CN1929844A - 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂及其使用方法。

Description

毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及新的联苯8-氮二环[3.2.1]辛烷化合物的烯族衍生物、药物组合物、以及其在治疗由毒蕈碱性(muscarinic)乙酰胆碱受体介导的呼吸道疾病中的用途。
发明背景
由外周神经系统和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两种主要类型的乙酰胆碱受体-烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体相互作用而影响多种不同的生物过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有七个跨膜区的G-蛋白偶联受体的超家族。存在被称作M1-M5的五种mAChRs亚型，它们各自是不同基因的产物。这五种亚型中的每一个都表现出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布在脊椎动物器官中，在那里它们负责调节很多重要的功能。毒蕈碱性受体可以调节抑制和刺激作用。例如，在可见于气道的平滑肌中，M3 mAChRs调节收缩反应。有关综述请参见Caulfield(1993 Pharmac.Ther 58：319-79)。
在肺部，mAChRs集中分布在气管和支气管的平滑肌、粘膜下腺、以及副交感神经节中。毒蕈碱性受体密度在副交感神经节中为最高，然后密度从粘膜下腺逐渐降低至气管，其次是支气管平滑肌。肺泡中几乎不存在毒蕈碱性受体。有关mAChR在肺部的表达和功能的综述请参见Fryer和Jacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5，pt 3)S 154-60)。
在肺部，有三种mAChRs亚型M1、M2和M3mAChRs被鉴定为是重要的。M3 mAChRs位于气道平滑肌，负责调节肌收缩。对M3 mAChRs的刺激通过结合刺激性G蛋白Gq/11(Gs)可以激活酶磷脂酶C，从而释放出磷脂酰基肌醇-4，5-二磷酸盐，导致收缩蛋白被磷酸化。在肺部粘膜下腺也发现M3mAChRs。刺激M3 mAChRs的这个种群可以引起粘液分泌。
M2 mAChRs占气道平滑肌胆碱能受体种群的大约50-80％。尽管对其准确的功能尚不清楚，但是已知它们通过抑制cAMP生成可以抑制气道平滑肌的儿茶酚胺能舒张。神经元M2 mAChRs位于神经节后副交感神经。在正常的生理条件下，神经元M2 mAChRs可以牢固地控制从副交感神经中释出乙酰胆碱。另外还证实在某些物种肺部的交感神经上存在抑制性M2 mAChRs。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，从而减少向肺部的交感神经输入(sympathetic input)。
在肺部副交感神经节可以发现M1 mAChRs，在那里它们具有加强神经传递的功能。另外还发现这些受体位于外周肺实质，但是它们在实质中的功能尚不清楚。
肺部毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能障碍表现为各种不同的病理生理状态。具体地说，在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中，炎性症状导致对于供应肺部平滑肌的副交感神经的抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能降低，使得在刺激迷走神经(vagal nerve)之后，乙酰胆碱的释出增加(Fryer等人.1999 Life Sci 64(6-7)449-55)。上述mAChR功能障碍导致通过增加对M3mAChRs的刺激来进行介导的气道高反应性和高应答性。因此，这证明强效的mAChR拮抗剂可用作这些由mAChR介导的疾病状态的治疗剂。
COPD作为一个并不严谨的术语，其包括各种不同的进行性健康问题，包括慢性支气管炎、慢性细支气管炎和肺气肿，并且它是全球死亡率和发病率的主要原因。吸烟是COPD恶化的主要危险因素；仅在美国就有接近50百万人口吸烟，并且估计每天有3,000人染上这种陋习。因此，预期COPD到2020年可以名列全球健康负担中的前五位。吸入抗胆碱能药物治疗目前被认为是COPD一线治疗的“最佳标准”(Pauwels等人.2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163：1256-1276)。
尽管大量的证据证明使用抗胆碱能药治疗可以治疗气道反应过度疾病，但是在临床中目前仍然仅有相对很少的抗胆碱能化合物可用于肺部适应症。更具体地说，在美国目前只有异丙托溴铵(Atrovent；和Combivent，与沙丁胺醇联用)被作为吸入抗胆碱能药上市，用于治疗气道反应过度疾病。尽管该化合物是强效的抗毒蕈碱性剂，但是其作用时间短，因而为了减轻COPD患者痛苦，必须每天服用多达四次。在欧洲和亚洲，长效抗胆碱能药噻托溴铵(Spiriva)最近被获得许可，然而目前在美国不能获得该产品。因此，仍然需要能够长效阻断mAChRs的新化合物，并且它们可以每天给药一次以治疗气道反应过度疾病例如哮喘和COPD。
由于mAChRs广泛分布在体内，因此能够将抗胆碱能药局部施用至呼吸道是特别有利的，这是因为这样可以使用更低剂量的药物。此外，如果能够设计出具有长作用持续时间、特别是长时间滞留在受体上或者肺部中的局部活性药物，还可以避免因全身性使用胆碱能药而引起的不良副作用。
发明概述
本发明提供了治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的其中乙酰胆碱与mAChR结合的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及抑制有该需要的哺乳动物中乙酰胆碱与其受体结合的方法，所述方法包括向前述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了新颖的式(I)化合物、以及含有式(I)化合物、和药用载体或稀释剂的药物组合物。
用于本发明中的式(I)化合物如下述结构所示：
其中：
n是0或1；
Ha是在外位上的氢原子；
R1和R2独立地选自化学键、氢和甲基；
R3选自氢和C1-4烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、被卤素取代的C1-4烷基、(CR9R9)qORa、被羟基取代的C1-4烷基、以及(CR9R9)qNC(O)Ra；
R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、被卤素取代的C1-4烷基、(CR9R9)qORa、被羟基取代的C1-4烷基以及(CR9R9)qNC(O)Ra；或者R6、R7或R8基团中的两个一起可以形成5-6元饱和或不饱和环；并且其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂烷基、杂环、杂环烷基可以任选被取代；
Ra选自氢、C1-4烷基和被卤素取代的C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
q是0，或者为1-4的整数；
X-是生理学上可接受的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。
所有含有芳基、杂芳基、和杂环的基团可以按照下面所定义的方式任选被取代。
本文中所使用的术语“含有芳基、杂芳基、和杂环的基团”是指环和烷基，或者如果包括的话，还指烯环，例如芳基、芳烷基、和芳基烯环。术语“基团”和“环”在全文中可以互换使用。
除非另有限定，本文中所使用的“任选被取代的”是指诸如下述基团：卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；被羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m′C1-10烷基，其中m′是0、1或2，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，单&二-取代的氨基，如NR10R11基团；NHC(O)R9；C(O)NR10R11；C(O)OH；S(O)2NR10R11；NHS(O)2R9，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；被卤素取代的C1-10烷基，如CF3；任选被取代的芳基如苯基，或任选被取代的芳烷基如苄基或苯乙基，任选被取代的杂环，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的杂芳烷基，其中这些芳基、杂芳基、或杂环基团可以被卤素、羟基、被羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m′C1-10烷基、氨基、单&二-取代的烷氨基如NR10R11基团、C1-10烷基、或者被卤素取代的C1-10烷基如CF3取代1-2次。
本文中所使用的下列术语是指：
·″卤素″-所有卤素，即氯、氟、溴和碘。
·″C1-10烷基″或″烷基″-除非对链长另有限制，指含有1-10个碳原子的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文中所使用的″环烷基″是指环状基团，优选具有3-8个碳原子，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·本文中所使用的″链烯基″除非对链长另有限制，在每次出现时是指具有2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·″芳基″-苯基和萘基；
·″杂芳基″(在其自身或在任意组合中，例如″杂芳氧基″或″杂芳烷基″)-其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的5-10元芳族环系，例如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、或苯并咪唑。
·″杂环″(在其本身或在任意组合中，例如″杂环烷基″)-其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元环系；例如但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫吗啉(thiomorpholine)、或咪唑烷。此外，硫可以任选被氧化成砜或亚砜。
·本文中所使用的″芳烷基″或″杂芳烷基″或″杂环烷基″除非另有说明，是指与上述芳基、杂芳基或杂环基团相连的上述C1-10烷基。
·″亚磺酰基″-相应硫化物的氧化物S(O)，术语″硫(thio)″是指硫化物，以及术语″磺酰基″是指完全氧化的S(O)2基团。
·本文中所使用的″其中两个R1基团(或两个Y基团)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环″是指形成芳香环系例如萘，或者连接有6元部分饱和或不饱和环例如C6环烯基即己烯、或C5环烯基如环戊烯的苯基。
本发明的示例性化合物包括公开在后面说明书第24-62页上的实施例1-140的化合物。
优选的式(I)化合物包括：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)(甲基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，4-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′，4-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8，8-二甲基-3-({[(4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-({[(6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物。
可用于本发明中的更优选的式(I)化合物包括：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′，4-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8，8-二甲基-3-({[(4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；以及
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯。
可用于本发明中的再更优选的式(I)化合物包括：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物。
本发明特别优选的化合物包括：
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；和
3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐。
制备方法
式(I)的化合物可以通过使用合成步骤获得，其中部分合成步骤在下面的流程图中进行说明。为这些流程图提供的合成方法适合于制备具有各种不同RX基团(X＝1-7)变量的式(I)化合物，使用被适当保护的取代基，使其反应以达到与本文所列的各反应相适应的目的。在那些情形中，接下来脱保护后得到通式本身所公开的化合物。尽管所示出的这些流程图仅仅是针对式(I)化合物，但是这仅仅是出于示例性说明的目的而已。
Figure A20058000812600271
试剂和条件：a)二苯基磷酰基叠氮化物、三乙胺、CHCl3；b)HX、溶剂
                          流程图1
如流程图1所示，所需式(I)化合物可以通过将适宜的联苯酸1与被适当保护的[3.2.1]二环醇2使用本领域熟知的标准试剂例如可商购得到的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)试剂进行Curtius反应而制备得到。使用标准条件例如用对甲苯磺酸的乙腈溶液处理，除去保护基团后得到式(I)化合物。
所需[3.2.1]二环醇2商购不到，但是可由先前描述在文献(T.Momone等人，J.C.S.Perkin.Trans.1，9， 1997，1307-14)中的化合物6制得。如流程图2所示，化合物7通过将化合物6使用标准试剂例如甲基三苯基溴化磷和叔丁醇钾进行Wittig反应而制备得到。烯烃7用双(3-甲基-丁基)硼烷(disiamylborane)硼氢化后接着氧化得到醇8。接下来在氢化条件下除去8的苄基，然后使用标准条件例如用二碳酸二叔丁酯在碱例如氢氧化钠的存在下进行处理，将环氮用BOC基团保护，得到所需醇2。
Figure A20058000812600281
                          流程图2
或者，如果适宜的联苯酸1商购不到，则所需式(I)化合物还可以按照流程图3制备。
Figure A20058000812600282
试剂和条件：a)二苯基磷酰基叠氮化物、三乙胺；b)Pd(Ph)4、碱、DMF/H2O；c)HX、溶剂
                          流程图3
适宜的羧酸3可以与被适当保护的[3.2.1]二环醇2通过Curtius反应使用本领域熟知的标准试剂例如可商购得到的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)试剂进行反应。所形成的中间体4可以与适宜的硼酸5使用本领域熟知的标准方法偶联，例如使用催化剂四(三苯基膦)钯(O)在二甲基甲酰胺和水中在碱例如碳酸钠或三乙胺的存在下进行Suzuki偶联。使用标准条件例如用对甲苯磺酸的乙腈溶液进行处理除去4的保护基，得到式(I)化合物。
如流程图4所示，在通式(I)化合物是二甲基季盐(R1和R2＝CH3)的情形中，其可以通过将相应的仲胺(I，R1＝R2＝H)与适当的烷化试剂例如甲基溴或甲基碘以及碱例如碳酸钾，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中反应而制备得到。
Figure A20058000812600291
试剂和条件：MeBBr或MeI、K2CO3、DMF。
                         流程图4
在一些情形中，还可能出现碳酸盐氮的烷基化。代表性实例如流程图5所示。
                         流程图5
通式(I)化合物还可以按照如流程图6所示的方法制备。可以将适宜的羧酸3与可商购得到的二环醇9通过Curtius反应使用本领域熟知的标准试剂例如可商购得到的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)试剂进行反应。所形成的中间体10可以与适宜的硼酸5使用本领域熟知的标准条件进行偶联，例如用聚合物支持的(supported)(三苯基膦)钯(O)在DME和水中在碱例如碳酸钾的存在下进行Suzuki偶联，得到式(I)化合物(R1＝CH3，R2＝无)。该化合物与适宜的甲基化试剂例如甲基碘或甲基溴反应，得到式(I)(R1＝R2＝CH3)的相应二甲基季盐。
Figure A20058000812600301
试剂和条件：a)二苯基磷酰基叠氮化物、三乙胺；b)PS-Ph3-Pd、碱、DME/H2O；c)MeBr或MeI、DCM/乙腈
                          流程图6
合成实施例
下面参照实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是出于示例性说明，而不应当被理解为对本发明范围构成限制。大多数试剂和中间体可商购得到或者根据有关文献中的步骤制备得到。文献中未描述的中间体制备方法在后面进行示例性说明。除非另有描述，快速柱色谱法使用Merck 9385二氧化硅完成。在下述条件下进行LC/MS分析：
·柱：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS
·流速：3ml/分钟
·注射体积：5μl
·温度：室温
·溶剂：A：0.1％甲酸+10mMolar醋酸铵
        B：95％乙腈+0.05％甲酸
·梯度：时间    A％    B％
        0.00    100    0
        0.70    100    0
        4.20    0      100
        5.30    0      100
        5.50    100    0
在系统A或系统B中描述的条件下进行质量定向的自动化制备(Massdirected automated preparative)(MDAP)：
系统A：甲酸盐
·所用制备性柱是Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径；粒径5m)
·UV检测波长：200-320nM
·流速：20ml/分钟
·注射体积：0.5ml
·溶剂A：0.1％甲酸
·溶剂B：95％乙腈+0.05％甲酸
系统B TFA盐
所用制备性柱是Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径；粒径5m)
·UV检测波长：200-320nM
·流速：20ml/分钟
·注射体积：0.5ml
·溶剂A：水+0.1％三氟乙酸
·溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
在下述条件下进行Gilson制备性HPLC：
·柱：75×33mm I.D.，S-5μm，12nm
·流速：30mL/分钟
·注射体积：0.800mL
·室温
·溶剂A：0.1％三氟乙酸的水溶液
·溶剂B：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液
下述实施例用于示例性描述本发明而不是以任何方式对其构成限制。
制备1，1-二甲基乙基-(3-内)-(羟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤a：制备3-亚甲基(methylidene)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
在具有支管(side arm)、搅拌棒、N2进口、隔板塞(septum stopper)的500ml烧瓶中进料入叔丁醇钾的THF(82ml，1M)溶液以及甲基三苯基溴化磷(29.2g，82mmol)。将其在干燥N2下冷却至0℃，通过注射器在0℃下加入无水THF(140ml)。所得到的溶液搅拌20分钟。通过注射器在0℃下加入8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(14.0g，65mmol)的无水THF(ml)溶液，溶液在室温下搅拌1小时，然后用水(6ml)猝灭。混合物酸化至pH为1，在30℃下真空除去THF。残余物用水(450ml)和Ph3PO稀释，甲苯(3×200ml)萃取。水溶液用6N NaOH(～35ml)碱化，乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有机层合并后，用饱和NaCl(3×100ml)洗涤，Na2SO4干燥，蒸发得到粗产物，其通过快速色谱法纯化(400g二氧化硅，含有0.1％ TEA的乙酸乙酯)。回收得到为黄色油状物的3-亚甲基-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(11.3g，81.5％)。LC/MS ESI RT 1.27分钟，MH+214；NMR(CDCl3，400MHz；δ)：1.58ppm(q，2H)，1.80-2.05ppm(m，4H)，2.55ppm(d，2H)，3.28ppm(s，2H)，3.65ppm(s，2H)，4.80ppm(s，2H)，7.29ppm(t，1H)，7.35ppm(t，2H)，7.46ppm(d，2H)。
步骤b：制备(3-内)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇
通过在0℃、N2下，将1.0M硼烷的THF(20ml，20mmol)溶液加入至2.0M 2-甲基-2-丁烯的THF(20ml，40mmol)溶液中制备得到双(3-甲基-丁基)硼烷(disiamylborane)溶液。溶液在0℃下搅拌1小时后，加入3-亚甲基-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1.07g，5mmol)在10ml无水THF中的溶液。在0℃下放置0.5小时后，反应混合物温热至室温，搅拌过夜。该硼烷通过小心加入水(2ml)猝灭。然后将搅拌后的溶液在0℃下通过在30分钟内逐滴加入30％ H2O2(3.87ml，45mmol)的水溶液氧化。反应混合物用3N HCl中和，蒸发除去溶剂。残余物溶于(taken up)乙酸乙酯中。蒸发得到直接用于步骤c的粘性粗油状物。
步骤c：除去苄基，用BOC基团保护
将含有氢氧化钯-碳(Pearlman′s催化剂，2.27g，22％(w/w))的(3-内)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲醇(1.16g)(Schneider等人，Arch.Pharm.，1975，308-365)在乙醇(20ml)和6N HCl(1ml)中的溶液在室温下氢化(55psiH2)2天。通过硅藻土(celite)过滤除去催化剂，滤液真空蒸发。将残余物和二碳酸二叔丁酯(1.63g，7.5mmol)溶解于30ml二烷：1N NaOH(2∶1)中，在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(3×25ml)和水(25ml)之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。残余油状物通过快速色谱法纯化(150g二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯(1∶1，含有0.1％ 2.0M NH3的甲醇溶液))。得到无色油状物(0.65g)。LC/MS ESI RT 1.65分钟，MH+242。NMR(CDCl3，400MHz；δ)4.15ppm(宽峰，2H)，3.64ppm(d，2H)，2.20ppm(宽峰，2H)，1.97ppm(宽峰，2H)，1.85ppm(m，1H)，1.60ppm(m，2H)，1.40-1.50ppm(s+宽峰，11H)。
中间体1：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将2-溴-5-甲基苯甲酸(430mg)的氯仿(10ml)溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(450μl)和三乙胺(450μl)处理。所得到的反应混合物在60℃下加热10分钟，然后用1，1-二甲基乙基-(3-内)-(羟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(470mg)的氯仿(2ml)溶液处理。反应混合物加热回流6小时。冷却后的溶液填入SPE筒(cartridge)(Si，10g)中。用氯仿洗脱，然后蒸发溶剂得到标题化合物(920mg)。LC/MS ESI RT 3.93分钟MH+453。
中间体2：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.79分钟MH+439。
中间体3：1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-3，4-双(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-3，4-双(甲氧基)苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.63分钟MH+499。
中间体4：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-5-氯苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 4.05分钟MH+473。
中间体5：1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-5-(甲氧基)苯甲酸制备得到标题化合物。NMR(d6-DMSO 400MHz；δ)7.84(br，1H)，7.46-7.35(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.56-6.51(m，1H)，4.33-4.10(m’s，4H)，3.81(s，3H)，2.31-1.95(m’s，5H)，1.74-1.64(m，2H)，1.5-1.41(m’s，11H)。
中间体6：1，1-二甲基乙基(3-内)-{[{[5-(乙酰氨基)-2-溴苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由5-(乙酰氨基)-2-溴苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.49分钟MH+496。
中间体7：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-4-甲基苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.91分钟MH+453。
中间体8：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-6-甲基苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.64分钟MH+453。
中间体9：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-5-氟苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.92分钟MH+457。
中间体10：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-3-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-3-氟苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.83分钟MH+457。
中间体11：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-4-氟苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.78分钟MH+457。
中间体12：3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基羧酸甲酯
向搅拌后的二烷(3ml)、碳酸铯(600mg)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑氯化物(8.5mg)和醋酸钯(5.5mg)的混合物中缓慢鼓泡通入氮气，持续5分钟。加入4-[(苯基甲基)氧基]-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(390mg)和3-氯硼酸(231mg)的混合物，将容器密闭。所得到的混合物微波加热(Smith Creator，150℃，10分钟)。冷却后，反应混合物用二氯甲烷(5ml)稀释，通过Hyflo过滤并蒸发。残余物通过色谱法纯化(20g Si，Flashmaster2)，用乙酸乙酯/环己烷(2∶98)洗脱。回收得到为白色固体的标题化合物(280mg)。LC/MS ESI RT 3.88分钟MH+353。
中间体13：3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基羧酸
将含有3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基羧酸甲酯、甲醇(5ml)、四氢呋喃(5ml)和2N氢氧化钠(3ml)的混合物在60℃下加热2小时。冷却后的溶液加入至2N盐酸(50ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。有机部分合并后，干燥(MgSO4)并蒸发得到为白色粉末的标题化合物(380mg)。LC/MS ESIRT 3.74分钟MH+339。
中间体14：1，1-二甲基乙基(3-内)-({[({3′-氯-5-[(基甲基)氧基]-2-联苯基}氨基)羰基]氧基}甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基酸酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 4.09分钟MH+577。
中间体15：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将醋酸钯(6mg)、三乙胺(11μl)和三乙基甲硅烷(125μl)在二氯甲烷(2ml)中的混合物搅拌5分钟，得到黑色悬浮液。逐滴加入1，1-二甲基乙基(3-内)-({[({3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基}氨基)羰基]氧基}甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280mg)的二氯甲烷溶液，所得到的反应混合物搅拌16小时。继续加入醋酸钯(6mg)、三乙胺(11μl)和三乙基甲硅烷(125μl)，继续搅拌24小时。混合物用氯化铵水溶液(5ml)处理，用二氯甲烷(2×5ml)萃取。合并的有机部分蒸发后，残余物溶解于四氢呋喃(2ml)中，然后用1M四丁基氟化铵的THF(1ml)水溶液处理。所得到的溶液搅拌1小时后，真空除去溶剂，得到残余物，其用环己烷稀释后，装填在SPE筒(Si 20g)上。用环己烷/二乙醚混合物洗脱得到标题化合物(180mg)。NMR(d6-DMSO400MHz；δ)7.84-7.65(br，1H)，7.51-7.21(m’s，3H)，7.26-7.21(m，1H，过量)，6.87-6.81(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.39-6.15(br m，1H)，5.16(br，1H)，4.29-4.01(m’s，4H)，2.20-1.26(m’s，18H，过量)。
中间体16：1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
使用制备中间体1所描述的步骤，由2-溴-6-氟苯甲酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 3.45分钟MH+457。
实施例1：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[3′-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
将3′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸(0.05mmol)的氯仿(0.5ml)溶液依次用二苯基磷酰基叠氮化物(11μl)的氯仿(0.2ml)溶液和三乙胺(11μl)的氯仿(0.2ml)溶液处理。所得到的溶液在50℃下保持10分钟，然后用1，1-二甲基乙基-(3-内)-(羟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12mg)的氯仿(0.2ml)溶液处理。加热回流16小时后，将冷却后的溶液通过装填入SPE筒(NH2，500mg)中纯化，然后用氯仿洗脱。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙腈(0.5ml)中，用对甲苯磺酸(10mg)的乙腈(0.5ml)溶液处理，所得到的混合物加热回流3小时。冷却后的溶液通过装填入SPE筒(SCX，500mg)中纯化，然后用甲醇洗涤，用2M氨水的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.33分钟MH+405。
实施例2：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4-氟-4′-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由4-氟-4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.43分钟MH+423。
实施例3：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基-3′，4′-双(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由4′-甲基-3′-(甲氧基)-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.12分钟MH+397。
实施例4：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-丁基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由4′-丁基-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.58分钟MH+393。
实施例5：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[5-氯-4′-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由5-氯-4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.52分钟MH+439。
实施例6：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[6-氯-4’-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由6-氯-4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.48分钟MH+439。
实施例7：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由2′-甲基-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.26分钟MH+351。
实施例8：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由4′-羟基-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.04分钟MH+353。
实施例9：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例1中概述的步骤，由4′-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.35分钟MH+405。
实施例10：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
将(3-内)-[({[(2-溴-5甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45mg)和(3-氯苯基)硼酸(23.4mg)的二甲基甲酰胺(0.75ml)溶液用碳酸钠(30mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)和水(0.25ml)处理。混合物置于密闭反应试管中，微波加热(CEM Explorer，150℃，10分钟，压力250psi，功率100W)。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶解于氯仿(1ml)中，然后依次用2N盐酸(0.5ml)和水(0.5ml)洗涤。有机相分离后，真空除去溶剂。残余物溶解于乙腈(1ml)中，用对甲苯磺酸(20mg)处理。所得到的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，溶液通过装填入SPE筒(SCX，500mg)中纯化，然后用甲醇洗涤，2M氨水的甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂，残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.57分钟MH+385。
实施例11：(3-内)-3-({[({3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基}氨基)羰基]氧基}甲基)-8-氮二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸酯
将1，1-二甲基乙基(3-内)-({[({3′-氯-5-[(苯基甲基)氧基]-2-联苯基}氨基)羰基]氧基}甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11mg)和对甲苯磺酸(12mg)在氯仿(0.5ml)中的溶液微波加热(Smith Creator，100℃，7分钟)。冷却至室温后，真空除去溶剂。所得到的残余物通过闪光管(flash tube)纯化，用DCM/MeOH/NH3(75∶25∶2)洗脱后，得到为对甲苯磺酸盐的标题化合物(7mg)。NMR(d6-DMSO 400MHz；δ)7.80-7.65(m，2H)，7.49-7.13(m’s，13H，过量)，7.05-6.94(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，5.07(s，2H)，4.15-3.90(m’s，4H)，2.36(s，3H)，2.31-2.08(m’s，5H)，1.96-1.80(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)。
实施例12：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯
将1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11mg)和对甲苯磺酸(12mg)在氯仿(0.5ml)中的溶液微波加热(Smith Creator，100℃，7分钟)。冷却至室温后，真空除去溶剂。所得到的残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物(2.5mg)。LC/MSESI RT 2.25分钟MH+387。
实施例13：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，4′-二氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
将1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(44mg)和(2，4-二氯苯基)硼酸(28mg)的二甲基甲酰胺(0.75ml)溶液用碳酸钠(30mg)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg)和水(0.25ml)处理。混合物置于密闭反应试管中，微波加热(CEM Explorer，150℃，10分钟，压力250psi，功率100W)。冷却至室温后，真空除去溶剂。残余物溶解于氯仿(1ml)中，然后依次用2N盐酸(0.5ml)和水(0.5ml)洗涤。有机相分离后，真空除去溶剂。残余物溶解于乙腈(1ml)中，用对甲苯磺酸(20mg)处理。所得到的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，溶液通过装填入SPE筒(SCX，500mg)中纯化，然后用甲醇洗涤，2M氨水的甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂，残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物(20mg)。LC/MS ESI RT 2.6分钟MH+379。
实施例14：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，4′，6′-三甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例13中概述的步骤，将(2，4，6-三甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 1.9分钟MH+380。
实施例15：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，3′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2，3-二甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.47分钟MH+365。
实施例16：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将2，5-二甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.49分钟MH+365。
实施例17：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.4分钟MH+369。
实施例18：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-氟-2-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.41分钟MH+369。
实施例19：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-乙基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-乙基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.48分钟MH+365。
实施例20：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[2-(2-萘基)苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将2-萘基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.50分钟MH+387。
实施例21：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.28分钟MH+355。
实施例22：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基{3′-[(三氟甲基)氧基]-2-联苯基}氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.52分钟MH+421。
实施例23：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基{3′-[(甲氧基)甲基]-2-联苯基}氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将{3-[(甲氧基)甲基]苯基}硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.27分钟MH+381。
实施例24：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.24分钟MH+355。
实施例25：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[2′-(三氟甲基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.45分钟MH+405。
实施例26：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4′-(1，1-二甲基乙基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.65分钟MH+393。
实施例27：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基1，1′：4′，1″-三联苯-2-基氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将4-联苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.64分钟MH+413。
实施例28：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，3′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2，3-二氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.29分钟MH+373。
实施例29：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.38分钟MH+351。
实施例30：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.37分钟MH+351。
实施例31：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.28分钟MH+355。
实施例32：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-4′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2-氟-4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.38分钟MH+369。
实施例33：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氰基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氰基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.21分钟MH+362。
实施例34：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4′-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将[4-(甲氧基)苯基]硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.29分钟MH+367。
实施例35：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[3′-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将[3-(甲氧基)苯基]硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.29分钟MH+367。
实施例36：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(2-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.33分钟MH+371。
实施例37：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[2′-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将[2-(甲氧基)苯基]硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.27分钟MH+367。
实施例38：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(4-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.39分钟MH+371。
实施例39：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.39分钟MH+371。
实施例40：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.42分钟MH+389。
实施例41：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.78分钟MH+403。
实施例42：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.6分钟MH+351。
实施例43：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[3′-氯-4′-氟-5，6-双(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-3，4-双(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.56分钟MH+449。
实施例44：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基-(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.71分钟MH+371。
实施例45：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[3′-氯-4′-氟-4-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.71分钟MH+419。
实施例46：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.54分钟MH+367。
实施例47：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+385。
实施例48：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.78分钟MH+403。
实施例49：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.59分钟MH+351。
实施例50：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.6分钟MH+385。
实施例51：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.74分钟MH+389。
实施例52：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.6分钟MH+355。
实施例53：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-3-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+407。
实施例54：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将苯基硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-3-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.53分钟MH+355。
实施例55：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.71分钟MH+407。
实施例56：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[3′-氯-4-(甲氧基)-2-联苯基]氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[2-溴-4-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.67分钟MH+401。
实施例57：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基[4-(乙酰氨基)-3′-氯-2-联苯基]氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-{[({[5-(乙酰氨基)-2-溴苯基]氨基}羰基)氧基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.45分钟MH+428。
实施例58：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-3-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.66分钟MH+389。
实施例59：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例10中概述的步骤，将(3-氯苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.50分钟MH+389。
实施例60：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
将1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45mg)和(3-氟苯基)硼酸(21mg)在二甲基甲酰胺(0.75ml)中的溶液用三乙胺(42μl)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg)和水(0.25ml)处理。混合物置于密闭反应试管中，微波加热(CEM Explorer，150℃，10分钟，压力250psi，功率100W)。冷却至室温后，真空除去溶剂。残余物溶解于氯仿(1ml)中，然后依次用2N盐酸(0.5ml)和水(0.5ml)洗涤。有机相分离后，真空除去溶剂。将残余物溶解于乙腈(1ml)中，用对甲苯磺酸(20mg)处理。所得到的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，溶液通过装填入SPE筒(SCX，500mg)中纯化，然后用甲醇洗涤，2M氨水的甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂，残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物(4.9mg)。LC/MS ESI RT2.63分钟MH+369。
实施例61：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+389。
实施例62：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+369。
实施例63：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.50分钟MH+369。
实施例64：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，4-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.63分钟MH+373。
实施例65：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.55分钟MH+373。
实施例66：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′，4-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.73分钟MH+383。
实施例67：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.8分钟MH+403。
实施例68：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′，5-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+383。
实施例69：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3，3′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.59分钟MH+383。
实施例70：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4，4′-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+387。
实施例71：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟-3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.65分钟MH+387。
实施例72：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，4-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.81分钟MH+423。
实施例73：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.63分钟MH+403。
实施例74：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-氯-4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.72分钟MH+407。
实施例75：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.59分钟MH+369。
实施例76：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.66分钟MH+389。
实施例77：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.57分钟MH+369。
实施例78：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.46分钟MH+369。
实施例79：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(2-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+369。
实施例80：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+369。
实施例81：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.70分钟MH+389。
实施例82：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+369。
实施例83：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.48分钟MH+369。
实施例84：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-氟苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+373。
实施例85：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，4-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.7分钟MH+365。
实施例86：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.78分钟MH+385。
实施例87：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.68分钟MH+365。
实施例88：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3，3′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.55分钟MH+365。
实施例89：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.70分钟MH+369。
实施例90：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(3-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.62分钟MH+369。
实施例91：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4，4′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.71分钟MH+365。
实施例92：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氯-4′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氯苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.79分钟MH+385。
实施例93：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.70分钟MH+365。
实施例94：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3，4′-二甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-6-甲基苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.55分钟MH+365。
实施例95：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氟-4′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-5-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.70分钟MH+369。
实施例96：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-4′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐
根据实施例60中概述的步骤，将(4-甲基苯基)硼酸与1，1-二甲基乙基(3-内)-[({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯反应生成标题化合物。LC/MS ESI RT 2.64分钟MH+369。
实施例97：(3-内)-[({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
将(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯(47mg)的DMF(1ml)溶液用碳酸钾(17mg)和甲基碘(30μl)处理。16小时后，蒸发除去溶剂，残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.55分钟MH+417。
实施例98：(3-内)-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.22分钟MH+415。
实施例99：(3-内)-[({[(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.45分钟MH+413。
实施例100：(3-内)-[({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)(甲基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.51分钟MH+431。
实施例101：(3-内)-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.47分钟MH+417。
实施例102：(3-内)-[({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)(甲基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.54分钟MH+431。
实施例103：(3-内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
根据实施例97中概述的步骤，由(3-内)-二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯制备得到标题化合物。LC/MS ESI RT 2.45分钟MH+400。
实施例104：(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯
将1，1-二甲基乙基-(3-内)-(羟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(162mg)和2-异氰基-联苯(130.7mg)在DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物直接通过Gilson制备性HPLC纯化，得到(3-内)-3-(联苯-2-基氨基甲酰氧基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(190mg，65％)，将其溶解于12ml二氯甲烷和3ml TFA中。上述混合物在65℃下加热2小时，浓缩后再次溶解于乙酸乙酯(30ml)中。有机相用1N氢氧化钠(10ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥，得到标题化合物(98mg，75％)。LC/MS ESI RT 1.62分钟M+337。
中间体17：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴苯基)氨基甲酸酯
将2-溴苯甲酸(1.00g，5.00mmol)的THF(10mL)溶液加入至装备有磁性搅拌棒的Radleys Carousel反应试管中。然后加入二苯基膦叠氮化物(1.18mL，5.50mmol)，再加入乙胺(1.40mL，10.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.19g，7.50mmol)。在75℃下继续搅拌16小时，通过真空过滤除去沉淀析出的膦酸。然后减压浓缩滤液。残余物溶解于DCM(6ml)中，溶液转移至含有H2O(3mL)的10mL疏水性玻璃料(hydrophobic frit)中。水层用DCM(1×4mL)萃取，合并的有机层用50mL DCM稀释。将该溶液装填在用60mL DCM预处理过的10g正相氨基丙基SPE筒中。然后将筒依次用DCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)、和MeOH(1×60mL)洗脱。在EtOAc级分(fraction)中检测到标题化合物，将其减压浓缩得到标题化合物0.309g(18％)。LC/MSESI RT 1.44分钟，MH+339。
表1中的下述中间体是按照中间体17所概述的步骤制备。
                   表1
  中间体   R1   MS[M+H]   Rt(分钟)
  18   5-氟   358   1.54
  19   6-甲基   354   1.32
  20   4-甲基   354   1.44
  21   4-氟   358   1.39
  22   5-甲基   354   1.46
  23   5-氯   374   1.51
  24   4-氯   374   1.43
  25   6-氟   358   1.28
  26   3-氟   358   1.45
实施例105：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
在4mL玻璃瓶中，将PS-PPh3-Pd(0.020g，0.0026mmol)加入至8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-5-氟苯基)氨基甲酸酯(0.063g，0.18mmol)的DME(1mL)溶液中。向反应混合物中加入3-氯苯基硼酸(0.055g，0.35mmol)的EtOH(1mL)溶液，再加入K2CO3(0.056g，0.41mmol)的H2O(0.5mL)溶液。给玻璃瓶盖上帽子，反应在80℃的Innova振荡器中振摇48小时。通过重力过滤除去树脂，用DME(1×1mL)和EtOH(1×1mL)洗涤，滤液减压浓缩。将残余物溶解于DCM(4mL)中，转移至6mL疏水性玻璃料中。向溶液中加入H2O(2mL)，混和除去碱。分离各层，水层用DCM(1×4mL)洗涤。合并的有机层减压浓缩后，通过Gilson制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.030g，43％)。LC/MS ESI RT 1.73分钟，MH+389。
表2中的下述实施例是按照实施例105中概述的步骤制备。
                            表2
Figure A20058000812600591
  实施例   R1   R2   MS[M+H]   Rt(分钟)
  106   4-氟   苯基   355   1.61
  107   4-氟   3-氯-4-氟-苯基   407   1.69
实施例108：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯
在微波反应试管中，将PS-PPh3-Pd(0.020g，0.0026mmol)加入至8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-5-氯苯基)氨基甲酸酯(0.035g，0.095mmol)的DME(1mL)溶液中。向反应混合物中加入3-氯苯基硼酸(0.030g，0.19mmol)的EtOH(1mL)溶液，再加入K2CO3(0.030g，0.22mmol)的H2O(0.5mL)溶液。给玻璃瓶盖上帽子，然后在165℃下加热10分钟。通过重力过滤除去树脂，用DME(1×1mL)和EtOH(1×1mL)洗涤，减压浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(4mL)中，转移至6mL疏水性玻璃料中。向溶液中加入H2O(2.0mL)，混合除去碱。分离各层，水层用DCM(1×4mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，通过Gilson制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.021g，54％)。LC/MS ESI RT 1.76分钟，MH+405。
表3中的下述实施例按照实施例108中概述的步骤制备。
                            表3
Figure A20058000812600601
  实施例   R1   R2   MS[M+H]   Rt(分钟)
  109   4-氯   3-氯-4-氟苯基   423   1.89
  110   4-氯   苯基   371   1.49
实施例111：制备8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
在具有磁性搅拌棒的4mL玻璃瓶中，将Pd(PPh3)4(0.089g，0.077mmol)加入至8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(0.130g，0.383mmol)的DME(1mL)溶液中。向反应混合物中加入3-氯苯基硼酸(0.090g，0.58mmol)的EtOH(1mL)溶液，再加入K2CO3(0.200g，1.44mmol)的H2O(0.5mL)溶液。给玻璃瓶盖上帽子，然后在80℃下加热16小时。反应混合物减压浓缩后，溶于DCM(4mL)中，转移至6mL疏水性玻璃料中。向溶液中加入H2O(2mL)，混和除去碱。分离各层，水层用DCM(1×4mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，通过Gilson制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.042g，30％)。LC/MS ESI RT 1.74分钟，MH+371。
表4中的下述实施例是按照实施例111中概述的步骤制备。
                          表4
  实施例   R1   R2   MS[M+H]   Rt(分钟)
  112   3-氟   苯基   355   1.29
  113   3-氟   3-氯苯基   389   1.34
  114   3-氟   3-氯-4-氟-苯基   407   1.41
  115   6-氟   苯基   355   1.14
  116   6-氟   3-氯-4-氟-苯基   407   1.30
实施例117：3-{[2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
第一步
在具有磁性搅拌棒的4mL玻璃瓶中，将Pd(PPh3)4(0.089g，0.077mmol)加入至8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴苯基)氨基甲酸酯(0.060g，0.177mmol)的DME(1mL)溶液中。向反应混合物中加入苯基硼酸(0.043g，0.354mmol)的EtOH(1mL)溶液，再加入K2CO3(0.056g，0.407mmol)的H2O(0.5mL)溶液。给玻璃瓶盖上帽子，然后在80℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，溶于DCM(4mL)中并转移至6mL疏水性玻璃料中。向溶液中加入H2O(2mL)，混合除去碱。分离各层，水层用DCM(1×4mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，通过Gilson制备性HPLC纯化，得到8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基2-联苯基氨基甲酸酯(0.050g，83％)。LC/MS ESI RT 1.54分钟，MH+337。
第二步
在氩气下，在具有磁性搅拌棒的玻璃瓶中，将2M MeBr的叔丁基甲基醚(0.700mL，1.49mmol)溶液加入至8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基2-联苯基氨基甲酸酯(0.050g，0.15mmol)在DCM/CH3CN混合物(1∶1)(2mL)中的溶液中。反应在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，产物在高真空下干燥得到标题化合物(0.050g，94％)。LC/MS ESI RT 1.72分钟，MH+351。
根据实施例117中概述的步骤，将适当的硼酸与溴-苯基中间体反应，制备得到表5中的下述实施例。
                             表6
Figure A20058000812600621
  实施例   R1   R2   MS[M+]   Rt(分钟)
  118   6-氟   3-氯苯基   403   1.72
  119   3-氟   苯基   369   1.38
  120   3-氟   3-氯苯基   403   1.53
  121   3-氟   3-氯-4-苯基   420   1.79
  122   5-氟   3-氯苯基   403   1.80
  123   6-氟   苯基   369   1.33
  124   6-氟   3-氯-4-苯基   421   1.53
  125   5-氯   3-氯苯基   420a   1.97
  126   6-甲基   苯基   365   1.37
  127   6-甲基   3-氯苯基   399   1.81
  128   4-氯   苯基   385a   1.53
  129   4-氯   3-氯-4-苯基   438a   1.47
  130   4-甲基   3-氯苯基   399   1.89
  131   5-甲基   苯基   365   1.47
  132   5-甲基   3-氯-4-氟   417   1.87
  133   5-甲基   3-氯苯基   399   1.86
  134   H   3-氯-4-氟苯基   403   1.86
 a[M+1-CH3]
实施例135：3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
根据实施例117中概述的步骤，将8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-4-氯苯基)氨基甲酸酯依次与3-氯苯基硼酸和MeBr反应，得到标题化合物(6.7mg)。NMR(CD3OD，400MHz；δ)：1.92ppm(d，2H)，2.30-2.39ppm(m，4H)，2.80ppm(d，2H)，3.13ppm(s，3H)，3.18ppm(s，3H)，3.85-3.88ppm(m，2H)，7.35-7.49ppm(comp，8H)。
实施例136：3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
根据实施例117第2步骤中概述的步骤，将8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯与MeBr反应，得到标题化合物(43.7mg)。NMR(DMSO，400MHz；δ)：1.69ppm(d，2H)，2.08-2.25ppm(m，4H)，2.45ppm(d，2H)，3.01ppm(s，3H)，3.08ppm(s，3H)，3.81ppm(m，2H)，4.75ppm(t，1H)，7.35-7.49ppm(comp，8H)，9.06ppm(s，1H)。
实施例137：3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
制备(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯
将2-溴-4-氟苯甲酸(1.09g，5.00mmol)的THF(10mL)溶液加入至装备有磁性搅拌棒的圆形(carousel)反应试管中。然后加入二苯基膦叠氮化物(1.18mL，5.50mmol)，再加入乙胺(1.40mL，10.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.19g，7.50mmol)。在75℃下继续搅拌16小时，通过真空过滤除去沉淀析出的膦酸。然后减压浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(6ml)中，溶液转移至含有H2O(3mL)的10mL疏水性玻璃料中。水层用DCM(1×4mL)萃取，合并的有机层用50mLDCM稀释。该溶液装填入用60mL DCM预处理过的10g氨基丙基SPE筒中。然后该筒依次用DCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)、和MeOH(1×60mL)洗脱。在EtOAc级分中检测到标题化合物，将其减压浓缩得到(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(0.343g)。LC/MS ESI RT 1.39分钟，MH+358。
制备3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
在4mL玻璃瓶中，将PS-PPh3-Pd(0.020g，0.0026mmol)加入至(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯(0.068g，0.19mmol)的DME(1mL)溶液中。向反应混合物中加入3-氯4-氟苯基硼酸(0.066g，0.38mmol)的EtOH(1mL)溶液，再加入K2CO3(0.056g，0.41mmol)的H2O(0.5mL)溶液。给玻璃瓶盖上帽子，反应在80℃的振摇器中振摇48小时。通过重力过滤除去树脂，用DME(1×1mL)和EtOH(1×1mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物溶解于DCM(4mL)中，转移至6mL疏水性玻璃料中。向溶液中加入H2O(2mL)，混合除去碱。分离各层，水层用DCM(1×4mL)洗涤。合并的有机层减压浓缩后，通过Gilson制备性HPLC纯化，得到油状物，将其在氩气下，在具有磁性搅拌棒的玻璃瓶中用2M MeBr的叔丁基甲基醚(0.700mL，1.49mmol)在DCM/CH3CN混合物(1∶1)(2mL)中的溶液处理。所得到的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，产物在高真空下干燥得到标题化合物(0.437mg)。NMR(DMSO，400MHz；δ)：1.69ppm(d，2H)，2.10-2.40ppm(m，4H)，2.45ppm(d，2H)，3.02ppm(s，3H)，3.08ppm(s，3H)，3.81ppm(m，2H)，4.75ppm(t，1H)，7.27-7.52ppm(comp，6H)，9.06ppm(s，1H)。
实施例138：3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
根据实施例117中概述的步骤，将8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(2-溴-4-氟苯基)氨基甲酸酯依次与3-氯苯基硼酸和MeBr反应得到标题化合物(31.2mg)。NMR(DMSO，400MHz；δ)：1.75ppm(d，2H)，2.08-2.45ppm(m，4H)，2.46ppm(d，2H)，3.01ppm(s，3H)，3.09ppm(s，3H)，3.81ppm(m，2H)，4.79ppm(t，1H)，7.19ppm(t，1H)，7.19-7.49ppm(comp，6H)，9.16ppm(s，1H)。
实施例139：3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
根据实施例117第2步骤中概述的步骤，将8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯与MeBr反应得到标题化合物(43.7mg)。NMR(DMSO，400MHz；δ)：1.68ppm(d，2H)，2.10-2.45ppm(m，4H)，2.46ppm(d，2H)，3.00ppm(s，3H)，3.07ppm(s，3H)，3.78ppm(m，2H)，4.70ppm(t，1H)，7.23ppm(t，1H)，7.39-7.43ppm(comp，8H)，8.95ppm(s，1H)。
实施例140：(3-内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
制备1，1-二甲基乙基3-(内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将商购得到的3’氯联苯基羧酸(500mg，2.15mmol)的THF(20ml)溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(508μl)、三乙胺(620μl)和1，1-二甲基乙基-(3-内)-(羟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(622mg)处理。反应混合物加热回流12小时，冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，依次用0.5N HCl水溶液、饱和NaHCO3和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗油状物，将其通过快速色谱法纯化。用乙酸乙酯/己烷的1∶3混合物洗脱，得到为油状物的1，1-二甲基乙基3-(内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(904mg)。LC/MS ESI RT 2.97分钟。
制备(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯盐酸盐
将1，1-二甲基乙基3-(内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(904mg)和1HCl在乙醚(10ml)和甲醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。真空蒸发溶剂。将所得到的残余物再次溶解于水(50ml)中，然后用乙醚(2×100ml)洗涤，用2.5N NaOH水溶液(10ml)碱化至pH为13，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥并真空蒸发，得到为白色固体的(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯盐酸盐(550mg)。LC/MS ESI RT 1.83分钟MH+371。
制备[(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯
将NaBH4溶液(20.4mg)加入至(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯盐酸盐(100mg，0.27mmol)和甲醛(102.6μl，37％水溶液，10.8mmol)在甲醇(5ml)中的混合物中。所得到的溶液在室温下搅拌48小时。向反应混合物中加入更多甲醛(100μl)和NaBH4(20mg)。在室温下搅拌12小时后，真空蒸发溶剂后得到残余物，将其在DCM(6ml)和水(6ml)之间分配。有机层分离后，装填入2g NH2SPE筒中，依次用DCM(3×5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)和甲醇(2×5ml)洗脱。合并最后的DCM级分和两部分乙酸乙酯级分后，蒸发得到为白色固体的(3-内)-二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯(70mg)。LC/MS ESI RT 1.92分钟M+385。
制备(3-内)-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物
将[(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯(48mg)在DMF(2ml)和乙腈(2ml)中的溶液用甲基溴(50μl 2M的叔丁基乙基醚溶液)处理。在室温下搅拌12小时后，真空蒸发溶剂得到标题化合物(57mg)。LC/MS ESI RT 1.81分钟M+399。
本发明化合物具有1.5μM或者更低的IC50值。
缩写
BOC     叔丁氧基羰基
DCM     二氯甲烷
DME     二甲氧基乙烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
ESI     电喷射离子化
HPLC    高压液相色谱
LC/MS   液相色谱/质谱
MDAP    质量定向的自动化制备
Rt      保留时间
SPE     固相萃取
TEA     三乙胺
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
                        生物学实施例
通过下述体外和体内功能性试验测量本发明化合物对于M3 mAChR的抑制作用。
通过钙动员分析对受体活化的抑制作用：
通过按照前述方法(H.M.Sarau等人，1999.Mol.Pharmacol.56，657-663)对受体活化的钙动员进行监测，分析对于表达在CHO细胞上的mAChRs的刺激作用。将稳定表达M3 mAChRs的CHO细胞平铺在96孔黑壁/干净底板中。18-24小时后，吸出培养基，用100μl负载培养基(含厄尔盐(Earl’s salts)、0.1％ RIA-级BSA(Sigma，St.Louis MO)和4μM Fluo-3-乙酰氧基甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-3 AM，分子探针，Eugene，OR)的EMEM)替换，接着在37℃培养1小时。然后吸出含染料的培养基，用新鲜培养基(没有Fluo-3AM)替换，接着将细胞在37℃培养10分钟。然后，将细胞洗涤3次，接着在100μl试验缓冲液(0.1％明胶(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mM葡萄糖、20mMHEPES(pH 7.4))中在37℃培养10分钟。加入50μl化合物(在试验中1×10-11-1×10-5M最终)，接着将该板在37℃培养10分钟。然后，将板置于荧光强度板读数器(fluorescent light intensity plate reader)(FLIPR，分子探针)中，在那里将负载染料的细胞暴露于来自6瓦特氩气激光的激发光(488nm)中。通过以50μl/秒的速度加入50μl乙酰胆碱(0.1-10nM最终)来激活细胞，该乙酰胆碱在含0.1％ BSA的缓冲液中制得。以细胞溶质钙浓度的改变监测，根据566nm处发射强度的变化，测定钙动员。发射强度的改变直接涉及细胞溶质钙水平。使用冷却的CCD摄影机同时测定从所有96孔中发射出的荧光。每隔一秒收集数据点。然后使用GraphPad PRISM软件将此数据绘图并分析。
乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩-效能和作用持续时间
在醒的不受限制的Balb C小鼠(n＝6每组)中测量对乙酰甲胆碱的气道反应性。使用气压计体积描记法测量延长的停顿(enhanced pause)(Penh)，无单位测定已经表明其与在支气管受乙酰甲胆碱(2)攻击期间发生的气道阻力变化有关。将小鼠用在50μl媒介物(vehicle)(10％ DMSO)中的50μl化合物(0.003-10μg/小鼠)通过鼻内(i.n.)预处理，然后放入体积描记室中，在给药后持续一定的时间(15分钟-96小时)。为了测量效力大小，测量了针对某给定药物的剂量响应情况，并且全部测量都是在鼻内给药后持续15分钟。为了测量作用持续时间，在鼻内给药之后15分钟至96小时内的任何位置进行测量。
一旦进入室中后，让小鼠平衡10分钟，然后进行持续5分钟的基线Penh测定。然后，用乙酰甲胆碱气雾剂(10mg/ml)攻击小鼠2分钟。从获得乙酰甲胆碱气雾剂开始，连续记录Penh 7分钟，随后继续记录5分钟。采用GraphPad PRISM软件对各小鼠的数据进行分析作图。该试验可以测得所施用化合物的作用持续时间。
本发明化合物可用于治疗各种适应症，包括但不限于呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿、以及变应性鼻炎。
                          制剂和给药
因此，本发明进一步提供了一种药物制剂，其中含有式(I)化合物、或者其可药用盐、溶剂化物、或生理学功能的衍生物(如盐和酯)、和可药用载体或赋形剂、以及任选的一种或多种其它治疗成分。本发明可用于治疗需要接受该治疗的哺乳动物，包括人。
下文中的术语“活性成分”是指式(I)化合物、或者其可药用盐、溶剂化物、或生理学功能的衍生物。
式(I)化合物可以通过经口或鼻吸入给药。
用于通过吸入局部递送至肺部的干燥粉末组合物例如可以以如明胶的胶囊和药筒的形式、或者如层压铝箔的小泡(blisters)形式存在，并用于吸入器或吹入器中。粉末混合物制剂通常含有用于吸入本发明化合物的粉末混合物和适宜的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如单-、二-或多糖(如乳糖或淀粉)、有机或无机盐(如氯化钙、磷酸钙或氯化钠)、多元醇(如甘露糖醇)、或者它们的混合物，或者含有一种或多种添加物质，例如包含在混合制剂中以改善制剂化学和/或物理稳定性或性能的添加剂(将在下面讨论)、或者它们的混合物。优选使用乳糖。每枚胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg任选与其它治疗活性成分联合(combination)的式(I)化合物。或者，本发明化合物可以以不含赋形剂的形式存在，或者可以通过例如协同沉淀或包衣形成含有所述化合物、任选的其它治疗活性物质、以及赋形剂材料的颗粒。
药物分配器(medicament dispenser)适宜为选自贮库干粉吸入器(reservoirdry powder inhaler)(RDPI)、多剂量干粉吸入器(MDPI)或计量吸入器(MDI)中的分配器类型。
贮库干粉吸入器(RDPI)是指具有适合含有干粉形式的多剂量(非计量)药物的贮库型包装的吸入器，并且这种吸入器包括计量由该贮库至递送位置的药物剂量的装置。该计量装置可以含有例如计量杯或穿孔板，其可以从第一位置(其中计量杯被贮库中的药物所装满)移动至第二位置(其中该被计量的药物剂量可供患者吸入给药)。
多剂量干粉吸入器(MDPI)是指适合分配(dispensing)干粉形式的药物的吸入器，其中药物被包含在含有(或者以其它方式运送)多个明确剂量(或者其部分)药物的多剂量包装中。在一优选方面，所述载体具有泡状包装形式，但是其也可以例如含有以胶囊为基础的包装形式或者是这样的形式，即药物可以通过任何适当的方法包括印刷(printing)、涂抹(painting)和真空吸收(vacuum occlusion)涂布在该形式的载体上。
所述制剂在使用中可以被预先计量(pre-metered)(例如Diskus，参见GB2242134或者Diskhaler，参见GB 2178965、2129691和2169265)或者按照计量使用(例如Turbuhaler，参见EP 69715)。单位剂量装置的实例是Rotahaler(参见GB 2064336)。Diskus吸入装置含有由具有沿着其长度方向间隔分布的多个凹槽的基底片以及盖片(lid sheet)形成的长条，所述盖片密封但可剥地封闭到上面以形成多个容器，每个容器中包括含有优选与乳糖组合的式(I)化合物的可吸入制剂。所述长条优选具有足够的柔韧性以缠绕在滚筒上。所述盖片和基底片优选具有未与另一端密封的引导端(leading end)部分，并且至少一个所述引导端部分具有与缠绕装置相连的结构。另外，优选所述基底片和盖片之间的密封式封闭(hermetic seal)沿着其整个宽度方向延伸。所述盖片可以优选沿着纵向方向从所述基底片的第一末端由基底片剥离。
一方面，所述多剂量包装是这样一种小泡包装形式，其中含有用于密封干燥粉末形式的药物的多个小泡。这些小泡典型地按照易于从其中释出药物的常规方式分布。
一方面，所述多剂量小泡包装含有多个通常以环状方式排列在盘形小泡包装上的小泡。另一方面，所述多剂量小泡包装为长形的形式，例如包括长条或长带。
所述多剂量小泡包装优选指两个彼此安全(secured)剥离开的部件(members)。美国专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645中描述了这种常见类型的药物包装。在这方面，所述装置通常具有含有用于剥离开各部件以进入到各药物剂量的剥离装置的开口位置。所述装置适合用于其中可剥离部件为长形片的情形，这样的装置可以提供沿着其长度方向间隔分布的多个药物容器，并且这种装置具有用于依次索引每个容器的索引装置(indexingmeans)。所述装置更优选适合用于其中片之一是在其中具有多个口袋(pockets)的基底片、而另一片为盖片的情形，各口袋和盖片的相邻部分分别形成一个容器，所述装置含有将盖片和基底片在开口位置拉开的推动装置。
计量吸入器(MDI)是指适合分配气雾剂形式的药物的药物分配器，其中药物被包含在适合含有推进剂类的气雾剂药物制剂的气雾剂容器中。这种气雾剂容器典型地具有向患者释出气雾剂形式的药物制剂的计量阀，例如滑阀。所述气雾剂容器通常被设计成在每次借助于阀门作用之后递送出预定剂量的药物，其既可以在保持容器固定的同时通过挤压阀门打开，也可以在保持阀门固定的同时通过挤压容器打开。
通过吸入局部递送至肺部的喷雾剂组合物可以被配制成例如含水溶液剂或混悬剂形式或者借助于适宜的液化推进剂从加压包装例如剂量吸入器中递送出来的气雾剂形式。适合吸入的气雾剂组合物可以是混悬剂或溶液剂，并且通常含有任选与另一种治疗活性成分和适宜的推进剂相结合的式(I)化合物，适宜的推进剂例如碳氟化合物或含氢氯氟烃或者它们的混合物，特别是氢氟烷烃如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或者它们的混合物。二氧化碳或者其它适宜的气体也可被用作推进剂。所述气雾剂组合物可以不含赋形剂，或者可以任选含有本领域熟知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂如油酸或卵磷脂以及潜溶剂如乙醇。加压制剂通常可以保留在用阀门(例如计量阀)关闭的金属罐(如铝罐)中，并按照尺寸大小固定在具有接口的操作装置(actuator)中。
通过吸入给药的药物最好具有一定的粒径。吸入至支气管系统以局部递送至肺部的最佳空气动力学粒径通常为1-10μm，优选为2-5μm。吸入至肺泡区域以实现全身性递送至肺部的最佳空气动力学粒径为大约5-3μm，优选为1-3μm。当吸入到小气道时，空气动力学大小超过20μm的颗粒通常显得过大。制剂的平均空气动力学粒径可以通过例如级联挤压法(cascadeimpaction)测量。平均几何粒径可以通过例如激光衍射、光学方法测量。
为了获得理想的粒径，所制得的活性成分颗粒可以通过常规方法来降低粒径，例如通过可控结晶、微粉化或者超微研磨(nanomilling)。通过风力分级(air classification)可以分离出需要的部分。或者，具有所需大小的颗粒可以直接通过例如喷雾干燥制得，控制喷雾干燥的参数可以得到具有所需粒径范围的颗粒。所述颗粒优选为结晶，当然无定形物质在适合的情形中也可以使用。当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒径通常可以远远大于本发明的吸入药物，从而使得这种“粗”载体不能被吸收。当赋形剂是乳糖时，其通常以粉碎的乳糖形式存在，其中不超过85％的乳糖颗粒具有60-90μm的MMD，并且其中不少于15％具有小于15μm的MMD。除载体以外的干粉混合物形式的添加剂(additive)材料既可以是可吸收的(即在空气动力学上小于10微米)，也可以是不可吸收的(即在空气动力学上大于10微米)。
可使用的适宜添加剂材料包括氨基酸如亮氨酸；水溶性或水不溶性、天然或合成的表面活性剂如卵磷脂(如大豆卵磷脂)和固态脂肪酸(如月桂酸、棕榈酸和硬脂酸)及其衍生物(如盐和酯)；磷酸卵磷脂；糖酯。添加剂材料还可以包括着色剂、掩味剂(如糖精)、抗静电剂、润滑剂(参见例如已公开的PCT专利申请号WO 87/905213，其教导在此引入作为参考)、化学稳定剂、缓冲剂、防腐剂、吸收促进剂、以及本领域普通技术人员已知的其它材料。
在活性物质或者含有活性物质的颗粒上还可以使用持续释出的包衣材料(例如硬脂酸或者聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸)(参见例如专利号US3,634,582、GB 1,230,087、GB 1,381,872，其教导在此引入作为参考)。
通过加入诸如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或者抗氧化剂的试剂，使用含水或非水媒介物可以配制得到鼻内喷雾剂。
通过加入诸如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗微生物剂的试剂，使用含水媒介物可以配制得到通过nebulation的吸入溶液剂。它们可以通过过滤或者在高压灭菌器中加热灭菌，或者以有菌产品形式存在。
优选的单位剂量制剂是那些含有上述有效剂量或其合适部分的活性成分的制剂。
除非文中另有要求，本说明书和权利要求书中通篇使用的术语‘含有’及其变型例如‘包括’和‘含’应该被理解为包括所述整体或步骤或者整体集合在内，但并不排除任何的其它整体或步骤或者整体集合。
在此将本说明书中引用的全部出版物，包括但并不限于专利和专利申请引入作为参考，就好像每篇单独出版物的全部内容被具体和单独引入作为参考一样。
前面的描述对包括优选实施方案在内的本发明进行了充分的公开。对本文所具体公开的实施方案进行的各种变型和改进均落入后面的权利要求书范围之内。不必进一步详尽描述的是，据信本领域技术人员可以借助于前述说明最大程度地利用本发明。因此，本文中的实施例只能被理解为示例性说明，而不是以任何方式对本发明的范围构成限制。要求给予独占权或特权保护的本发明实施方案如后文所述。

Claims (12)

1.如下所示的式(I)化合物
其中：
n是0或1；
Ha是在外位上的氢原子；
R1和R2独立地选自化学键、氢和甲基；
R3选自氢和C1-4烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、被卤素取代的C1-4烷基、(CR9R9)qORa、被羟基取代的C1-4烷基、以及(CR9R9)qNC(O)Ra；
R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、被卤素取代的C1-4烷基、(CR9R9)qORa、被羟基取代的C1-4烷基以及(CR9R9)qNC(O)Ra；或者R6、R7或R8基团中的两个一起可以形成5-6元饱和或不饱和环；并且其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂烷基、杂环、杂环烷基可以任选被取代；
Ra选自氢、C1-4烷基和被卤素取代的C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
q是0，或者为1-4的整数；
X-是生理学上可接受的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。
2.根据权利要求1的化合物，其选自实施例1-140的化合物。
3.根据权利要求1的化合物，其选自：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯
(3-内)-3-[({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)(甲基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，4-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′，4-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8，8-二甲基-3-({[(4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-({[(6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物。
4.根据权利要求3的化合物，其选自：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(2′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′，5-二氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(5-氟-3′-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′，4-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(5-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8，8-二甲基-3-({[(4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；以及
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯。
5.根据权利要求4的化合物，其选自：
(3-内)-3-[({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-[({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-3-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基2-联苯基氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-5-羟基-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐；
(3-内)-3-({[(3′-氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，5-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-5-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′，5-二氯-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-3，4′-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-6-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′-氯-4′，6-二氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基(3′，5-二氯-4′-氟-2-联苯基)氨基甲酸酯；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-{[(2-联苯基氨基)羰基]氧基}-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-({[(3′-氯-4′-氟-4-甲基-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-({[(5-氟-2-联苯基)氨基]羰基}氧基)-8，8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物。
6.用于治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1的化合物及其可药用载体。
7.抑制需要的哺乳动物中乙酰胆碱与其受体结合的方法，所述方法包括给药安全和有效量的根据权利要求1的化合物。
8.治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的其中乙酰胆碱与所述受体结合的疾病的方法，所述方法包括给药安全和有效量的根据权利要求1的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿以及变应性鼻炎。
10.根据权利要求8的方法，其中通过经口或鼻吸入给药。
11.根据权利要求8的方法，其中给药是通过选自贮库干粉吸入器、多-剂量干粉吸入器或或计量吸入器的药剂分配器进行的。
12.根据权利要求11的方法，其中所述化合物的作用持续时间为24小时或更长。
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