bencilo previamente obtenido en 125 ml de metanol bajo la adición de 1 g de paladio sobre carbón (al 5%) a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. Después de recristalizar el residuo en 50 ml de acetona y un poco de agua, se obtiene un sólido que se filtra y se lava. Rendimiento: 5.0 g (89%; hidrocloruro); punto de fusión = 155-160°C. Los enantiómeros (R) y (S) del Ejemplo 3 se pueden obtener a partir del racemato, por ejemplo por medio de HPLC quiral (por ejemplo, columna: Chirobiotic T, 250 x 22.1 mm de la empresa Astee) . Como fase móvil se puede emplear metanol con 0.05% de trietilamina y 0.05% de ácido acético. El gel de sílice con una granulometría de 5 µm, al que se une covalentemente la glucoproteína teicoplanina, puede ser utilizado como material de columna. Tiempo de retención (enantiómero R) = 40.1 min, tiempo de retención (enantiómero S) = 45.9 min. Ambos enantiómeros se obtienen según este método en forma de bases libres y se pueden convertir en las correspondientes sales por adición de ácidos por reacción con el ácido deseado (por ejemplo, ácido clorhídrico) de acuerdo con formas de proceder conocidas en general en el estado de la técnica. De acuerdo con la invención, tiene singular importancia el enantiómero R del Ejemplo 3.
Ejemplo 4: Clorhidrato de 6-hidroxi-8- (l-hidroxi-2-[2- (4-fenoxi-acetato de etilo) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3 -ona Por analogía a la forma de proceder descrita en el Ejemplo 3a) se obtiene el compuesto del título a partir de 15 g de glioxalhidrato de (6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona) y 11.8 g de clorhidrato de 1, l-dimetil-2- (4-fenoxi-acetato de etilo) -etilamina. Rendimiento: 16.5 g (69%; punto de fusión = 212-214°C. b) Clorhidrato de 8-{2- [1, l-dimetil-2- (4-fenoxi-acetato de etilo) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona Se disuelven 8 g del alcohol bencílico previamente obtenido en 100 ml de etanol, 100 ml de metanol y 10 ml de agua y se hidrogenan en presencia de 1 g de paladio sobre carbón (al 5%) . Después de captar la cantidad de hidrógeno calculada de forma teórica, se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. El producto recristalizado al destilar el disolvente se filtra por succión y se lava. Rendimiento: 5.5 g (81%; hidrocloruro); punto de fusión = 137-140°C. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 5; Clorhidrato de 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-fenoxi-ácido acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona x HCl Se disuelven 11 g de clorhidrato de 8-{2-[l,l-dimetil-2- (4-fenoxi-acetato de etilo) -etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (Ejemplo 4a) en 125 ml de metanol y se hidrogena en presencia de 1 g de paladio sobre carbón (al 5%) . Después de captar la cantidad de hidrógeno calculada teóricamente, se filtra el catalizador. Al filtrado se añaden 2.6 g de hidróxido de sodio disueltos en 20 ml de agua. Se deja a reflujo durante 30 minutos, se destila el metanol y se mezcla con 10 ml de agua, 20 ml de n-butanol y 3.9 ml de ácido acético. El sólido producido se filtra por succión y se lava con éter dietílico. Rendimiento: 7 g (87%4) . Por recristalización en ácido clorhídrico 0.5 molar se obtiene el hidrocloruro. Punto de fusión = 152°C. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 6; Hidrocloruro de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona x HCl a) 1- (6-Benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on) -2- [1, 1-dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etil-imino] -etanona Se calientan 7.2 g de glioxalhidrato de (6-benciloxi- 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona) y 3.6 g de 1, l-dimetil-2- (2, 4, 6-trimetilfenil) -etilamina durante una hora en 100 ml de etanol hasta 70°C. Después de enfriar, se filtran los cristales producidos y se lavan con etanol y éter dietílico. Rendimiento: 8.6 g (94%; punto de fusión = 175°C. b) 8-(2- [l,l-Dimetil-2- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-benciloxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se disuelven 8.6 g de la base de Schiff obtenida de acuerdo con la disposición 6a) en 100 ml de etanol y 20 ml de THF, se mezclan en un lapso de 30 min a 10-20°C con 0.7 g de borhidruro de sodio y se agita durante una hora. Tras añadir 10 ml de acetona, se agita durante 30 minutos y luego se diluye con acetato de etilo y agua. Se filtra y se lava el producto recristalizado al acidificar con ácido clorhídrico concentrado. Rendimiento: 7.4 g (80%, hidrocloruro); punto de fusión = 235°C. c) Hidrocloruro de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (2, 4 , 6-trimetilfenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se hidrogenan 7.4 g del compuesto bencilo obtenido en la etapa b) en 125 ml de metanol bajo la adición de 1 g de paladio sobre carbón (al 5%) a temperatura ambiente y a presión normal. Luego se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. El producto recristalizado al añadir acetona se filtra por succión y se lava con acetona y éter dietílico. Rendimiento: 5 g (78%, hidrocloruro) ; punto de fusión 160°C (descomposición) . Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 7: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona X HCl a) 8- {2- [1, l-Dimetil-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-benciloxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona El compuesto del título se prepara a partir de 10 g de glioxalhidrato de (6-benciloxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona) y 4.6 g de 1, l-dimetil-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamina de modo análogo a la disposición para el Ejemplo 3a) . Rendimiento: 9.0 g (64%, hidrocloruro); punto de fusión = 255-258°C. b) Hidrocloruro de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (4 -hidroxi-fenil) -etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona Se hidrogenan 5.7 g del producto de acoplamiento obtenido anteriormente en presencia de 0.6 g de paladio sobre carbón (al 5%) en 100 ml de metanol. Después de captar la cantidad de hidrógeno calculada de forma teórica, se filtra el catalizador y el filtrado se libera del disolvente. El residuo se disuelve bajo calentamiento en etanol y luego se mezcla con éter dietílico. El producto obtenido se filtra por succión y se recristaliza una vez en agua. Rendimiento: 3.6 g (72%, hidrocloruro) ; punto de fusión = 159-162°C. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona x HCl a) 1- (4 -Isopropil-fenil) -2-metil-propan-2-ol La reacción de un compuesto de Grignard, preparado a partir de 20 g (119 mmol) de cloruro de 4-isopropilbencilo, con 11.4 ml (155 mmol) de acetona proporciona el compuesto objeto en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 13.0 g (57%); espectrometría de masa: [M+H] + = 193. b) N- [2- (4 -Isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -acetamida Se llevó a cabo una reacción de Ritter con 10.2 g (53 mmol) de 1- (4-isopropil-fenil) -2-metil-propan-2-ol de la forma descrita para el Ejemplo 9b) . La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se alcaliniza con lejía de sosa, produciéndose un sólido. Éste se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 9.90 g (80%); espectrometría de masa: [M+H] + = 234. c) 2- (4-Isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Reacción de 9.80 g (42 mmol) de N- [2- (4-isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -acetamida por analogía a la disposición para el Ejemplo 9c). Rendimiento: 7.00 g (71%, hidrocloruro) ; punto de fusión 202-206°C. d) 6-Benciloxi-8-(l-hidroxi-2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona Se agitan 2.18 g (6.1 mmol) de benciloxi-8- (2-etoxi- 2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 1.1 g (5.8 mmol) de 2- (4-isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina durante una hora a 50-80°C en 40 ml de etanol. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden 0.24 mg (6.3 mmol) de borhidruro de sodio. Se deja agitar durante una hora, se diluye con 5 ml de acetona y se agita durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico, se mezcla con 100 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo y se alcaliniza con amoníaco. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se disuelve en 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se diluye con éter dietílico. Tras añadir un elemento auxiliar de cristalización, el sólido producido se filtra por succión y se lava. Sólido blanco. Rendimiento: 1.7 g (52%, hidrocloruro) ; punto de fusión 220-222°C. e) Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- {l-hidroxi-2- [2- (4-isopropil- fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se disuelven 1.6 g (3.0 mmol) de 6-benciloxi-8-{l-hidroxi-2- [2- (4 -isopropil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en metanol y se hidrogenan con paladio sobre carbón como catalizador a presión normal y a temperatura ambiente. El catalizador se filtra por succión, se destila el disolvente y el residuo se recristaliza en isopropanol. Sólido blanco. Rendimiento: 1.1 g (85%, hidrocloruro) ; punto de fusión 248-250°C. Espectrometría de masa: [M+H] + = 399. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 9; Hidrocloruro de 8- (2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona x HCl a) 1- (4-Etil-fenil) -2-metil-propan-2-ol A 39 ml de una disolución 3 molar de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico se añaden gota a gota bajo enfriamiento con baño de hielo 14.8 g (90 mmol) de 1- (4-etil-fenil) -propan-2-ona, disueltos en éter dietílico, de modo que la temperatura no supere 30°C. Una vez finalizada la adición, se deja la mezcla de reacción a reflujo durante 1.5 horas y luego se hidroliza con disolución de cloruro de amonio al 10%. Después de separar la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Las fases de éter combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El aceite obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 15.5 g (90%). b) N- [2- (4-Etil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -acetamida A 15.5 g (87 mmol) de 1- (4-etil-fenil) -2-metil-propan-2-ol en 4.8 ml (91 mmol) de acetonitrilo y 15 ml de ácido acético glacial se añaden gota a gota en un lapso de 15 minutos 6.2 ml de ácido sulfúrico concentrado, con lo cual la temperatura aumenta hasta 65°C. Luego se agita durante una hora, se diluye con agua helada y se alcaliniza con lejía de sosa concentrada. Después de seguir agitando durante 30 minutos, el sólido producido se filtra por succión y se lava con agua. El producto en bruto se disuelve en acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El aceite residual se mezcla con éter de petróleo, con lo cual se produce un sólido que se filtra y se seca. Rendimiento: 16.3 g (85%); punto de fusión 90-92°C. c) 2- (4-Etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Se calientan a reflujo 16.3 g (74 mmol) de N-[2-(4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -acetamida y 8.0 g de hidróxido de potasio durante 15 horas en 60 ml de etilenglicol. La mezcla de reacción se mezcla con agua helada y se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se liberan del disolvente. Para preparar el hidrocloruro se disuelve el producto en bruto en acetonitrilo y se mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico etérico y éter dietílico. El sólido producido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 11.0 g (69%, hidrocloruro) ; punto de fusión 165-167°C. d) 6-Benciloxi-8-{2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1, 4] -oxazin-3-ona El compuesto objeto se prepara por analogía a la disposición para el Ejemplo 8d) a partir de 2.14 g (6.0 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 1.0 g (5.6 mmol) de 2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina. Sólido blanco. Rendimiento: 1.7 g (54%, hidrocloruro) ; punto de fusión 210-214°C. e) Hidrocloruro de 8- {2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona La hidrogenólisis de 1.45 g (2.75 mmol) de 6-benciloxi-8-{2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona de acuerdo con la disposición para el Ejemplo 8e) proporciona el compuesto objeto en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 1.07 g (92%; hidrocloruro) ; punto de fusión 266-269°C. Espectrometría de masa: [M+H] + = 385. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 10; Hidrocloruro de 8- (2- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona x HCl a) l-Fluoro-2-metil-4- (2-metil-propenil) -benceno Se mezclan 100 ml de una disolución 0.5 molar de bromuro de 4-fluoro-3-metil-fenilmagnesio en THF en un lapso de 30 minutos con 4.7 ml (50 mmol) de isopropilaldehído, con lo cual la temperatura asciende hasta 45°C. Se agita durante 30 minutos, se calienta a reflujo durante 1 hora y luego se hidroliza con disolución de cloruro de amonio al 10%. Después de separar la fase orgánica, se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinan, se secan y se concentran. El alcohol obtenido de esta manera se disuelve en 100 ml de tolueno, se mezcla con 1 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato y se calienta durante tres horas a reflujo en el separador de agua. La mezcla de reacción se vierte en agua y se acidifica con lejía de sosa concentrada. Tras separar la fase orgánica, ésta se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. Una destilación fraccionada del residuo proporciona el producto en forma de un líquido incoloro (punto de ebullición 80-85°C/10 mbar). Rendimiento: 4.1 g (50%) . b) N- [2- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida A 1.5 g (31 mmol) de cianuro de sodio en 5 ml de ácido acético glacial se añaden gota a gota a 5-15°C 4.9 ml de ácido sulfúrico concentrado. Luego se combina la mezcla con 3.9 g (24 mmol) de 1-fluoro-2-metil-4- (2-metil-propenil) -benceno, disueltos en 10 ml de ácido acético glacial, y se agita durante 1 hora a 50-60 °C. La mezcla de reacción se diluye con agua helada, se alcaliniza con lejía de sosa concentrada y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se libera del solvente al vacío. El aceite ligeramente amarillo obtenido de esta manera se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 4.3 g (87%). c) 2- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Se calientan a reflujo 4.3 g (20.6 mmol) de N-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida, 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua durante 2 horas.
Se diluye la mezcla de reacción con agua, se alcaliniza con lejía de sosa concentrada y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se mezcla con ácido clorhídrico etérico y se enfría. Los cristales producidos se filtran por succión y se lavan con éter dietílico y se secan. Sólido blanco. Rendimiento: 3.9 g (87%, hidrocloruro); punto de fusión 196-198°C. d) 6-Benciloxi-8-(2- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se hacen reaccionar 1.10 g (3.1 mmol) de benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo[l,4] oxazin-3-ona y 0.50 g (2.8 mmol) de 2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina de forma análoga a la disposición para el Ejemplo 8d) y se elabora. Sólido blanco. Rendimiento: 0.75 g (47%, hidrocloruro) ; punto de fusión 228-230°C. e) Hidrocloruro de 8- {2- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona La hidrogenación de 0.70 g (1.4 mmol) de 6-benciloxi- 8- {2- [2- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-4H-benzo[l,4] oxazin-3-ona proporciona el compuesto objeto como sólido blanco. Rendimiento: 0.50 g (87%, hidrocloruro) ; punto de fusión 278-280°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 389.
Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 11: Hidrocloruro de 8- (2- [2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona x HCl a) Éster 1- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-propílico del ácido acético Se hacen reaccionar 500 ml de una disolución 0.5 molar de bromuro de 4-fluoro-6-metilfenilmagnesio y 23.2 ml (260 mmol) de isopropilaldehído de modo análogo al Ejemplo 10a) . Después de hidrólisis con disolución de cloruro de amonio al 10%, se separa la fase acuosa y se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se concentran. El alcohol obtenido de esta manera se disuelve luego en 50 ml de acetanhídrido, se mezcla con 1 m de ácido sulfúrico concentrado y se agita durante tres horas a reflujo. Luego se vierte la mezcla de reacción en agua, se agita durante otra hora más y se alcaliniza. Se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas con sulfato de sodio y se destila el solvente. Una destilación fraccionada del residuo proporciona el producto en forma de un líquido incoloro (punto de ebullición 105-110°C/8 mbar). Rendimiento 29.0 g (52%) . b) N- [2- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida Se hacen reaccionar 29.0 g (130 mmol) de éster l-(4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-propílico del ácido acético de modo análogo a la disposición para el Ejemplo 10b) y se elabora. Aceite amarillo. Rendimiento: 27.0 g (99%). c) 2- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Para preparar la amina se hacen reaccionar 27.0 g (130 mmol) de N- [2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida tal como se describe en la disposición para el Ejemplo 10c). Sólido blanco. Rendimiento: 15.5 g (55%, hidrocloruro) ; punto de fusión 277-280°C. d) 6-Benciloxi-8-{2- [2- [4-fluoro-2-metil-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Obtención de modo análogo a la disposición para el Ejemplo 8d) a partir de 0.95 g (2.66 mmol) de benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 0.43 g (2.37 mmol) de 2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina. Rendimiento: 0.75 g (55%, hidrocloruro); punto de fusión 233-236°C. e) Hidrocloruro de 8- {2- [2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona La desbencilación de 0.70 g (1.36 mmol) de 6-benciloxi-8-{2- [2- [4-fluoro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona proporciona el compuesto objeto en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 0.50 g (87%, hidrocloruro); punto de fusión 278-280°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 389. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 12: Hidrocloruro de 8- (2- [2- (2, 4-difluorofenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona x HCl a) 1- (2 , 4-Difluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol A una disolución de 500 ml de bromuro de 2,4-difluorobencilmagnesio 0.25 molar en éter dietílico se añaden gota a gota en un lapso de 20 minutos 11.0 ml de acetona, diluidos con 50 ml de éter dietílico. Luego se agita durante 1.5 horas a reflujo y luego se hidroliza con disolución de cloruro de amonio al 10%. La fase de éter se separa, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. La destilación fraccionada del residuo proporciona el alcohol como líquido incoloro (punto de ebullición 70-73°C/2 mmbar) . Rendimiento: 20.0 g (86%). b) N- [2- (2, 4-Difluoro-fenil] -1, 1-dimetil-etil] -formamida Reacción de Ritter con 20 g (110 mmol) de l-(2,4-difluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 10b) . Aceite amarillo. Rendimiento: 22.0 g (94%). c) 2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Reacción de 22.0 g (100 mmol) de N- [2- (2 , 4-difluoro-fenil] -1, 1-dimetil-etil] -formamida por analogía a la disposición para el Ejemplo 10c). Rendimiento: 16.0 g (72%, hidrocloruro) ; punto de fusión 201-203°C. d) 6-Benciloxi-8-{2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona Reacción de 0.89 g (2.49 mmol) de benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 0.40 g (2.16 mmol) de 2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina de la manera descrita para el Ejemplo 8d) . Rendimiento: 0.80 g (62%, hidrocloruro) ; punto de fusión 245-247°C. e) Hidrocloruro de 8-{2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona La hidrogenólisis de 0.70 g (1.35 mmol) de 6-benciloxi-8-{2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona proporciona el compuesto objeto en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0.48 g (83%, hidrocloruro) ; punto de fusión 279-280°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 393. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 13: Hidrocloruro de 8- {2- [2- (3, 5-difluorofenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona x HCl a) 1- (3 , 5-Difluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol El compuesto objeto se obtiene por reacción de un compuesto de Grignard, preparado a partir de 25.0 g (121 mmol) de bromuro de 3 , 5-difluorobencilo, con 12.6 ml (171 mmol) de acetona. Aceite amarillo. Rendimiento: 13.5 g (60%). b) 2- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina La reacción de Ritter de 5.5 g (29.5 mmol) de l-(3,5-difluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol y 1.8 g de cianuro de sodio proporciona 7.0 g de formamida que se trata con ácido clorhídrico para separar el grupo formilo. Aceite ligeramente amarillo. Rendimiento: 4.6 g (75%). cj 6-Benciloxi-8-{2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona Obtención a partir de 1.73 g (4.84 mmol) de benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 0.80 g (4.32 mmol) de 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina de la manera usual. Rendimiento: 1.50 g (58%, hidrocloruro) ; punto de fusión 240-244°C. d) Hidrocloruro de 8- {2- [2- (3 , 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona La hidrogenólisis de 1.30 g (2.43 mmol) de 6-benciloxi-8- {2- [2- (3 , 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3 -ona proporciona el compuesto objeto en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0.90 g (86%, hidrocloruro) ; punto de fusión 150-158°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 393. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 14: Hidrocloruro de 8- (2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona |x HCl a) Éster bencílico del ácido [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -carbámico Se agitan 15.0 g (50 mmol) de éster bencílico del ácido [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -carbámico con 7.5 ml (92 mmol) de yoduro de etilo y 21 g (150 mmol) de carbonato de potasio durante 10 horas a 90-100°C. La mezcla de reacción se mezcla con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca con sulfato de sodio. Tras destilar el disolvente, queda un aceite amarillo (15.0 g, 92%) que se hace reaccionar directamente . b) 2- (4-Etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Se mezcla una disolución de 15.0 g (49 mmol) de éster bencílico del ácido [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -carbámico en 100 ml de ácido acético glacial con 2 g de paladio sobre carbón (al 10%) y luego se hidrogena a 5 bar y a 40-50°C. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. El residuo se disuelve en un poco de agua, se alcaliniza con lejía de sosa concentrada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto en bruto se disuelve en acetonitrilo y se acidifica con ácido clorhídrico etérico. El sólido producido después de añadir éter dietílico se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 8.8 g (84%, hidrocloruro) ; punto de fusión 198-200°C. c) 6-Benciloxi-8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona Se agitan 2.14 g (6.0 mmol) de 6 -benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 1.0 g (5.2 mmol) de 2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina en 40 ml de etanol durante una hora a 50-80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 0.23 g (6.0 mmol) de borhidruro de sodio y se deja agitar durante otra hora más. La mezcla de reacción se mezcla con 5 ml de acetona, se agita durante 30 minutos, se acidifica con ácido acético glacial y se concentra.
El residuo se mezcla con agua y acetato de etilo y se alcaliniza. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente al vacío. El residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo y agua, se mezcla con ácido clorhídrico concentrado y se diluye con éter dietílico. El sólido producido se filtra por succión y se lava con éter dietílico. Sólido blanco. Rendimiento: 2.0 g (61%, hidrocloruro) ; punto de fusión 214-216°C. d) Hidrocloruro de 8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se hidrogenan 1.5 g (2.8 mmol) de 6-benciloxi-8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona en 80 ml de metanol con 250 mg de paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se filtra por succión y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en 5 ml de etanol por calentamiento, se inocula y se diluye con acetato de etilo. El sólido producido se filtra y se lava. Sólido blanco. Rendimiento 1.0 g (83%, hidrocloruro); punto de fusión 232-235°C. Espectrometría de masa: [M+H] + = 401. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 15: Hidrocloruro de 8- (2- [2- (3 , 5 -dimetil• fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona x HCl a) 1- (3, 5-Dimetil-fenil) -2-metil-propanol-2-ol Obtenido de la reacción de éster etílico del ácido (3, 5-dimetil-fenil) -acético con bromuro de metilmagnesio. b) 2- (3, 5 -Dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Por reacción de 6.00 g (34 mmol) de 1- (3, 5-dimetil-fenil) -2-metil-propanol-2-ol y 2.00 g (41 mmol) de cianuro de sodio en una reacción de Ritter se obtienen 2.40 g de 2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilformamida (rendimiento del 35%). Para liberar la amina se trata la formamida (2.40 g, 11.7 mmol) con ácido clorhídrico. La realización y elaboración se llevan a cabo por analogía a la disposición para el Ejemplo 10c) . Aceite. Rendimiento: 1.70 g (82%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 178./ c 6-Benciloxi-8-{2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-ona Obtención de modo análogo a la disposición para el Ejemplo 8d) a partir de 1.47 g (4.1 mmol) de benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 0,65 g (3.7 mmol) de 2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina. Rendimiento: 1.1 g (51%, hidrocloruro); punto de fusión 220-222°C. d) Hidrocloruro de 8-{2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona El compuesto objeto se obtuvo después de la hidrogenólisis de 0.90 g (1.71 mmol) de 6-benciloxi-8- {2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y recristalización del producto en bruto en isopropanol. Sólido blanco. Rendimiento: 0.50 g (69%, hidrocloruro) ; punto de fusión 235-238°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 385. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 16: Sal por adición del ácido 4- (4- (2- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico X HX a) Éster etílico del ácido 4- [4- (2-amino-2-metil-propil) -fenoxi] -butírico Se calientan 4.5 g (15.0 mmol) de éster bencílico del ácido [2- (4 -hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -carbámico, 2.3 ml (16.0 mmol) de éster etílico del ácido 4-bromo-butírico, 2.3 g (16.6 mmol) de carbonato de potasio y 0.3 g (1.8 mmol) de yoduro de potasio en 20 ml de dimetilformamida durante 13 horas a 120°C. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, disolución de hidróxido de sodio y agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 9:1). Se aislan 5.0 g de un aceite amarillo que se diluyen en 50 ml de ácido acético y se hidrogenan con 1.0 g de paladio sobre carbón como catalizador a 40°C y 3 bar. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. El residuo se disuelve en éter dietílico y se mezcla con ácido clorhídrico etérico. El sólido producido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 2.9 g (66% en dos etapas, hidrocloruro); punto de fusión = 103-105°C. b) Éster etílico del ácido 4- (4-{2- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico Se hacen reaccionar 1.20 g (3.36 mmol) de benciloxi- 8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo[l,4] oxazin-3-ona y 0.90 g (3.22 mmol) de éster etílico del ácido 4- [4- (2-amino-2-metil-propil) -fenoxi] -butírico de la manera descrita para el Ejemplo 8d) . El producto en bruto se disuelve en 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y se mezcla con ácido oxálico bajo agitación. La disolución se diluye con éter dietílico y el sólido producido se filtra por succión y se lava con éter dietílico. Rendimiento: 1.20 g (54%, oxalato); punto de fusión 223-227°C. c) Ácido 4- (4- (2- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico Una disolución de 1.00 g (1.73 mmol) de éster etílico del ácido 4- (4-{2- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico en 25 ml de metanol se mezcla con 2.5 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N, se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N. La disolución se concentra y el aceite residual se disuelve por calentamiento en 5 ml de n-butanol. Después de añadir un elemento auxiliar de cristalización, se produce un sólido que se filtra por succión y se lava con acetona y éter dietílico. Rendimiento: 0.75 g (79%); punto de fusión 216-218°C. d) Ácido 4- (4- {2- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico Se disuelven 0.70 g (1.28 mmol) de ácido 4-(4-{2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -2-metil-propil} -fenoxi) -butírico en 25 ml de metanol y 2 ml de ácido acético y se hidrogenan en presencia de 150 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. Se obtiene el producto por cristalización en una mezcla de metanol/acetona. Rendimiento: 0.40 g (68%); punto de fusión 201-204°C. Espectroscopia de masa: [M+H] + = 459. El producto se puede convertir por reacción con el correspondiente ácido HX en la sal por adición de ácidos deseada. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica. Ejemplo 17: Trifluoroacetato de 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona X CF3COOH a) 1- (3, 4-Difluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol A partir de 23.0 g (111 mmol) de bromuro de 3,4-difluorobencilo se prepara un compuesto de Grignard que luego se hace reaccionar con 11.6 ml (158 mmol) de acetona. Aceite ligeramente amarillo. Rendimiento: 9.7 g (47%); Valor Rf: 0.55 (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:3). b) N- [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida El compuesto objeto se obtiene a través de una reacción de Ritter con 4.0 g (21.5 mmol) de 1- (3, 4-difluorofenil) -2-metil-propan-2-ol . Aceite ligeramente amarillo. Rendimiento: 4.0 g (87%); espectrometría de masa: [M+H] + = 214. c) 2- (3, 4-Difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Se disuelven 4.00 g (18.5 mmol) de N-[2-(3,4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida en etanol, se mezclan con ácido clorhídrico concentrado y se calientan a reflujo durante la noche. La disolución de reacción se vierte en agua helada, se alcaliniza con hidróxido de sodio y se extrae con éter ter-butilmetílico. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. Aceite amarillo. Rendimiento: 3.2 g (92%); espectrometría de masa: [M+H]+ = 186. d) 8-{2- [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona Se agitan 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi- 2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 185 mg (1 mmol) de 2- (3, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina durante 30 minutos en 5 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente . Se enfría hasta 0°C y se añade gota a gota bajo una atmósfera de argón 1.5 ml de una disolución 2 molar de borhidruro de litio en tetrahidrofurano. Se agita durante 30 min a temperatura ambiente, se mezcla con 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua, se agita durante una hora más y luego se filtra a través de Extrelut*. El eluato que contiene la etanolamina se libera del disolvente. El residuo se disuelve en metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a 2.5 bar y a temperatura ambiente. Luego se separa el catalizador y se purifica el producto en bruto por cromatografía (acetonitrilo/agua/0.1% de ácido trifluoroacético). Sólido blanco. Rendimiento: 31 mg (6%, trifluoroacetato) ; espectroscopia de masa: [M+H] + = 393. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 18: Trifluoroacetato de 8-{2- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo[l,4] oxazin-3-ona X CF3COOH a) 1- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol Preparación a partir de 20 g (97 mmol) de éster metílico del ácido (2-cloro-4-fluoro-fenil) -acético y 98 ml de una disolución 3 molar de bromuro de metilmagnesio por analogía a la disposición para el Ejemplo 8a) . b) N- [2- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etil] -formamida Se hicieron reaccionar 7.5 g (37 mmol) de l-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-propan-2-ol de acuerdo con la disposición descrita para el Ejemplo 10b) y se elaboró. El aceite obtenido de esta manera se cromatografió para la posterior purificación en una columna corta de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1). Aceite. Rendimiento 7.4 g (87%). Espectrometría de masa: [M+H] + = 230/232. c) 2- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina Reacción de 7.4 g (32 mmol) de N- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -l, 1-dimetil-etil] -formamida tal como se describió en la disposición para el Ejemplo 17c) . Aceite marrón. Rendimiento: 5.14 g (79%); espectrometría de masa: [M+H] + = 202/204. d) 8-{2- [2- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Se hacen reaccionar 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 202 mg (1 mmol) de 2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina por analogía a la disposición para el Ejemplo lOd) con borhidruro de litio. Para la desbencilación de la etanolamina obtenida de esta manera se disuelve en 3 ml de diclorometano y se enfría hasta -78°C. A esta temperatura se añaden gota a gota 2 ml de una disolución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua y se filtra a través de Extrelut . El eluato se libera del disolvente y el residuo se purifica por medio de cromatografía (acetonitrilo/agua/0.1% de ácido trifluoroacético) . Sólido blanco. Rendimiento: 70 mg (13%, trifluoroacetato) ; espectroscopia de masa: [M+H] + = 409/11. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 19: Sal por adición de ácidos de 8-(2-[2-(4-cloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona x HX Una disolución de 300 mg (0.91 mmol) de 6-benciloxi-8- (2.2-dihidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4]oxazin-3-ona y 200 mg (1.09 mmol) de 2- (4-cloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina en 3 ml de etanol se mezcló con tamiz molecular y se agitó durante 90 minutos a 80°C. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 35 mg (0.91 mmol) de borhidruro de sodio y se dejó agitar durante 1 hora. Luego se combinó la mezcla de reacción con disolución de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se eliminaron del disolvente y el residuo se cromatografió (eluyente: hexano/acetato de etilo/metanol) , pudiendo obtenerse así 305 mg de etanolamina. Ésta se disolvió en 3 ml de diclorometano y se enfrió bajo una atmósfera de argón hasta -78°C. Se añadieron gota a gota 3 ml de una disolución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se dejó agitar durante una hora a -78°C y 20 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadieron gota a gota a -78°C 3 ml de solución concentrada de amoníaco y se dejó agitar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se combinó con disolución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se cromatografió para la posterior purificación (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol + 1% de amoníaco) .
Sólido de color beige: 93 mg (26%) ; espectrometría de masa: [M+H] + = 391. El producto se puede convertir por reacción con el correspondiente ácido HX en la sal por adición de ácidos deseada. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica.
Ejemplo 20: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-bromo-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona x HX La obtención de etanolamina y la desbencilación se realizaron de la manera descrita para el Ejemplo 19 a partir de 300 mg (0.91 mmol) de 6-benciloxi-8- (2.2-dihidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 250 mg (1.09) mmol) de 2-(4-bromo-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina. Sólido de color beige. Rendimiento: 54 mg (14%); espectrometría de masa: [M+H] + = 435, 437. El producto se puede convertir por reacción con el correspondiente ácido HX en la sal por adición de ácidos deseada. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de la modalidad se pueden obtener por resolución del racemato de modo análogo a métodos usuales conocidos en el estado de la técnica. Por analogía de los ejemplos de síntesis descritos anteriormente también se pueden obtener los siguientes compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención: Ejemplo 21: Sal por adición de ácidos de 8-(2-[2-(3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 22: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 23: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-fluoro-2, 6-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 24: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 25: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 26: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 27: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 28: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(2 , 6-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 29: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2- (2 , 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 30: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-fluoro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 31: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2- (3 , 5-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 32: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 33: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(3,4, 5-trifluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 34: Sal por adición de ácidos de 8-{2-[2-(3 , 4-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona.
II. Ejemplos de Formulación A) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: B) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 3: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: C) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 7: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: D) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 9: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: E) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 14: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: F) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17: 100 ml de formulación medicamentosa contienen en agua purificada o agua para inyección: G) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 3: 100 ml de preparación farmacológica contienen: H) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1: 100 ml de preparación farmacológica contienen: I) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17 100 ml de preparación farmacológica contienen: J) En la siguiente tabla se resumen ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 13: 100 ml de preparación farmacológica contienen:

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Formulación medicamentosa caracterizada porque contiene como único principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en la que significan R1 hidrógeno, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o halógeno; R2 hidrógeno, alquilo C?-C , alcoxi Ci-C4 o halógeno; R3 hidrógeno, alquilo Cj.-C4, alcoxi C?-C4 o halógeno, OH, -O-alquilen C1-C4-COOH u -O-alquilen C1-C4-COO-alquilo C1-C4, X" anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succináto, benzoato y p-toluensulfonato; eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos, al menos un ácido farmacológicamente aceptable, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente aceptables, y como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol. 2. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula 1, en la que significan R1 hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R2 hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R3 hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-C00etil?, -0-CH2-CH2COOH, -0-CH2-CH2COOmetil? u -0-CH2-CH2COOetilo, -0-CH2-CH2-CH2COOH, -0-CH2-CH2-CH2COOmetilo u -0-CH2-CH2-CH2COOetilo; X" anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos . 3) Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula 1, en la que significan R1 hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno; R2 hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno; R3 metilo, OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH u -0-CH2-COOetilo; X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos. 4) Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque el ácido farmacológicamente aceptable está seleccionado de los ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico o de los ácidos orgánicos ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico. 5. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por un valor pH de 2,5 a 6,5. 6. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como coadyuvante contiene cloruro de benzalconio. 7. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el contenido en cloruro de benzalconio es de 1 a 50 mg por 100 ml de disolución. 8. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en 1_^ es aproximadamente de 0.1 a 1600 mg por 100 ml de disolución. 9. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque como otro componente contiene un formador de complejos. 10. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido en formadores de complejos es de 1 a 50 mg por 100 ml de disolución. 11. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como disolvente contiene agua pura. 12. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como disolvente contiene etanol puro. 13. Formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como disolvente contiene una mezcla de agua y etanol . 14. Formulación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque como disolvente contiene una mezcla de agua y etanol, en la que la proporción porcentual en masa de etanol está en el intervalo de 5 a 99% de etanol . 15. Formulación medicamentosa caracterizada porque, como único principio activo, contiene una base libre de la fórmula 1 * i', en la que los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 3, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos o solvatos, al menos un ácido farmacológicamente aceptable, eventualmente otros coadyuvantes y/o formadores de complejos farmacológicamente aceptables y como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol. 16. Uso de una formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. 17. Kit de inhalación compuesto por una formulación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15 y un inhalador apropiado para la nebulización de esta formulación medicamentosa. 18. Kit de inhalación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el inhalador es Respimat*.
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