KR100997219B1 - 티오트로퓸 염을 포함하는 흡입용 에어로졸 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 추진제 기체를 함유하지 않고, 물에 용해된 티오트로퓸의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 에어로졸 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 천식 및 COPD의 징후의 경우에 활성제의 흡입 적용을 위한 분무기를 사용하여 활성제의 미스트를 형성시키는데 특히 적합하다.

에어로졸 제형, 물에 용해된 티오트로퓸, 천식, 추진제 기체 비함유, 흡입기

Description

티오트로퓸 염을 포함하는 흡입용 에어로졸 제형{Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt}

본 발명은 물에 용해된 티오트로퓸의 약제학적으로 허용되는 염의 추진제-비함유 에어로졸 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 제형은 흡입에 의해 활성 물질을 투여하기 위하여, 분무기를 사용하여 활성 물질을 분무하는데 특히 적합하다. 바람직한 징후는 천식 및/또는 COPD이다.

티오트로퓸, 화학적으로 (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.0^2,4]노난은 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 티오트로퓸 브로마이드로서 공지되어 있다. 티오트로퓸의 브로마이드 염은 다음 화학식 I의 구조를 갖는다.

당해 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며 명칭 티오트로퓸 브로마이드로 공지되어 있다. 티오트로퓸 및 이의 염은 매우 효과적인 항콜린성 물질이므로, 천식 또는 COPD(만성 폐색성 폐 질환)의 치료에 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드의 일수화물은 또한 약리학적으로 유용하다. 화합물 둘 다는 본 발명의 바람직한 목적이다.

본 발명은 흡입에 투여할 수 있는 이들 화합물의 액체 활성 물질 제형에 관한 것이며, 본 발명에 따르는 액체 제형은 높은 품질 표준에 부합된다.

폐에서 활성 물질의 최적 분포를 달성하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 투여되는 추진제 기체 부재하에 액체 제형을 사용하는 것을 의미한다. 치료적 흡입에 적합한 에어로졸로 몇 초내에 치료적 목적으로 요구되는 투여량으로 소량의 액체 제형을 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범위내에서, 바람직한 분무기는 활성 물질 용액 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 20㎕ 미만의 양이 바람직하게는 하나의 퍼프 또는 2개의 퍼프로 분무되어 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성하여, 이미 에어로졸의 흡입 가능한 부분이 치료학적으로 효과적인 양에 상응할 수 있는 것이다.

흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 추진제-비함유 투여를 위한 이러한 종류의 장치는 예를 들면 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 91/14468호, "Atomizing Device and Methods" 및 국제 공개공보 제WO 97/12687호, 도 6a 및 도 6b 및 첨부된 기술]에 보다 상세하게 기술되어 있다. 이러한 종류의 분무기에서, 약제학적 용액을 500bar 이하의 고압을 사용하여 폐로 운반되어지는 예정된 에어로졸로 전환시키고, 분무한다. 본 발명의 범위내에서, 상기 언급된 문헌의 전체 내용이 명백히 참조된다.

이러한 종류의 흡입기에서, 용액의 제형을 저장소에 저장한다. 이는 사용되는 활성 물질 제형이 저장하는 경우 충분히 안정하고, 동시에 이들의 의학적 목적에 따라 추가의 어떠한 처리 없이 가능한 경우, 이들을 직접 투여할 수 있다는 것이 필수적이다. 더욱이, 이들은 생성된 에어로졸 또는 용액의 약제학적 품질 또는 흡입기를 손상시키는 방식으로 흡입기와 상호작용할 수 있는 어떠한 성분도 함유하지 않아야 한다.

용액을 분무하기 위해, 예를 들면, 본 명세서에서 명백히 참조되는 국제 공개공보 제WO 94/07607호 또는 제WO 99/16530호에 기술된 바와 같은 특정 노즐을 사용한다.

국제 공개공보 제WO 98/27959호에는 에디트산의 이나트륨 염(또는 이나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트 이수화물 또는 나트륨 에데테이트)을 첨가제로서 함유하는 상기 기술한 흡입기용 용액의 제형이 기술되어 있다. 상기 기술한 흡입기를 사용하여 흡입 가능한 에어로졸로 전환시키기 위해 용액의 수성 제형에 대하여, 이상 분무 이형의 발생을 감소시키기 위해, 50mg/100ml의 나트륨 에데테이트 최소 농도가 바람직하다. 기술된 실시예 중에서, pH가 3.2 또는 3.4인 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 제형이 있다. 이러한 제형에서, 활성 물질을 물에 용해시킨다. 나트륨 에데테이트의 비율은 또한 50mg/100ml이다.

놀랍게도, 티오트로퓸 염의 용액의 수성 제형이 pH가 3.2 이하, 바람직하게는 3.1 이하인 경우, 특히 안정하다는 것을 발견하였다.

또한, 이러한 종류의 제형이 나트륨 에데테이트의 양이 제형 100g당 5 내지 20mg인 경우 Respimat

흡입기로 분무하는 경우, 선행 기술로부터 공지된 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 제형과 비교하여 전달되는 조성물의 확산 감소를 나타냄을 발견하였다. 본 발명에 따르는 제형의 분무 특성은 매우 양호하다. 이러한 방법으로 제조된 에어로졸은 흡입에 의한 투여에 매우 양호한 특성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따르는 제형은 보다 우수한 안정성을 가지며, 환자에게 나트륨 에데테이트의 부하를 감소시킨다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 흡입기를 사용하여 용액의 최적 분무를 달성하기 위해 요구되는 높은 표준에 부합되는 약제학적으로 허용되는 티오트로퓸 염을 함유하는 수성 활성 물질 제형을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 활성 물질 제형은 충분히 높은 약제학적 품질을 가져야 한다. 즉, 이들은 수년의 저장 동안, 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 2년 동안 약제학적으로 안정해야 한다.

또 다른 목적은 흡입기를 사용하여 가압하에 분무되는 티오트로퓸 염을 함유하는 용액의 추진제-비함유 제형을 제공하는 것이며, 제조된 에어로졸에 의해 전달된 조성물은 명시된 범위내에 재현 가능하다.

또 다른 목적은 안정하고 환자에게 화학 물질의 부하가 최소로 감소된, 용매로서 물과 함께 액체 제형으로서 티오트로퓸 염을 갖는 흡입 가능한 제형을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라, 티오트로퓸의 임의의 약제학적으로 허용되는 염이 제형에 사용될 수 있다. 용어 티오트로퓸 염이 본 발명의 범위내에서 사용되는 경우, 이는 티오트로퓸으로 언급된다. 티오트로퓸은 유리 암모늄 양이온에 상응한다. 따라서, 티오트로퓸 염은 짝이온으로서 음이온을 함유한다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 티오트로퓸 염은 바람직하게는 짝이온(음이온)으로서 티오트로퓸 이외에, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및/또는 메틸설페이트를 함유하는 화합물이다.

본 발명의 범위내에서, 티오트로퓸 브로마이드는 바람직하게는 염으로서 존재한다. 본 발명의 범위내에서 티오트로퓸 브로마이드는 항상 티오트로퓸 브로마이드의 모든 가능한 무정형 및 결정형 형태로 언급되어야 한다. 이들은 예를 들면, 이들의 결정형 구조로 용매의 분자를 함유할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드의 모든 결정형 형태 중에서, 물(수화물)을 또한 함유하는 것이 본 발명에 따라 바람직하다. 본 발명의 범위내에서 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 제형은 바람직하게는 티오트로퓸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하지 않는 임의의 기타 활성 물질을 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 제형에서, 티오트로퓸 염(들)은 물에 용해된다. 다른 용매가 사용되지 않는다. 특히, 제형은 추진제 기체를 함유하지 않는다.

본 발명에 따라, 제형은 바람직하게는 단일 티오트로퓸 염, 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 또는 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유한다. 그러나, 제형은 또한 상이한 티오트로퓸 염 및 용매화물의 혼합물을 함유할 수 있다.

가공된 약제학적 제제에서 티오트로퓸의 비율을 기준으로 하여 티오트로퓸 염의 농도는 치료학적 효과에 의존한다. 티오트로퓸에 반응하는 대부분의 질환상태에 대하여, 티오트로퓸의 농도는 제형 100g당 0.01 내지 0.06g이다. 제형의 밀도가 100g/cm³이므로, 제형 100g은 용적 100ml에 상응한다. 본 발명의 범위내에서, 표현 "100ml당" 또는 "/100ml"는 각각의 경우에서 달리 언급하지 않는 한, 제형 100ml에 대한 것을 의미한다. 0.015 내지 0.055g/100ml의 양이 바람직하며, 0.02 내지 0.05g/100ml의 양이 보다 바람직하다. 제형 100ml당 0.023±0.001 내지 0.045±0.001g의 양이 가장 바람직하다.

본 발명에 따르는 제형의 pH는 2.7 내지 3.1, 바람직하게는 2.8 내지 3.05, 보다 바람직하게는 2.80 내지 3.0, 가장 바람직하게는 2.9이다.

pH는 약리학적으로 허용되는 산을 첨가하여 조절한다. 본 목적에 바람직한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기 산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질과 산 부가 염을 형성하는 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하고, 시트르산이 가장 바람직하다. 경우에 따라, 특히 산성화 특성 이외에 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면, 향미제 또는 산화방지제로서 작용하는 것, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에, 상기 언급된 산의 혼합물을 사용할 수도 있다.

상기 언급된 산 중에서, 염산 및 시트르산이 특히 바람직한 것으로 명백히 언급된다.

경우에 따라, 약리학적으로 허용되는 염기는 pH를 정확하게 적정하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 바람직한 알칼리 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기가 사용되는 경우, 가공된 약제학적 제형에 함유된 생성된 염이 상기 언급된 산과 약리학적으로 상용성이어야 함에 주의해야 한다.

본 발명에 따라, 제형은 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나, 예를 들면, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA 이수화물(나트륨 에데테이트)을 안정화제 또는 착화제로서 함유한다. 바람직하게는, 나트륨 에데테이트가 사용된다.

나트륨 에데테이트를 기본으로 하는 함량은 제형 100ml당 5 내지 20mg, 바람직하게는 제형 100ml당 5 내지 15mg, 보다 바람직하게는 제형 100ml당 8 내지 12mg, 가장 바람직하게는 제형 100ml당 10mg이다.

에디트산의 상이한 염 또는 산 그 자체가 사용되는 경우, 유사한 양의 착화제가 사용된다.

나트륨 에데테이트에 관한 주의는 또한 EDTA 또는 이의 염에 바람직하지 않으나, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염과 같은 혼화성이고 착화 특성을 갖고 이들 대신 사용할 수 있는 기타 가능한 첨가제에 유사하게 적용된다.

착화제는 바람직하게는 본 발명의 범위내에서 착화합물 결합에 도입될 수 있 는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 착화 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온의 효과를 가져야 한다.

기타 약리학적으로 허용되는 보조제는 본 발명에 따르는 제형에 첨가될 수 있다.

보조제 및 첨가제는 이와 관련하여, 활성 물질 제형의 품질을 개선시키기 위해 활성 물질은 아니나, 약리학적으로 적합한 용매 중의 활성 물질과 함께 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되고 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게는 이들 물질은 목적하는 치료와 관련하여 약리학적 효과 또는 감지 가능한 또는 적어도 목적하지 않는 약리학적 효과를 갖지 않는다. 보조제 및 첨가제는 또한, 가공된 약제학적 제형의 저장 수명을 연장시키는 기타 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한, 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 포함한다.

바람직한 부형제는 pH를 조절하기 위해 이미 사용되지 않는 한, 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다.

보존제는 병원성 박테리아로의 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 첨가할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지된 농도로 당해 분야에 공지된 것, 특히 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 바람직하게는, 벤즈알코늄 클로라이드를 본 발명에 따르는 제형에 가 한다. 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 제형 100ml당 5 내지 20mg, 바람직하게는 제형 100ml당 5 내지 15mg, 보다 바람직하게는 제형 100ml당 8 내지 12mg, 가장 바람직하게는 제형 100ml당 10mg이다.

바람직한 제형은 용매 물 및 티오트로퓸 염 이외에, 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 에데테이트 및 pH를 조절하기 위해 요구되는 산, 바람직하게는 염산을 함유한다.

이미 언급한 바와 같이, 티오트로퓸 브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 기술되어 있다.

결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은 하기에 보다 상세하게 기술되는 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 본 발명에 따르는 결정형 일수화물을 제조하기 위해, 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 기술된 방법에 의해 수득된 티오트로퓸 브로마이드를 예를 들면, 먼저 물에 용해시키고, 가열하고, 활성탄으로 정제하고, 활성탄을 제거한 후, 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 서서히 냉각시키면서 서서히 결정화시킨다.

다음의 방법이 바람직하게 수행된다.

적합한 크기의 반응 용기에, 용매를 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 기술된 방법을 사용하여 수득한 티오트로퓸 브로마이드와 혼합한다.

도입되는 티오트로퓸 브로마이드 각 mol에 대하여 용매로서 물 0.4 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1kg, 가장 바람직하게는 약 0.8kg을 사용한다.

수득된 혼합물을 교반하면서 바람직하게는 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 60 ℃ 이상으로 가열한다. 선택할 수 있는 최대 온도는 사용된 용매(물)의 비점에 의해 결정된다. 바람직하게는, 혼합물을 80 내지 90℃의 범위로 가열한다.

무수 또는 물로 습윤화된 활성탄을 이러한 용액에 가한다. 바람직하게는, 활성탄 10 내지 50g, 보다 바람직하게는 15 내지 35g, 가장 바람직하게는 약 25g을 사용되는 티오트로퓸 브로마이드 mol당 가한다. 경우에서 따라, 활성탄을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하기 전에 물에 현탁시킨다. 물 70 내지 200g, 바람직하게는 100 내지 160g, 보다 바람직하게는 약 135g을 활성탄을 현탁시키기 위해 도입되는 티오트로퓸 브로마이드 mol당 사용한다. 활성탄을 사전에 물에 현탁시키는 경우, 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하기 전에, 동일한 양의 물로 다시 세정하는 것이 유익할 수 있다.

활성탄을 가한 후, 일정한 온도에서 5 내지 60분, 바람직하게는 10 내지 30분, 보다 바람직하게는 약 15분 동안 계속 교반하고, 수득된 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거한다. 여액을 물로 세정한다. 이를 위해 물 140 내지 400g, 바람직하게는 200 내지 320g, 가장 바람직하게는 약 270g을 사용되는 티오트로퓸 브로마이드 mol당 사용한다.

여액을 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도로 서서히 냉각시킨다. 냉각을 바람직하게는 10 내지 30분 마다 1 내지 10℃의 냉각 속도, 바람직하게는 10 내지 30분 마다 2 내지 8℃의 냉각 속도, 보다 바람직하게는 10 내지 20분 마다 3 내지 5℃의 냉각 속도, 가장 바람직하게는 대략 20분 마다 3 내지 5℃의 냉각 속도로 수행한다. 경우에 따라, 20 내지 25℃로의 냉각에 이어 추가로 20℃ 이하, 보다 바 람직하게는 10 내지 15℃로 냉각시킬 수 있다.

냉각을 완료한 후, 결정화를 완료하기 위해 20분 내지 3시간 동안, 바람직하게는 40분 내지 2시간 동안, 보다 바람직하게는 약 1시간 동안 계속 교반한다.

수득된 결정을 여과 또는 흡인 여과에 의해 분리하여 용매를 제거한다. 수득된 결정을 추가의 세척 단계에 적용시키는 것이 필요한 경우, 세척 용매로서 물 또는 아세톤을 사용하는 것이 유익하다. 수득된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 결정을 세척하기 위해, 도입되는 티오트로퓸 브로마이드 mol당 용매 0.1 내지 1.0ℓ, 바람직하게는 0.2 내지 0.5ℓ, 보다 바람직하게는 약 0.3ℓ를 사용할 수 있다. 경우에 따라, 세척 단계를 반복할 수 있다. 수득된 생성물을 2.5 내지 4.0%의 함수량이 수득될 때까지 진공하에 또는 순환 가열 공기를 사용하여 건조시킨다.

따라서, 한 측면에 따라, 본 발명은 상기 기술된 방법에 의해 수득할 수 있는 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 사용하는 상기 기술된 형태의 용액의 제형에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 티오트로퓸 염을 함유하는 약제학적 제형은 바람직하게는 본 발명에 따르는 추진제-비함유 에어로졸을 제조하기 위해 상기 기술된 종류의 흡입기에 바람직하게 사용된다. 이러한 점에서, 본 출원인은 참조로 언급된 상기 기술한 특허 문헌을 명백히 다시 언급할 수 있다.

도입부에서 기술한 바와 같이, 바람직한 흡입기의 추가 개발 양태는 국제 공개공보 제WO 97/12687호 및 이의 도 6에 기술되어 있다. 이러한 분무기(Respimat

)는 유익하게는 티오트로퓸 염을 활성 물질로서 함유하는 본 발명에 따 르는 흡입 가능한 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 이의 원통형 형태 및 길이 9 내지 15cm 미만 및 폭 2 내지 4cm의 편리한 크기로 인해, 장치는 환자가 어디에나 휴대할 수 있다. 분무기는 규정된 용적의 약제학적 제형을 고압에서 작은 노즐을 통해 분무하여 흡입 가능한 에어로졸을 제조한다.

바람직한 분무기는 본질적으로

- 하우징 상부에 고정되고, 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디를 한 말단에 포함하는 펌프 하우징,

- 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤,

- 중공 바디가 고정되고 하우징 상부에 위치하는 전력 테이크-오프 플랜지,

- 하우징 상부에 위치하는 고정 클램핑 메카니즘,

- 회전 베어링을 사용하여 하우징 상부에 회전식으로 설치되는 이 안에 스피링이 위치하는 스프링 하우징,

- 축 방향으로 스프링 하우징에 고정된 하우징 하부를 특징으로 하는, 하우징 상부, 펌프 하우징, 노즐, 고정 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어진다.

밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제WO 97/12687호에 기술된 장치에 상응한다. 이는 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 돌출되고 실린더에서 축으로 이동 가능하게 배치된다. 특히 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 관련된 설명 부분을 참조한다. 스프링의 방출 모멘트에서, 밸브 바디를 갖는 중공 피스톤은 이의 고압 말단, 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)에서 유체, 측정된 양의 활성 물질 용액에 발휘된다. 작동에 대하여 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하고, 10 내지 20㎕의 용적이 보다 바람직하고, 10 내지 15㎕의 용적이 특히 바람직하다.

밸브 바디는 바람직하게는 노즐 바디를 향하는 중공 피스톤의 말단에 설치된다.

노즐 바디에서 노즐은 바람직하게는 미세 구조이다. 즉, 미세 공학에 의해 제조된다. 미세 구조 노즐 바디는 예를 들면, 이의 명세서의 내용이 참조로 언급되는 국제 공개공보 제WO 99/16530호, 특히 도 1 및 관련 설명에 기술되어 있다. 노즐 바디는 예를 들면, 함께 단단히 고정된 유리 및/또는 규소의 2개의 시트로 이루어지고, 이들 중의 하나 이상은 노즐 유입 말단을 노즐 배출 말단에 연결하는 하나 이상의 미세 구조 채널을 갖는다. 노즐 배출 말단에, 깊이 2 내지 10㎛ 및 폭 5 내지 15㎛의 하나 이상의 둥근 또는 비-둥근 개구가 있으며, 깊이는 바람직하게는 4.5 내지 6.5㎛이고 길이는 7 내지 9㎛이다. 다수의 노즐 개구, 바람직하게는 2개의 노즐 개구가 존재하는 경우, 노즐 바디에서 노즐의 분무 방향은 서로에 평행하거나 노즐 개구의 방향에서 서로에 대하여 경사질 수 있다. 배출 말단에서 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 바디의 경우에, 분무 방향은 서로에 대하여 20 내지 160°의 각도, 바람직하게는 60 내지 150°의 각도, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각도로 경사질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200㎛의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛의 간격, 보다 더 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 배열된다. 50㎛의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노 즐 개구의 영역에서 만난다.

이미 언급한 바와 같이, 액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 유입 압력에서 노즐 바디를 때리고, 흡인 가능한 에어로졸로 노즐 개구를 통해 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.

고정 클램핑 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 기계적 에너지에 대한 스토어로서 원통형 나선 압축 스프링을 함유한다. 스프링은 스프링 일원으로서 전력 테이크-오프 플랜지상에 작동하고, 이의 이동은 고정 일원의 위치에 의해 결정된다. 전력 테이크-오프 플랜지의 운동은 정밀하게는 상부 스톱 및 하부 스톱에 의해 제한된다. 스프링은 바람직하게는 스텝핑-업 기어, 예를 들면, 나선 슬라이딩 기어를 통해 하우징 상부가 하우징 하부에서 스프링 하우징에 대하여 회전하는 경우 생성되는 외부 토크에 의해 긴장된다. 이러한 경우에서, 하우징 상부 및 전력 테이크-오프 플랜지는 단일 또는 다중 속도 스플린 기어를 함유한다.

관여된 고정 표면을 갖는 고정 일원은 전력 테이크-오프 플랜지 주위에 환상 형상으로 배열된다. 이는 예를 들면, 본래 방사상으로 탄성적으로 이형 가능한 플라스틱 또는 금속의 링으로 이루어진다. 링은 분무기의 축에 수직인 평면에 배열된다. 스프링의 고정 후에, 고정 일원의 고정 표면은 전력 테이크-오프 플랜지의 통로로 활주하고, 스프링 방출을 방지한다. 고정 일원은 버튼을 사용하여 작동된다. 작동 버튼은 고정 일원에 연결되거나 커플링된다. 고정 클램핑 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼은 환상면에 평행하게, 바람직하게는 분무기로 이동시키고, 이형 가능한 링은 환상면에서 이형된다. 고정 클램핑 메카니즘의 구성에 대한 상세한 설명은 국제 공개공보 제97/20590호에 기술되어 있다.

하우징 하부는 스프링 하우징 위에서 축으로 밀고, 베어링, 스핀들에 대한 드라이브 및 유체에 대한 저장 용기를 커버링한다.

분무기를 작동시키는 경우, 하우징의 상부는 하부에 대하여 회전되고, 하부는 이를 갖는 스프링 하우징을 취한다. 한편, 스프링은 압축되고, 나선형 슬라이딩 기어를 사용하여 바이어싱하고, 클램핑 메카니즘이 자동적으로 관여한다. 회전 각은 바람직하게는 360°, 예를 들면, 180°의 정수 분율이다. 동시에, 스프링을 긴장시킴에 따라, 하우징 상부에서 전력 테이크-오프 성분은 주어진 양에 따라 이동되고, 중공 피스톤을 펌프 하우징에서 실린더 내부로 다시 끌어당기며, 그 결과, 저장 용기로부터 유체의 일부가 노즐의 전면에서 고압 챔버로 흡입된다.

경우에 따라, 분무될 유체를 함유하는 다수의 대체 가능한 저장 용기를 차례로 분무기에 설치하고, 사용할 수 있다. 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.

분무 공정은 작동 버튼을 온화하게 프레스하여 개시한다. 클램핑 메카니즘은 전력 테이크-오프 성분에 대한 진로를 개방한다. 바이어싱된 스프링은 펌프 하우징에서 실린더로 피스톤을 밀어낸다. 유체는 스프레이의 형태로 분무기의 노즐로부터 나온다.

구성에 대한 추가의 상세한 설명은 본 명세서내에서 참조로 인용되는 PCT 출원 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기술되어 있다.

분무기의 성분은 이들의 작용에 적합한 물질로 제조된다. 분무기의 하우징 및 -작용을 허락하는 경우- 기타 부분은 바람직하게는 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의료용으로, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.

국제 공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 6b와 동일한 도 1a 및 도 1b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유익하게 흡입될 수 있는 Respimat

분무기를 나타낸다.

도 1a는 장력 하에 스프링을 갖는 분무기를 통한 세로 부분을 나타낸 것이며, 도 2b는 스프링이 방출되는 분무기를 통한 세로 부분을 나타낸 것이다.

하우징 상부(51)는 펌프 하우징(52)을 포함하고, 이의 말단에 분무기 노즐에 대한 홀더(53)가 설치된다. 홀더에 노즐 바디(54) 및 필터(55)가 있다. 고정 클램핑 메카니즘의 전력 테이크-오프 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더로 부분적으로 돌출된다. 이의 말단에서, 중공 피스톤은 밸브 바디(58)를 포함한다. 중공 피스톤은 가스켓(59)에 의해 밀봉된다. 하우징 상부 내부에 스프링이 이완되는 경우, 전력 테이크-오프 플랜지가 휴지되는 스톱(60)이 있다. 전력 테이크-오프 플랜지에 스프링이 장력하에 존재하는 경우, 전력 테이크-오프 플랜지가 휴지되는 스톱(61)이 위치한다. 스프링의 긴장 후, 고정 일원(62)은 스톱(61) 및 하우징 상부에서 지지체(63) 사이에서 활주된다. 작동 버튼(64)은 고정 일원과 연결된다. 하우징 상부는 마우스피스(65)에서 끝나고, 제거 가능한 보호 캡(66)에 의해 밀폐된다.

압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(69) 및 회전 베어링을 사용하여 하우징 상부 상에 회전 가능하게 설치된다. 하우징 하부(70)는 스프링 하우징 위로 밀어낸다. 스프링 하우징 내부에 분무될 유체(72)에 대한 대체 가능한 저장 용기(71)가 있다. 저장 용기는 이를 통해 중공 피스톤이 저장 용기로 돌출되고, 이의 말단을 유체에 담그는(활성 물질 용액의 공급) 스토퍼(73)에 의해 밀폐된다.

기계적 카운터에 대한 스핀들(74)은 스프링 하우징의 외부에 설치된다. 드라이브 피니언(75)은 하우징 상부를 향하는 스핀들의 말단에 위치된다. 스핀들 상에 슬라이더(76)가 있다.

상기 기술한 분무기는 흡입에 적합한 에어로졸을 형성시키기 위한 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분무하는데 적합하다.

본 발명에 따르는 제형을 상기 기술한 방법을 사용하여 분무하는 경우(Respimat

), 모든 흡입기의 작동의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 구축된 매쓰(퍼프)는 이러한 양의 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하의 허용 수준 내에서 한정된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는 제형의 5 내지 30mg, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg이 퍼프당 한정된 매쓰로서 방출된다.

그러나, 본 발명에 따르는 제형은 또한 상기 기술된 흡입기 이외의 흡입기, 예를 들면, 제트-스트림 흡입기를 사용하여 분무할 수 있다.

I. 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 합성 실시예

티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기에서 물 25.7kg에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 일정한 온도에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반한다. 물로 습윤화된 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시키고, 이러한 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 가하고, 물 4.3kg으로 세정한다. 수득된 혼합물을 15분 이상 동안 80 내지 90℃에서 교반하고, 가열 필터를 통해 70℃의 외부 온도로 예열된 장치로 여과한다. 여액을 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물을 20분 마다 3 내지 5℃의 속도로 20 내지 25℃의 온도로 냉각한다. 냉수를 사용하여, 장치를 추가로 10 내지 15℃로 냉각하고, 결정화를 적어도 1시간 동안 교반하여 완결한다. 결정을 흡인 필터 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 9ℓ의 냉수(10 내지 15℃) 및 차가운 아세톤(10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득한 결정을 2시간 동안 질소 흐름하에 25℃에서 건조한다.

수율: 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg(이론치의 86%).

II. 제형 실시예

약제학적 제제 100ml는 다음을 함유한다:

실시예	티오트로퓸을 기본 으로 하는, 티오트로퓸 브로마이드의 양	티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 양	벤즈알코늄 클로라이드의 양	나트륨 에데테이트의 양	HCl(1N)로 조절된 pH
1	0.045g	---	10mg	10mg	2.9
2		0.057	10mg	10mg	2.9
3	0.023g	---	10mg	10mg	2.9
4		0.028	10mg	10mg	2.9
5	0.045g	---	10mg	10mg	2.8
6		0.057	10mg	10mg	2.8
7	0.023g	---	10mg	10mg	2.8
8		0.028	10mg	10mg	2.8
9	0.045g	---	10mg	10mg	3.0
10		0.057	10mg	10mg	3.0
11	0.023g	---	10mg	10mg	3.0
12		0.028	10mg	10mg	3.0

잔량은 15 내지 31℃의 온도에서 1.00g/cm³의 밀도의 정제수 또는 주사용 물이다.

추가의 실시예 13 내지 24:

나트륨 에데테이트 9mg을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 12와 유사하다.

추가의 실시예 25 내지 36:

나트륨 에데테이트 11mg을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 12와 유사하다.

추가의 실시예 37 내지 48:

벤즈알코늄 클로라이드 9mg을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 12와 유사하다.

추가의 실시예 49 내지 60:

벤즈알코늄 클로라이드 11mg을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 12와 유사하다.

다른 실시예에서, 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 8mg 또는 12mg이다.

다른 실시예에서, 나트륨 에데테이트이 양은 8mg 또는 12mg이다.

실시예 중에서, 실시예 1 내지 4가 가장 바람직하다.

Claims (28)

1. 티오트로퓸을 기본으로 하여 제제 100ml당 0.02 내지 0.05g의 농도로, 완전히 용해된 형태로 약제학적 제제에 존재하는 활성 물질로서의 티오트로퓸 브로마이드,

   유일한 용매로서의 물,

   pH를 2.7 내지 3.1로 조절하기 위한 산,

   제제 100ml당 8 내지 12mg 농도의 벤즈알코늄 클로라이드,

   제제 100ml당 8 내지 12mg 농도의 나트륨 에데테이트로 이루어진 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, pH가 2.8 내지 3.0임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 무기산으로 조절됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제 100ml가, 총 100ml가 되게 하는 물 중에 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.057g, 무수 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 나트륨 에데테이트 10mg 및 pH를 2.9로 조절하기 위한 1N 염산을 용해시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제 100ml가, 총 100ml가 되게 하는 물 중에 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.028g, 무수 벤즈알코늄 클로라이드 10mg, 나트륨 에데테이트 10mg 및 pH를 2.9로 조절하기 위한 1N 염산을 용해시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 천식 및/또는 COPD 치료용 약제학적 제제.
7. 제1항에 있어서, 산이 pH를 2.8 내지 3.05로 조절하기 위한 것인 약제학적 제제.
8. 제2항에 있어서, pH가 2.9임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
9. 제3항에 있어서, pH가 염산으로 조절됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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