JP2007518740A - ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。
Description
(技術分野)
本発明は、新規ビフェニル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン化合物のオレフィン誘導体、医薬組成物、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在気道疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
本発明は、新規ビフェニル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン化合物のオレフィン誘導体、医薬組成物、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在気道疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
(背景技術)
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、7回膜貫通型ドメインを有するG−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。mAChRにはM1−M5と呼ばれる5つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの5つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3mAChRは、収縮反応を仲介する。報文については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58:319−79)を参照のこと。
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、7回膜貫通型ドメインを有するG−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。mAChRにはM1−M5と呼ばれる5つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの5つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3mAChRは、収縮反応を仲介する。報文については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58:319−79)を参照のこと。
肺において、mAChRは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるmAChRの発現および機能の報文については、FryerおよびJacoby(1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5,pt 3)S 154−60)を参照のこと。
mAChRの3つのサブタイプ、M1、M2およびM3mAChRが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するM3mAChRは筋収縮を仲介する。M3mAChRの刺激は、刺激性G蛋白質Gq/11(Gs)の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。M3mAChRは、肺の粘膜下腺においても見出される。M3mAChRのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
M2mAChRは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約50−80%を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、cAMP産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのM2mAChRは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのM2mAChRは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性M2mAChRも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
M1mAChRは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性M2ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する(Fryerら.1999 Life Sci 64(6−7)449−55)。このmAChR機能障害は、M3mAChRの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのmAChR介在疾患状態における治療剤として強力なmAChRアンタゴニストを同定することは有用であろう。
COPDは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はCOPDの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ5000万人が喫煙しており、1日に推定3000人が喫煙を始めている。結果として、COPDは、2020年までに、世界的な健康負荷として上位5位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、COPDの第一治療剤として「優れた(gold)基準」と見なされている(Pauwelsら.2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163:1256−1276)。
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、イプラトロピウムブロミド(アルブテロールと組み合わせたAtrovent(登録商標)およびCombivent(登録商標))は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、COPD患者に緩和をもたらすためには、1日に4回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性チオトロピウムブロミド(Spiriva(登録商標))が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびCOPDのごとき気道の機能亢進障害の処置のために1日1回投与され得る、mAChRでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
mAChRは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および/または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
(発明の概要)
本発明は、アセチルコリンがmAChRに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)介在疾患の処置方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、アセチルコリンがmAChRに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)介在疾患の処置方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法にも関連する。
本発明は、式(I)の新規化合物、ならびに式(I)の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
本発明において有用な式(I)の化合物は、構造式:
(I)
[式中:
nは、0または1であり;
Haは、エキソ位にある水素原子であり;
R1およびR2は独立して、結合、水素およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−4アルキルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、ハロ置換C1−4アルキル、(CR9R9)qORa、ヒドロキシ置換C1−4アルキルおよび(CR9R9)qNC(O)Raからなる群より選択され;
[式中:
nは、0または1であり;
Haは、エキソ位にある水素原子であり;
R1およびR2は独立して、結合、水素およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−4アルキルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、ハロ置換C1−4アルキル、(CR9R9)qORa、ヒドロキシ置換C1−4アルキルおよび(CR9R9)qNC(O)Raからなる群より選択され;
R6、R7およびR8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキル、(CR9R9)qORa、ヒドロキシ置換C1−4アルキルおよび(CR9R9)qNC(O)Raからなる群より選択されるか;またはR6、R7もしくはR8部分のいずれか2つは一緒になって、5ないし6員の飽和または不飽和環を形成してもよく;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環アルキル基は所望により置換されていてもよく;
Raは、水素、C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルキルからなる群より選択され;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
qは0であるか、または1ないし4の値を有する整数であり;
X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである]
により表される。
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
qは0であるか、または1ないし4の値を有する整数であり;
X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである]
により表される。
部分を含む全てのアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、本明細書中以下に定義するように、所望により置換されていてもよい。
本明細書中用いるように、用語「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
本明細書用いるように、「所望により置換されている」は、特に定義されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換C1−10アルキル;C1−10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;S(O)m’C1−10アルキル[ここで、m’は0、1または2である]、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル;アミノ、一および二置換アミノ、例えば、NR10R11基においてのような;NHC(O)R9;C(O)NR10R11;C(O)OH;S(O)2NR10R11;NHS(O)2R9、C1−10アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはt−ブチル;ハロ置換C1−10アルキル、例えば、CF3;所望により置換されているアリール、例えばフェニル、または所望により置換されているアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、所望により置換されている複素環、所望により置換されている複素環アルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル;C1−10アルコキシ;S(O)m’C1−10アルキル;アミノ、一および二置換アルキルアミノ、例えば、NR10R11基においてのような;C1−10アルキルまたはハロ置換C1−10アルキル、例えばCF3により1ないし2回置換されていてもよい。
本明細書中用いるように、以下の用語は:
・「ハロ」は全てのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
・「C1−10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、1ないし10個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
・「ハロ」は全てのハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
・「C1−10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、1ないし10個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
・本明細書中用いられる「シクロアルキル」は、好ましくは3ないし8個の炭素からなる環状部分を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されず、
・本明細書中用いられる「アルケニル」は、鎖長がそこに制限されない限り、2−10個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を意味し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むが、これらに限定されず、
・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い;
・本明細書中用いられる「アルケニル」は、鎖長がそこに制限されない限り、2−10個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を意味し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むが、これらに限定されず、
・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い;
・「ヘテロアリール」(それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて)は、5−10員の芳香環系を言い、ここで、1またはそれ以上の環は、N、OまたはSからなる群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
・「複素環」(それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて)は、飽和されているまたは部分的に飽和されていない4−10員の環系を言い、ここで、1またはそれ以上の環は、N、OまたはSからなる群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含み;例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンであるが、これらに限定されない。さらに、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されてもよく、
・本明細書中用いられる「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」は、別記しない限り、上で定義したようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合された上で定義したようなC1−10アルキルを意味し、
・「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物S(O)を言い、用語「チオ」は、硫化物を言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたS(O)2部分を言い、
・本明細書中用いられる「式中、2つのR1部分(または2つのY部分)は一緒になって、5または6員の飽和または不飽和環を形成する」は、芳香環系、例えばナフタレンの形成を意味するか、または6員の部分的に飽和されているまたは飽和されていない環、例えばC6シクロアルケニル、すなわちヘキセン、またはC5シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンが結合したフェニル部分を意味する。
本発明の例示的化合物は、本明細書の実施例1ないし140を含む。
・本明細書中用いられる「式中、2つのR1部分(または2つのY部分)は一緒になって、5または6員の飽和または不飽和環を形成する」は、芳香環系、例えばナフタレンの形成を意味するか、または6員の部分的に飽和されているまたは飽和されていない環、例えばC6シクロアルケニル、すなわちヘキセン、またはC5シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンが結合したフェニル部分を意味する。
本発明の例示的化合物は、本明細書の実施例1ないし140を含む。
好ましい式(I)の化合物は:
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む。
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む。
本発明において有用なより好ましい式(I)の化合物は:
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;および
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート
を含む。
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;および
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート
を含む。
本発明において有用なさらにより好ましい式(I)の化合物は:
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む。
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む。
本発明の特に好ましい化合物は:
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
を含む。
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
を含む。
(調製方法)
式(I)の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なRX基(X=1ないし7)を有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式(I)の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。スキームは式(I)の化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
試薬および条件:a)アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、CHCl3;b)HX、溶媒
スキーム1
式(I)の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なRX基(X=1ないし7)を有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式(I)の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。スキームは式(I)の化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
試薬および条件:a)アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、CHCl3;b)HX、溶媒
スキーム1
スキーム1に示すように、所望の式(I)の化合物は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)試薬を用いて、適切なビフェニル酸1と適宜保護されている[3.2.1]二環式アルコール2のCurtius反応を介することにより、調製され得る。標準的な条件を用いて、例えば、アセトニトリル中、p−トルエンスルホン酸を用いて処理することにより、保護基を除去し、式(I)の化合物を得る。
必要とされる[3.2.1]二環式アルコール2は市販されていないが、文献(T.Momoneら,J.C.S.Perkin.Trans.1,9,1997,1307−14)において以前記載されているように、化合物6から調製できる。スキーム2に示すように、化合物7は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムtert−ブトキシドのごとき標準的な試薬を用いて、化合物6のWittig反応により調製した。ジシアミルボランを用いてアルケン7をヒドロホウ素化し、次いで、酸化することにより、アルコール8を生じた。続いて、水素化条件にてベンジル部分を除去し、次いで、標準的な条件下にてBOC基を用いて環窒素を保護することにより、例えば、水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下にてジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて処理することにより、所望のアルコール2を得た。
別法では、適当なビ−フェニル酸1が市販されていないならば、所望の式(I)の化合物はスキーム3に記載のようにも調製され得る。
試薬および条件:a)アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、b)Pd(Ph)4、塩基、DMF/H2Oc)HX、溶媒
スキーム3
スキーム3
適当なカルボン酸3は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)試薬を用いて、Curtius反応を介して、適宜保護されている[3.2.1]二環式アルコール2と反応され得る。このように形成された中間体4は、当該技術分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸ナトリウムのごとき塩基またはトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミドおよび水中での、触媒テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を用いた鈴木カップリングを利用して、適当なボロン酸5にカップリングされ得る。標準的な条件を用いて、例えば、アセトニトリル中、p−トルエンスルホン酸を用いて処理することにより、4上の保護基を除去し、式(I)の化合物を得る。
スキーム4に示すように、一般式(I)の化合物がジメチル4級塩(R1およびR2=CH3)である場合、それは、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、炭酸カリウムのごとき塩基と、臭化メチルまたはヨウ化メチルのごとき適当なアルキル化試薬を用いて、対応する2級アミン(I、R1=R2=H)と反応させることにより調製されてもよい。
一般式(I)の化合物は、スキーム6に示すように調製されてもよい。適当なカルボン酸3は、当該技術分野においてよく知られている標準的な試薬、例えば、市販されているアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)試薬を用いて、Curtius反応を介して、市販されている二環式アルコール9と反応され得る。このように形成された中間体10は、当該技術分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、DMEおよび水中での、ポリマーに支持された(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を用いた鈴木カップリングを利用して、適当なボロン酸5にカップリングされ、式(I)(R1=CH3、R2=なし)を生じ得る。この化合物と適当なメチル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたはメチルブロミドを反応させることにより、式(I)(R1=R2=CH3)の対応するジメチル4級塩をもたらす。
試薬および条件:a)アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、b)PS−Ph3−Pd、塩基、DME/H2Oc)MeBrまたはMeI、DCM/アセトニトリル
スキーム6
スキーム6
(合成実施例)
ここで、本発明は、以下の実施例を参照することにより記載され得る。実施例は単なる例示であり、および本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献に記載の方法に従って調製される。文献に記載されていない中間体の調製は以下に示す。別記しない限り、Merck9385シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。以下の条件下にてLC/MS分析を行った:
・カラム:3.3cm×4.6mm ID,3um ABZ+PLUS
・流速:3ml/分
・注入量:5μl
・温度:室温
・溶媒A:0.1%のギ酸+10mMの酢酸アンモニウム
B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
・勾配:
ここで、本発明は、以下の実施例を参照することにより記載され得る。実施例は単なる例示であり、および本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献に記載の方法に従って調製される。文献に記載されていない中間体の調製は以下に示す。別記しない限り、Merck9385シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。以下の条件下にてLC/MS分析を行った:
・カラム:3.3cm×4.6mm ID,3um ABZ+PLUS
・流速:3ml/分
・注入量:5μl
・温度:室温
・溶媒A:0.1%のギ酸+10mMの酢酸アンモニウム
B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
・勾配:
系Aまたは系Bにおいて記載の条件下にて質量特異的自動分取(Mass directed automated preparative)(MDAP)を行った:
系A:ギ酸塩
・用いた分取用カラムはSupelcosil ABZplus(内径 10cm×2.12cm;粒径 5m)だった。
・UV検出波長:200−320nM
・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:0.1%のギ酸
・溶媒B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
・用いた分取用カラムはSupelcosil ABZplus(内径 10cm×2.12cm;粒径 5m)だった。
・UV検出波長:200−320nM
・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:0.1%のギ酸
・溶媒B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
系B:TFA塩
・用いた分取用カラムはSupelcosil ABZplus(内径 10cm×2.12cm;粒径 5m)だった。
・UV検出波長:200−320nM
・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
・用いた分取用カラムはSupelcosil ABZplus(内径 10cm×2.12cm;粒径 5m)だった。
・UV検出波長:200−320nM
・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
Gilson分取用HPLCを以下の条件にて行った:
・カラム:75×33mm I.D.,S−5um,12nm
・流速:30mL/分
・注入量:0.800mL
・室温
・溶媒A:水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
・カラム:75×33mm I.D.,S−5um,12nm
・流速:30mL/分
・注入量:0.800mL
・室温
・溶媒A:水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
以下の実施例は本発明の例示であり、決して本発明を限定するものではないことが意図される。
1,1−ジメチルエチル−(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸塩の調製
工程a:3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製
スターラーバー、N2吸入口および中栓付の500mlの枝付きフラスコに、THF(82ml,1M)中のカリウムtert−ブトキシドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(29.2g,82mmol)の溶液を加えた。それを乾燥N2下にて0℃に冷却し、次いで、無水THF(140ml)を0℃でシリンジから加えた。イリド溶液を20分間攪拌した。無水THF(ml)中の8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(14.0g,65mmol)を0℃でシリンジから加え、次いで、その溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、水(6ml)でクエンチした。混合物をpH1に酸性化し、次いで、THFを30℃で真空除去した。残りを水(450ml)で希釈し、次いで、トルエン(3×200ml)を用いてPh3POを抽出した。その水溶液を6NのNaOH(約35ml)を用いて塩基性化し、次いで、酢酸エチル(3×200ml)を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl(3×100ml)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(400gのシリカ,0.1%のTEA含有の酢酸エチル)により精製した。3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを黄色油状物(11.3g,81.5%)として回収した。LC/MS ESI RT 1.27分 MH+ 214;NMR(CDCl3,400MHz;δ):1.58ppm(q,2H),1.80−2.05ppm(m,4H),2.55ppm(d,2H),3.28ppm(s,2H),3.65ppm(s,2H),4.80ppm(s,2H),7.29ppm(t,1H),7.35ppm(t,2H),7.46ppm(d,2H).
工程a:3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製
スターラーバー、N2吸入口および中栓付の500mlの枝付きフラスコに、THF(82ml,1M)中のカリウムtert−ブトキシドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(29.2g,82mmol)の溶液を加えた。それを乾燥N2下にて0℃に冷却し、次いで、無水THF(140ml)を0℃でシリンジから加えた。イリド溶液を20分間攪拌した。無水THF(ml)中の8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(14.0g,65mmol)を0℃でシリンジから加え、次いで、その溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、水(6ml)でクエンチした。混合物をpH1に酸性化し、次いで、THFを30℃で真空除去した。残りを水(450ml)で希釈し、次いで、トルエン(3×200ml)を用いてPh3POを抽出した。その水溶液を6NのNaOH(約35ml)を用いて塩基性化し、次いで、酢酸エチル(3×200ml)を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl(3×100ml)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(400gのシリカ,0.1%のTEA含有の酢酸エチル)により精製した。3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを黄色油状物(11.3g,81.5%)として回収した。LC/MS ESI RT 1.27分 MH+ 214;NMR(CDCl3,400MHz;δ):1.58ppm(q,2H),1.80−2.05ppm(m,4H),2.55ppm(d,2H),3.28ppm(s,2H),3.65ppm(s,2H),4.80ppm(s,2H),7.29ppm(t,1H),7.35ppm(t,2H),7.46ppm(d,2H).
工程b:(3−エンド)−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノールの調製
0℃、N2下にて、THF(20ml,20mmol)中の1.0MのボランをTHF(20ml,40mmol)中の2−メチル−2−ブテンの2.0Mの溶液へ加えることにより、ジシアミルボランの溶液を調製した。溶液を1時間0℃で攪拌し、その後、10mlの無水THF中の3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.07g,5mmol)を加えた。0℃で0.5時間後、反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌しておいた。水(2ml)を注意深く加えることにより、ボランをクエンチした。次いで、30%のH2O2(3.87ml,45mmol)の水溶液を30分間にわたって滴下して加えることにより、攪拌溶液を0℃で酸化した。反応混合物を3NのHClを用いて中和し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理した。蒸発により、粘性粗油状物を得、これを直接工程cに用いた。
0℃、N2下にて、THF(20ml,20mmol)中の1.0MのボランをTHF(20ml,40mmol)中の2−メチル−2−ブテンの2.0Mの溶液へ加えることにより、ジシアミルボランの溶液を調製した。溶液を1時間0℃で攪拌し、その後、10mlの無水THF中の3−メチリデン−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.07g,5mmol)を加えた。0℃で0.5時間後、反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌しておいた。水(2ml)を注意深く加えることにより、ボランをクエンチした。次いで、30%のH2O2(3.87ml,45mmol)の水溶液を30分間にわたって滴下して加えることにより、攪拌溶液を0℃で酸化した。反応混合物を3NのHClを用いて中和し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理した。蒸発により、粘性粗油状物を得、これを直接工程cに用いた。
工程c:ベンジル基の除去およびBOC基を用いた保護
エタノール(20ml)および炭素上の水酸化パラジウム(Pearlman’s触媒,2.27g,22重量%)を含む6NのHCl(1ml)中の(3−エンド)−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノール(1.16g)(Schneiderら,Arch.Pharm.,1975,308−365)の溶液を、室温で2日間水素化した(55psi H2)。セライトから濾過して触媒を除去し、次いで、濾液を真空下にて蒸発させた。残りおよびジ−tert−ブチルジカルボナート(1.63g,7.5mmol)をジオキサン:1NのNaOH(2:1)、30ml中に溶解し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを酢酸エチル(3×25ml)および水(25ml)の間で分けた。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させた。残りの油状物をフラッシュクロマトグラフィー(150gのシリカ,ヘキサン:酢酸エチル(1:1,メタノール中、0.1%の2.0MのNH3を含む))により精製した。無色油状物(0.65g)を得た。LC/MS ESI RT 1.65分,MH+ 242.NMR(CDCl3,400MHz;δ)4.15ppm(ブロード,2H),3.64ppm(d,2H),2.20ppm(ブロード,2H),1.97ppm(ブロード,2H),1.85ppm(m,1H),1.60ppm(m,2H),1.40−1.50ppm(s+ブロード,11H).
エタノール(20ml)および炭素上の水酸化パラジウム(Pearlman’s触媒,2.27g,22重量%)を含む6NのHCl(1ml)中の(3−エンド)−8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノール(1.16g)(Schneiderら,Arch.Pharm.,1975,308−365)の溶液を、室温で2日間水素化した(55psi H2)。セライトから濾過して触媒を除去し、次いで、濾液を真空下にて蒸発させた。残りおよびジ−tert−ブチルジカルボナート(1.63g,7.5mmol)をジオキサン:1NのNaOH(2:1)、30ml中に溶解し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを酢酸エチル(3×25ml)および水(25ml)の間で分けた。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで、蒸発させた。残りの油状物をフラッシュクロマトグラフィー(150gのシリカ,ヘキサン:酢酸エチル(1:1,メタノール中、0.1%の2.0MのNH3を含む))により精製した。無色油状物(0.65g)を得た。LC/MS ESI RT 1.65分,MH+ 242.NMR(CDCl3,400MHz;δ)4.15ppm(ブロード,2H),3.64ppm(d,2H),2.20ppm(ブロード,2H),1.97ppm(ブロード,2H),1.85ppm(m,1H),1.60ppm(m,2H),1.40−1.50ppm(s+ブロード,11H).
中間体1:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
クロロホルム(10ml)中の2−ブロモ−5−メチル安息香酸(430mg)の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル(450μl)およびトリエチルアミン(450μl)を用いて処理した。得られた反応混合物を60℃で10分間加熱し、次いで、クロロホルム(2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(470mg)の溶液を用いて処理した。反応混合物を6時間加熱還流した。冷却した溶液をSPEカートリッジ(Si,10g)にロードした。クロロホルムを用いて溶離し、次いで、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物(920mg)を得た。LC/MS ESI RT 3.93分 MH+ 453.
クロロホルム(10ml)中の2−ブロモ−5−メチル安息香酸(430mg)の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル(450μl)およびトリエチルアミン(450μl)を用いて処理した。得られた反応混合物を60℃で10分間加熱し、次いで、クロロホルム(2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(470mg)の溶液を用いて処理した。反応混合物を6時間加熱還流した。冷却した溶液をSPEカートリッジ(Si,10g)にロードした。クロロホルムを用いて溶離し、次いで、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物(920mg)を得た。LC/MS ESI RT 3.93分 MH+ 453.
中間体2:(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.79分 MH+ 439.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.79分 MH+ 439.
中間体3:(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−3,4−ビス(メチルオキシ)安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.63分 MH+ 499.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−3,4−ビス(メチルオキシ)安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.63分 MH+ 499.
中間体4:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−クロロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 4.05分 MH+ 473.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−クロロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 4.05分 MH+ 473.
中間体5:(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−(メチルオキシ)安息香酸から標記化合物を調製した。NMR(d6−DMSO400MHz;δ)7.84(br,1H),7.46−7.35(m,1H),7.18−7.11(m,1H),6.56−6.51(m,1H),4.33−4.10(m’s,4H),3.81(s,3H),2.31−1.95(m’s,5H),1.74−1.64(m,2H),1.5−1.41(m’s,11H)
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−(メチルオキシ)安息香酸から標記化合物を調製した。NMR(d6−DMSO400MHz;δ)7.84(br,1H),7.46−7.35(m,1H),7.18−7.11(m,1H),6.56−6.51(m,1H),4.33−4.10(m’s,4H),3.81(s,3H),2.31−1.95(m’s,5H),1.74−1.64(m,2H),1.5−1.41(m’s,11H)
中間体6:(3−エンド)−{[({[5−(アセチルアミノ)−2−ブロモフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、5−(アセチルアミノ)−2−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.49分 MH+496.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、5−(アセチルアミノ)−2−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.49分 MH+496.
中間体7:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−4−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT 3.91分 MH+453 .
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−4−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT 3.91分 MH+453 .
中間体8:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−6−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.64分 MH+ 453.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−6−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.64分 MH+ 453.
中間体9:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT3.92分 MH+ 457.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT3.92分 MH+ 457.
中間体10:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.83分 MH+ 457.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.83分 MH+ 457.
中間体11:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.78分 MH+ 457.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.78分 MH+ 457.
中間体12:3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸メチル
ジオキサン(3ml)、炭酸セシウム(600mg)、塩化1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウム(8.5mg)および酢酸パラジウム(5.5mg)の攪拌混合物へ5分間にわたって窒素を徐々に通気した。4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル(390mg)および3−クロロボロン酸(231mg)の混合物を加え、次いで、容器を密封した。得られた溶液をマイクロ波(Smith Creator,150℃,10分間)にて加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(5ml)を用いて希釈し、Hyfloから濾過し、次いで、蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(20g Si,Flashmaster2)により、酢酸エチル/シクロヘキサン(2:98)を用いて溶離することにより精製した。標記化合物を白色固体(280mg)として回収した。LC/MS ESI RT 3.88分 MH+ 353.
ジオキサン(3ml)、炭酸セシウム(600mg)、塩化1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリウム(8.5mg)および酢酸パラジウム(5.5mg)の攪拌混合物へ5分間にわたって窒素を徐々に通気した。4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸メチル(390mg)および3−クロロボロン酸(231mg)の混合物を加え、次いで、容器を密封した。得られた溶液をマイクロ波(Smith Creator,150℃,10分間)にて加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(5ml)を用いて希釈し、Hyfloから濾過し、次いで、蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(20g Si,Flashmaster2)により、酢酸エチル/シクロヘキサン(2:98)を用いて溶離することにより精製した。標記化合物を白色固体(280mg)として回収した。LC/MS ESI RT 3.88分 MH+ 353.
中間体13:3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸
3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸メチル、メタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)および2Nの水酸化ナトリウム(3ml)の混合物を60℃で2時間加熱した。冷却した溶液を2Nの塩酸(50ml)に加え、次いで、ジクロロメタン(3×50ml)を用いて抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥し(MgSO4)、次いで、蒸発させて、標記化合物を白色粉末(380mg)として得た。LC/MS ESI RT 3.74分 MH+ 339.
3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸メチル、メタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)および2Nの水酸化ナトリウム(3ml)の混合物を60℃で2時間加熱した。冷却した溶液を2Nの塩酸(50ml)に加え、次いで、ジクロロメタン(3×50ml)を用いて抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥し(MgSO4)、次いで、蒸発させて、標記化合物を白色粉末(380mg)として得た。LC/MS ESI RT 3.74分 MH+ 339.
中間体14:(3−エンド)−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 4.09分 MH+577 .
中間体1の調製について記載した手順を用いて、3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 4.09分 MH+577 .
中間体15:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
ジクロロメタン(2ml)中の酢酸パラジウム(6mg),トリエチルアミン(11μl)およびトリエチルシラン(125μl)の混合物を5分間攪拌し、黒色懸濁液を得た。ジクロロメタン中の(3−エンド)−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(280mg)の溶液を滴下して加え、次いで、得られた反応混合物を16時間攪拌した。さらなる酢酸パラジウム(6mg)、トリエチルアミン(11μl)およびトリエチルシラン(125μl)を加え、さらに24時間攪拌を続けた。混合物を水性塩化アンモニウム(5ml)を用いて処理し、次いで、ジクロロメタン(2×5ml)を用いて抽出した。合わせた有機フラクションを蒸発させ、次いで、残りをテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解し、次いで、THF(1ml)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mの溶液を用いて処理した。得られた溶液を1時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を得、これをシクロヘキサンで希釈し、次いで、SPEカートリッジ(Si20g)中にロードした。シクロヘキサン/ジエチルエーテルの混合物を用いて抽出することにより、標記化合物(180mg)を得た。
NMR(d6−DMSO 400MHz;δ)7.84−7.65(br,1H),7.51−7.21(m’s,3H),7.26−7.21(m,1H,過剰),6.87−6.81(m,1H),6.76−6.71(m,1H),6.39−6.15(brm,1H),5.16(br,1H),4.29−4.01(m’s,4H),2.20−1.26(m’s,18H,過剰).
ジクロロメタン(2ml)中の酢酸パラジウム(6mg),トリエチルアミン(11μl)およびトリエチルシラン(125μl)の混合物を5分間攪拌し、黒色懸濁液を得た。ジクロロメタン中の(3−エンド)−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(280mg)の溶液を滴下して加え、次いで、得られた反応混合物を16時間攪拌した。さらなる酢酸パラジウム(6mg)、トリエチルアミン(11μl)およびトリエチルシラン(125μl)を加え、さらに24時間攪拌を続けた。混合物を水性塩化アンモニウム(5ml)を用いて処理し、次いで、ジクロロメタン(2×5ml)を用いて抽出した。合わせた有機フラクションを蒸発させ、次いで、残りをテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解し、次いで、THF(1ml)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mの溶液を用いて処理した。得られた溶液を1時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を得、これをシクロヘキサンで希釈し、次いで、SPEカートリッジ(Si20g)中にロードした。シクロヘキサン/ジエチルエーテルの混合物を用いて抽出することにより、標記化合物(180mg)を得た。
NMR(d6−DMSO 400MHz;δ)7.84−7.65(br,1H),7.51−7.21(m’s,3H),7.26−7.21(m,1H,過剰),6.87−6.81(m,1H),6.76−6.71(m,1H),6.39−6.15(brm,1H),5.16(br,1H),4.29−4.01(m’s,4H),2.20−1.26(m’s,18H,過剰).
中間体16:(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.45分 MH+ 457.
中間体1の調製について記載した手順を用いて、2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 3.45分 MH+ 457.
実施例1:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[3’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
クロロホルム(0.5ml)中の3’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(0.05mmol)の溶液を、クロロホルム(0.2ml)中のアジ化ジフェニルホスホリル(11μl)の溶液、次いで、クロロホルム(0.2ml)中のトリエチルアミン(11μl)の溶液で連続的に処理した。得られた溶液を10分間50℃で維持し、次いで、クロロホルム(0.2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(12mg)の溶液で処理した。16時間加熱還流した後、冷却した溶液をSPEカートリッジ(NH2,500mg)中にロードし、次いで、クロロホルムで溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去した後、残りをアセトニトリル(0.5ml)中に溶解し、アセトニトリル(0.5ml)中のp−トルエンスルホン酸(10mg)の溶液を用いて処理し、次いで得られた混合物を3時間加熱還流した。冷却した溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mのアンモニアで溶離することにより精製し、標記化合物を得た。 LC/MS ESI RT 2.33分 MH+ 405.
クロロホルム(0.5ml)中の3’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(0.05mmol)の溶液を、クロロホルム(0.2ml)中のアジ化ジフェニルホスホリル(11μl)の溶液、次いで、クロロホルム(0.2ml)中のトリエチルアミン(11μl)の溶液で連続的に処理した。得られた溶液を10分間50℃で維持し、次いで、クロロホルム(0.2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(12mg)の溶液で処理した。16時間加熱還流した後、冷却した溶液をSPEカートリッジ(NH2,500mg)中にロードし、次いで、クロロホルムで溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去した後、残りをアセトニトリル(0.5ml)中に溶解し、アセトニトリル(0.5ml)中のp−トルエンスルホン酸(10mg)の溶液を用いて処理し、次いで得られた混合物を3時間加熱還流した。冷却した溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mのアンモニアで溶離することにより精製し、標記化合物を得た。 LC/MS ESI RT 2.33分 MH+ 405.
実施例2:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、4−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.43分 MH+ 423.
実施例1に記載の手順に従って、4−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.43分 MH+ 423.
実施例3:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル−3’,4’−ビス(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート.
実施例1に記載の手順に従って、4’−メチル−3’−(メチルオキシ)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.12分 MH+ 397.
実施例1に記載の手順に従って、4’−メチル−3’−(メチルオキシ)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.12分 MH+ 397.
実施例4:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−ブチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、4’−ブチル−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.58分 MH+ 393.
実施例1に記載の手順に従って、4’−ブチル−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.58分 MH+ 393.
実施例5:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[5−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、5−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.52分 MH+ 439.
実施例1に記載の手順に従って、5−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.52分 MH+ 439.
実施例6:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[6−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、6−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 439.
実施例1に記載の手順に従って、6−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 439.
実施例7:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、2’−メチル−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.26分 MH+ 351.
実施例1に記載の手順に従って、2’−メチル−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.26分 MH+ 351.
実施例8:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、4’−ヒドロキシ−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT 2.04分 MH+ 353.
実施例1に記載の手順に従って、4’−ヒドロキシ−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。 LC/MS ESI RT 2.04分 MH+ 353.
実施例9:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例1に記載の手順に従って、4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.35分 MH+405.
実施例1に記載の手順に従って、4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸から標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.35分 MH+405.
実施例10:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸塩(45mg)および(3−クロロフェニル)ボロン酸(23.4mg)の溶液を、炭酸ナトリウム(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(58mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、次いで、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)で処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物を得た。LC/MS ESI RT 2.57分 MH+ 385.
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸塩(45mg)および(3−クロロフェニル)ボロン酸(23.4mg)の溶液を、炭酸ナトリウム(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(58mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、次いで、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)で処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物を得た。LC/MS ESI RT 2.57分 MH+ 385.
実施例11:(3−エンド)−3−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4−メチルベンゼンスルホン酸塩
クロロホルム(0.5ml)中の(3−エンド)−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(11mg)およびp−トルエンスルホン酸(12mg)をマイクロ波(Smith Creator,100℃,7分間)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りを、フラッシュチューブにより、その後、DCM/MeOH/NH3(75:25:2)を用いて溶離して精製することにより、標記化合物(7mg)をそのp−トルエンスルホン酸塩として得た。NMR(d6−DMSO 400MHz;δ)7.80−7.65(m,2H),7.49−7.13(m’s,13H,過剰),7.05−6.94(m,1H),6.91−6.85(m,1H),5.07(s,2H),4.15−3.90(m’s,4H),2.36(s,3H),2.31−2.08(m’s,5H),1.96−1.80(m,2H),1.68−1.53(m,2H).
クロロホルム(0.5ml)中の(3−エンド)−({[({3’−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}アミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(11mg)およびp−トルエンスルホン酸(12mg)をマイクロ波(Smith Creator,100℃,7分間)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りを、フラッシュチューブにより、その後、DCM/MeOH/NH3(75:25:2)を用いて溶離して精製することにより、標記化合物(7mg)をそのp−トルエンスルホン酸塩として得た。NMR(d6−DMSO 400MHz;δ)7.80−7.65(m,2H),7.49−7.13(m’s,13H,過剰),7.05−6.94(m,1H),6.91−6.85(m,1H),5.07(s,2H),4.15−3.90(m’s,4H),2.36(s,3H),2.31−2.08(m’s,5H),1.96−1.80(m,2H),1.68−1.53(m,2H).
実施例12:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート
クロロホルム(0.5ml)中の(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(11mg)およびp−トルエンスルホン酸(12mg)をマイクロ波(Smith Creator,100℃,7分間)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りをMDAPにより精製し、標記化合物(2.5mg)を得た。 LC/MS ESI RT 2.25分 MH+ 387.
クロロホルム(0.5ml)中の(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(11mg)およびp−トルエンスルホン酸(12mg)をマイクロ波(Smith Creator,100℃,7分間)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。得られた残りをMDAPにより精製し、標記化合物(2.5mg)を得た。 LC/MS ESI RT 2.25分 MH+ 387.
実施例13:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,4’−ジクロロ−2−ビフェニリル)カルバメート
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(44mg)および(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(28mg)の溶液を、炭酸ナトリウム(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(35mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、次いで、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)で処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)にロードし、次いで、メタノールを用いて洗浄し、次いで、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物(20mg)を得た。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 379.
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(44mg)および(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(28mg)の溶液を、炭酸ナトリウム(30mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(35mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、次いで、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)で処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)にロードし、次いで、メタノールを用いて洗浄し、次いで、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物(20mg)を得た。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 379.
実施例14:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,4’,6’−トリメチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例13に記載の手順に従って、(2,4,6−トリメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 1.9分 MH+ 380.
実施例13に記載の手順に従って、(2,4,6−トリメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 1.9分 MH+ 380.
実施例15:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,3’−ジメチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2,3−ジメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.47分 MH+ 365.
実施例10に記載の手順に従って、(2,3−ジメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.47分 MH+ 365.
実施例16:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5’−ジメチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、2、5−ジメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1、1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.49分 MH+ 365.
実施例10に記載の手順に従って、2、5−ジメチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1、1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.49分 MH+ 365.
実施例17:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.4分 MH+ 369.
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.4分 MH+ 369.
実施例18:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.41分 MH+ 369.
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.41分 MH+ 369.
実施例19:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−エチル−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−エチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 365.
実施例10に記載の手順に従って、(4−エチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 365.
実施例20:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[2−(2−ナフタレニル)フェニル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、2−ナフタレニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 387.
実施例10に記載の手順に従って、2−ナフタレニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 387.
実施例21:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.28分 MH+ 355.
実施例10に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.28分 MH+ 355.
実施例22:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル{3’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−2−ビフェニリル}カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.52分 MH+ 421.
実施例10に記載の手順に従って、{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.52分 MH+ 421.
実施例23:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル{3’−[(メチルオキシ)メチル]−2−ビフェニリル}カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、{3−[(メチルオキシ)メチル]フェニル}ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.27分 MH+ 381.
実施例10に記載の手順に従って、{3−[(メチルオキシ)メチル]フェニル}ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.27分 MH+ 381.
実施例24:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.24分 MH+ 355.
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.24分 MH+ 355.
実施例25:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[2’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 405.
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 405.
実施例26:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4’−(1,1−ジメチルエチル)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.65分 MH+ 393.
実施例10に記載の手順に従って、[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.65分 MH+ 393.
実施例27:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2−イルカルバメート
実施例10に記載の手順に従って、4−ビフェニリルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.64分 MH+ 413.
実施例10に記載の手順に従って、4−ビフェニリルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.64分 MH+ 413.
実施例28:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,3’−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 373.
実施例10に記載の手順に従って、(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 373.
実施例29:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.38分 MH+ 351.
実施例10に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.38分 MH+ 351.
実施例30:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.37分 MH+ 351.
実施例10に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.37分 MH+ 351.
実施例31:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.28分 MH+ 355.
実施例10に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.28分 MH+ 355.
実施例32:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ4’−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロ4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.38分 MH+ 369.
実施例10に記載の手順に従って、(2−フルオロ4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.38分 MH+ 369.
実施例33:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−シアノ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−シアノフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.21分 MH+ 362.
実施例10に記載の手順に従って、(3−シアノフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.21分 MH+ 362.
実施例34:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、[4−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 367.
実施例10に記載の手順に従って、[4−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 367.
実施例35:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[3’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、[3−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 367.
実施例10に記載の手順に従って、[3−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.29分 MH+ 367.
実施例36:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(2−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.33分 MH+ 371.
実施例10に記載の手順に従って、(2−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.33分 MH+ 371.
実施例37:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[2’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、[2−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.27分 MH+ 367.
実施例10に記載の手順に従って、[2−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.27分 MH+ 367.
実施例38:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(4−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.39分 MH+ 371.
実施例10に記載の手順に従って、(4−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.39分 MH+ 371.
実施例39:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.39分 MH+ 371.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.39分 MH+ 371.
実施例40:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.42分 MH+ 389.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.42分 MH+ 389.
実施例41:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ4−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 403.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 403.
実施例42:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 351.
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 351.
実施例43:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[3’−クロロ−4’−フルオロ5,6−ビス(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.56 分 MH+ 449.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.56 分 MH+ 449.
実施例44:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 371.
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 371.
実施例45:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[3’−クロロ−4’−フルオロ4−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 419.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 419.
実施例46:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.54分 MH+ 367.
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.54分 MH+ 367.
実施例47:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニルオキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 385.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニルオキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。 LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 385.
実施例48:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ5−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 403.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 403.
実施例49:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 351.
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 351.
実施例50:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 385.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 385.
実施例51:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.74分 MH+ 389.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.74分 MH+ 389.
実施例52:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例 10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 355.
実施例 10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.6分 MH+ 355.
実施例53:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 407.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 407.
実施例54:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(6−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸およびル(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.53分 MH+ 355.
実施例10に記載の手順に従って、フェニルボロン酸およびル(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.53分 MH+ 355.
実施例55:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 407.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 407.
実施例56:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[3’−クロロ−4−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]カルバメートトリフルオロアセタート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−4−メチルオキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.67分 MH+ 401.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[2−ブロモ−4−メチルオキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.67分 MH+ 401.
実施例57:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル[4−(アセチルアミノ)−3’−クロロ−2−ビフェニリル]カルバメートトリフルオロアセタート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[5−(アセチルアミノ)−2−ブロモフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 428.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−{[({[5−(アセチルアミノ)−2−ブロモフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 428.
実施例58:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.66分 MH+ 389.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.66分 MH+ 389.
実施例59:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 389.
実施例10に記載の手順に従って、(3−クロロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 389.
実施例60:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ4−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(45mg)および(3−フルオロフェニル)ボロン酸(21mg)の溶液をトリエチルアミン(42μl)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(58mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)を用いて処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、残りをMDAPにより精製し、標記化合物(4.9mg)を得た。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 369.
ジメチルホルムアミド(0.75ml)中の(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(45mg)および(3−フルオロフェニル)ボロン酸(21mg)の溶液をトリエチルアミン(42μl)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(58mg)および水(0.25ml)を用いて処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波(CEM Explorer,150℃,10分間,圧力 250psi,出力 100W)にて加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下にて除去した。残りをクロロホルム(1ml)中に溶解し、2Nの塩酸(0.5ml)および水(0.5ml)を用いて連続して洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を真空下にて除去した。残りをアセトニトリル(1ml)中に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(20mg)を用いて処理した。得られた混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、メタノール中の2Mのアンモニアを用いて溶離することにより、精製した。溶媒を真空下にて除去し、残りをMDAPにより精製し、標記化合物(4.9mg)を得た。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 369.
実施例61:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−3’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 389.
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 389.
実施例62:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ5−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例63:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.50分 MH+ 369.
実施例64:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 373.
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 373.
実施例65:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 373.
実施例60に記載の手順に従って、(3−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 373.
実施例66:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ3’,4−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.73分 MH+ 383.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.73分 MH+ 383.
実施例67:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−4’−フルオロ3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.8分 MH+ 403.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.8分 MH+ 403.
実施例68:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ3’,5−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 383.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 383.
実施例69:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ3,3’−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 383.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 383.
実施例70:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4,4’−ジフルオロ3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 387.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 387.
実施例71:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.65分 MH+ 387.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロ3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.65分 MH+ 387.
実施例72:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジクロロ4’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.81分 MH+ 423.
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.81分 MH+ 423.
実施例73:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 403.
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.63分 MH+ 403.
実施例74:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 407.
実施例60に記載の手順に従って、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.72分 MH+ 407.
実施例75:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ4−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル塩を反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.59分 MH+ 369.
実施例76:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−2’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.66分 MH+ 389.
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.66分 MH+ 389.
実施例77:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ5−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.57分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.57分 MH+ 369.
実施例78:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.46分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.46分 MH+ 369.
実施例79:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(2−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例80:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ4−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例81:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−4’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 389.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 389.
実施例82:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ5−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例83:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.48分 MH+ 369.
実施例84:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4,4’−ジフルオロ2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 373.
実施例60に記載の手順に従って、(4−フルオロフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 373.
実施例85:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.7分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.7分 MH+ 365.
実施例86:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 385.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.78分 MH+ 385.
実施例87:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.68分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.68分 MH+ 365.
実施例88:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3,3’−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 365.
実施例89:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 369.
実施例90:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ3’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(3−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.62分 MH+ 369.
実施例91:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4,4’−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.71分 MH+ 365.
実施例92:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−クロロ−4’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.79分 MH+ 385.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.79分 MH+ 385.
実施例93:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 365.
実施例94:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3,4’−ジメチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 365.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 365.
実施例95:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ4’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.70分 MH+ 369.
実施例96:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ4’−メチル2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.64分 MH+ 369.
実施例60に記載の手順に従って、(4−メチルフェニル)ボロン酸および(3−エンド)−[({[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生じた。LC/MS ESI RT 2.64分 MH+ 369.
実施例97:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
DMF(1ml)中の(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート(47mg)の溶液を炭酸カリウム(17mg)およびヨウ化メチル(30ul)を用いて処理した。16時間後、溶媒を蒸発させ、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物を得た。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 417.
DMF(1ml)中の(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート(47mg)の溶液を炭酸カリウム(17mg)およびヨウ化メチル(30ul)を用いて処理した。16時間後、溶媒を蒸発させ、次いで、残りをMDAPにより精製し、標記化合物を得た。LC/MS ESI RT 2.55分 MH+ 417.
実施例98:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.22分 MH+ 415.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.22分 MH+ 415.
実施例99:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−3−メチル2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 413.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 413.
実施例100:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−6−フルオロ2−ビフェニリル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.51分 MH+ 431.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.51分 MH+ 431.
実施例101:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.47分 MH+ 417.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.47分 MH+ 417.
実施例102:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−3−フルオロ2−ビフェニリル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.54分 MH+ 431.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.54分 MH+ 431.
実施例103:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 400.
実施例97に記載の手順に従って、(3−エンド)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートから標記化合物を調製した。LC/MS ESI RT 2.45分 MH+ 400.
実施例104:(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメート
DMF(2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(162mg)および2−イソシアナート−ビフェニル(130.7mg)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をGilson分取用HPLCにより直接精製し、(3−エンド)−3−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸tert−ブチルエステル(190mg,65%)を得、これを12mlの塩化メチレンおよび3mlのTFA中に溶解した。上記混合物を65℃で2時間加熱し、濃縮し、次いで、酢酸エチル(30ml)中に再度溶解した。有機相を1Nの水酸化ナトリウム(10ml)を用いて洗浄した。酢酸エチル(3×10ml)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブライン(10ml)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、標記化合物(98mg,75%)を得た。LC/MS ESI RT 1.62分 M+ 337
DMF(2ml)中の(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(162mg)および2−イソシアナート−ビフェニル(130.7mg)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をGilson分取用HPLCにより直接精製し、(3−エンド)−3−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸tert−ブチルエステル(190mg,65%)を得、これを12mlの塩化メチレンおよび3mlのTFA中に溶解した。上記混合物を65℃で2時間加熱し、濃縮し、次いで、酢酸エチル(30ml)中に再度溶解した。有機相を1Nの水酸化ナトリウム(10ml)を用いて洗浄した。酢酸エチル(3×10ml)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相をブライン(10ml)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、標記化合物(98mg,75%)を得た。LC/MS ESI RT 1.62分 M+ 337
中間体17:8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモフェニル)カルバメート
THF(10mL)中の2−ブロモ安息香酸(1.00g,5.00mmol)の溶液をマグネチックスターラーバー装着のRadleys(登録商標)Carousel反応チューブに加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン(1.18mL,5.50mmol)を加え、続いて、エチルアミン(1.40mL,10.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.19g,7.50mmol)を加えた。75℃で16時間攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(6ml)中に溶解し、次いで、H2O(3mL)を含む10mLの疎水性フリットへ溶液を移した。DCM(1×4mL)を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を50mLのDCMを用いて希釈した。この溶液を、60mLのDCMで予めプライムされた10gの順相アミノプロピルSPEカートリッジ中へロードした。次いで、そのカートリッジをDCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)およびMeOH(1×60mL)を用いて連続的に抽出した。標記化合物はEtOAcフラクション中に見出され、これを減圧下にて濃縮し、標記化合物0.309g(18%)を得た。LC/MS ESI RT 1.44分, MH+ 339.
THF(10mL)中の2−ブロモ安息香酸(1.00g,5.00mmol)の溶液をマグネチックスターラーバー装着のRadleys(登録商標)Carousel反応チューブに加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン(1.18mL,5.50mmol)を加え、続いて、エチルアミン(1.40mL,10.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.19g,7.50mmol)を加えた。75℃で16時間攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(6ml)中に溶解し、次いで、H2O(3mL)を含む10mLの疎水性フリットへ溶液を移した。DCM(1×4mL)を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を50mLのDCMを用いて希釈した。この溶液を、60mLのDCMで予めプライムされた10gの順相アミノプロピルSPEカートリッジ中へロードした。次いで、そのカートリッジをDCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)およびMeOH(1×60mL)を用いて連続的に抽出した。標記化合物はEtOAcフラクション中に見出され、これを減圧下にて濃縮し、標記化合物0.309g(18%)を得た。LC/MS ESI RT 1.44分, MH+ 339.
実施例105:8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルバメート(0.063g,0.18mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.055g,0.35mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.41mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物をInnova(登録商標)攪拌器中にて80℃で48時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリットへ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、DCM(1×4mL)を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.030g,43%)を得た。LC/MS ESI RT 1.73分, MH+ 389.
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルバメート(0.063g,0.18mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.055g,0.35mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.41mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物をInnova(登録商標)攪拌器中にて80℃で48時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリットへ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、DCM(1×4mL)を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.030g,43%)を得た。LC/MS ESI RT 1.73分, MH+ 389.
実施例108:8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメート
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、マイクロ波反応チューブ中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−5−クロロフェニル)カルバメート(0.035g,0.095mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.030g,0.19mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.030g,0.22mmol)の溶液へ加えた。反応バイアルに蓋をし、次いで、165℃で10分間加熱した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリットへ移した。H2O(2.0mL)をその溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.021g,54%)を得た。LC/MS ESI RT 1.76分,MH+ 405
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、マイクロ波反応チューブ中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−5−クロロフェニル)カルバメート(0.035g,0.095mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.030g,0.19mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.030g,0.22mmol)の溶液へ加えた。反応バイアルに蓋をし、次いで、165℃で10分間加熱した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリットへ移した。H2O(2.0mL)をその溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.021g,54%)を得た。LC/MS ESI RT 1.76分,MH+ 405
実施例111:8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートの調製
Pd(PPh3)4(0.089g,0.077mmol)を、マグネチックスターラーバー付の4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモフェニル)カルバメート(0.130g,0.383mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.090g,0.58mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.200g,1.44mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、DCM(4mL)中で処理し、次いで、6mLの疎水性フリット中へ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.042g,30%)を得た。LC/MS ESI RT 1.74分, MH+ 371.
Pd(PPh3)4(0.089g,0.077mmol)を、マグネチックスターラーバー付の4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモフェニル)カルバメート(0.130g,0.383mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロフェニルボロン酸(0.090g,0.58mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.200g,1.44mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、DCM(4mL)中で処理し、次いで、6mLの疎水性フリット中へ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、標記化合物(0.042g,30%)を得た。LC/MS ESI RT 1.74分, MH+ 371.
実施例117:3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
第一工程
Pd(PPh3)4(0.089g,0.077mmol)を、マグネチックスターラーバー付の4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモフェニル)カルバメート(0.060g,0.177mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中のフェニルボロン酸(0.043g,0.354mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.407mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、DCM(4mL)中で処理し、次いで、6mLの疎水性フリット中へ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル2−ビフェニリルカルバメート(0.050g,83%)を得た。LC/MS ESI RT 1.54分, MH+ 337.
第一工程
Pd(PPh3)4(0.089g,0.077mmol)を、マグネチックスターラーバー付の4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモフェニル)カルバメート(0.060g,0.177mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中のフェニルボロン酸(0.043g,0.354mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.407mmol)の溶液を加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、DCM(4mL)中で処理し、次いで、6mLの疎水性フリット中へ移した。H2O(2mL)をその溶液へ加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をDCM(1×4mL)を用いて洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル2−ビフェニリルカルバメート(0.050g,83%)を得た。LC/MS ESI RT 1.54分, MH+ 337.
第二工程
tert−ブチルメチルエーテル(0.700mL,1.49mmol)中のMeBrの2Mの溶液を、アルゴン下、マグネチックスターラーバー付のガラスバイアル中にて、DCM/CH3CN(2mL)の混合物(1:1)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル2−ビフェニリルカルバメート(0.050g,0.15mmol)の溶液へ加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥させ、標記化合物(0.050g,94%)を得た。LC/MS ESI RT 1.72分,MH+ 351
tert−ブチルメチルエーテル(0.700mL,1.49mmol)中のMeBrの2Mの溶液を、アルゴン下、マグネチックスターラーバー付のガラスバイアル中にて、DCM/CH3CN(2mL)の混合物(1:1)中の8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル2−ビフェニリルカルバメート(0.050g,0.15mmol)の溶液へ加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥させ、標記化合物(0.050g,94%)を得た。LC/MS ESI RT 1.72分,MH+ 351
実施例135:3−({[(3’,5−ジクロロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
実施例117にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−クロロフェニル)カルバメートを、3−クロロフェニルボロン酸およびMeBrと連続的に反応させて、標記化合物(6.7mg)を得た。NMR(CD3OD,400MHz;δ):1.92ppm(d,2H),2.30−2.39ppm(m,4H),2.80ppm(d,2H),3.13ppm(s,3H),3.18ppm(s,3H),3.85−3.88ppm(m,2H),7.35−7.49ppm(comp,8H).
実施例117にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−クロロフェニル)カルバメートを、3−クロロフェニルボロン酸およびMeBrと連続的に反応させて、標記化合物(6.7mg)を得た。NMR(CD3OD,400MHz;δ):1.92ppm(d,2H),2.30−2.39ppm(m,4H),2.80ppm(d,2H),3.13ppm(s,3H),3.18ppm(s,3H),3.85−3.88ppm(m,2H),7.35−7.49ppm(comp,8H).
実施例136:3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
実施例117の第2工程にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートをMeBrと反応させて、標記化合物(43.7mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.69ppm(d,2H),2.08−2.25ppm(m,4H),2.45ppm(d,2H),3.01ppm(s,3H),3.08ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.75ppm(t,1H),7.35−7.49ppm(comp,8H),9.06ppm(s,1H).
実施例117の第2工程にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートをMeBrと反応させて、標記化合物(43.7mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.69ppm(d,2H),2.08−2.25ppm(m,4H),2.45ppm(d,2H),3.01ppm(s,3H),3.08ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.75ppm(t,1H),7.35−7.49ppm(comp,8H),9.06ppm(s,1H).
実施例137:3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメートの調製
THF(10mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(1.09g,5.00mmol)の溶液を、マグネチックスターラーバー装着のcarousel反応チューブへ加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン(1.18mL,5.50mmol)を加え,続いて、エチルアミン(1.40mL,10.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.19g,7.50mmol)を加えた。16時間75℃で攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(6ml)中に溶解し、次いで、その溶液を、H2O(3mL)を含む10mLの疎水性フリットへ移した。DCM(1×4mL)を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を50mLのDCMを用いて希釈した。この溶液を、60mLのDCMで予めプライムした10gのアミノプロピルSPEカートリッジ中へロードした。次いで、カートリッジを、DCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)およびMeOH(1×60mL)を用いて連続的に溶離した。標記化合物はEtOAcフラクション中にて見出され、これを減圧下にて濃縮し、(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.343g)を得た。LC/MS ESI RT 1.39分,MH+ 358.
(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメートの調製
THF(10mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(1.09g,5.00mmol)の溶液を、マグネチックスターラーバー装着のcarousel反応チューブへ加えた。次いで、アジ化ジフェニルホスフィン(1.18mL,5.50mmol)を加え,続いて、エチルアミン(1.40mL,10.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.19g,7.50mmol)を加えた。16時間75℃で攪拌し続けた後、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(6ml)中に溶解し、次いで、その溶液を、H2O(3mL)を含む10mLの疎水性フリットへ移した。DCM(1×4mL)を用いて水相を抽出し、次いで、合わせた有機相を50mLのDCMを用いて希釈した。この溶液を、60mLのDCMで予めプライムした10gのアミノプロピルSPEカートリッジ中へロードした。次いで、カートリッジを、DCM(1×60mL)、Et2O(1×60mL)、EtOAc(5×60mL)およびMeOH(1×60mL)を用いて連続的に溶離した。標記化合物はEtOAcフラクション中にて見出され、これを減圧下にて濃縮し、(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.343g)を得た。LC/MS ESI RT 1.39分,MH+ 358.
3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドの調製
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.068g,0.19mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロ4−フルオロフェニルボロン酸(0.066g,0.38mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.41mmol)の溶液へ加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物を攪拌器にて80℃で48時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリット中に移した。H2O(2mL)を溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、DCM(1×4mL)を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、油状物を得、これを、アルゴン下、マグネチックスターラーバー装着のガラスバイアル中にて、DCM/CH3CN(2mL)の混合物(1:1)中のtert−ブチルメチルエーテル(0.700mL,1.49mmol)中のMeBrの2Mの溶液を用いて処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥し、標記化合物(0.437mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.69ppm(d,2H),2.10−2.40ppm(m,4H),2.45ppm(d,2H),3.02ppm(s,3H),3.08ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.75ppm(t,1H),7.27−7.52ppm(comp,6H),9.06ppm(s,1H).
PS−PPh3−Pd(0.020g,0.0026mmol)を、4mLのガラスバイアル中のDME(1mL)中の(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.068g,0.19mmol)の溶液へ加えた。EtOH(1mL)中の3−クロロ4−フルオロフェニルボロン酸(0.066g,0.38mmol)の溶液を反応混合物へ加え、続いて、H2O(0.5mL)中のK2CO3(0.056g,0.41mmol)の溶液へ加えた。ガラスバイアルに蓋をし、次いで、反応物を攪拌器にて80℃で48時間激しく攪拌した。樹脂を重力濾過により除去し、DME(1×1mL)およびEtOH(1×1mL)を用いて洗浄し、次いで、濾液を減圧下にて濃縮した。残りをDCM(4mL)中に溶解し、次いで、6mLの疎水性フリット中に移した。H2O(2mL)を溶液へ加え、次いで、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、DCM(1×4mL)を用いて水相を洗浄した。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、次いで、Gilson(登録商標)分取用HPLCにより精製し、油状物を得、これを、アルゴン下、マグネチックスターラーバー装着のガラスバイアル中にて、DCM/CH3CN(2mL)の混合物(1:1)中のtert−ブチルメチルエーテル(0.700mL,1.49mmol)中のMeBrの2Mの溶液を用いて処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を高真空下にて乾燥し、標記化合物(0.437mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.69ppm(d,2H),2.10−2.40ppm(m,4H),2.45ppm(d,2H),3.02ppm(s,3H),3.08ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.75ppm(t,1H),7.27−7.52ppm(comp,6H),9.06ppm(s,1H).
実施例138:3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
実施例117にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメートを、3−クロロフェニルボロン酸およびMeBrと連続して反応させ、標記化合物(31.2mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.75ppm(d,2H),2.08−2.45ppm(m,4H),2.46ppm(d,2H),3.01ppm(s,3H),3.09ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.79ppm(t,1H),7.19ppm(t,1H),7.19−7.49ppm(comp,6H),9.16ppm(s,1H).
実施例117にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)カルバメートを、3−クロロフェニルボロン酸およびMeBrと連続して反応させ、標記化合物(31.2mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.75ppm(d,2H),2.08−2.45ppm(m,4H),2.46ppm(d,2H),3.01ppm(s,3H),3.09ppm(s,3H),3.81ppm(m,2H),4.79ppm(t,1H),7.19ppm(t,1H),7.19−7.49ppm(comp,6H),9.16ppm(s,1H).
実施例139:3−({[(5−フルオロ2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
実施例117の第2工程にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートをMeBrと反応させて、標記化合物(43.7mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.68ppm(d,2H),2.10−2.45ppm(m,4H),2.46ppm(d,2H),3.00ppm(s,3H),3.07ppm(s,3H),3.78ppm(m,2H),4.70ppm(t,1H),7.23ppm(t,1H),7.39−7.43ppm(comp,8H),8.95ppm(s,1H).
実施例117の第2工程にて記載の手順に従って、8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ2−ビフェニリル)カルバメートをMeBrと反応させて、標記化合物(43.7mg)を得た。NMR(DMSO,400MHz;δ):1.68ppm(d,2H),2.10−2.45ppm(m,4H),2.46ppm(d,2H),3.00ppm(s,3H),3.07ppm(s,3H),3.78ppm(m,2H),4.70ppm(t,1H),7.23ppm(t,1H),7.39−7.43ppm(comp,8H),8.95ppm(s,1H).
実施例140:(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
THF(20ml)中の市販されている3’クロルビフェニルカルボン酸(500mg,2.15mmol)の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル(508μl)、トリエチルアミン(620μl)および(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(622mg)を用いて処理した。反応混合物を12時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、次いで、0.5Nの水性HCl、飽和NaHCO3および水を用いて連続的に洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘキサンの1:3の混合物を用いて溶離することにより、3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを油状物(904mg)として得た。LC/MS ESI RT 2.97分.
3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
THF(20ml)中の市販されている3’クロルビフェニルカルボン酸(500mg,2.15mmol)の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル(508μl)、トリエチルアミン(620μl)および(3−エンド)−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(622mg)を用いて処理した。反応混合物を12時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、次いで、0.5Nの水性HCl、飽和NaHCO3および水を用いて連続的に洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘキサンの1:3の混合物を用いて溶離することにより、3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを油状物(904mg)として得た。LC/MS ESI RT 2.97分.
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート塩酸塩の調製
3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(904mg)およびエーテル(10ml)中1NのHClのメタノール(5ml)中の混合物を室温で12時間攪拌させておいた。溶媒を減圧下にて蒸発させた。得られた残りを水(50ml)中に再度溶解し、次いで、エーテル(2×100ml)を用いて抽出し、2.5Nの水性NaOH(10ml)を用いてpH13に塩基性化し、次いで、酢酸エチル(3×100ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート塩酸塩を白色固体(550mg)として得た。LC/MS ESI RT 1.83分 MH+ 371.
3−(エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(904mg)およびエーテル(10ml)中1NのHClのメタノール(5ml)中の混合物を室温で12時間攪拌させておいた。溶媒を減圧下にて蒸発させた。得られた残りを水(50ml)中に再度溶解し、次いで、エーテル(2×100ml)を用いて抽出し、2.5Nの水性NaOH(10ml)を用いてpH13に塩基性化し、次いで、酢酸エチル(3×100ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、次いで、減圧下にて蒸発させ、(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート塩酸塩を白色固体(550mg)として得た。LC/MS ESI RT 1.83分 MH+ 371.
[(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートの調製
NaBH4(20.4mg)の溶液を、メタノール(5ml)中の(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート塩酸塩(100mg,0.27mmol)およびホルムアルデヒド(102.6μl,水中の37%,10.8mmol)の混合物へ加えた。得られた溶液を室温で48時間攪拌しておいた。さらなるホルムアルデヒド(100μl)およびNaBH4(20mg)を反応混合物へ加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させて残渣を得、これをDCM(6ml)および水(6ml)の間で分けた。有機相を分け、次いで、2gのNH2SPEカートリッジ中にロードし、次いで、DCM(3×5ml)、酢酸エチル(2×5ml)およびメタノール(2×5ml)を用いて連続的に溶離した。最後のDCMフラクションおよび2つの酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、(3−エンド)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートを白色固体(70mg)として得た。LC/MS ESI RT 1.92分 M+ 385.
NaBH4(20.4mg)の溶液を、メタノール(5ml)中の(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート塩酸塩(100mg,0.27mmol)およびホルムアルデヒド(102.6μl,水中の37%,10.8mmol)の混合物へ加えた。得られた溶液を室温で48時間攪拌しておいた。さらなるホルムアルデヒド(100μl)およびNaBH4(20mg)を反応混合物へ加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させて残渣を得、これをDCM(6ml)および水(6ml)の間で分けた。有機相を分け、次いで、2gのNH2SPEカートリッジ中にロードし、次いで、DCM(3×5ml)、酢酸エチル(2×5ml)およびメタノール(2×5ml)を用いて連続的に溶離した。最後のDCMフラクションおよび2つの酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、(3−エンド)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメートを白色固体(70mg)として得た。LC/MS ESI RT 1.92分 M+ 385.
(3−エンド)−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドの調製
DMF(2ml)およびアセトニトリル(2ml)中の[(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート(48mg)の溶液を、臭化メチル(t−ブチルエチルエーテル中の2Mの溶液の50μl)を用いて処理した。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、標記化合物(57mg)を得た。LC/MS ESI RT 1.81分 M+ 399.
DMF(2ml)およびアセトニトリル(2ml)中の[(3−エンド)−8−メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート(48mg)の溶液を、臭化メチル(t−ブチルエチルエーテル中の2Mの溶液の50μl)を用いて処理した。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、標記化合物(57mg)を得た。LC/MS ESI RT 1.81分 M+ 399.
(生物学的実施例)
M3mAChRにおける本発明の化合物の阻害効果は以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにより決定される:
M3mAChRにおける本発明の化合物の阻害効果は以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにより決定される:
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析:
CHO細胞にて発現されるmAChRの刺激を、以前記載されているように(H.M.Sarauら,1999.Mol.Pharmacol.56,657−663)、受容体に活性化されたカルシウム動員をモニターすることにより分析した。M3mAChRを安定に発現しているCHO細胞を、96ウェルブラックウォール/クリアーボトムプレート中にセットした。18ないし24時間後、培地を吸引し、次いで、100μlのロード培地(Earl’s塩,0.1%のRIA−グレードのBSA(Sigma,St.Louis MO)および4μMのフルオ−3−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素(Fluo−3AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を加えたEMEM)と交換し、次いで37℃で1時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地(Fluo−3AMなし)と交換し、次いで、細胞を10分間37℃でインキュベーションした。次いで、細胞を3回洗浄し、次いで、100μlのアッセイバッファー(0.1%のゼラチン(Sigma),120mMのNaCl,4.6mMのKCl,1mMのKH2PO4,25mMのNaHCO3,1.0mMのCaCl2,1.1mMのMgCl2,11mMのグルコース,20mMのHEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベーションした。50μlの化合物(アッセイ中、1×10−11−1×10−5M最終)を加え、次いで、プレートを37℃で10分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中にセットし、そこで、色素を添加された細胞に、6ワットのアルゴンレーザーからの励起光(488nm)を曝した。0.1%のBSAを含有するバッファー中にて調製した50μlのアセチルコリン(0.1−10nM最終)を50μl/秒の速度で加えることにより細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nmの発光強度における変化として測定される。発光強度における変化はサイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。全96ウェルから放出された蛍光は冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。データポイントを毎秒集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、このデータをプロットおよび解析する。
CHO細胞にて発現されるmAChRの刺激を、以前記載されているように(H.M.Sarauら,1999.Mol.Pharmacol.56,657−663)、受容体に活性化されたカルシウム動員をモニターすることにより分析した。M3mAChRを安定に発現しているCHO細胞を、96ウェルブラックウォール/クリアーボトムプレート中にセットした。18ないし24時間後、培地を吸引し、次いで、100μlのロード培地(Earl’s塩,0.1%のRIA−グレードのBSA(Sigma,St.Louis MO)および4μMのフルオ−3−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素(Fluo−3AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を加えたEMEM)と交換し、次いで37℃で1時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地(Fluo−3AMなし)と交換し、次いで、細胞を10分間37℃でインキュベーションした。次いで、細胞を3回洗浄し、次いで、100μlのアッセイバッファー(0.1%のゼラチン(Sigma),120mMのNaCl,4.6mMのKCl,1mMのKH2PO4,25mMのNaHCO3,1.0mMのCaCl2,1.1mMのMgCl2,11mMのグルコース,20mMのHEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベーションした。50μlの化合物(アッセイ中、1×10−11−1×10−5M最終)を加え、次いで、プレートを37℃で10分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中にセットし、そこで、色素を添加された細胞に、6ワットのアルゴンレーザーからの励起光(488nm)を曝した。0.1%のBSAを含有するバッファー中にて調製した50μlのアセチルコリン(0.1−10nM最終)を50μl/秒の速度で加えることにより細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nmの発光強度における変化として測定される。発光強度における変化はサイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。全96ウェルから放出された蛍光は冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。データポイントを毎秒集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、このデータをプロットおよび解析する。
メタコリンが誘導する気管支収縮−効力および作用持続時間
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束BalbCマウス(各群、n=6)にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大(Penh)、すなわち、単位のない尺度を測定した(2)。50μlのビヒクル(10%のDMSO)中の50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)を用いてマウスの鼻腔内(i.n.)を予め処置し、次いで、薬剤投与後の特定時間(15分−96時間)にて、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。効力を測定するために、投与された薬剤に対する用量反応を行い、および薬剤の鼻腔内投与から15分後に全ての測定を行った。作用持続時間を測定するために、薬剤の鼻腔内投与から15分後ないし96時間後の任意の時間にて測定を行った。
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束BalbCマウス(各群、n=6)にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大(Penh)、すなわち、単位のない尺度を測定した(2)。50μlのビヒクル(10%のDMSO)中の50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)を用いてマウスの鼻腔内(i.n.)を予め処置し、次いで、薬剤投与後の特定時間(15分−96時間)にて、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。効力を測定するために、投与された薬剤に対する用量反応を行い、および薬剤の鼻腔内投与から15分後に全ての測定を行った。作用持続時間を測定するために、薬剤の鼻腔内投与から15分後ないし96時間後の任意の時間にて測定を行った。
そのチャンバー内において、一旦、マウスを10分間平衡状態とし、その後、5分間のベースラインPenh測定を行う。次いで、メタコリン(10mg/ml)のエアロゾルを用いてマウスを2分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から7分間連続してPenhを記録し、その後5分間攻撃を続けた。GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを分析し、かつプロットした。この実験により、投与した化合物の活性持続時間を測定することができる。
本化合物は、気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な症状を処置するために有用である。
(処方投与)
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその生理機能誘導体(例えば、塩およびエステル)および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により1またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。本発明は、処置を必要とする、ヒトを含む哺乳類を処置するために用いられてもよい。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその生理機能誘導体(例えば、塩およびエステル)および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により1またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。本発明は、処置を必要とする、ヒトを含む哺乳類を処置するために用いられてもよい。
以後、用語「活性成分」は、式(I)の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその生理機能誘導体を意味する。
式(I)の化合物は口または鼻を介して吸入投与され得る。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または粉末吸入器において用いるために、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイルのブリスター中にて提供されてもよい。粉末混合処方は、一般的に、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)、例えば、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド(例えば、ラクトースまたはデンプン)、有機または無機塩(例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム)、ポリアルコール(例えば、マンニトール)またはそれらの混合物を含み、別法では、1またはそれ以上のさらなる物質と一緒に、かかる添加物が混合処方中に含まれ、以下に記載のように、処方またはそれらの混合物の化学的および/または生理学的安定性またはパフォーマンスを促進する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に各カプセル剤またはカートリッジは、所望により別の治療活性成分と組み合わせて、20μg−10mgの式(I)の化合物を含む。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく配合されてもよく、または例えば共沈またはコーティングにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子中に処方されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器(RDPI)、複数回投与用ドライパウダー吸入器(MDPI)および一定用量吸入器(MDI)からなる群より選択される型である。
リザーバードライパウダー吸入器(RDPI)により、乾燥粉末形態の複数の(定量されていない用量の)医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有する吸入器、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第2の位置を可動する。
複数回投与用ドライパウダー吸入器(MDPI)により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の、定量された用量(またはその部分)の医薬を含む(またはそうでなければ、それをもたらす)複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
処方は予め定量され得るか(例えば、ディスカスのように。GB 2242134を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、GB 2178965、2129691および2169265を参照のこと)または使用時に定量され得る(例えばタービュヘイラーのように。EP 69715を参照のこと)。単位用量デバイスの例は、ロタヘイラー(GB 2064336を参照のこと)である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式(I)の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは, ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の1つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された2つの部材の間で定められる。米国特許第5,860,419号,第5,873,360号および第5,590,645号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該2部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を1容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
一定用量吸入器(MDI)により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が1作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式(I)の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、1−10μm、好ましくは、2−5μmである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約0.5−3μm、好ましくは、1−3μmである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、20μmよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えばレーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御, 微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも85%が60−90μmのMMDを有し、および少なくとも15%が15μm未満のMMDを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中のさらなる添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には10ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には10ミクロン以上であってもよい。
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン;水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン(例えば、大豆レシチン)および固体脂肪酸(例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸)およびそれらの誘導体(例えば、塩およびエステル);ホスファチジルコリン;糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤(例えば、サッカリン)、静電防止剤、滑沢剤(例えば、PCT公開番号WO 87/905213を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる)、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
徐放性コーティング物質(例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸)も、活性物質または粒子を含む活性物質上にて用いられてもよい(例えば、米国特許第3,634,582号、独特許第1,230,087号、独特許第1,381,872号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる)。
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、バッファー塩またはpHを調節するための酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。
ネブライザーによる(nebulation)吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき剤を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量またはその適切なフラクションの活性成分を含むものである。
明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、文脈上他のものが必要とされない限り、用語「含む」ならびに「含んでいる」および「含んだ」のごときバリエーションは、所定の整数または工程或いは一群の整数を含むことが意図されるが、任意の他の整数または工程或は一群の整数または工程を排除しないことが理解されよう。
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、および本発明の範囲を決して限定しない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
Claims (12)
- 以下に示す式(I)
(I)
[式中:
nは、0または1であり;
Haは、エキソ位にある水素原子であり;
R1およびR2は独立して、結合、水素およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−4アルキルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、ハロ置換C1−4アルキル、(CR9R9)qORa、ヒドロキシ置換C1−4アルキルおよび(CR9R9)qNC(O)Raからなる群より選択され;
R6、R7およびR8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキル、(CR9R9)qORa、ヒドロキシ置換C1−4アルキルおよび(CR9R9)qNC(O)Raからなる群より選択されるか;またはR6、R7もしくはR8部分のいずれか2つは一緒になって、5ないし6員の飽和または不飽和環を形成してもよく;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環アルキル基は置換されていてもよく;
Raは、水素、C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルキルからなる群より選択され;
R9は、水素またはC1−4アルキルであり;
qは0であるか、または1ないし4の値を有する整数であり;
X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである]
の化合物。 - 実施例1ないし140から選択される、請求項1記載の化合物。
- (3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)(メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,4−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド:
からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - (3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(2’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’,5−ジフルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(5−フルオロ−3’−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’,4−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(5−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−({[(4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;および
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート:
からなる群より選択される請求項3記載の化合物。 - (3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−[({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−3−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル2−ビフェニリルカルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルメチル(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメートトリフルオロアセタート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,5−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−5−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’,5−ジクロロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−3,4’−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−6−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’−クロロ−4’,6−ジフルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(3’,5−ジクロロ−4’−フルオロ−2−ビフェニリル)カルバメート;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−{[(2−ビフェニリルアミノ)カルボニル]オキシ}−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−({[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−メチル−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および
(3−エンド)−3−({[(5−フルオロ−2−ビフェニリル)アミノ]カルボニル}オキシ)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド:
からなる群より選択される請求項4記載の化合物。 - ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置のための、請求項1記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- アセチルコリンがその受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 口または鼻を介して吸入投与される、請求項8記載の方法。
- リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより投与される、請求項8記載の方法。
- 化合物が24時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項11記載の方法。
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