CN109963557A - 雾化的噻托铵 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用雾化器施用噻托铵的治疗方法。本发明还涉及通过使用雾化器施用噻托铵的无菌可雾化组合物来治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法。

Description

雾化的噻托铵
本申请要求2016年11月16日提交的印度专利申请No.201621039057的权益，所述专利申请特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及使用雾化器施用噻托铵(tiotropium)的治疗方法。本发明还涉及通过使用雾化器施用噻托铵的无菌可雾化组合物来治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法。
发明背景
呼吸病症包括许多气道疾病。哮喘和慢性阻塞性气道疾病(COPD)在最普遍并危及生命的疾患之列。
COPD是慢性病症，其特征为气道和气囊的弹性损失、肺泡壁的破坏、气道的炎症以及气道中的高粘液产生。这些作用全部导致气道堵塞，使得患者呼吸困难。另一方面，哮喘是涉及肺气道的慢性疾病，其特征为咳嗽、喘息以及呼吸短促。
当前可用的治疗选项包括皮质类固醇、β激动剂、抗胆碱能剂和祛痰剂。
噻托铵在美国以商标名Spiriva被批准作为无推进剂定剂量吸入剂。这种产品以“Respimat装置”获批准。这种装置是复杂的并且需要患者与装置协调呼吸。
需要用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的额外治疗选项，并且特别需要用于罹患COPD和哮喘的患者的更便利和更好的治疗选项。
发明内容
本发明提供了一种通过使用雾化器施用噻托铵或其药学上可接受的盐的可雾化组合物来治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法。
一个实施方案涉及一种使用雾化器向有需要的受试者递送治疗有效量的噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵(tiotropium bromide))的方法。
另一个实施方案涉及一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括使用雾化器向有需要的受试者施用噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)。
另一个实施方案涉及一种用于治疗受试者的炎性或阻塞性气道疾病的药盒，其包括(i)有效量的噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)，(ii)雾化器，以及(iii)治疗炎性或阻塞性气道疾病的使用说明书。
另一个实施方案涉及一种使用雾化器向有需要的受试者递送噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)的可雾化组合物的方法。
另一个实施方案涉及一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括使用雾化器向有需要的受试者施用噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)的可雾化组合物。
另一个实施方案涉及一种用于治疗受试者的炎性或阻塞性气道疾病的药盒，其包括(i)包含有效量的噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)的可雾化组合物，(ii)雾化器，以及(iii)治疗炎性或阻塞性气道疾病的使用说明书。
在一个实施方案中，可雾化组合物是供吸入用的单位剂量药物溶液，其包含噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)。所述可雾化组合物优选地是无菌的。
在一个优选的实施方案中，可雾化组合物不含或大体上不含防腐剂，包括但不限于季铵防腐剂，例如苯甲烃铵盐(benzalkonium salt)(例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride))。
另一个实施方案是供吸入用的无菌单位剂量可雾化药物溶液，其包含噻托铵或其药学上的盐(例如噻托溴铵)，其中所述溶液不含或大体上不含络合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA)和其盐)。举例来说，以组合物或溶液的总重量计，药物溶液可以含有小于约0.1重量％的络合剂(例如，小于约0.05％、小于约0.02％或小于约0.008％)。药物溶液还可以不含或大体上不含防腐剂，包括但不限于季铵防腐剂，例如苯甲烃铵盐(例如苯扎氯铵)。
一个实施方案是可雾化组合物，其包含：
(i)噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)；以及
(ii)水
其中所述组合物不含或大体上不含防腐剂和/或络合剂。可雾化组合物优选地是溶液。
另一个实施方案是经由雾化供吸入用的无菌可雾化药物溶液，其包含噻托铵或其药学上的盐(例如噻托溴铵)，其中所述溶液不含或大体上不含(a)EDTA或其盐，(b)苯甲烃铵盐，例如苯扎氯铵，或(c)两者。
另一个实施方案是适合于用雾化器施用的药物溶液，以药物溶液的100％总重量计，其基本上由以下组成：
(a)约0.0005％至约0.008％w/w噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)，
(b)约0％至约0.008％w/w EDTA二钠；
(c)约0％至约0.9％w/w氯化钠；以及
(d)水，
其中所述药物溶液的pH值为约2至约4(例如，约2.7)。
在另一个实施方案中，可雾化组合物包含约0.002％至约0.01％w/w噻托铵或其任何药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)、约0％至约0.01％w/w EDTA以及约0.9％w/w氯化钠，其中所述组合物不含或大体上不含防腐剂并且其中所述组合物具有在约2.0至约4.0的范围内的pH值。
本文所提供的可雾化组合物或溶液优选地是无菌的。本文所提供的可雾化组合物或溶液可以具有长保存期，即，在长期储存期间稳定。在25℃下在适合的LDPE容器、环烯烃聚合物容器、环烯烃共聚物容器或玻璃容器中储存3或6个月或1、2或3年之后，可雾化组合物可以含有大于约80％，例如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％的初始量的于组合物中的噻托铵或其盐。稳定性可以使用阿伦尼乌斯动力学(Arrhenius kinetics)确定。
本文所描述的可雾化组合物可以用喷射雾化器、超声波雾化器、网孔雾化器或呼吸致动雾化器递送。
另一个实施方案是一种制备包含噻托铵或其药学上可接受的盐的吸入溶液(例如，用于减轻与COPD相关的支气管痉挛)的工艺。在一个实施方案中，所述工艺包括以下步骤：
(a)将噻托铵或其盐溶解于水中；
(b)任选地，将一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如缓冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合添加至步骤(a)的溶液中；
(c)任选地，用药学上可接受的酸来调节溶液(例如，步骤(a)或步骤(b)的溶液)的pH值(例如，达到2至4的pH值)；
(d)任选地，过滤溶液(例如，用0.2微米过滤器)；以及
(e)用溶液填充适合的容器。
在另一个实施方案中，所述工艺包括以下步骤：
(a)将噻托铵或其盐溶解于水中；
(b)任选地，将一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如缓冲剂、络合剂、张力调节剂或其任何组合添加至步骤(a)的溶液中；
(c)任选地，用药学上可接受的酸来调节溶液(例如，步骤(a)或步骤(b)的溶液)的pH值(例如，达到2至4的pH值)；
(d)过滤溶液(例如，用0.2微米过滤器)；以及
(e)用溶液填充适合的容器。
本发明的其它目的、特征和优点鉴于以下具体实施方式和附图将为本领域普通技术人员显而易见。
具体实施方式
施用方法
本发明的一个实施方案是一种将噻托铵或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者的方法，这是通过用雾化器向受试者施用噻托铵或其药学上可接受的盐来达成。所述方法可以包括用雾化器施用本文所描述的可雾化组合物(例如可雾化溶液)。
优选地，所述方法包括施用治疗有效量的噻托铵或其药学上可接受的盐。
治疗方法
另一个实施方案是一种通过用雾化器向有需要的受试者施用噻托铵或其药学上可接受的盐来治疗炎性或阻塞性气道疾病(例如哮喘和COPD)的方法。所述方法可以包括用雾化器施用本文所描述的可雾化组合物(例如可雾化溶液)。
药盒
另一个实施方案是一种用于治疗受试者的炎性或阻塞性气道疾病的药盒，其包括(i)包含有效量的噻托铵或其药学上可接受的盐的可雾化组合物，(ii)雾化器，以及(iii)治疗炎性或阻塞性气道疾病的使用说明书。
噻托铵
优选的噻托铵盐是噻托溴铵(例如，呈其一水合物形式)。噻托溴铵具有472.416g/mol的分子量和经验式C19H22BrNO4S2。噻托溴铵((1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物)微溶于水并且可溶于甲醇。噻托溴铵一水合物的已建立的化学结构如下：
噻托铵盐包括但不限于酸加成盐和其碱盐，以及其任何混合物。适合的噻托铵盐包括但不限于卤化物盐，例如溴化物、氯化物和碘化物盐。这些和其它盐描述于例如美国专利No.RE 39,820中，其特此以全文引用的方式并入。
噻托铵的不同形式包括结晶形式、非晶形式、一水合物形式和非晶形式。噻托溴铵一水合物的制备描述于美国专利No.6,777,423中，其以全文引用的方式并入本文中。可以施用噻托铵和其盐以提供支气管扩张作用和与COPD相关的症状减轻。在一个优选的实施方案中，可雾化组合物或溶液包括呈非晶噻托溴铵(例如非晶无水噻托溴铵)形式的噻托铵。
可雾化组合物
噻托铵可以在多种药学上可接受的媒剂中提供，所述媒剂包括但不限于包含药学上可接受的量的渗透剂的水或水醇溶液或任何其它水溶液。
可雾化组合物(例如可雾化溶液)以药物组合物或溶液的单位剂量计可以包括约0.001mg至约0.3mg噻托铵或其盐(例如噻托溴铵)，例如，约0.010mg至约0.280mg、约0.020mg至约0.260mg、约0.025mg至约0.240mg、约0.005mg至约0.1mg、约0.005mg至约0.05mg、约0.01mg至约0.04mg、约0.02至约0.07mg、约0.04mg至约0.08mg、约0.04mg至约0.10mg、约0.05mg至约0.15mg、约0.10mg至约0.19mg、约0.15mg至约0.20mg、约0.20mg至约0.25mg或约0.26mg至约0.30mg噻托铵或其盐(例如噻托溴铵)。
在本发明的另一个实施方案中，治疗有效量的噻托铵可以包括约0.0001重量％至约0.030重量％噻托溴铵，包括以下中间范围的噻托溴铵：约0.0002wt％至约0.02wt％、约0.0003wt％至约0.01wt％、约0.0005wt％至约0.008wt％、约0.0002wt％至约0.001wt％、约0.001wt％至约0.005wt％、约0.006wt％至约0.010wt％、约0.011wt％至约0.015wt％、约0.016wt％至约0.020wt％、约0.021wt％至约0.025wt％或约0.026wt％至约0.030wt％。
在另一个实施方案中，可雾化噻托铵组合物中噻托铵或其盐(例如噻托溴铵)的量为约1μg至约100μg或约10μg至约80μg，例如，约5μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg或约100μg(以噻托铵游离碱的当量计)。
可雾化组合物可以包含噻托溴铵和一种或多种药学上可接受的赋形剂。适合的药学上可接受的赋形剂包括但不限于pH值调节剂、等张剂、螯合剂、表面活性剂、抗氧化剂和药学上可接受的媒剂。
可雾化组合物可以大体上不含或不含防腐剂(例如苯甲烃铵和其盐)，并且优选地大体上不含苯扎氯铵。与防腐剂相结合的术语“大体上不含”(例如，“大体上不含苯扎氯铵”)表示防腐剂不以足以实质上起到可雾化组合物的防腐剂作用的量存在。当苯扎氯铵的量不是足以实质上起到可雾化组合物的防腐剂作用的量时，组合物“大体上不含苯扎氯铵”。在一个实施方案中，以组合物的总重量计，苯扎氯铵可以按小于0.008％w/w的浓度存在。在另一个实施方案中，以组合物的总重量计，一种或多种防腐剂可以按小于0.008％w/w的总浓度存在。
一般来说，可雾化组合物含有防腐剂，例如苯扎氯铵。关于苯扎氯铵的常见问题在于如果溶液经过很短的时间间隔反复施用，那么苯扎氯铵可能引起反常性支气管收缩，并且频繁暴露于苯扎氯铵可能导致职业性哮喘。另一个问题在于当由患者吸入时，苯扎氯铵可以引起剂量依赖性支气管收缩。可以提供不含苯扎氯铵的本发明的可雾化组合物，从而使其适合于经过很短的时间段反复施用。而且，将大体上不含苯扎氯铵的可雾化组合物施用于患者降低了伴随发生与单独的或与其它赋形剂和/或活性剂组合的苯扎氯铵相关联的不良作用的倾向。这还消除了与苯扎氯铵相关联的毒性和其它副作用。
可雾化组合物可以不含或大体上不含络合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和其盐。添加剂EDTA和其盐的不存在或浓度降低有助于减少与咳嗽相关联的反常作用。
适合的络合剂包括但不限于EDTA和其盐，例如依地酸二钠。可雾化噻托铵组合物可以含有约0.001％w/w络合剂、约0.01％w/w络合剂或约0.02％络合剂。可雾化噻托铵组合物可以含有约0.01mg/mL络合剂、约0.1mg/mL络合剂或约0.2mg/mL络合剂。
可雾化噻托铵组合物可以含有约0.001％w/w依地酸二钠、约0.01％w/w依地酸二钠或约0.02％依地酸二钠。可雾化噻托铵组合物可以含有约0.01mg/mL依地酸二钠、约0.1mg/mL依地酸二钠或约0.2mg/mL依地酸二钠。
可雾化组合物可以含有：
(i)噻托铵或其药学上可接受的盐；以及
(ii)水，
其中所述组合物不含或大体上不含防腐剂、络合剂或两者。在一个优选的实施方案中，组合物不含或大体上不含防腐剂和络合剂。
可雾化组合物可以具有约2.0至约6.0，例如约2.0至约4.0的pH值。噻托溴铵组合物的优选pH值范围为约2.0至约4.5，例如，约2.5至3.5或约2.7至约3.2。低pH值水平，例如低于约3.2，对于可雾化组合物中噻托铵盐的长期稳定性是优选的。在另一个实施方案中，可雾化组合物具有约2.2至约2.9的pH值。可以通过添加一种或多种药学上可接受的酸来调节pH值。适合的药学上可接受的酸的实例包括但不限于无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，以及前述任何酸的任何组合。其它适合的药理学上可接受的酸的实例包括但不限于有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸、丙酸，以及前述任何酸的任何组合。在一个实施方案中，用1N盐酸或1N硫酸调节pH值。在另一个实施方案中，用一种或多种选自抗坏血酸、富马酸和柠檬酸的有机酸调节pH值。优选的有机酸是柠檬酸。如有需要，还可以使用上述酸的混合物，特别是在具有除了酸化特性以外的其它特性的酸的情况下，例如，充当调味剂或抗氧化剂的那些，例如柠檬酸或抗坏血酸。可雾化组合物可以含有浓度为约0.1％至约1.0％(w/w)的柠檬酸钠和浓度为约0.1％至1.0％(w/w)的柠檬酸以控制pH值。
在某些实施方案中，噻托铵可雾化组合物的pH值可以为约2.0至约6.0，优选地约2.0至约4.5，更优选地约2.5至约3.5，例如，约2.5至约3.0。噻托铵可雾化组合物可以具有约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4或约3.5的pH值。在一个优选的实施方案中，pH值为约2.7。
可雾化组合物可以任选地包括缓冲剂。pH值范围为约2.0至约8.0的一般和生物缓冲剂包括但不限于乙酸盐、巴比妥(barbital)、硼酸盐、伯瑞坦-罗宾森(Britton-Robinson)、二甲胂酸盐、柠檬酸盐、可力丁(collidine)、甲酸盐、马来酸盐、麦卡文(McIlvaine)、磷酸盐、普里多-瓦德(Prideaux-Ward)、琥珀酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐(特奥雷尔-斯坦哈根(Teorell-Stanhagen))、乙酸凡罗纳(veronal acetate)、MES、BIS-TRIS、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、BIS-TRIS PROPANE、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、TRIZMA、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、TRICINE、GLY-GLY、BICINE、HEPBS、TAPS和AMPD缓冲剂。
可雾化组合物的渗透压可以为约200-500mOsm/kg。可雾化组合物可以包含张力调节剂，例如离子盐(例如，约0.0001％w/v至约264％w/v离子盐)。适合的张力调节剂包括但不限于碳酸铵、氯化铵、乳酸铵、硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵、抗坏血酸、酒石酸铋钠、硼酸、氯化钙、依地酸钙二钠、葡糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸、葡萄糖、二乙醇胺、二甲亚砜、依地酸二钠、依地酸三钠一水合物、荧光素钠、果糖、半乳糖、甘油、乳酸、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘露糖醇、聚乙二醇、乙酸钾、氯酸钾、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、磷酸钾、硫酸钾、丙二醇、硝酸银、乙酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、溴化钠、二甲胂酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、碘化钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、酒石酸钠、硫代硫酸钠、山梨糖醇、蔗糖、酒石酸、三乙醇胺、脲、氨基甲酸乙酯、尿苷、硫酸锌，以及前述任何物质的任何组合。
可雾化组合物可以包括渗透压调节剂。适合的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙，以及前述任何物质的任何组合。其它渗透压调节剂包括但不限于甘露糖醇、甘油、葡萄糖，以及前述任何物质的任何组合。
可雾化组合物中的药学上可接受的媒剂包括水并且任选地包括助溶剂。可以使用适合于吸入并且能够使噻托铵(或其盐)在助溶剂与水的混合物中溶解或增溶的任何助溶剂。适合的助溶剂的实例包括例如醇、醚、碳氢化合物和全氟碳化物。优选地，助溶剂是短链极性醇。更优选地，助溶剂是具有一个至六个碳原子的脂肪醇，例如乙醇或异丙醇。优选的助溶剂是乙醇。适合的碳氢化合物的非限制性实例包括正丁烷、异丁烷、戊烷、新戊烷和异戊烷。适合的醚的非限制性实例包括二甲醚和二乙醚。适合的全氟碳化物的非限制性实例包括全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷和全氟戊烷。
适合的表面活性剂包括但不限于C5-20脂肪醇、C5-20脂肪酸、C5-20脂肪酸酯、卵磷脂、甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、碳水化合物，以及前述任何物质的任何组合。C5-20脂肪酸、C5-20脂肪酸丙二醇二酯、C5-20脂肪酸甘油三酯和C5-20脂肪酸脱水山梨糖醇是优选的。在一个优选的实施方案中，表面活性剂选自油酸、脱水山梨糖醇单油酸酯、二油酸酯或三油酸酯，以及前述任何物质的任何组合。
适合的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、维生素A、维生素E、生育酚，以及前述任何物质的任何组合。
组合物的体积可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
以可雾化溶液的100％总重量计，适合于用雾化器施用的可雾化组合物基本上由以下组成：
(a)约0.0005％至约0.008％w/w噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)；
(b)约0％至约0.008％w/w EDTA二钠；
(c)约0％至约0.9％w/w氯化钠；以及
(d)水，
其中所述组合物的pH值为约2至约4(例如，约2.7)。
可雾化组合物可以包含约0.002％至约0.01％w/w噻托铵或其药学上可接受的盐(例如噻托溴铵)、约0％至约0.01％w/w EDTA以及约0.9％w/w氯化钠，其中所述组合物大体上不含防腐剂，例如苯扎氯铵，并且其中所述组合物具有在约2.0至约4.0的范围内的pH值。
在一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.001％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)20μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
在一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.01％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)200μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.02％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)400μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.05％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
另一个实施方案是一种治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如COPD的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用可雾化组合物，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.001％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)20μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
另一个实施方案是一种治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如COPD的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用可雾化组合物，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.01％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)200μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
另一个实施方案是一种治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如COPD的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用可雾化组合物，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.02％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物优选地具有约2.7的pH值。在一个实施方案中，可雾化组合物的体积为2mL。在另一个实施方案中，可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)400μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水。组合物的体积也可以为约0.1ml至约5ml，例如，约1ml至约3ml或约1.5ml至约2.5ml。在另一个实施方案中，组合物的体积为约0.05ml至约1.0ml，例如，约0.1ml至约0.9ml、约0.1ml至约0.8ml、约0.1ml至约0.7ml、约0.1ml至约0.6ml、约0.1ml至约0.5ml、约0.1ml至约0.4ml、约0.1ml至约0.3ml或约0.1ml至约0.2ml。
本文所提供的可雾化组合物可以具有长保存期，即，在长期储存期间稳定。在25℃下在适合的LDPE容器、环烯烃聚合物容器、环烯烃共聚物容器或玻璃容器中储存3或6个月或1、2或3年之后，可雾化组合物可以含有大于约80％，例如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％的初始量的于组合物中的噻托铵或其盐。稳定性可以使用阿伦尼乌斯动力学确定。
可雾化组合物可以容纳在预填充的容器中。
可雾化组合物可以容纳在单位剂量的低密度聚乙烯(LDPE)容器、聚丙烯容器或环状聚烯烃容器中。每个单位剂量容器可以安置在箔袋中，并且每个箔袋可以含有2个或更多个单位剂量容器。含有单位剂量容器的每个箔袋可以安置在搁板箱中。
雾化器装置
适合用于可雾化组合物的雾化器装置包括喷射雾化器、超声波雾化器、网孔雾化器和呼吸致动雾化器，更优选地是网孔雾化器。
喷射雾化器通过使气流穿过文丘里喷嘴(venturi nozzle)并雾化液体来工作。由气体造成的负压使得从储集器进来的液体的速度增加。挡板布置在喷射开口后面以进一步减小液滴尺寸。喷射雾化器的优点在于其易操作并且具有稳固的设计。然而，喷射雾化器有噪声并且具有更长的雾化时间。可商购的喷射雾化器包括
超声波雾化器基于压电晶体技术来工作。简单地说，这些雾化器含有在高频率下振动以产生气雾剂的压电晶体。然而，超声波雾化器具有以下限制：例如，装置的升温(这促使其不适合于热不稳定的活性剂)、大的残余体积以及不能雾化粘性溶液。可商购的超声波雾化器包括
网孔雾化器是相对新的装置并且带来许多优于喷射雾化器和超声波雾化器的优点。这种雾化器通常使用具有精确钻取的孔洞的网孔板或穿孔板，所述孔洞的直径控制气雾化液滴的尺寸。压电元件与网孔板接触，所述网孔板在电流供应后振动。可雾化组合物与网孔直接接触，所述网孔在振动后使液体转变成可以由患者吸入的气雾剂液滴。密集的气雾剂由于振动而产生，可以将其施用于患者。网孔雾化器可以是静态网孔雾化器或振动网孔雾化器。静态网孔雾化器在由超声波换能器产生的振动下推送液体通过静态网孔。振动网孔雾化器使用网孔振动或网孔变形以产生气雾剂。可商购的网孔雾化器包括来自Omron的Micro来自Respironics的来自Activaero的来自Aerogen的AeroNebAeroNebAeroNeb和来自Aerovect的Aerovect
可雾化组合物当由雾化器装置施用时可以达到约0.25μg/min至约20μg/min的可呼吸剂量递送速率。
由振动网孔雾化器施用的可雾化组合物可以提供气雾剂，所述气雾剂具有约1至约3的可雾化组合物的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差。
由振动网孔雾化器施用的可雾化组合物可以提供气雾剂，所述气雾剂具有约2.5微米至约10.5微米的可雾化组合物的液滴尺寸的质量中值空气动力学直径。
一种由振动网孔雾化器施用可雾化噻托铵组合物的方法，其中所述组合物包含约1微克至约100微克噻托铵，其中所述雾化组合物当由所述振动网孔雾化器施用时提供气雾剂，所述气雾剂具有约2.5微米至约10.5微米的质量中值空气动力学直径和约1至约3的发射液滴分布的几何标准偏差。
由振动网孔雾化器施用的可雾化组合物可以提供不小于10％的细粒剂量。
通过在振动网孔雾化器中施用可雾化组合物获得的细粒分数可以为约10％至约60％。
本发明的可雾化组合物当由振动网孔雾化器施用于呼吸模拟器(BRS)时展现约10％至约70％的递送剂量。
本发明的可雾化组合物当由振动网孔雾化器施用时展现如下液滴尺寸分布：其中D10不大于约5微米，D50不大于约10微米，D90不大于约20微米，并且跨度[(D90-D10)/D50]不大于约5。
从雾化器装置雾化可雾化组合物所耗费的时间可以为约1至约15分钟。
定义
在本说明书通篇，应了解，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和“包括”以及变型，例如“包含了”、“包含有”、“包括了”、“包括有”包括性地作解释。也就是说，这些词语的使用可以暗示包括未具体列举的要素。
术语“受试者”包括但不限于人类。
为了用治疗剂治疗适应症，治疗剂的“有效量”将由临床医师和本领域普通技术人员识别，并且包括有效治疗、减少、减轻、改善、消除或预防试图治疗的疾患或替代地试图避免的疾患的一种或多种症状，或以其它方式产生疾患或其作用中的临床上可识别的有利变化的量。
“可呼吸剂量递送速率”是可呼吸剂量的药物被雾化、施用和递送至患者肺部的速度。
术语“几何标准偏差”是粒度数据的最佳拟合对数-正态分布函数的几何宽度。
术语“质量中值空气动力学直径”是通常在多分散群体中多个粒子的中值空气动力学尺寸。“空气动力学直径”是一般在空气中以粉末形式具有相同沉降速度的单位密度球的直径，并且因此是依据沉降行为表征气雾化粉末或其它分散粒子或粒子制剂的适用方式。空气动力学直径涵盖粒子或粒子形状、密度以及粒子的物理尺寸。除非上下文另有指示，否则MMAD在本文中通过级联撞击来确定。
术语“细粒剂量”是空气动力学直径<5微米的气雾化药物粒子的以μg或总剂量的百分比表示的剂量。
术语“细粒分数”是细粒剂量与总回收剂量的比率。
术语“D10”是如下粒子直径值：粒子群体的10％在所述值之下。
术语“D50”是如下粒子直径值：群体的50％在所述值之下并且群体的50％在所述值之上。
术语“D90”是如下粒子直径值：群体的90％在所述值之下。
术语“以重量计”指示可雾化组合物的总重量的“％w/w”。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，但不是限制性的。
实施例1：
工艺：
1.在制造容器中收集85％的批量注射用水(WFI)。将WFI冷却至20-25℃。
2.在搅拌下向其中添加并溶解批量氯化钠。检查溶液的澄清度。
3.在搅拌下向其中添加并溶解批量依地酸二钠。检查溶液的澄清度。
4.检查pH值并且使用0.5N HCl溶液将pH值调节至2.7。
5.在搅拌下向其中添加并溶解批量无水噻托溴铵。检查溶液的澄清度。
6.补足主体的体积。传送主体样品以供分析。
7.通过0.22μm PVDF过滤器过滤主体。
8.将主体填充于LDPE小瓶中。
将上文所说明的组合物的内含物倾倒至振动网孔雾化器，例如Omron Micro AirNE-U22的储集器中。然后使用下一代撞击器(NGI)装置评估组合物。NGI装置模拟呼吸道的若干组分。从NGI装置产生的数据是代表沉积至呼吸道的各个部分中的药物的比例。所述数据提供了吞咽药物对比吸入药物的比例的估算值、装置中残留的药物以及到达目标部位的药物。评估量度包括但不限于细粒分数(FPF)、细粒剂量(FPD)、质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)等。
下表是振动网孔雾化器，例如Omron Micro Air NE-U22中的可雾化组合物的表现。
实施例2：
工艺：
1.收集85％的批量注射用水。将注射用水冷却至20-25℃。
2.在搅拌下向其中添加并溶解氯化钠。检查溶液的澄清度。
3.在搅拌下向其中添加并溶解依地酸二钠。检查溶液的澄清度。
4.检查pH值并且使用1N HCl溶液将pH值调节至2.7。
5.在搅拌下向其中添加并溶解无水噻托溴铵。检查溶液的澄清度。
6.补足主体的体积。
7.通过0.22μPVDF过滤器过滤主体。
8.将主体填充于LDPE小瓶中。
将上述实施例2中所说明的组合物的内含物倾倒至不同振动网孔雾化器的储集器中，然后使用下一代撞击器(NGI)装置评估递送。
将上述实施例2中所说明的组合物的内含物倾倒至不同振动网孔雾化器的储集器中，然后使用呼吸模拟器(BRS)装置评估递送。
分析可雾化组合物的液滴尺寸分布数据。以下给出了来自三个不同振动网孔雾化器的结果：
装置1：
装置2：
装置3：
编号 D10(μm) D50(μm) D90(μm) 跨度
1 2.834 6.991 14.71 1.698
2 2.550 5.717 11.66 1.593
3 2.616 5.795 11.64 1.558
4 2.346 5.846 12.53 1.742
5 2.452 6.525 14.23 1.805
6 2.470 5.508 11.06 1.559
7 2.572 5.834 11.90 1.599
8 2.634 6.121 12.71 1.645
9 2.496 6.296 13.57 1.759
10 2.326 5.460 11.27 1.638
平均值 2.530 6.009 12.53 1.660
％RSD 5.88 7.97 10.11 5.26
最大值 2.834 6.991 14.71 1.805
最小值 2.326 5.460 11.06 1.558
缩写：
NGI＝下一代撞击器
MOC＝微孔收集器
FPD＝细粒剂量
FPF＝细粒分数
ISM＝撞击器定尺寸的质量
MMAD＝质量中值空气动力学直径
GSD＝几何标准偏差

Claims (29)

1.一种施用噻托溴铵的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用可雾化组合物以产生可呼吸剂量递送速率为约0.25μg/min至约20μg/min的气雾剂。
2.一种施用噻托溴铵的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用可雾化组合物以产生具有以下一种或多种的气雾剂：
(i)约1至约3的所述可雾化组合物的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差，
(ii)约2.5微米至约10.5微米的所述可雾化组合物的液滴尺寸的质量中值空气动力学直径，或
(iii)前述任何特征的任何组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述气雾剂具有如下液滴尺寸分布：不大于约5微米的D10、不大于约10微米的D50、不大于约20微米的D90、不大于约5的跨度[(D90-D10)/D50]，或前述任何特征的任何组合。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气雾剂具有不小于10％的细粒剂量。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气雾剂具有约10％至约60％的细粒分数。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含约1微克至约100微克噻托溴铵。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物当由所述振动网孔雾化器施用时展现约10％至约70％的递送剂量。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中雾化所述可雾化组合物所耗费的时间为约1至约15分钟。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)约20μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)0.001％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)200μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)0.01％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)400μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
14.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)0.02％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
15.一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用包含噻托溴铵的可雾化组合物以产生可呼吸剂量递送速率为约0.25μg/min至约20μg/min的气雾剂。
16.一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括经由振动网孔雾化器施用包含噻托溴铵的可雾化组合物以产生具有以下一种或多种的气雾剂：
(i)约1至约3的所述可雾化组合物的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差，
(ii)约2.5微米至约10.5微米的所述可雾化组合物的液滴尺寸的质量中值空气动力学直径，或
(iii)前述任何特征的任何组合。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述疾病是COPD。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述气雾剂具有如下液滴尺寸分布：不大于约5微米的D10、不大于约10微米的D50、不大于约20微米的D90、不大于约5的跨度[(D90-D10)/D50]，或前述任何特征的任何组合。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述气雾剂具有不小于10％的细粒剂量。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述气雾剂具有约10％至约60％的细粒分数。
21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含约1微克至约100微克噻托溴铵。
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物当由所述振动网孔雾化器施用时展现约10％至约70％的递送剂量。
23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，其中雾化所述可雾化组合物所耗费的时间为约1至约15分钟。
24.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)20μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
25.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)0.001％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
26.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)200μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
27.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)0.01％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
28.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约18,000μg氯化钠，(c)400μg依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
29.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中所述可雾化组合物包含(a)约10至约80μg噻托溴铵，(b)约0.9％w/w氯化钠，(c)约0.02％w/w依地酸二钠，(d)盐酸，以及(e)水，其中所述组合物具有约2.7的pH值。
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