NO334915B1 - Aerosolformulering for inhalasjon omfattende et tiotropiumsalt, fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom - Google Patents
Aerosolformulering for inhalasjon omfattende et tiotropiumsalt, fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO334915B1 NO334915B1 NO20044001A NO20044001A NO334915B1 NO 334915 B1 NO334915 B1 NO 334915B1 NO 20044001 A NO20044001 A NO 20044001A NO 20044001 A NO20044001 A NO 20044001A NO 334915 B1 NO334915 B1 NO 334915B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation
- tiotropium
- acid
- water
- tiotropium bromide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 69
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 27
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 10
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Det beskrives en drivgassfri aerosolformulering av et farmasøytisk akseptabelt salt av tiotropium oppløst i vann. Formuleringen er særlig egnet til forstøvning av virkestoffet ved hjelp av en forstøver for å administrere virkestoffet, fortrinnsvis ved indikasjonen astma og COPD.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en drivgassfri aerosolformulering av et farmasøytisk akseptabelt salt av tiotropium oppløst i vann. Formuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig egnet til forstøvning av virkestoffet ved hjelp av en forstøver, for å tilføre virkestoffet ved inhalasjon. Foretrukne indikasjoner er astma og/eller COPD.
Tiotropium, kjemisk (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azaniatricyko[3.3.1 .Ojnonan, er kjent som tiotropiumbromid fra Europeisk patentsøknad EP 418 716 A1. Bromidsaltet av tiotropium oppviser følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent under navnet tiotropiumbromid. Tiotropiumbromid og dets salter utgjør et høyt virksomt antikolinergikum og kan derfor utøve en terapeutisk effekt ved behandlingen av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom). Farmakologisk interessant er likeledes monohydratet av tiotropiumbromid. Begge forbindelsene er foretrukne i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår inhalerbart appliserbare flytende virkestoff-formuleringer av disse forbindelsene, hvor de flytende formuleringene ifølge oppfinnelsen må oppfylle høye kvalitetsstandarder. For å få en optimal virkestoff-fordeling av virkestoffene i lungene er applikasjon av en flytende formulering, uten drivgasser, ved hjelp av egnede inhalatorer for formålet, en mulighet. Særlig egnet er slike inhalatorer som kan forstøve en liten mengde av en flytende formulering i den terapeutisk nødvendige dosering innenfor få sekunder til en terapeutisk inhalerbar aerosol.
I henhold til foreliggende oppfinnelse foretrekkes slike forstøvere hvor allerede en mengde på mindre enn 100 mikroliter, fortrinnsvis mindre enn 50 mikroliter, særlig foretrukket mindre enn 20 mikroliter virkestoffløsning kan forstøves med fortrinnsvis ett eller to støt til en aerosol med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 20 mikrometer, fortrinnsvis mindre enn 10 mikrometer, slik at den inhalerbare andel av aerosolet allerede tilsvarer den terapeutisk virksomme mengde. En slik anordning for drivgassfri administrering av en dosert mengde av et flytende medikament for inhalasjonsanvendelse, beskrives utførlig eksempelvis i den internasjonale patent-søknad WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" så vel som i WO 97/12687, i de der angitte figurer 6a og 6b og den tilhørende beskrivelse. I en slik forstøver over-føres og forstøves en medikamentløsning ved hjelp av høye trykk på opptil 500 bar til en vanlig lungeaerosol. I slike inhalatorer lagres løsningsformuleringene i et reservoar. Det er herunder nødvendig at de anvendte virkestoff-formuleringer oppviser en tilstrekkelig lagringsstabilitet og samtidig er slik innrettet at de uten videre manipulering kan appliseres direkte i henhold til det medisinske formål. De må heller ikke oppvise bestanddeler som kan ha en slik vekselvirkning med inhalatoren at inhalatoren eller den farmasøytiske kvalitet av løsningen, henholdsvis den frembragte aerosol, kan ta skade.
For forstøvning av løsningen benyttes en spesiell dyse som den som er beskrevet eksempelvis i WO 94/07607 eller WO 99/16530 WO 98/27959 angir løsningsformuleringer for den ovenfor beskrevne inhalator som inneholder dinatriumsaltet av editinsyre (resp. dinatriumetylendiamintetraacetat-dihydrat eller natriumedetat) som tilsetning. For vandige løsningsformuleringer som kan forstøves ved hjelp av de innledningsvis beskrevne inhalatorer til inhalerbare aerosoler, favoriseres i dette skrift en minste konsentrasjon av natriumedetat på 50 mg/100 mL for å nedsette insidensen av forstøvningsanomalier. Blant de angitte eksempler finnes en formulering med tiotropiumbromid med en pH-verdi på 3,2 resp. 3,4.1 denne formuleringen er virkestoffet løst i vann. Andelen av natriumedetat utgjør likeledes 50 mg/100 mL.
Det ble imidlertid overraskende funnet at den vandige løsningsformuleringen av tiotropiumsalter er særlig stabil når pH-verdien ligger under 3,2, fortrinnsvis under 3,1.
Videre ble det funnet at slike formuleringer, sammenlignet med den kjente formulering med tiotropiumbromid, ved forstøvning ved hjelp av inhalatoren Respimat® oppviser en reduksjon i spredningen av den utsprøytede masse, når mengden natriumedetat ligger mellom 5 mg og 20 mg per 100 g formulering. Spray-kvaliteten av formuleringen ifølge oppfinnelsen er meget god. En således utviklet aerosol oppviser meget gode egenskaper for tilførsel ved inhalasjon. Dessuten oppviser formuleringen ifølge oppfinnelsen en forbedret stabilitet og reduserer pasientens belastning med natriumedetat.
Det er således en oppgave ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en vandig virkestoff-formulering med et farmasøytisk akseptabelt tiotropiumsalt som oppfyller de høye standarder som er nødvendige for optimalt å kunne forstøve en løsning ved hjelp av de innledningsvis nevnte inhalatorer. Virkestoff-formuleringene ifølge oppfinnelsen må herunder oppvise en tilstrekkelig farmasøytisk kvalitet, dvs. de må være farmasøytisk stabile over en lagringstid på noen år, fortrinnsvis minst ett år, mer foretrukket to år.
En ytterligere oppgave består i å frembringe drivgassfrie løsningsformuleringer med tiotropiumsalter som forstøves ved hjelp av en inhalator under trykk, hvor den utsprøytede masse i den frembragte aerosol reproduserbart ligger innenfor et definert område.
En ytterligere oppgave består i å frembringe en inhalerbar formulering med et tiotropiumsalt som flytende formulering med vann som løsningsmiddel, som er stabil og som reduserer pasientens belastning med kjemiske stoffer til et minimum.
I henhold til oppfinnelsen kan alle farmasøytisk akseptable salter av tiotropium benyttes for formuleringen. Anvendes begrepet tiotropiumsalt er dette innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse å forstå som referanse til tiotropium. En referanse til tiotropium tilsvarer det frie ammoniumkation. Tiotropiumsaltet inneholder tilsvarende et anion som motion. Som anvendelige tiotropiumsalter innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse forstås fortrinnsvis forbindelser som ved siden av tiotropium som motion (anion) inneholder klorid, bromid, iodid, metansulfonat, para-toluensulfonat og/eller metylsulfat.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er tiotropiumbromidet foretrukket som salt. Referanse til tiotropiumbromid er i henhold til foreliggende oppfinnelse alltid å forstå som referanse til alle mulige amorfe og krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromidet. Dette kan eksempelvis innbefatte løsningsmiddelmolekyler i den krystallinske struktur. Av alle krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromidet foretrekkes i henhold til oppfinnelsen de som innbefatter vann (hydrater) særlig foretrukket i henhold til foreliggende oppfinnelse er tiotropiumbromid-monohydratet. Formuleringen inneholder fortrinnsvis ingen ytterligere virkestoffer som ikke inneholder tiotropium eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I formuleringen i henhold til oppfinnelsen foreligger tiotropiumsaltene oppløst i vann. Et ytterligere løsningsmiddel benyttes ikke. Formuleringen er spesielt fri for drivgasser.
I henhold til oppfinnelsen inneholder formuleringen fortrinnsvis bare et eneste tiotropiumsalt, fortrinnsvis tiotropiumbromid eller tiotropiumbromid-monohydrat. Imidlertid kan formuleringen også inneholde en blanding av forskjellige tiotropiumsalter og solvater.
Konsentrasjonen av tiotropiumsaltet beregnet på grunnlag av tiotropium-andelen i det ferdige medikament avhenger av den tilstrebede terapeutiske effekt. For de fleste sykdommer som reagerer på tiotropium ligger tiotropium-konsentrasjonen mellom 0,01 g per 100 g formulering og 0,06 g per 100 g formulering. Da densiteten av formuleringen ligger ved 1,00 g/cm<3>, tilsvarer denne 100 g formulering et volum på 100 mL. I denne beskrivelse betyr betegnelsen per 100 mL, resp. /100 mL, alltid per 100 mL formulering om intet annet er angitt. En mengde på 0,015 g/100 mL til 0,05 g/100 mL foretrekkes, mer foretrukket er en mengde på 0,02 g/100 mL til 0,05 g/100 mL. Sterkest foretrukket er en mengde på 0,023 ± 0,001 g per 100 mL formulering til 0,045 ± 0,001 g per 100 mL formulering.
pH-verdien av formuleringen ifølge oppfinnelsen ligger mellom 2,7 og 3,1, fortrinnsvis mellom 2,8 og 3,05, mer foretrukket mellom 2,80 og 3,0 og enda mer foretrukket ved 2,9.
pH-verdien innstilles ved tilsetning av farmakologisk akseptable syrer. Eksampler på foretrukne uorganiske syrer er i denne sammenheng: saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre. Eksempler på særlig egnede organiske syrer er: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre og andre. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre og svovelsyre. De syrene som allerede danner syreaddisjonssalt med virkestoffet kan også benyttes. Blant de organiske
syrene er askorbinsyre, fumarsyre og sitronsyre foretrukne, mest foretrukket sitronsyre. Eventuelt kan også blandinger av de nevnte syrene anvendes, særlig når det gjelder syrer som ved siden av deres surgjøringsegenskaper også har andre egenskaper, f .eks. som smaksstoffer eller antioksydanter som for eksempel sitronsyre eller askorbinsyre. Blant de nevnte syrer skal saltsyre og sitronsyre uttrykkelig nevnes som sterkest foretrukket.
Eventuelt kan det også anvendes farmakologisk akseptable baser for nøyaktig titrering av pH-verdien. Egnede baser er eksempelvis alkalihydroksyder og alkali-karbonater. Et foretrukket alkali-ion er natrium. Benyttes slike baser må det påsees at de således resulterende salter som derved inngår i den ferdige legemiddelformulering, også er farmakologisk akseptable med ovennevnte syre.
I henhold til oppfinnelsen inneholder formuleringen editinsyre (EDTA) eller et kjent salt derav, f.eks. natrium-EDTA, resp. dinatrium-EDTA-dihydrat (natriumedetat) som stabilisator eller kompleksdanner. Fortrinnsvis anvendes natriumedetat.
Innholdet av natriumedetat ligger mellom 5 mg/100 mL formulering og
20 mg/100 mL formulering, fortrinnsvis mellom 5 mg/100 mL formulering og
15 mg/100 mL formulering, mer foretrukket mellom 8 mg/100 mL formulering og
12 mg/100 mL formulering, mest foretrukket ved 10 mg/100 mL formulering.
Anvendes et annet salt av editinsyre, eller syren som sådan, benyttes analoge mengder av kompleksdanneren.
Som allerede angitt for natriumedetat gjelder det samme også mulige andre, om enn ikke overfor EDTA eller dets salter, foretrukne, sammenlignbare tilsetningsstoffer som oppviser kompleksdannende egenskaper og som kan benyttes i stedet for disse, som for eksempel nitrilotrieddiksyre og dets salter.
Med kompleksdanner forstås i henhold til foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis molekyler som er i stand til å inngå kompleksdannelse. Fortrinnsvis bør disse forbindelsene komplekseres med kationer, særlig foretrukket metalliske kationer.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan tilsettes ytterligere farmakologisk akseptable hjelpestoffer.
Med hjelpe- og tilsetningsstoffer forstås i denne sammenheng ethvert farmakologisk akseptabelt og terapeutisk hensiktsmessig stoff som ikke er et virkestoff, men som kan formuleres sammen med virkestoffet i det farmakologisk egnede løsningsmiddel, for å forbedre de kvalitative egenskapene til virkestoff-formuleringen. Fortrinnsvis oppviser disse stoffene ingen, eller i sammenheng med den tilstrebede terapi, ingen nevneverdig eller i det minste ingen uønsket, farmakologisk virkning. Som hjelpe- og tilsetningsstoff regnes f.eks. ytterligere stabilisatorer, kompleks-dannere, antioksydanter og/eller konserveringsmidler som forlenger brukstiden av den ferdige legemiddelformulering, smaksstoffer, vitaminer og/eller øvrige kjente tilsetningsstoffer. Med til tilsetningsstoffene regnes også farmakologisk akseptable salter som eksempelvis natriumklorid.
Til de foretrukne hjelpestoffene regnes også antioksydanter som eksempelvis askorbinsyre om den ikke allerede er benyttet til innstillingen av pH-verdien, vitamin A, vitamin E, tokoferoler og lignende vitaminer eller provitaminer som forekommer i den menneskelige organisme.
Det kan benyttes konserveringsmidler for å beskytte formuleringen mot forurensning med patogene kimer. Egnede konserveringsmidler er de som er kjent på området, særlig benzalkoniumklorid eller benzoesyre, resp. benzoater, som f.eks. natriumbenzoat, i de kjente konsentrasjoner. Fortrinnsvis blandes formuleringen ifølge oppfinnelsen med benzalkoniumklorid. Mengden benzalkoniumklorid utgjør herunder mellom 5 mg/100 mL formulering og 20 mg/100 mL formulering, fortrinnsvis mellom 5 mg/100 mL formulering og 15 mg/100 mL formulering, mer foretrukket mellom 8 mg/100 mL formulering og 12 mg/100 mL formulering, mest foretrukket 10 mg/100 mL formulering.
Foretrukne formuleringer inneholder foruten vann som løsningsmiddel og tiotropiumsaltet, bare benzalkoniumklorid, natriumedetat og den nødvendige syre for innstilling av pH-verdien, fortrinnsvis saltsyre.
Som allerede nevnt beskrives tiotropiumbromid i EP 418 716 A1.
Krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat kan oppnås ved hjelp av en frem-stillingsmetode som er detaljert beskrevet i det følgende. For fremstilling av det krystallinske monohydrat ifølge foreliggende oppfinnelse er det nødvendig å ta opp tiotropiumbromid som eksempelvis er oppnådd etter fremgangsmåten angitt i EP 418 716 A1, i vann, varme det opp, foreta en rensing med aktivkull og la tiotropiumbromid-monohydratet etter fraskilling av aktivkullet langsomt krystallisere. Fortrinnsvis foretas dette som beskrevet i det følgende. I en passende dimensjonert reaksjonsbeholder blandes løsningsmidlet med tiotropiumbromid som eksempelvis er oppnådd etter fremgangsmåten angitt i EP 418 716 A1. Per mol anvendt tiotropiumbromid benyttes 0,4 til 1,5 kg, fortrinnsvis 0,6 til 1 kg, særlig foretrukket ca. 0,8 kg vann som løsningsmiddel. Den oppnådde blanding oppvarmes under omrøring, fortrinnsvis til mer enn 50°C, særlig foretrukket til mer enn 60°C. Den maksimale temperatur som kan velges avgjøres av kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, vann. Fortrinnsvis oppvarmes blandingen til området 80-90°C. Denne løsningen tilsettes tørt eller vannfuktet aktivkull. Fortrinnsvis benyttes per mol tiotropiumbromid 10 til 15 g, særlig foretrukket 15 til 35 g, mest foretrukket ca. 25 g aktivkull. Eventuelt oppslemmes aktivkullet med vann før det bringes inn i den tiotropiumbromid-holdige løsning. Per mol anvendt tiotropiumbromid benyttes til oppslemming av aktivkullet 70 til 200 g, fortrinnsvis 100 til 160 g, særlig foretrukket ca. 135 g vann. Oppslemmes aktivkullet med vann før det overføres til den tiotropiumbromid-holdige løsning, er det å anbefale å etterspyle med den samme mengde vann.
Etter tilsetning av aktivkullet omrøres det videre ved konstant temperatur i 5 til 60 minutter, fortrinnsvis i 10 til 30 minutter, særlig foretrukket ca. 15 minutter, hvorpå den oppnådde blanding filtreres for å fjerne aktivkullet. Filteret vaskes deretter med vann. Til dette benyttes per mol anvendt tiotropiumbromid 140 til 400 g, fortrinnsvis 200 til 320 g, mest foretrukket ca. 270 g vann.
Filtratet avkjøles deretter langsomt, fortrinnsvis til en temperatur på 20-25°C.
Avkjølingen foretas fortrinnsvis med en avkjølingshastighet på 1 til 10°C per 10 til 30 minutter, fortrinnsvis på 2 til 8°C per 10 til 30 minutter, særlig foretrukket på 3 til 5°C per 10 til 20 minutter, mest foretrukket på 3 til 5°C per ca. 20 minutter. Eventuelt kan avkjølingen til 20 til 25°C etterfølges av en videre avkjøling til under 20°C, særlig foretrukket til 10 til 15°C.
Etter foretatt avkjøling omrøres videre i mellom 20 minutter og 3 timer, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, særlig foretrukket i ca. 1 time for å fullføre krystallisasjonen.
De dannede krystallene isoleres deretter ved filtrering eller avsugning av løsningsmidlet. Skulle det være nødvendig å underkaste de oppnådde krystallene et ytterligere vasketrinn, lønner det seg å benytte vann eller aceton som vaskemiddel. Per mol anvendt tiotropiumbromid kan det til vask av de oppnådde tiotropiumbromid-monohydratkrystaller anvendes 0,1 til 1,0 L, fortrinnsvis 0,2 til 0,5 L, særlig foretrukket ca. 0,3 L løsningsmiddel. Eventuelt kan vasketrinnet gjentas. Det oppnådde produkt tørkes i vakuum eller ved hjelp av oppvarmet omluft inntil tørkingen når et vanninnhold på 2,5-4,0%.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører således også løsnings-formuleringer av den ovenfor beskrevne type, hvor det benyttes krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat som kan oppnås i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Legemiddelformuleringene med tiotropiumsalter ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis i en inhalator av den ovenfor beskrevne type, for å fremstille de drivgassfrie aerosolene ifølge oppfinnelsen av disse. På dette sted vises derfor nok en gang uttrykkelig til de innledningsvis beskrevne patentdokumenter.
Som omtalt innledningsvis beskrives en videre utviklet utførelsesform av den foretrukne inhalator i WO 97/12687 og dens Figur 6. Denne forstøver (Respimat®) kan med fordel anvendes til å frembringe de inhalerbare aerosoler med et tiotropiumsalt ifølge oppfinnelsen som virkestoff. På grunn av dens sylinderaktive form og den hendige størrelse på mindre enn 9 til 15 cm lengde og 2 til 4 cm bredde, kan pasienten til enhver tid ta denne anordningen med seg. Forstøveren forstøver et definert volum av legemiddelformuleringen under anvendelse av høye trykk gjennom små dyser slik at den inhalerbare aerosol dannes.
I det vesentlige består den foretrukne forstøver av en hus-overdel, et pumpehus, en dyse, et sperringsspennverk, et fjærhus og en fjær og en forrådsbeholder, som kjennetegnes ved - et pumpehus som er festet i hus-overdelen og som i enden har et dyselegeme med dysen, resp. dyseanordningen,
- et hulrør med ventillegeme,
- en drivflens som hulrøret er festet i og som befinner seg i hus-overdelen,
- et sperringsspennverk som befinner seg i hus-overdelen,
- et fjærhus med fjæren som befinner seg i denne og som er dreibart lagret til hus-overdelen ved hjelp av et dreielager,
- en hus-underdel som er stukket inn på fjærhuset i aksial retning.
Hulrøret med ventillegemet tilsvarer en av de innretninger som er angitt i WO 97/12687. Den rager delvis inn i pumpehusets sylinder og er anordnet aksialt forskyvbart i sylinderen. Spesielt refereres til Figurene 1-4, særlig Figur 3, og de tilhørende deler av beskrivelsen. På tidspunktet for utløsning av fjæren utøver hulrøret med ventillegemet på høytrykkssiden et trykk på 5 til 60 MPa (ca. 50 til 600 bar), fortrinnsvis 10 til 60 MPa (ca. 100 til 600 bar) på fluidet, den avmålte virke-stoffløsning. Derved avgis fortrinnsvis volumer på 10 til 50 mikroliter, særlig er volumer på 10 til 20 mikroliter foretrukket og mest foretrukket er volumer på 10 til 15 mikroliter per slag.
Ventillegemet er fortrinnsvis anbragt i den ende av hulrøret som vender mot dyselegemet. Dysen i dyselegemet er fortrinnsvis mikrostrukturert, dvs. fremstilt ved mikroteknikk. Mikrostrukturerte dyselegemer er angitt eksempelvis i WO 99/16530, særlig Figur 1 og beskrivelsen av denne.
Dyselegemet består f.eks. av to plater av glass og/eller silisium som er fast forbundet med hverandre, og hvorav i det minste en plate oppviser en eller flere mikrostrukturerte kanaler som forbinder dyseinnløpssiden med dyseutløpssiden. På dyseutløpssiden er det minst en rund eller ikke-rund åpning på 2 til 10 mikrometers dybde og 5 til 15 mikrometers bredde, hvor dybden fortrinnsvis utgjør 4,5 til 6,5 mikrometer og lengden 7 til 9 mikrometer.
I tilfelle flere dyseåpninger, hvorav to foretrekkes, kan stråleretningen av dysene i dyselegemet forløpe parallelt til hverandre eller de kan skrå mot hverandre i dyseåpningens retning. Med et dyselegeme med minst to dyseåpninger på utløps-siden kan stråleretningene skråne mot hverandre med en vinkel på 20° til 160°, fortrinnsvis med en vinkel på 60 til 150°, særlig foretrukket 80 til 100°.
Dyseåpningene er fortrinnsvis anordnet i en avstand på 10 til 200 mikrometer, mer foretrukket i en avstand på 10 til 100 mikrometer, særlig foretrukket 30 til 70 mikrometer. Sterkest foretrukket er 50 mikrometer.
Stråleretningene møtes derfor i omgivelsene til dyseåpningen.
Den flytende medikamenttilberedningen treffer dyselegemet som allerede nevnt, med et inngangstrykk på opptil 600 bar, fortrinnsvis 200 til 300 bar og forstøves via dyseåpningen til et inhalerbart aerosol. Den foretrukne partikkel-størrelse av aerosolet ligger ved ca. 20 mikrometer, fortrinnsvis 3 til 10 mikrometer.
Sperringsspennverket inneholder en fjær, fortrinnsvis en sylindrisk skrue-formet trykkfjær som lager for den mekaniske energi. Fjæren virker på drivflensen som avsats, hvis bevegelse bestemmes av posisjonen av et sperreorgan.
Drivflensens vei begrenses presist av et øvre og et nedre anslag. Fjæren spennes fortrinnsvis over et kraftoverførende drev, f.eks. et gir med forskyvbare hjul, gjennom et ytre dreiemoment som frembringes ved dreining av hus-overdelen mot fjærhuset i hus-underdelen. I dette tilfelle inneholder hus-overdelen og drivflensen et en- eller flergjenget kiledrev.
Sperreorganet med innrykkende sperreflater er anordnet ringformet omkring drivflensen. Det består f.eks. av en radialt elastisk formbar ring av kunststoff eller metall. Ringen er anordnet i et plan loddrett til forstøvningsaksen. Etter spenning av fjæren skyver sperreflatene av sperreorganet seg i drivflensens vei og forhindrer avspenning av fjæren. Sperreorganet utløses ved hjelp av en tast. Utløsningstasten er forbundet eller koblet med sperreorganet. For å utløse sperringsspennverket forskyves utløsertasten parallelt med ringplanet, og fortrinnsvis inn i forstøveren, hvorved den formbare ring deformeres i ringplanet. Konstruktive detaljer angående sperringsspennverket er beskrevet i WO 97/20590.
Hus-underdelen forskyves i aksial retning over fjærhuset og dekker lagringen, spindeldrevet og forrådsbeholderen for fluidet.
Ved betjening av forstøveren dreies hus-overdelen mot hus-underdelen, hvorved hus-underdelen tar fjærhuset med. Derved sammentrykkes og spennes fjæren over giret med forskyvbare hjul, og sperreverket går automatisk i inngrep. Dreiningsvinkelen er fortrinnsvis en heltallig brøkdel av 360°, f.eks. 180°. Samtidig med spenningen av fjæren forskyves drivdelen i hus-overdelen en forhåndsgitt strekning, og hulrøret trekkes tilbake innenfor sylinderen i pumpehuset, hvorved en delmengde av fluidet fra forrådsbeholderen suges inn i høytrykksrommet foran dysen.
I forstøveren kan eventuelt flere utskiftbare påfølgende forrådsbeholdere, inneholdende fluidet som skal forstøves, skyves inn og benyttes. Forrådsbeholderen inneholder den vandige aerosoltilberedning ifølge oppfinnelsen.
Forstøvningsprosessen innledes ved å trykke lett på utløsertasten. Derved frigjør sperreanordningen veien for drivdelen. Den spente fjæren skyver kolben inn i pumpehussylinderen. Fluidet kommer ut av forstøverdysen i forstøvet form.
Ytterligere konstruksjonsdetaljer er angitt i PCT-søknad WO 97/12683 og WO 97/20590.
Delene av forstøveren (tåkeleggeren) er av et materiale egnet for funksjonen. Forstøverhuset og - i den utstrekning funksjonen tillater - også andre deler, er fremstilt fortrinnsvis av kunststoff, f.eks. ved sprøytestøping. For medisinske formål benyttes fysiologisk akseptable materialer.
I Figurene 1a/b som er identiske med Figurene 6a/b i WO 97/12687, er tåkeleggeren (Respimat®) som den vandige aerosoltilberedning ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig kan inhaleres med, beskrevet.
Figur 1 a viser et lengdesnitt gjennom forstøveren med spent fjær, Figur 1 b viser et lengdesnitt gjennom forstøveren ved avspent fjær.
Hus-overdelen (51) inneholder pumpehuset (52) hvor holderen (53) for forstøverdysen er anbragt i enden av dette. I holderen befinner dyselegemet (54) og et filter (55) seg. Hulrøret (57) som er festet i drivflensen (56) i sperringsspennverket, rager delvis inn i pumpehussylinderen. I enden har hulrøret ventillegemet (58). Hulrøret er tettet ved hjelp av tetningen (59). Innenfor hus-overdelen befinner seg anslaget (60) som drivflensen ligger an mot ved avspent fjær. På drivflensen befinner anslag (61) seg som drivflensen ligger an mot ved spent fjær. Etter spenning av fjæren forskyver sperreleddet (62) seg mellom anslaget (61) og en støttedel (63) i hus-overdelen. Utløsertasten (64) står i forbindelse med sperreleddet. Hus-overdelen ender i munnstykket (65) og er lukket med den avtagbare beskyttelseskappe (66).
Fjærhuset (67) med trykkfjæren (68) er lagret dreibart ved hjelp av snapp-haken (69) og dreielageret til hus-overdelen. Hus-underdelen (70) er skjøvet over fjærhuset. Den utskiftbare forrådsbeholder (71) for fluidet (72) som skal forstøves, befinner seg innenfor fjærhuset. Forrådsbeholderen er lukket med proppen (73) som hulrøret rager inn i forrådsbeholderen gjennom og som med sin ende dypper ned i fluidet (forråd av virkestoffløsning).
I fjærhusets sideflate er akselen (74) for det mekaniske telleverk anbragt. I enden av den aksel som vender mot hus-overdelen befinner det utgående drev (75) seg. På akselen sitter rytteren (76).
Den ovenfor beskrevne forstøver egner seg til forstøvning av aerosol egnet for inhalasjonen av en aerosoltilberedning ifølge oppfinnelsen.
Dersom formuleringen ifølge oppfinnelsen forstøves ved hjelp av den ovenfor beskrevne teknikk (Respimat®), bør den utsprøytede masse ved minst 97%, fortrinnsvis minst 98% av alle inhalatorbetjeninger (slag) tilsvare en definert mengde med et toleranseområde på maksimalt 25%, fortrinnsvis 20% av denne mengde. Fortrinnsvis bringes mellom 5 og 30 mg formulering, særlig foretrukket mellom 5 og 20 mg, ut som definert masse per slag.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan imidlertid også forstøves ved hjelp av andre enn de ovenfor beskrevne inhalatorer, for eksempel med Jet-Stream inhalatorer.
Eksempler
I. Synteseeksempel på tiotropiumbromid-monohydrat
I en egnet reaksjonsbeholder anbringes 15,0 kg tiotropiumbromid i 25,7 kg vann. Blandingen oppvarmes til 80-90°C og omrøres ved samme temperatur inntil det oppstår en klar oppløsning. Vannfuktet aktivkull (0,8 kg) oppslemmes i 4,4 kg vann og denne blandingen tilsettes til den tiotropiumbromid-holdige løsning og etterspyles med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding omrøres minst 15 min ved 80-90°C og filtreres deretter over et oppvarmet filter i forvarmet apparatur med en kappetemperatur på 70°C. Filteret etterspyles med 8,6 kg vann. Innholdet i apparaturen avkjøles med 3-5°C per 20 minutter til en temperatur på 20-25°C. Apparaturen avkjøles videre til 10-15°C med kaldt vann, hvorpå krystallisasjonen full-føres ved ytterligere omrøring i minst 1 time. Krystallisatet isoleres via en Buhner-trakt og den isolerte krystallgrøt vaskes med 9 L kaldt vann (10-15°C) og kald aceton (10-15°C). De oppnådde krystallene tørkes ved 25°C i 2 timer under nitrogenstrøm. Utbytte: 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86% av det teoretiske).
II. Formuleringseksempler
100 mL legemiddeltilberedning inneholder:
Den gjenværende bestanddel er renset vann, resp. vann for injeksjonsformål, med en densitet på 1,00 g/cm<3>ved en temperatur på 15°C til 31 °C.
Ytterligere Eksempel 13 til 24:
Analogt Eksempel 1 til 12, men med 9 mg natriumedetat.
Ytterligere Eksempel 25 til 36:
Analogt Eksempel 1 til 12, men med 11 mg natriumedetat.
Ytterligere Eksempel 37 til 48:
Analogt Eksempel 1 til 12, men med 9 mg benzalkoniumklorid. Ytterligere Eksempel 49 til 60:
Analogt Eksempel 1 til 12, men med 11 mg benzalkoniumklorid.
I ytterligere eksempler utgjør mengden av benzalkoniumklorid 8 til 12 mg. I ytterligere eksempler utgjør mengden natriumedetat 8 til 12 mg. Blant eksemplene er Eksempel 1 til 4 mest foretrukket.
Claims (6)
1. Legemiddeltilberedning,karakterisert vedat den består av tiotropiumbromid som virkestoff, i en konsentrasjon beregnet på tiotropium, på
mellom 0,02 g per 100 mL formulering og 0,05 g per 100 mL formulering, hvor tiotropiumbromidet foreligger fullstendig oppløst i legemiddeltilberedningen,
vann som eneste løsningsmiddel,
syre til innstilling av en pH-verdi på mellom 2,7 og 3,1, fortrinnsvis 2,8 og 3,05, benzalkoniumklorid i en konsentrasjon på mellom 8 mg/100 mL og 12 mg/mL, natriumedetat i en konsentrasjon på mellom 8 mg/100 mL formulering og 12 mg/100 mL formulering.
2. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1,karakterisert vedat pH-verdien ligger på mellom 2,8 og 3,0, fortrinnsvis 2,9.
3. Legemiddeltilberedning ifølge et av kravene 1 eller 2,
karakterisert vedat pH-verdien innstilles med en uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre.
4. Fremstilling av legemiddeltilberedning ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det fremstilles 100 mL av formuleringen ved oppløsning av 0,057 g tiotropiumbromid-monohydrat, 10 mg vannfritt benzalkoniumklorid, 10 mg natriumedetat i vann til 100 mL og innstilling av pH-verdien på 2,9 med 1N saltsyre.
5. Fremstilling av legemiddeltilberedning ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det fremstilles 100 mL av formuleringen ved oppløsning av 0,028 g tiotropiumbromid-monohydrat, 10 mg vannfritt benzalkoniumklorid, 10 mg natriumedetat i vann til 100 mL og innstilling av pH-verdien på 2,9 med 1N saltsyre.
6. Legemiddeltilberedning ifølge et av kravene 1 til 3, til behandling av astma og/eller COPD.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10216036A DE10216036A1 (de) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz |
PCT/EP2003/003438 WO2003084519A2 (de) | 2002-04-11 | 2003-04-02 | Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein tiotropiumsalz |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20044001L NO20044001L (no) | 2004-10-27 |
NO334915B1 true NO334915B1 (no) | 2014-07-14 |
Family
ID=28458728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20044001A NO334915B1 (no) | 2002-04-11 | 2004-09-23 | Aerosolformulering for inhalasjon omfattende et tiotropiumsalt, fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1496876B1 (no) |
JP (1) | JP2005531528A (no) |
KR (1) | KR100997219B1 (no) |
CN (1) | CN1309378C (no) |
AR (1) | AR039286A1 (no) |
AT (1) | ATE389391T1 (no) |
AU (1) | AU2003222791B2 (no) |
BR (1) | BR0309080A (no) |
CA (1) | CA2473815C (no) |
CO (1) | CO5611150A2 (no) |
CY (1) | CY1108133T1 (no) |
DE (2) | DE10216036A1 (no) |
DK (1) | DK1496876T3 (no) |
EA (1) | EA007228B1 (no) |
EC (1) | ECSP045358A (no) |
ES (1) | ES2303897T3 (no) |
HK (1) | HK1078793A1 (no) |
HR (1) | HRP20040932B1 (no) |
ME (1) | ME00359B (no) |
MX (1) | MXPA04009818A (no) |
MY (1) | MY137249A (no) |
NO (1) | NO334915B1 (no) |
PE (1) | PE20030970A1 (no) |
PL (1) | PL371204A1 (no) |
PT (1) | PT1496876E (no) |
RS (1) | RS50923B (no) |
SA (1) | SA03240192B1 (no) |
SI (1) | SI1496876T1 (no) |
TW (1) | TWI344851B (no) |
UA (1) | UA78994C2 (no) |
UY (1) | UY27754A1 (no) |
WO (1) | WO2003084519A2 (no) |
ZA (1) | ZA200405721B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG137859A1 (en) | 2003-11-03 | 2007-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
NZ566399A (en) * | 2005-08-06 | 2011-07-29 | Boehringer Ingelheim Int | Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma |
US20070088030A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Barbara Niklaus-Humke | Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists |
EP1905440A1 (de) * | 2006-09-06 | 2008-04-02 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen |
EP2044967A1 (de) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Zerstäuber |
WO2013127738A1 (de) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
RU2493827C1 (ru) * | 2012-10-03 | 2013-09-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида |
WO2015065219A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Раствор ипратропия бромида |
WO2015065223A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Стабильный раствор фенотерола гидробромида |
GB201507686D0 (en) * | 2015-05-05 | 2015-06-17 | Norton Healthcare Ltd | A stable tiotropium nebuliser solution |
AU2017363041A1 (en) * | 2016-11-16 | 2019-04-11 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulized tiotropium |
US20210290568A1 (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Cai Gu Huang | Inhalable formulation of a solution containing levalbuterol tartrate |
CN114259481A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-04-01 | 南京华盖制药有限公司 | 一种奥达特罗复方吸入溶液 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
IL107120A (en) | 1992-09-29 | 1997-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising nozzle and filter and spray generating device |
DE19536903C2 (de) | 1995-10-04 | 1998-09-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
DE19545226C1 (de) | 1995-12-05 | 1997-06-19 | Boehringer Ingelheim Int | Sperrspannwerk für einen federbetätigten Abtrieb |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
DE19742439C1 (de) | 1997-09-26 | 1998-10-22 | Boehringer Ingelheim Int | Mikrostrukturiertes Filter |
DE19847968A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
EP1837021A3 (de) * | 2000-10-31 | 2008-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Inhalative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz |
-
2002
- 2002-04-11 DE DE10216036A patent/DE10216036A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-04 UA UA20041109194A patent/UA78994C2/uk unknown
- 2003-04-02 CN CNB038082330A patent/CN1309378C/zh not_active Ceased
- 2003-04-02 AT AT03718724T patent/ATE389391T1/de active
- 2003-04-02 EP EP03718724A patent/EP1496876B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 DK DK03718724T patent/DK1496876T3/da active
- 2003-04-02 PT PT03718724T patent/PT1496876E/pt unknown
- 2003-04-02 JP JP2003581759A patent/JP2005531528A/ja active Pending
- 2003-04-02 EA EA200401305A patent/EA007228B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 BR BR0309080-9A patent/BR0309080A/pt active Pending
- 2003-04-02 KR KR1020047016052A patent/KR100997219B1/ko active IP Right Grant
- 2003-04-02 SI SI200331206T patent/SI1496876T1/sl unknown
- 2003-04-02 DE DE50309414T patent/DE50309414D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 PL PL03371204A patent/PL371204A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-02 RS YUP-879/04A patent/RS50923B/sr unknown
- 2003-04-02 EP EP08152138A patent/EP1949892A1/de not_active Withdrawn
- 2003-04-02 MX MXPA04009818A patent/MXPA04009818A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 AU AU2003222791A patent/AU2003222791B2/en not_active Expired
- 2003-04-02 CA CA2473815A patent/CA2473815C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 WO PCT/EP2003/003438 patent/WO2003084519A2/de active IP Right Grant
- 2003-04-02 ME MEP-2008-543A patent/ME00359B/me unknown
- 2003-04-02 ES ES03718724T patent/ES2303897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 UY UY27754A patent/UY27754A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 PE PE2003000359A patent/PE20030970A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 MY MYPI20031314A patent/MY137249A/en unknown
- 2003-04-10 TW TW092108240A patent/TWI344851B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 AR ARP030101267A patent/AR039286A1/es active Pending
- 2003-07-07 SA SA03240192A patent/SA03240192B1/ar unknown
-
2004
- 2004-07-19 ZA ZA200405721A patent/ZA200405721B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044001A patent/NO334915B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-07 HR HRP20040932AA patent/HRP20040932B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 CO CO04100971A patent/CO5611150A2/es active IP Right Grant
- 2004-10-11 EC EC2004005358A patent/ECSP045358A/es unknown
-
2005
- 2005-12-01 HK HK05110950A patent/HK1078793A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-11 CY CY20081100623T patent/CY1108133T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7579358B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
US7611694B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
US20040019073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
US20090075990A1 (en) | Aerosol Formulation for Inhalation Containing an Anticholinergic Agent | |
ES2668364T3 (es) | Formulación en aerosol para la inhalación de beta-agonistas | |
US20090306065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090170839A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20090317337A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20060034775A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
US20090221626A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
AU2003298473B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
MXPA03004164A (es) | Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. | |
NO334915B1 (no) | Aerosolformulering for inhalasjon omfattende et tiotropiumsalt, fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom | |
NO332524B1 (no) | Inhalerbar losningsformulering inneholdende et tiotropiumsalt, slike preparater for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
NO332519B1 (no) | Inhalasjonslosningsformulering med et tiotropiumsalt, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike formuleringer for behandling av sykdom | |
US20060153777A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
NZ536282A (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |