KR102476726B1 - 분무되는 티오트로피움 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움을 투여하는 치료적 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움의 살균 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것에 의해 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은, 2016년 11월 16일에 출원된 인도 특허 출원 번호 201621039057의 이익을 주장하고, 이는 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
본 발명은 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움을 투여하는 치료적 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움의 살균 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것에 의해 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
호흡기 장애는 여러 가지 기도 질환을 포함한다. 천식 및 만성 폐색성 기도 질환 (COPD)은 가장 일반적이고 생명을 위협하는 조건 중 하나이다.
COPD는 기도 및 폐포의 탄성의 손실, 폐포 벽의 파괴, 기도의 염증, 및 기도 내 고 점액 생성을 특징으로 하는 만성 장애이다. 이들 모든 효과는 기도가 막혀 환자가 호흡하는 것을 어렵게 만드는 것으로 이어진다. 다른 한편으로는, 천식은 기침, 천명, 및 숨가쁨을 특징으로 하는 폐의 기도를 포함하는 만성 질환이다.
현재 이용 가능한 치료 옵션은 코르티코스테로이드, 베타 작용제, 항콜린성 물질, 및 거담제를 포함한다.
티오트로피움은 압축가스 없는 계량된 투여량 흡입기로서 상표명 스피리바 레스피맷® 하에 미국에서 승인되었다. 이 제품은 "레스피맷 장치"로 승인되었다. 이 장치는 복잡하고 장치를 이용하여 호흡을 조정하는 것을 환자에게 요구한다.
염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료를 위한 부가적인 치료적 옵션에 대한 필요, 및 특히 COPD 및 천식으로 고통받는 환자를 위한 더욱 편리하고 더 나은 치료적 옵션에 대한 필요가 있다.
본 발명은 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것에 의해 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구체예는 치료를 필요로 하는 대상에 네뷸라이저를 사용하여 치료적으로 효과적인 양의 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 전달하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는, 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가적인 구체예는, (i) 효과적인 양의 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드), (ii) 네뷸라이저, 및 (iii) 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는데 사용하기 위한 지시를 포함하는, 대상에서 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)의 분무형(nebulizable) 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에 전달하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가적인 구체예는, 네뷸라이저를 사용하여 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)의 분무형(nebulizable) 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또 다른 구체예는, (i) 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)의 효과적인 양을 포함하는 분무형(nebulizable) 조성물, (ii) 네뷸라이저, 및 (iii) 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는데 사용하기 위한 지시를 포함하는, 대상에서 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 흡입을 위한 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 포함하는 단위 투여량 약제학적 용액이다. 분무형(nebulizable) 조성물은 바람직하게는 멸균이다.
하나의 바람직한 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은, 4차 암모늄 보존제, 가령 벤잘코늄 염 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 보존제가 없거나, 실질적으로 없다.
여전히 또 다른 구체예는 티오트로피움 또는 약제학적으로 그의 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 포함하는 흡입을 위한 멸균, 단위 투여량 분무형(nebulizable) 약제학적 용액이고, 여기서 용액은, 복합체화제 (가령 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 (EDTA) 및 그의 염)가 없거나, 실질적으로 없다. 예를 들어, 약제학적 용액은, 조성물 또는 용액의 총 중량을 기반으로 약 0.1중량% 미만의 복합체화제 (가령 미만 약 0.05% 미만, 약 0.02%, 또는 약 0.008% 미만)를 함유할 수 있다. 약제학적 용액은 또한, 4차 암모늄 보존제, 가령 벤잘코늄 염 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 보존제가 없거나, 실질적으로 없을 수 있다.
하나의 구체예는 다음을 포함하는 분무형(nebulizable) 조성물이다
(i) 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드); 및
(ii) 물
여기서 조성물은, 보존제 및/또는 복합체화제가 없거나, 실질적으로 없다. 분무형(nebulizable) 조성물은 바람직하게는 용액이다.
여전히 또 다른 구체예는 티오트로피움 또는 약제학적으로 그의 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 포함하는 분무(nebulization)를 걸친 흡입을 위한 멸균 분무형(nebulizable) 약제학적 용액이고, 여기서 용액은, (a) EDTA 또는 그의 염, (b) 벤잘코늄 염, 가령 벤잘코늄 클로라이드, 또는 (c) 둘 모두가 없거나, 실질적으로 없다.
여전히 또 다른 구체예는, 약제학적 용액의 100% 총 중량을 기반으로 하여, 다음을 필수로 하여 이루어진, 네뷸라이저를 이용한 투여에 적합한 약제학적 용액이고
(a) 약 0.0005% 내지 약 0.008% w/w 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드),
(b) 약 0 % 내지 약 0.008% w/w 디소듐 EDTA;
(c) 약 0 % 내지 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드; 및
(d) 물,
여기서 약제학적 용액의 pH는 약 2 내지 약 4 (가령 약 2.7)이다.
또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 약 0.002% 내지 약 0.01 % w/w 티오트로피움 또는 임의의 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드), 약 0% 내지 약 0.01% w/w EDTA, 및 약 0.9 % w/w 소듐 클로라이드를 포함하고, 여기서 조성물은, 보존제가 없거나, 실질적으로 없고 여기서 조성물은 약 2.0 내지 약 4.0의 범위 이내인 pH를 갖는다.
본 명세서에서 제공되는 분무형(nebulizable) 조성물 또는 용액은 바람직하게는 멸균이다. 본 명세서에서 제공되는 분무형(nebulizable) 조성물 또는 용액은 긴 유효 기간을 가질 수 있고, 즉, 장기간 저장 동안 안정하다. 분무형(nebulizable) 조성물은 약 80% 초과, 가령 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 또는 초과 약 98% 초과의 조성물 내 티오트로피움 또는 그의 염의 초기 양을 함유할 수 있고 이후 적합한 LDPE 용기, 시클릭 올레핀 중합체 용기, 시클릭 올레핀 공중합체 용기, 또는 유리 용기 내에 25o C에서 3 또는 6 개월 또는 1, 2 또는 3 년 동안 저장될 수 있따. 안정성은 아레니우스 동역학을 사용하여 결정될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 분무형(nebulizable) 조성물은 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 메쉬 네뷸라이저 또는 호흡 작동 네뷸라이저를 이용하여 전달될 수 있다.
추가적인 구체예는 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 흡입 용액(예를 들어, COPD와 관련된 기관지 경련을 완화하는데 사용하기 위한)을 제조하기 위한 공정이다. 하나의 구체예에서, 공정은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 물에 티오트로피움 또는 그의 염을 용해시키는 것;
(b) 임의로, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 가령 완충제, 복합체화제, 장성 조절제, 또는 그의 임의의 조합을, 단계 (a)의 용액에 부가하는 것;
(c) 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 산을 이용하여 (예를 들어, 2 내지 4 pH를 이용하여) 상기 용액 (예를 들어, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액)의 pH를 조절하는 것;
(d) 임의로, 상기 용액을 여과하는 것 (예를 들어, 0.2 마이크로미터 필터를 이용하여); 및
(e) 상기 용액을 이용하여 적합한 용기를 충전하는 것.
또 다른 구체예에서, 공정은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 물에 티오트로피움 또는 그의 염을 용해시키는 것;
(b) 임의로, 단계 (a)의 용액에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 가령 완충제, 복합체화제, 장성 조절제, 또는 그의 임의의 조합을 부가하는 것;
(c) 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 산을 이용하여 (예를 들어, 2 내지 4 pH를 이용하여) 상기 용액 (예를 들어, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액)의 pH를 조절하는 것;
(d) 상기 용액을 여과하는 것 (예를 들어, 0.2 마이크로미터 필터를 이용하여); 및
(e) 상기 용액을 이용하여 적합한 용기를 충전하는 것.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 본 발명의 상세한 서술 및 수반되는 도면을 고려하여 본 업계의 숙련가에게 분명할 것이다.
투여의 방법
본 발명의 하나의 구체예는, 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 네뷸라이저를 이용하여 대상에 투여하는 것에 의해, 치료를 필요로 하는 대상에 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방법이다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 분무형(nebulizable) 조성물 (가령 분무형(nebulizable) 용액)을 네뷸라이저를 이용하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
치료의 방법
또 다른 구체예는, 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 네뷸라이저를 이용하여 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것에 의해, 염증성 또는 폐색성 기도 질환 (가령 천식 및 COPD)을 치료하는 방법이다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 분무형(nebulizable) 조성물 (가령 분무형(nebulizable) 용액)을 네뷸라이저를 이용하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
키트
여전히 또 다른 구체예는 대상의 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한, (i) 효과적인 양의 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 분무형(nebulizable) 조성물, (ii) 네뷸라이저, 및 (iii) 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는데 사용하기 위한 지시를 포함하는 키트이다.
티오트로피움
바람직한 티오트로피움의 염은 티오트로피움 브로마이드 (예를 들어, 그의 일수화물 형태)이다. 티오트로피움 브로마이드는 472.416 g/mol의 분자량 및 실험식 C19H22BrNO4S2를 갖는다. 티오트로피움 브로마이드 ((1α,2β,4β,7β)-7-[(히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.02,4]노난 브로마이드,)는 물에서 드물게 가용성이고 메탄올에서 가용성이다. 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 규명된 화학적 구조는 다음과 같다:
티오트로피움의 염은, 그의 산 부가 염 및 염기 염, 및 그의 임의의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 티오트로피움의 염은, 할라이드 염 가령 브로마이드, 클로라이드 및 아이오다이드 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 및 다른 염은, 예를 들어, 미국 특허 번호 RE 39,820에서 기술되고, 그의 전부가 본 명세서에서 참조로서 포함된다.
티오트로피움의 상이한 형태는 결정질 형태, 무정형 형태, 일수화물 형태 및 무정형 형태를 포함한다. 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 제조는 미국 특허 번호 6,777,423 내에 기술되고, 그의 전부가 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 티오트로피움 및 그의 염은 기관지 확장 효과 및 COPD와 관련된 증상의 경감을 제공하기 위해 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물 또는 용액은 무정형 티오트로피움 브로마이드 (가령 무정형 무수 티오트로피움 브로마이드)의 형태로 티오트로피움을 포함한다.
분무형(nebulizable) 조성물
티오트로피움은, 물 또는 하이드로알코올 용액 또는 임의의 다른 수용액 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 양의 삼투압제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 여러 가지의 약제학적으로 허용 가능한 비히클로 제공될 수 있다.
분무형(nebulizable) 조성물 (가령 분무형(nebulizable) 용액)은 약제학적 조성물 또는 용액의 단위 투여량 당 약 0.001 mg 내지 약 0.3 mg의 티오트로피움 또는 그의 염 (가령 티오트로피움 브로마이드), 가령 약 0.010 mg 내지 약 0.280 mg; 약 0.020 mg 내지 약 0.260 mg; 약 0.025 mg 내지 약 0.240 mg; 약 0.005 mg 내지 약 0.1 mg; 약 0.005 mg 내지 약 0.05 mg; 약 0.01 mg 내지 약 0.04 mg; 약 0.02 내지 약 0.07 mg; 약 0.04 mg 내지 약 0.08 mg; 약 0.04 mg 내지 약 0.10 mg; 약 0.05 mg 내지 약 0.15 mg; 약 0.10 mg 내지 약 0.19 mg; 약 0.15 mg 내지 약 0.20 mg; 약 0.20 mg 내지 약 0.25 mg; 또는 약 0.26 mg 내지 약 0.30 mg 티오트로피움 또는 그의 염 (가령 티오트로피움 브로마이드)을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 티오트로피움은, 티오트로피움 브로마이드의 다음의 중간 범위를 포함하는, 약 0.0001% 내지 약 0.030중량% 티오트로피움 브로마이드를 포함할 수 있다: 약 0.0002 wt% 내지 약 0.02 wt%; 약 0.0003 wt% 내지 약 0.01 wt%; 약 0.0005 wt% 내지 약 0.008 wt%; 약 0.0002 wt% 내지 약 0.001 wt%; 약 0.001 wt % 내지 약 0.005 wt %; 약 0.006 wt % 내지 약 0.010 wt %; 약 0.011 wt % 내지 약 0.015 wt %; 약 0.016 wt % 내지 약 0.020 wt %; 약 0.021 wt % 내지 약 0.025 wt %; 또는 약 0.026 wt % 내지 약 0.030 wt %.
또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 티오트로피움 조성물 내 티오트로피움 또는 그의 염 (예를 들어, 티오트로피움 브로마이드)의 양은 약 1 μg 내지 약 100 μg 또는 약 10 μg 내지 약 80 μg, 예를 들어, 약 5 μg, 약 10 μg, 약 15 μg, 약 20 μg, 약 25 μg, 약 30 μg, 약 35 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 55 μg, 약 60 μg, 약 65 μg, 약 70 μg, 약 75 μg, 약 80 μg, 약 85 μg, 약 90 μg, 약 95 μg, 또는 약 100 μg (티오트로피움 유리 염기의 당량을 기반으로 하여)이다.
분무형(nebulizable) 조성물은 티오트로피움 브로마이드, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, pH 조절제, 등장화제, 킬레이트제, 계면활성제, 항-산화제, 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분무형(nebulizable) 조성물은, 보존제 (가령 벤잘코늄 및 그의 염)가 실질적으로 없거나 없을 수 있고, 바람직하게는 실질적으로 벤잘코늄 클로라이드가 없다. 보존제와 관련되어 용어 "실질적으로 없다" (예를 들어, "실질적으로 벤잘코늄 클로라이드가 없다")는, 보존제는 분무형(nebulizable) 조성물을 위한 보존제로서 실질적으로 행동하기에 충분한 양으로 존재하지 않는다는 것을 나타낸다. 벤잘코늄 클로라이드의 양 분무형(nebulizable) 조성물을 위한 보존제로서 실질적으로 행동하기에 충분한 양이 아닐 때 조성물은 "실질적으로 벤잘코늄 클로라이드가 없다" 또는 "벤잘코늄 클로라이드가 실질적으로 없다". 하나의 구체예에서, 벤잘코늄 클로라이드는 조성물의 총 중량을 기반으로 0.008% w/w 미만의 농도로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 보존제는 조성물의 총 중량을 기반으로 0.008% w/w 미만의 총 농도로 존재할 수 있다.
일반적으로, 분무형(nebulizable) 조성물은 보존제 가령 벤잘코늄 클로라이드를 함유한다. 벤잘코늄 클로라이드가 갖는 일반적인 문제는, 용액이 짧은 간격으로 반복적으로 투여된다면 역설적 기관지 수축을 초래할 수 있고, 벤잘코늄 클로라이드에의 잦은 노출은 직업성 천식으로 이어질 수 있다는 것이다. 또 다른 문제는, 환자에 의해 흡입될 때, 벤잘코늄 클로라이드가 투여량-의존성 기관지 수축을 초래할 수 있다는 것이다. 본 발명의 분무형(nebulizable) 조성물은 벤잘코늄 클로라이드 없이 제공될 수 있고, 따라서 짧은 기간 동안 반복되는 투여에 적합하게 만들어져야 한다. 또한, 실질적으로 벤잘코늄 클로라이드가 없는 분무형(nebulizable) 조성물을 환자에게 투여하는 것은 벤잘코늄 클로라이드 단독 또는 다른 부형제 및/또는 활성제와의 조합과 관련된 부작용의 수반되는 책임을 감소시킨다. 이것은 또한 벤잘코늄 클로라이드와 관련된 독성 및 다른 부작용을 무효로 한다.
분무형(nebulizable) 조성물은 복합체화제 가령 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 (EDTA) 및 그의 염이 없거나, 실질적으로 없을 수 있다. 부가적인 EDTA 및 그의 염의 부재, 또는 부가적인 EDTA 및 그의 염의 농도의 감소는 기침과 관련된 역설적 효과를 감소시키는 것을 돕는다.
적합한 복합체화제는, EDTA 및 그의 염, 가령 에데테이트 디소듐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 분무형(nebulizable) 티오트로피움 조성물은 약 0.001% w/w 복합체화제, 약 0.01% w/w 복합체화제, 또는 약 0.02% 복합체화제를 함유할 수 있다. 분무형(nebulizable) 티오트로피움 조성물은 약 0.01 mg/mL 복합체화제, 약 0.1 mg/mL 복합체화제 또는 약 0.2 mg/mL 복합체화제를 함유할 수 있다.
분무형(nebulizable) 티오트로피움 조성물은 약 0.001% w/w 에데테이트 디소듐, 약 0.01% w/w 에데테이트 디소듐, 또는 약 0.02% 에데테이트 디소듐을 함유할 수 있다. 분무형(nebulizable) 티오트로피움 조성물은 약 0.01 mg/mL 에데테이트 디소듐, 약 0.1 mg/mL 에데테이트 디소듐, 또는 약 0.2 mg/mL 에데테이트 디소듐을 함유할 수 있다.
분무형(nebulizable) 조성물은 다음을 함유할 수 있다:
(i) 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 물,
여기서 조성물은 보존제, 복합체화제, 또는 둘 모두가 없거나 실질적으로 없다. 하나의 바람직한 구체예에서, 조성물은 보존제 및 복합체화제가 없거나 실질적으로 없다.
분무형(nebulizable) 조성물은 약 2.0 내지 약 6.0, 가령 약 2.0 내지 약 4.0의 pH를 가질 수 있다. 티오트로피움 브로마이드 조성물에 대한 바람직한 pH 범위는 약 2.0 내지 약 4.5, 가령 약 2.5 내지 3.5 또는 약 2.7 내지 약 3.2이다. 낮은, 가령 약 3.2 아래의 pH 수준은 분무형(nebulizable) 조성물 내 장기간 안정성 티오트로피움의 염에 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 약 2.2 내지 약 2.9 pH를 갖는다. pH는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 산의 부가에 의해 조절될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 산의 예시는, 무기산, 가령 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 및 인산, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 약리학적으로 허용 가능한 산의 예시는, 유기산, 가령 아스코르브산, 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 구체예에서, pH는 1N 염산 또는 1N 황산을 이용하여 조절된다. 또 다른 구체예에서, pH는 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 유기산을 이용하여 조절된다. 바람직한 유기산은 시트르산이다. 요망된다면, 특히 그들의 산성화 특징에 더하여 다른 특징, 예를 들어 향료 또는 항산화제로서 행동하는 특징을 갖는 산, 가령 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에서, 상기 언급된 산의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 분무형(nebulizable) 조성물은 pH를 제어하기 위해 약 0.1 내지 약 1.0 % (w/w)의 농도로 소듐 시트레이트 및 약 0.1 내지 1.0% (w/w)의 농도로 시트르산을 함유할 수 있다.
특정한 구체예에서, 티오트로피움 분무형(nebulizable) 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 6.0, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 4.5, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 3.0일 수 있다. 티오트로피움 분무형(nebulizable) 조성물은 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 또는 약 3.5의 pH를 가질 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, pH는 약 2.7이다.
분무형(nebulizable) 조성물은 완충제를 임의로 포함할 수 있다. 약 2.0 내지 약 8.0의 pH 범위 내 일반적인 및 생물학적 완충제는, 아세테이트, 바르비탈, 보레이트, Britton-Robinson, 카코딜레이트, 시트레이트, 콜리딘, 포르메이트, 말레에이트, McIlvaine, 포스페이트, Prideaux-Ward, 숙시네이트, 시트레이트-포스페이트-보레이트 (Teorell-Stanhagen), 베로날 아세테이트, MES, BIS-TRIS, ADA, ACES, PIPES, MOPSO, BIS-TRIS PROPANE, BES, MOPS, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, TRIZMA, HEPPSO, POPSO, TEA, EPPS, TRICINE, GLY-GLY, BICINE, HEPBS, TAPS, 및 AMPD 완충제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분무형(nebulizable) 조성물의 삼투압은 약 200-500 mOsm/kg일 수 있다. 분무형(nebulizable) 조성물은 장성 조절제, 가령 이온성 염을 포함할 수 있다 (예를 들어, 약 0.0001% w/v 내지 약 264% w/v 이온성 염). 적합한 장성 조절제는, 암모늄 카보네이트, 암모늄 클로라이드, 암모늄 락테이트, 암모늄 나이트레이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 설페이트, 아스코르브산, 비스무트 소듐 타르트레이트, 붕산, 칼슘 클로라이드, 칼슘 디소듐 에데테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트, 시트르산, 덱스트로오스, 디에탄올아민, 디메틸 설폭시드, 에데테이트 디소듐, 에데테이트 트리소듐 일수화물, 플루오레세인 소듐, 과당, 갈락토오스, 글리세린, 락틱산, 락토오스, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로레이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 아이오다이드, 포타슘 나이트레이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 설페이트, 프로필렌 글리콜, 은 나이트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 바이포스페이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 보레이트, 소듐 브로마이드, 소듐 카코딜레이트, 소듐 카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 아이오다이드, 소듐 락테이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 나이트레이트, 소듐 나이트라이트, 소듐 포스페이트, 소듐 프로피오네이트, 소듐 숙시네이트, 소듐 설페이트, 소듐 설파이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 티오설페이트, 소르비톨, 수크로오스, 타르타르산, 트리에탄올아민, 요소, 우레탄, 우리딘, 아연 설페이트, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분무형(nebulizable) 조성물은 삼투압 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 삼투압 조절제는, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 아연 클로라이드, 칼슘 클로라이드 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 삼투압 조절제는, 만니톨, 글리세롤, 덱스트로오스 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
분무형(nebulizable) 조성물 내 약제학적으로 허용 가능한 비히클은 물 및 임의로 공용매를 포함한다. 흡입에 적합하고 공용매 및 물의 혼합물 내 티오트로피움 (또는 그의 염)을 용해시키는 것 또는 가용화하는 것을 할 수 있는 임의의 공용매는 사용될 수 있다. 적합한 공용매의 예시는, 예를 들어, 알코올, 에테르, 탄화수소, 및 퍼플루오로카본을 포함한다. 바람직하게는, 공용매는 단쇄 극성 알코올이다. 더욱 바람직하게는, 공용매는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 가령 에탄올 또는 이소프로판올이다. 바람직한 공용매는 에탄올이다. 적합한 탄화수소의 비제한적인 예시는 n-부탄, 이소부탄, 펜탄, 네오펜탄 및 이소펜탄을 포함한다. 적합한 에테르의 비제한적인 예시는 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르를 포함한다. 적합한 퍼플루오로카본의 비제한적인 예시는 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로시클로부탄, 및 퍼플루오로펜탄을 포함한다.
적합한 계면활성제는, C5-20-지방알코올, C5-20-지방산, C5-20-지방산 에스테르, 레시틴, 글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 탄수화물, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. C5-20-지방산, C5-20-지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, C5-20-지방산의 트리글리세라이드, 및 C5-20-지방산의 소르비탄이 바람직하다. 하나의 바람직한 구체예에서, 계면활성제는 올레산, 소르비탄 모노-, 디- 또는 트리올리에이트, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합으로부터 선택된다.
적합한 항산화제는, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 및 앞서 말한 것 중 하나의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
조성물의 부피는 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
네뷸라이저를 이용한 투여에 적합한 분무형(nebulizable) 조성물은 다음을 필수로 하여 이루어진다
(a) 약 0.0005% 내지 약 0.008% w/w 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드),
(b) 약 0 % 내지 약 0.008% w/w 디소듐 EDTA;
(c) 약 0 % 내지 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드; 및
(d) 물,
분무형(nebulizable) 용액의 100% 총 중량을 기반으로 하여, 여기서 조성물의 pH은 약 2 내지 약 4 (가령 약 2.7)이다.
분무형(nebulizable) 조성물은 약 0.002% 내지 약 0.01 % w/w 티오트로피움 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (가령 티오트로피움 브로마이드), 약 0% 내지 약 0.01% w/w EDTA, 및 약 0.9 % w/w 소듐 클로라이드를 포함할 수 있고, 여기서 조성물은 보존제 가령 벤잘코늄 클로라이드가 실질적으로 없고 여기서 조성물은 약 2.0 내지 약 4.0의 범위 이내인 pH를 갖는다.
하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.001% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 20 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.01% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 200 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.02% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 400 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.05% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
여전히 또 다른 구체예는, 진동 메쉬 네뷸라이저를 걸쳐 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 가령 COPD를 치료하는 방법이고, 여기서 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.001% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 20 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
여전히 또 다른 구체예는, 진동 메쉬 네뷸라이저를 걸쳐 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 가령 COPD를 치료하는 방법이고, 여기서 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.01% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 200 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
여전히 또 다른 구체예는, 진동 메쉬 네뷸라이저를 걸쳐 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 가령 COPD를 치료하는 방법이고, 여기서 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 약 0.02% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 약 2.7의 pH 갖는다. 하나의 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물의 부피는 2 mL이다. 또 다른 구체예에서, 분무형(nebulizable) 조성물은 (a) 약 10 내지 약 80 μg 티오트로피움 브로마이드, (b) 약 18,000 μg의 소듐 클로라이드, (c) 400 μg의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함한다. 조성물의 부피는 또한 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 가령 약 1 ml 내지 약 3 ml, 또는 약 1.5 ml 내지 약 2.5 ml 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1.0 ml; 가령 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml; 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml; 또는 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml이다.
본 명세서에서 제공되는 분무형(nebulizable) 조성물은 긴 유효 기간을 가질 수 있고, 즉, 장기간 저장 동안 안정하다. 분무형(nebulizable) 조성물은 약 80% 초과, 가령 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 또는 초과 약 98% 초과의 조성물 내 티오트로피움 또는 그의 염의 초기 양을 함유할 수 있고 이후 적합한 LDPE 용기, 시클릭 올레핀 중합체 용기, 시클릭 올레핀 공중합체 용기, 또는 유리 용기 내에 25o C에서 3 또는 6 개월 또는 1, 2 또는 3 년 동안 저장될 수 있따. 안정성은 아레니우스 동역학을 사용하여 결정될 수 있다.
분무형(nebulizable) 조성물은 선충전된 용기 내에 함유될 수 있다.
분무형(nebulizable) 조성물은 단위-투여량, 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기, 폴리프로필렌 용기, 또는 시클릭 폴리올레핀 용기 내에 함유될 수 있다. 각각의 단위-투여량 용기는 포일 파우치 내에 배치될 수 있고, 각각의 포일 파우치는 2 또는 그 이상의 단위-투여량 용기를 함유할 수 있다. 단위 투여량 용기를 함유하는 각각의 포일 파우치는 선반 상자 내에 배치될 수 있다.
네뷸라이저
장치
분무형(nebulizable) 조성물과 함께 사용하기에 적합한 네뷸라이저 장치는 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 메쉬 네뷸라이저 및 호흡 작동 네뷸라이저, 더욱 바람직하게는, 메쉬 네뷸라이저를 포함한다.
제트 네뷸라이저는 공기 스트림을 벤튜리 노즐을 통해 통과시키는 것 및 액체를 분무하는 것에 의해 작동한다. 기체에 의해 생성된 부압은 저장부로부터 들어오는 액체의 증가된 속도를 야기한다. 이들은 액적 크기를 추가적으로 감소시키기 위해 제트 개구부 뒤에 배열되는 배플 플레이트이다. 제트 네뷸라이저의 이점은 다루기 쉽고 및 갖는다 견고한 디자인을 갖는다는 것이다. 하지만, 제트 네뷸라이저는 시끄럽고 더욱 긴 분무(nebulization) 시간을 갖는다. 상업적으로 이용 가능한 제트 네뷸라이저는 Acorn-I®, Acorn-II®, AquaTower®, AVA-NEB®, Cirrhus®, Dart®, DeVilbiss 646®, Downdraft®, Fan 제트®, MB-5®, Misty Neb®, PARI LC 제트®, PARI-제트®, Salter 8900®, Sidestream®, Updraft-II®, 및 Whisper 제트®를 포함한다.
초음파 네뷸라이저는 압전 결정 기술 상에서 작동한다. 간단히, 이들 네뷸라이저는 고주파수에서 진동해서 에어로졸을 생성하는 압전 결정을 함유한다. 하지만 초음파 네뷸라이저는 제한 가령 장치의 가열 (그들을 열 불안정 활성제에 적합하지 않게 만드는), 많은 잔여 부피, 및 점성 용액 분무 불능을 겪는다. 상업적으로 이용 가능한 초음파 네뷸라이저는 DeVilbiss-Pulmosonic®, Rh
ne Poulenc-Rorer-Fisoneb®, Omron NE-U1®, 및 Beurer 네뷸라이저 IH30®을 포함한다.
메쉬 네뷸라이저는 비교적 새로운 장치이고 제트 및 초음파 네뷸라이저보다 많은 이점을 제공한다. 이 네뷸라이저는 전형적으로, 에어로졸화된 액적의 크기를 제어하는 지름의 정밀하게 뚫린 구멍을 갖는, 메쉬 플레이트 또는 간극 플레이트를 사용한다. 압전 소자는 전류의 공급 시 진동하는 메쉬 플레이트와 접촉한다. 분무형(nebulizable) 조성물은 진동 시 환자에 의해 흡입될 수 있는 에어로졸 액적으로 액체를 전환시키는 메쉬와 직접 접촉한다. 밀집된 에어로졸은 환자에게 투여될 수 있는 진동의 결과로서 제조된다. 메쉬 네뷸라이저는 정적 메쉬 또는 진동 메쉬 네뷸라이저일 수 있다. 정적 메쉬 네뷸라이저는 초음파 변환기에 의해 발생된 진동 하에서 정적 메쉬를 통해 액체를 밀어낸다. 진동 메쉬 네뷸라이저는 에어로졸을 발생시키는 메쉬 진동 또는 메쉬 변형을 사용한다. 상업적으로 이용 가능한 메쉬 네뷸라이저는 Omron로부터 Micro Air ®, Respironics로부터 i-Neb®, Activaero로부터 Akita®, AeroNeb Go®, AeroNeb Pro®, Aerogen로부터 AeroNeb Solo® 및 Aerovect로부터 Aerovect Rx®를 포함한다.
약 0.25 μg/분 내지 약 20 μg/분의 호흡 가능한 투여량 전달 속도는, 네뷸라이저 장치에 의해 투여될 때 분무형(nebulizable) 조성물에 의해 달성될 수 있다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여되는 분무형(nebulizable) 조성물은 약 1 내지 약 3의 분무형(nebulizable) 조성물의 방출된 액적 크기 분포의 기하학적 표준 편차를 갖는 에어로졸을 제공할 수 있다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여되는 분무형(nebulizable) 조성물은 약 2.5 마이크로미터 내지 약 10.5 마이크로미터의 분무형(nebulizable) 조성물의 액적 크기의 질량 중앙값 공기 역학적 지름을 갖는 에어로졸을 제공할 수 있다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 티오트로피움의 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 방법, 여기서 상기 조성물은 약 1 mcg 내지 약 100 mcg 티오트로피움을 포함하고, 여기서 상기 분무(nebulization) 조성물은 상기 진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여될 때 약 2.5 마이크로미터 내지 약 10.5 마이크로미터의 질량 중앙값 공기 역학적 지름 및 약 1 내지 약 3의 방출된 액적 분포의 기하학적 표준 편차 갖는 에어로졸을 제공한다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여되는 분무형(nebulizable) 조성물은 10% 이상인 미세 입자 투여량을 제공할 수 있다.
진동 메쉬 네뷸라이저 내에 분무형(nebulizable) 조성물을 투여하는 것에 의해 얻어진 미세 입자 분율은 약 10% 내지 약 60%일 수 있다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 호흡 시뮬레이터(BRS)에 투여될 때, 본 발명의 분무형(nebulizable) 조성물은 약 10% 내지 약 70%의 전달된 투여량을 나타낸다.
진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여될 때, 본 발명의 분무형(nebulizable) 조성물은, D10은 약 5 마이크로미터 이하이고, D50은 약 10 마이크로미터 이하이고, D90은 약 20 마이크로미터 이하이고, 및 Span [(D90 - D10) / D50]은 약 5 이하인, 액적 크기 분포를 나타낸다.
네뷸라이저 장치로부터 분무형(nebulizable) 조성물이 분무되는데 걸리는 시간은 약 1 내지 약 15 분 일 수 있다.
정의
본 명세서 내내, 단어 "포함한다" 및 "포함한다" 및 변형 가령 "포함한다", "포함하는", "포함한다", "포함하는"은, 달리 맥락이 요구하지 않는 한 포괄적이게 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다. 즉, 이들 단어의 사용은 요소 또는 구체적으로 언급되지 않은 요소의 포함을 시사할 수 있다.
용어 "대상"은 사람을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
치료적 물질을 이용하여 징후를 치료하기 위해, 치료적 물질의 "효과적인 양"은 임상가 및 본 업계의 숙련가에 의해 인식될 것이고, 치료가 요구되는 병태, 또는 대안으로, 회피되는 것이 요구되는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하거나, 감소시키거나, 완화하거나, 개선하거나, 제거하거나 예방하거나, 또는 그렇지 않으면 임상적으로 인지될 수 있는 상태의 유리한 변화 또는 그의 효과를 생성하는데 효과적인 양을 포함한다.
"호흡 가능한 투여량 전달 속도"는 약물의 호흡 가능한 투여량이 환자의 폐에 분무되는, 투여되는, 및 전달되는 속도이다.
용어 "기하학적 표준 편차"는 입자 크기 데이터에 대한 가장 잘 맞는 대수-정규 함수의 기하학적 폭이다.
용어 "질량 중앙값 공기 역학적 지름"는, 전형적으로 다분산 집단 내 다수의 입자의 중앙값 공기 역학적 크기이다. "공기 역학적 지름"은, 일반적으로 공기 중에서, 분말로서 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 지름이고 그러므로 그의 침강 거동의 면에서 에어로졸화된 분말 또는 다른 분산된 입자 또는 입자 제제를 특징 짓는 유용한 방식이다. 공기 역학적 지름은 입자 또는 입자 형태, 밀도, 및 물리적 크기 입자의 또는 입자를 포함한다. 달리 맥락이 명시하지 않는 한, MMAD를 캐스케이드 충돌에 의해 본 명세서에서 결정한다.
용어 "미세 입자 투여량"는, < 5 마이크로미터 공기 역학적 지름을 갖는, 에어로졸화된 약물 입자의 μg 또는 총 투여량의 백분율로 표현된 투여량이다.
용어 "미세 입자 분율"은 총 회수된 투여량에 대한 미세 입자 투여량의 비율이다.
용어 "D10"는 입자의 집단의 10% 아래에 위치한 입자 지름 값이다.
용어 "D50"는 집단의 50 % 아래에 위치한 및 집단의 50% 위에 위치한 입자 지름 값이다.
용어 "D90"는 집단의 90 % 아래에 위치한 입자 지름 값이다.
용어 "중량부"는 분무형(nebulizable) 조성물의 총 중량 "%w/w"을 명시한다.
실시예
다음의 실시예는 발명을 추가로 보여주지만, 이를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1:
공정:
1. 제조 용기 내에 85%의 배치 양 주사용수를 수집한다 (WFI). 20 - 25°C까지 WFI를 냉각한다.
2. 교반 하에서 소듐 클로라이드의 배치 양에 상기 주사용수를 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
3. 교반 하에서 디소듐 에데테이트의 배치 양에 상기 주사용수를 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
4. pH를 확인하고 0.5N HCl 용액을 사용하여 pH를 2.7로 조절한다.
5. 교반 하에서 티오트로피움 브로마이드 무수물의 배치 양에 상기 주사용수를 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
6. 벌크의 부피를 높인다. 분석을 위해 벌크 샘플을 보낸다.
7. 0.22μm PVDF 필터를 통해 벌크를 여과한다.
8. LDPE 바이알 내 벌크를 충전한다.
상기 보여지는 조성물의 내용물을 진동 메쉬 네뷸라이저, 가령 Omron Micro Air NE-U22의 저장부 내로 주입했다. 이후 차세대 임팩터 (NGI) 장치를 사용하여 조성물을 평가했다. NGI 장치는 기도의 몇몇의 요소를 모방한다. NGI 장치로부터 발생된 데이터는 기도의 다양한 부분 내로 침착되는 약물의 비율의 표현이다. 삼켜진 vs 흡입된 약물, 장치 내에 남아있는 약물 및 표적 위치에 도달하는 약물의 비율의 추정을 제공한다. 평가 척도는, 미세 입자 분획 (FPF), 미세 입자 투여량 (FPD), 질량 중앙값 공기 역학적 직경 (MMAD), 기하학적 표준 편차 (GSD) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다음의 표는 진동 메쉬 네뷸라이저, 가령 Omron Micro Air NE-U22에서의 분무형(nebulizable) 조성물의 성능이다.
실시예 2:
공정:
1. 85%의 배치 양 주사용수를 수집한다. 20 - 25°C까지 주사용수를 냉각한다.
2. 교반 하에서 소듐 클로라이드를 상기 주사용수에 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
3. 교반 하에서 디소듐 에데테이트를 상기 주사용수에 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
4. pH를 확인하고 1N HCl 용액을 사용하여 pH를 2.7로 조절한다.
5. 교반 하에서 티오트로피움 브로마이드 무수물을 상기 주사용수에 부가하고 용해시킨다. 용액의 투명도를 확인한다.
6. 벌크의 부피를 높인다.
7. 0.22μ PVDF 필터를 통해 벌크를 여과한다.
8. LDPE 바이알 내 벌크의 충전.
상기 실시예 2에서 보여지는 조성물의 내용물을 상이한 진동 메쉬 네뷸라이저의 저장부 내로 주입했고 이후 차세대 임팩터 (NGI) 장치를 사용하여 전달을 평가했다.
상기 실시예 2에서 보여지는 조성물의 내용물을 상이한 진동 메쉬 네뷸라이저의 저장부 내로 주입했고 이후 호흡 시뮬레이터 (BRS) 장치를 사용하여 전달을 평가했다.
액적 크기 분포 데이터에 대해 분무형(nebulizable) 조성물을 분석했다. 3개의 상이한 진동 메쉬 네뷸라이저의 결과가 아래에 주어진다:
약어:
NGI = 차세대 임팩터
MOC = 미세-구멍(orifice) 수집기
FPD = 미세 입자 투여량
FPF = 미세 입자 분획
ISM = 임팩터 크기 질량
MMAD = 질량 중앙값 공기 역학적 직경
GSD = 기하학적 표준 편차
Claims (29)
- 진동 메쉬 네뷸라이저를 통해 투여하여 0.25 ㎍/분 내지 20 ㎍/분의 호흡 가능 투여량 전달 속도로 에어로졸을 발생시킴으로써 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한, 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 분무형(nebulizable) 약제학적 조성물로서,
상기 에어로졸은 10% 이상의 미세 입자 투여량을 갖고, 상기 조성물은 디소듐 에데테이트를 더욱 포함하고, 보존제가 없는, 분무형 약제학적 조성물. - 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 분무형 약제학적 조성물로서,
진동 메쉬 네뷸라이저를 통해 투여하여,
(i) 1 내지 3의 조성물의 방출된 액적 크기 분포의 기하학적 표준 편차,
(ii) 2.5 마이크로미터 내지 10.5 마이크로미터의 조성물의 액적 크기의 질량 중앙값 공기 역학적 직경, 또는
(iii) 이들의 조합,
중 하나를 갖는 에어로졸을 발생시킴으로써, 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한 것이고,
상기 에어로졸은 10% 이상의 미세 입자 투여량을 갖고, 상기 조성물은 디소듐 에데테이트를 더욱 포함하고, 보존제가 없는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
에어로졸은 5 마이크로미터 이하의 D10, 10 마이크로미터 이하의 D50, 20 마이크로미터 이하의 D90, 5 이하의 Span [(D90 - D10) / D50], 또는 이들의 조합을 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
에어로졸은 10% 내지 60%의 미세 입자 분획을 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 1 mcg 내지 100 mcg의 티오트로피움 브로마이드를 포함하는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 진동 메쉬 네뷸라이저에 의해 투여될 때, 10% 내지 70%의 전달된 투여량을 나타내는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물을 분무하는데 걸리는 시간은 1 내지 15 분인, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 18,000 ㎍의 소듐 클로라이드, (c) 20 ㎍의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 0.001% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 18,000 ㎍의 소듐 클로라이드, (c) 200 ㎍의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 0.01% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 18,000 ㎍의 소듐 클로라이드, (c) 400 ㎍의 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
상기 조성물은 (a) 10 내지 80 ㎍ 티오트로피움 브로마이드, (b) 0.9% w/w 소듐 클로라이드, (c) 0.02% w/w 디소듐 에데테이트, (d) 염산, 및 (e) 물을 포함하고, 여기서 조성물은 2.7의 pH를 갖는, 분무형 약제학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서,
염증성 또는 폐색성 기도 질환은 COPD인, 분무형 약제학적 조성물. - 삭제
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