ES2303897T3 - Formulacion de aerosol para la inhalacion, que contiene bromuro de tiotropio. - Google Patents
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Abstract
Preparación medicamentosa que se compone de bromuro de tiotropio como sustancia activa, en una concentración, referida a tiotropio, entre 0,02 g por 100 ml de formulación y 0,05 g por 100 ml de formulación, estando presente el bromuro de tiotropio disuelto por completo en la preparación medicamentosa, -agua como único disolvente, -ácido para ajustar un valor de pH entre 2,7 y 3,1, preferentemente entre 2,8 y 3,05, -cloruro de benzalconio en una concentración entre 8 mg/100 ml y 12 mg/100 ml de formulación, -edetato sódico en una cantidad entre 8 mg/100 ml y 12 mg/100 ml de formulación.
Description
Formulación de aerosol para la inhalación, que
contiene bromuro de tiotropio.
La presente invención se refiere a una
formulación de aerosol, exenta de gas propulsor, de bromuro de
tiotropio, disuelto en agua. La formulación de acuerdo con la
invención es apropiada, en especial, para nebulizar la sustancia
activa por medio de un pulverizador, con el fin de administrar la
sustancia activa mediante inhalación. Son indicaciones preferidas
el asma y/o la COPD.
El tiotropio, químicamente
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo
[3.3.1.0]nonano, es conocido en forma de bromuro de tiotropio a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1. La sal de bromuro de tiotropio tiene la siguiente estructura química:
[3.3.1.0]nonano, es conocido en forma de bromuro de tiotropio a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1. La sal de bromuro de tiotropio tiene la siguiente estructura química:
El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas, y es conocido con el nombre de bromuro de tiotropio.
El tiotropio y sus sales son anticolinérgicos muy activos, y por
tanto pueden presentar una utilidad farmacéutica en la terapia del
asma y/o de la COPD (del inglés "chronic obstructive pulmonary
disease" = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). También es
farmacológicamente interesante el monohidrato del bromuro de
tiotropio. Ambos compuestos son objetos preferidos de la presente
invención.
La presente invención se refiere a formulaciones
líquidas de principio activo de estos compuestos, administrables
por inhalación, y que debiendo satisfacer las formulaciones líquidas
de acuerdo con la invención elevados niveles de calidad. Para
conseguir una distribución óptima de principio activo de las
sustancias activas en los pulmones se propone la administración de
una formulación líquida, que no emplea gases propulsores, por medio
de inhaladores apropiados para ello. Son especialmente apropiados
aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de
una formulación líquida, con la dosis terapéuticamente necesaria, en
el espacio de escasos segundos, proporcionando un aerosol adecuado
para la terapia por inhalación. En el marco de la presente
invención son preferidos aquellos nebulizadores en los cuales se
puede nebulizar ya una cantidad tan pequeña como menos de 100
microlitros de solución de sustancia activa, preferentemente menos
de 50 microlitros, y muy preferentemente menos de 20 microlitros,
de preferencia con una sola embolada o con dos emboladas, para
proporcionar un aerosol con un tamaño medio de partícula inferior a
20 micrómetros, preferentemente menor de 10 micrómetros, de manera
tal que la fracción inhalable del aerosol corresponda ya a la
cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, en la solicitud de
patente internacional WO 91/14468 "Atomizing Device and
Methods", así como en la WO 97/12687, en las figuras 6a y 6b de
las mismas, y en la memoria descriptiva correspondiente, se
describe con detalle uno de tales dispositivos, para la
administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un
medicamento líquido para administración por inhalación. En uno de
tales nebulizadores se transforma una solución medicamentosa,
mediante una presión elevada de hasta 500 bares, en un aerosol que
puede penetrar en los pulmones, y después es proyectado en forma de
rociadura. En el marco de la presente descripción de la invención
se hace referencia expresa a los documentos citados, en su
totalidad. En los mencionados inhaladores las formulaciones en
solución son almacenadas en un depósito. Es por ello necesario que
las formulaciones utilizadas posean una estabilidad suficiente
durante el almacenamiento, y estén preparadas al mismo tiempo de
manera tal que puedan ser administradas directamente, en lo posible
sin manipulaciones adicionales. Además, no deben contener ningún
ingrediente que pueda interaccionar con el inhalador y que pudiera
dañar al inhalador o perjudicar a la calidad farmacéutica de la
solución o a la calidad del aerosol producido.
Para nebulizar la solución se utiliza una
boquilla especial, tal como la descrita, por ejemplo, en el
documento WO 94/07607, o en el documento WO 99/16350.
El documento WO 98/27959 describe formulaciones
en solución para el inhalador antes descrito, que contienen como
aditivo la sal disódica del ácido edético
(etilendiaminotetra-acetato disódico dihidrato, o
edetato sódico). La memoria prefiere, para formulaciones en
solución que deben ser proyectadas como rociadura con ayuda del
inhalador antes descrito, formando aerosoles inhalables, una
concentración mínima de 50 g de edetato sódico por 100 ml, con el
fin de disminuir la incidencia de anomalías en la pulverización.
Entre los ejemplos presentados se encuentra una formulación con
bromuro de tiotropio con un valor de pH de 3,2 o 3,4. En esta
formulación, la sustancia activa está disuelta en agua. La
proporción de edetato sódico asciende también a 50 mg por 100
ml.
El documento WO 00/23037 da a conocer un
concentrado de sustancia activa con bromuro de tiotropio con un
valor del pH de 3,0. La concentración mínima de edetato sódico
asciende a 50 mg/100 ml.
Sorprendentemente, se ha hallado ahora, no
obstante, que las formulaciones en solución acuosa de sales de
tiotropio son especialmente estables si el valor de pH se sitúa por
debajo de 3,2, preferentemente por debajo de 3,1.
Se ha hallado además que, en comparación con la
formulación con bromuro de tiotropio conocida del estado de la
técnica, y en el caso de la nebulización con el inhalador Respimat®,
tales formulaciones presentan una reducción de la dispersión de
las cantidades administradas, si la concentración de edetato sódico
se sitúa entre 5 mg y 20 mg por 100 g de formulación. La calidad de
rociadura de la formulación de acuerdo con la invención es muy
buena. El aerosol así generado presenta muy buenas propiedades para
la administración por inhalación. Además, la formulación de acuerdo
con la invención presenta una estabilidad mejorada y disminuye la
cantidad de edetato sódico que se hace recibir a los pacientes.
Por tanto, es una misión de la presente
invención conseguir una formulación acuosa de principio activo con
una sal de tiotropio farmacéuticamente aceptable, que satisfaga los
elevados niveles de calidad que se precisan para poder nebulizar de
manera óptima una solución por medio de los inhaladores antes
mencionados. Las formulaciones de acuerdo con la invención deben
tener también una calidad farmacéutica suficiente, es decir, deben
ser farmacéuticamente estables a lo largo de un tiempo de
almacenamiento de algunos años, preferentemente al menos un año, y
más preferentemente dos años.
Otra misión consiste en conseguir formulaciones
en solución con sales de tiotropio, exentas de gas propulsor, que
son nebulizadas a presión por medio de un inhalador, en las cuales
la masa administrada en el aerosol generado se sitúe de manera
reproducible dentro de un intervalo definido.
Otra misión consiste en conseguir una
formulación inhalable con bromuro de tiotropio como formulación
líquida con agua como disolvente, que sea estable y que reduzca al
mínimo la cantidad de sustancias químicas que se hace recibir a los
pacientes.
En el marco de la presente invención se prefiere
como sal el bromuro de tiotropio. Las referencias a bromuro de
tiotropio han de ser entendidas en el marco de la presente invención
siempre como referencias a todas las modificaciones amorfas y
cristalinas posibles del bromuro de tiotropio. Por ejemplo, éstas
pueden incluir dentro de la estructura cristalina, moléculas de
disolvente. De todas las modificaciones cristalinas del bromuro de
tiotropio son preferidas, de acuerdo con la invención, aquellas que
incluyen agua (hidratos). En el marco de la presente invención se
emplea de manera especialmente preferente el monohidrato de bromuro
de tiotropio. Preferentemente, la formulación no contiene otra
sustancia activa que no contenga tiotropio.
En la formulación de acuerdo con la invención,
el bromuro de titropio se encuentran disuelto en agua. No se
utiliza ningún otro disolvente. En especial, la formulación está
exenta de gases propulsores.
De acuerdo con la invención, la formulación
contiene bromuro de tiotropio o monohidrato de bromuro de tiotropio.
No obstante, la formulación puede contener también una mezcla de
diversas sales de tiotropio y solvatos.
La concentración de la sal de tiotropio referida
a la proporción de tiotropio en la preparación medicamentosa
acabada, depende del efecto terapéutico pretendido. Para la mayoría
de las enfermedades que responden al tiotropio, la concentración de
tiotropio se sitúa entre 0,01 g por 100 g de formulación y 0,06 g
por 100 g de formulación. Puesto que la densidad de la formulación
es 1,00 g/cm^{3}, los 100 g de formulación corresponden a un
volumen de 100 ml. En el marco de la presente descripción de la
invención, la expresión "por 100 ml" significa en cada caso
"por 100 ml de formulación", en tanto no se diga otra cosa. Se
prefiere una cantidad de 0,015 g por 100 ml a 0,055 g por 100 ml, y
muy preferentemente una cantidad de 0,02 g por 100 ml a 0,05 g por
100 ml. Es muy preferida una cantidad de 0,023 \pm 0,001 g por
100 ml de formulación hasta 0,045 \pm 0,001 g por 100 ml de
formulación.
El valor de pH de la formulación de acuerdo con
la invención se sitúa entre 2,7 y 3,1, de manera especialmente
preferente entre 2,8 y 3,05, muy preferentemente entre 2,80 y 3,0, y
aún más preferentemente en 2,9.
El valor de pH es ajustado mediante la adición
de ácidos farmacológicamente tolerables. Son ejemplos de ácidos
inorgánicos preferidos a este respecto: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.
Son ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados: ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Son ácidos inorgánicos
preferidos el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. También se
pueden utilizar los ácidos que forman una sal por adición de ácido
ya con la sustancia activa. Entre los ácidos orgánicos se prefieren
el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico, siendo el
más preferido el ácido cítrico. También se pueden emplear,
eventualmente, mezclas de los ácidos mencionados, en especial en el
caso de ácidos que además de sus propiedades acidificantes posean
también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saborizantes
o antioxidantes, como ocurre, por ejemplo, en el caso del ácido
cítrico o el ácido ascórbico.
Entre los ácidos mencionados se mencionarán de
manera expresa como los más preferidos el ácido clorhídrico y el
ácido cítrico.
Eventualmente se pueden emplear también bases
farmacológicamente tolerables para el ajuste exacto del valor de
pH. Son apropiadas como bases, por ejemplo, los hidróxidos de metal
alcalino y los carbonatos de metal alcalino. El ion alcalino
preferido es el sodio. Si se utilizan estas bases, se ha de cuidar
que las sales resultantes de ello, que luego están contenidas en la
formulación medicamentosa terminada, sean farmacológicamente
aceptables con los ácidos antes mencionados.
De acuerdo con la invención, la formulación
contiene ácido edético (EDTA) o una sal conocida del mismo, por
ejemplo EDTA sódico o EDTA disódico dihidrato (edetato sódico), como
estabilizador o formador de complejos. Se emplea preferentemente el
edetato sódico.
El contenido del mismo, referido a edetato
sódico, se sitúa en este caso entre 5 mg por 100 ml de formulación
y 20 mg por 100 ml de formulación, preferentemente entre 5 mg por100
ml de formulación y 15 mg por 100 ml de formulación, muy
preferentemente entre 8 mg por 100 ml de formulación y 12 mg por 100
ml de formulación, y como más preferido 10 mg por 100 ml de
formulación.
Si se utiliza otra sal del ácido edético, o bien
el ácido en sí, se emplean cantidades análogas del formador de
complejos.
Lo análogo a lo ya indicado para el edetato
sódico es válido también otras posibles sustancias aditivas
comparables, aunque no preferidas frente al EDTA o sus sales, tales
como, por ejemplo, el ácido nitrilotriacético y sus sales, que
tienen propiedades formadoras de complejos y pueden ser utilizadas
en lugar de aquéllas.
Por formadores de complejos se entienden en el
marco de la presente invención, preferentemente, moléculas que
pueden establecer uniones complejas. Preferentemente serán
acomplejados mediante estos compuestos cationes, de manera
especialmente preferente cationes metálicos. A la formulación de
acuerdo con la invención se pueden añadir otras sustancias
auxiliares farmacológicamente aceptables.
Se entienden en este contexto por sustancias
auxiliares y sustancias aditivas, cualquier sustancia
farmacológicamente aceptable y terapéuticamente razonable, que no
es una sustancia activa, pero que puede ser formulada junto con la
sustancia activa en el disolvente farmacológicamente adecuado, a fin
de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
sustancia activa. Preferentemente, estas sustancias no desarrollan
ninguna acción farmacológica o, en el contexto de la terapia
pretendida, ninguna acción farmacológica digna de mención o al menos
ninguna acción farmacológica indeseada. Entre las sustancias
auxiliares y aditivas se cuentan, por ejemplo, otros
estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes
conservantes, que prolongan el período de caducidad de la
formulación medicamentosa acabada, sustancias saborizantes,
vitaminas y/u otras sustancias aditivas conocidas en el estado de
la técnica. Entre las sustancias aditivas se cuentan también sales
farmacológicamente inocuas, tales como por ejemplo el cloruro
sódico.
Entre las sustancias auxiliares preferidas se
cuentan los antioxidantes, tales como por ejemplo el ácido
ascórbico, si no ha sido utilizado ya para el ajuste del valor de
pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares, que se encuentran en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes para
proteger a la formulación de contaminación con gérmenes patógenos.
Son adecuados como conservantes los conocidos en el estado de la
técnica, en especial cloruro de benzalconio o bien ácido benzoico o
benzoatos, tales como el benzoato sódico, en concentraciones
conocidas en el estado de la técnica. Preferentemente se añade y se
mezcla cloruro de benzalconio con la formulación de acuerdo con la
invención. La cantidad de cloruro de benzalconio asciende aquí a
entre 5 mg por 100 ml de formulación y 20 mg por 100 ml de
formulación, preferentemente entre 5 mg por 100 ml de formulación y
15 mg por 100 ml de formulación, muy preferentemente entre 8 mg por
100 ml de formulación y 12 mg por 100 ml de formulación, y
sumamente preferente 10 mg por 100 ml de formulación.
Las formulaciones preferidas contienen, además
del agua disolvente y del bromuro de tiotropio, también cloruro de
benzalconio, edetato sódico y el ácido necesario para el ajuste del
valor de pH, preferentemente ácido clorhídrico.
Tal como se ha mencionado al principio, el
bromuro de tiotropio está descrito en el documento EP 418 716
A1.
Por medio de un procedimiento de preparación,
que se describe detalladamente en lo que sigue, se obtiene bromuro
de tiotropio monohidrato cristalino.
Para preparar el monohidrato cristalino de
acuerdo con la presente invención se precisa tomar en agua bromuro
de tiotropio, que ha sido obtenido, por ejemplo, según la metódica
de preparación publicada en el documento EP 418 716 A1, calentar,
efectuar una purificación con carbón activo y, tras separar el
carbón activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de
tiotropio enfriando lentamente.
Se procede preferentemente tal como se describe
a continuación. En un recipiente de reacción de dimensiones
adecuadas se mezclan el disolvente con bromuro de tiotropio que ha
sido obtenido, por ejemplo, según la metódica de preparación
publicada en el documento EP 418 716 A1. Por cada mol de bromuro de
tiotropio empleado se utilizan como disolvente 0,4 a 1,5 kg de
agua, preferentemente 0,6 a 1 kg, y de manera especialmente
preferente alrededor de 0,8 kg. Se calienta, con agitación, la
mezcla obtenida, preferentemente a una temperatura superior a 50ºC,
de manera especialmente preferente a una temperatura superior a
60ºC. La máxima temperatura que puede ser elegida viene determinada
por el punto de ebullición del agua disolvente utilizado.
Preferentemente se calienta la mezcla hasta el intervalo de
temperatura de 80-90ºC. En esta solución se
introduce carbón activo, seco o húmedo de agua. Se emplean
preferentemente, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, de
10 a 50 g de carbón activo, de manera especialmente preferente 15 a
35 g, y muy preferentemente alrededor de 25 g. Eventualmente se
suspende en agua el carbón activo, antes de incorporarlo en la
solución que contiene bromuro de tiotropio. Por cada mol de bromuro
de tiotropio empleado se utilizan, para suspender el carbón activo,
de 70 a 200 g de agua, preferentemente 100 a 160 g, y de manera
especialmente preferente alrededor de 135 g. Si se suspende
previamente en agua el carbón activo, antes de incorporarlo a la
solución que contiene bromuro de tiotropio, se recomienda lavar
después con la misma cantidad de agua.
Una vez realizada la adición de carbón activo se
continúa agitando a temperatura constante entre 5 y 60 minutos,
preferentemente entre 10 y 30 minutos, de manera especialmente
preferente alrededor de 15 minutos, y se filtra la mezcla obtenida,
con el fin de eliminar el carbón activo. A continuación se lava el
filtro con agua. Para ello se utilizan, por cada mol de bromuro de
tiotropio empleado, 140 a 400 g de agua, preferentemente 200 a 320
g, y muy preferentemente alrededor de 270 g de agua.
Acto seguido se enfría lentamente el filtrado,
preferentemente hasta una temperatura de 20-25ºC. Se
lleva a cabo el enfriamiento, preferentemente, con un ritmo de
enfriamiento de 1 a 10ºC cada 10 a 30 minutos, preferentemente 2 a
8ºC cada 10 a 30 minutos, de manera especialmente preferente 3 a 5ºC
cada 10 a 20 minutos, y muy preferentemente 3 a 5ºC cada
aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, tras el enfriamiento
hasta 20 a 25ºC se verifica a continuación un enfriamiento
adicional hasta una temperatura por debajo de 20ºC, de manera
especialmente preferente hasta una temperatura de 10 a 15ºC.
Una vez realizado el enfriamiento se continúa
agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferentemente entre 40
minutos y 2 horas, de manera especialmente preferente alrededor de
una hora, para completar la cristalización. A continuación se
aíslan los cristales resultantes mediante filtración o aspiración
del disolvente. Si fuese necesario someter a los cristales
obtenidos a un paso de lavado adicional, se recomienda emplear como
disolvente agua o acetona. Para el lavado de los cristales de
monohidrato de tiotropio obtenidos se emplean, por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado, de 0,1 a 1,0 litros de disolvente,
preferentemente 0,2 a 0,5 litros, y de manera especialmente
preferente alrededor de 0,3 litros. Eventualmente se puede repetir
el paso de lavado. Se seca el producto obtenido, en vacío o por
medio de circulación de aire caliente, hasta alcanzar un contenido
de agua de 2,5-4,0%.
Por tanto, un aspecto de la presente invención
se refiere a formulaciones en solución del tipo antes descrito, en
las cuales se emplea monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino,
que se puede obtener de acuerdo con la metódica antes descrita.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
con bromuro de tiotropio se utilizan preferentemente en un inhalador
del tipo que se ha descrito antes, para preparar con las mismas
aerosoles exentos de gas propulsor, de acuerdo con la invención. En
este punto se remitirá una vez más de manera expresa a los
documentos de patente descritos al principio, a los que con esto se
hace referencia.
Tal como se ha mencionado antes sin entrar en
detalle, en el documento WO 97/12687 y la figura 6 del mismo se
presenta una forma de realización más desarrollada del inhalador
preferido. Preferentemente, se puede utilizar este nebulizador
(Respimat®) para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la
invención, con una sal de tiotropio como sustancia activa.
Gracias a su forma similar a un cilindro, y un
tamaño manejable, con unas dimensiones que no llegan a 9 hasta 15
cm de largo y 2 a 4 cm de ancho, cualquier paciente puede llevar
consigo este dispositivo. El nebulizador proyecta como rociadura un
volumen definido de la formulación, aplicando una presión elevada, y
a través de pequeñas boquillas, de modo tal que se generan
aerosoles inhalables.
El pulverizador preferido consta esencialmente
de una parte superior de la carcasa, un alojamiento de la bomba,
una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento del
muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por
- -
- un alojamiento de la bomba, que está fijado a la parte superior de la carcasa, y que lleva en uno de sus extremos un cuerpo de boquilla con la boquilla o la disposición de boquillas,
- -
- un émbolo hueco con cuerpo de válvula
- -
- una brida terminal, en la cual está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de bloqueo tensor, que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle, con un muelle en su interior, que está apoyado de manera giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete,
- -
- una parte inferior de la carcasa, que está encajada en dirección axial al alojamiento del muelle.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo publicado en el documento WO 97/12687.
Penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de la bomba, y
está dispuesto de manera que se puede deslizar axialmente dentro
del cilindro. Se hace referencia especialmente a las figuras
1-4, en especial la figura 3, y a las partes
descriptivas correspondientes. En el momento de la distensión del
muelle, el émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce sobre el
fluido, es decir, la solución medida de sustancia activa, en su lado
de alta presión, una presión de 5 a 60 MPa (aproximadamente 50 a
600 bares), preferentemente 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600
bares). En este caso se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros
por embolada, especialmente volúmenes de 10 a 20 microlitros, y muy
especialmente volúmenes de 10 a 15 microlitros.
El cuerpo de la válvula está acoplado
preferentemente en el extremo del émbolo hueco, que está dirigido
hacia el cuerpo de boquilla.
Preferentemente, la boquilla del cuerpo de
boquilla está microestructurada, es decir, fabricada mediante
microtécnica. Se han descrito cuerpos de boquilla
microestructurados, por ejemplo, en el documento
WO-99/16530; se hace referencia con esto a dicha
memoria en su totalidad, pero especialmente a la figura 1 y a su
descripción.
El cuerpo de boquilla se compone, por ejemplo,
de dos placas unidas sólidamente entre sí, a base de vidrio y/o
silicio, de las cuales al menos una presenta uno o varios canales
microestructurados, que unen el lado de entrada de la boquilla con
el lado de salida de la boquilla. En el lado de salida de la
boquilla se ha practicado al menos una abertura redonda o no
redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros
de anchura, ascendiendo la profundidad preferentemente a 4,5 hasta
6,5 micrómetros, y la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En caso de existir varias aberturas de boquilla,
de las cuales se prefieren dos, las direcciones de los chorros de
las boquillas del cuerpo de boquilla pueden discurrir paralelamente,
o bien estar dirigidos uno contra otro en el sentido de la abertura
de las boquillas. En el caso de un cuerpo de boquillas con al menos
dos aberturas de boquilla en el lado de salida, las direcciones de
los chorros pueden estar dirigidas una contra otra en un ángulo de
20 grados hasta 160 grados, preferentemente en un ángulo de 60 a 150
grados, y de manera especialmente preferente 80 a 100
grados.
grados.
Las aberturas de boquilla están separadas
preferentemente por una distancia de 10 a 200 micrómetros, muy
preferentemente por una distancia de 10 a 100 micrómetros, y de
manera especialmente preferente 30 a 70 micrómetros. Lo más
preferido son 50 micrómetros. Por consiguiente, las direcciones de
los chorros chocan en la vecindad de las aberturas de las
boquilla.
Como ya se ha mencionado, la preparación
medicamentosa líquida sale del cuerpo de boquillas con una presión
inicial de hasta 600 bares, preferentemente 200 a 300 bares, y es
pulverizada a través de las aberturas de las boquillas para formar
un aerosol inhalable. El tamaño de partícula preferido para el
aerosol se sitúa en hasta 20 micrómetros, preferentemente 3 a 10
micrómetros.
El mecanismo de bloqueo tensor contiene un
muelle, preferentemente un muelle de presión helicoidal cilíndrico,
como almacenamiento de energía mecánica. El muelle actúa sobre la
brida terminal como pieza de apoyo, cuyo movimiento está
determinado a través de la posición de un pasador de bloqueo. El
recorrido de la brida terminal está limitado de manera precisa por
un tope superior y un tope inferior. El muelle se tensa
preferentemente a través de un mecanismo transformador de esfuerzo,
por ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, gracias a un
momento de giro externo, que se produce al girar la parte superior
de la carcasa contra el alojamiento del muelle situado en la parte
inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la
carcasa y la brida terminal contienen un engranaje de cuña de uno o
varios pasos.
El pasador de bloqueo, con superficies de
bloqueo acopladas, está dispuesto en forma de anillo en torno a la
brida terminal. Se compone, por ejemplo, de un anillo en sí
elásticamente deformable en sentido radial, a base de material
plástico o metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular
con respecto al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle,
las superficies de bloqueo del pasador se interponen en el
recorrido de la brida terminal, y evitan la distensión del muelle.
El pasador de bloqueo se suelta por medio de un pulsador. Este
pulsador de disparo está unido o acoplado al pasador de bloqueo.
Para soltar el mecanismo acumulador de tensión se empuja el
pulsador de disparo en dirección paralela al plano del anillo, y
preferentemente hacia el interior del pulverizador; y con ello el
anillo deformable se deforma en el plano del anillo. En el
documento WO 97/20590 están descritos detalles constructivos del
dispositivo de almacenamiento de tensión.
La parte inferior de la carcasa se extiende en
dirección axial sobre el alojamiento del muelle, y cubre el apoyo,
el accionamiento del husillo, y el depósito para el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior
de la carcasa gira contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando consigo la parte inferior de la carcasa el alojamiento
del muelle. De este modo se puede comprimir y tensar el muelle
conjuntamente a través del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y
el mecanismo de bloqueo encaja por sí solo. El ángulo de giro es,
preferentemente, una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180
grados. De manera simultánea con la tensión del muelle, se desplaza
la pieza terminal dentro de la parte superior del mecanismo, en un
recorrido predeterminado, empuja el émbolo hueco hacia el interior
del cilindro del alojamiento de la bomba, con lo cual es aspirada
una cantidad fraccionaria del fluido desde el depósito, hacia la
cámara de alta presión de la boquilla.
Eventualmente, en el pulverizador se pueden
insertar sucesivamente varios depósitos intercambiables, que
contengan el fluido a pulverizar. El depósito contiene la
preparación acuosa para aerosol de acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera pulsación del pulsador de disparo. Esto deja libre el
camino al mecanismo de bloqueo hacia la pieza terminal. El muelle
tensionado empuja el émbolo al interior del cilindro de la carcasa
de la bomba. El fluido sale por la boquilla del pulverizador en
forma pulverizada.
En las solicitudes PCT números WO 97/12683 y WO
97/20590 se encuentran publicados otros detalles constructivos.
Los componentes del pulverizador (o nebulizador)
están construidos con un material adecuado, correspondiente a la
función. La carcasa del pulverizador y, en tanto lo permita la
función, también otras piezas están fabricadas preferentemente con
material sintético, por ejemplo en un procedimiento de moldeo por
inyección. Para usos médicos se utilizan materiales
fisiológicamente inertes.
En las figuras 1a/b, que son idénticas a las
figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador
(Respimat®) con el cual pueden ser inhaladas ventajosamente las
preparaciones acuosas para aerosol de acuerdo con la invención.
La figura 1a muestra una sección longitudinal a
través del pulverizador, con el muelle en tensión, y la figura 1b
una sección longitudinal a través del pulverizador, con el muelle
sin tensión.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) de la bomba, en cuyo extremo está dispuesto el
soporte (53) para la boquilla pulverizadora. En el soporte se
encuentra el cuerpo (54) de la boquilla y un filtro (55). El émbolo
hueco (57) fijado a la brida terminal (56) del mecanismo de muelle
de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la
bomba. El émbolo hueco lleva en su extremo el cuerpo de válvula
(58). El émbolo hueco hace un cierre estanco gracias a la
empaquetadura (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se
encuentra el tope (60) en el cual se apoya la brida terminal cuando
el muelle está distendido. En la brida terminal se encuentra el
tope (61) en el cual se apoya dicha brida terminal cuando el muelle
está comprimido. Después de tensar el muelle se hace pasar el
pasador de bloqueo (62) entre el tope (61) y un soporte (63) de la
parte superior de la carcasa. El pulsador de disparo (64) está
conectado con el pasador de bloqueo. La parte superior de la
carcasa termina en la pieza de boca (65), y queda cubierta con la
tapa protectora (66) encajable.
El alojamiento (67) del muelle, con el muelle de
presión (68) está dispuesto de manera que pueda girar en la parte
superior de la carcasa, por medio del pestillo de cuña (69) y el
cojinete. Sobre el alojamiento del muelle se desliza la parte
inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se
encuentra el depósito intercambiable (71) para el fluido a
pulverizar (72). El depósito está cerrado por un tapón (73), a
través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito y sumerge su
extremo en el fluido (reserva de solución de sustancia activa).
En la superficie envolvente del alojamiento del
muelle se encuentra el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. En el extremo del husillo, que se dirige hacia la parte
superior de la carcasa, se encuentra el piñón de escape (75). Sobre
el husillo se apoya la guía (76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar las preparaciones de aerosol de acuerdo con la invención,
formando un aerosol adecuado para la inhalación.
Si se nebuliza la formulación de acuerdo con la
invención por medio de la técnica que se acaba de describir
(Respimat®), la masa administrada debe corresponder, en al menos
97%, y preferentemente en al menos 98%, de las veces que se acciona
el inhalador (una o varias emboladas), a una cantidad definida, con
un margen de tolerancia de 25% como máximo, y preferentemente 20%
de esta cantidad. Preferentemente, en cada embolada se administran
entre 5 y 30 mg de formulación como una masa definida, y de manera
especialmente preferente entre 5 y 20 mg.
No obstante, la formulación de acuerdo con la
invención puede ser nebulizada también por medio de otros
inhaladores distintos de los anteriormente descritos, por ejemplo
mediante inhaladores de corriente de chorro.
Dentro de un recipiente de reacción adecuado se
añaden 15,0 kg de bromuro de tiotropio a 25,7 kg de agua. Se
calienta la mezcla hasta 80-90ºC y se agita,
manteniendo constante la temperatura, hasta que se forma una
solución transparente. Se suspende carbón activo (0,8 kg), húmedo de
agua, en 4,4 kg de agua. Se incorpora esta mezcla a la solución que
contiene bromuro de tiotropio, y se lava con 4,3 kg de agua. Se
agita la mezcla así obtenida durante al menos 15 minutos, a
80-90ºC, y a continuación se filtra a través de un
filtro calentado, hacia un aparato previamente calentado, con una
temperatura de camisa de 70ºC. Se lava el filtro con 8,6 kg de
agua. Se enfría el contenido del aparato, a razón de
3-5ºC cada 20 minutos, hasta una temperatura de
20-25ºC. Refrigerando con agua fría se continúa
enfriando el aparato hasta una temperatura de
10-15ºC, y se completa la cristalización agitando
durante al menos una hora más. Se aísla el cristalizado por medio de
un filtro-secadero cerrado (tipo Nutsche), y la
papilla cristalina aislada se lava con 9 litros de agua fría (a
10-15ºC) y con acetona fría (a
10-15ºC). Se secan los cristales obtenidos, a 25ºC y
durante 2 horas en corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro
de tiotropio (86% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
100 ml de preparación medicamentosa
contienen:
\vskip1.000000\baselineskip
El resto de los componentes son agua purificada
o bien agua para inyección, con una densidad de 1,00 g/cm^{3} a
una temperatura de 15 a 31ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales 13 a
24
Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 9 mg de
edetato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales 25 a
36
Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 11 mg
de edetato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales 37 a
48
Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 9 mg de
cloruro de benzalconio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales 49 a
60
Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 11 mg
de cloruro de benzalconio.
\vskip1.000000\baselineskip
En otros ejemplos la cantidad de cloruro de
benzalconio es 8 o bien 12 mg.
En otros ejemplos la cantidad de edetato sódico
es 8 o bien 12 mg.
Entre los ejemplos, los más preferidos son los
ejemplos 1 a 4.
Claims (6)
1. Preparación medicamentosa que se compone de
bromuro de tiotropio como sustancia activa, en una concentración,
referida a tiotropio, entre 0,02 g por 100 ml de formulación y 0,05
g por 100 ml de formulación, estando presente el bromuro de
tiotropio disuelto por completo en la preparación
medicamentosa,
- agua como único disolvente,
- ácido para ajustar un valor de pH entre 2,7 y
3,1, preferentemente entre 2,8 y 3,05,
- cloruro de benzalconio en una concentración
entre 8 mg/100 ml y 12 mg/100 ml de formulación,
- edetato sódico en una cantidad entre 8 mg/100
ml y 12 mg/100 ml de formulación.
2. Preparación medicamentosa según la
reivindicación 1, caracterizada porque el valor de pH se
sitúa entre 2,8 y 3,0, preferentemente en 2,9.
3. Preparación medicamentosa según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el valor de pH
se ajusta con un ácido inorgánico, preferentemente ácido
clorhídrico.
4. Preparación medicamentosa según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque 100 ml de la
formulación se preparan disolviendo en agua 0,057 g de monohidrato
de bromuro de tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro y
10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 ml, y ajustando con
ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2,9.
5. Preparación medicamentosa según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque 100 ml de la
formulación se preparan disolviendo en agua 0,028 g de monohidrato
de bromuro de tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro y
10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 ml, y ajustando con
ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2,9.
6. Uso de una preparación medicamentosa según
una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del asma y/o la COPD.
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2008
- 2008-06-11 CY CY20081100623T patent/CY1108133T1/el unknown
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