ES2259769T3 - Nuevas composiciones de medicamentos a base de nuevos anticolinergicos e inhibidores de egfr-quinasa. - Google Patents

Nuevas composiciones de medicamentos a base de nuevos anticolinergicos e inhibidores de egfr-quinasa.

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ES2259769T3 ES03762525T ES03762525T ES2259769T3 ES 2259769 T3 ES2259769 T3 ES 2259769T3 ES 03762525 T ES03762525 T ES 03762525T ES 03762525 T ES03762525 T ES 03762525T ES 2259769 T3 ES2259769 T3 ES 2259769T3
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Christopher Meade
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Abstract

Medicamento, caracterizado por un contenido en uno o varios anticolinérgicos de la fórmula 1 1 en donde X - significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p- toluenosulfonato. en combinación con uno o varios inhibidores de EGFR-quinasa (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible.

Description

Nuevas composiciones de medicamentos a base de nuevos anticolinérgicos e inhibidores de EGFR-quinasa.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de nuevos anticolinérgicos e inhibidores de EGFR-quinasa, a procedimientos para su preparación, así como a su uso en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de nuevos anticolinérgicos e inhibidores de EGFR-quinasa, a procedimientos para su preparación, así como a su uso en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Sorprendentemente, se puede observar un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiatorias inflamatorias y/u obstructivas cuando uno o varios, preferiblemente un anticolinérgico de la fórmula 1 pasa a emplearse junto con uno o varios, preferiblemente un inhibidor de EGFR-quinasa 2. En virtud de este efecto sinérgico, las combinaciones de medicamentos conformes a la invención se pueden emplear en una dosificación menor que en el caso de la monoterapia, por lo demás habitual, de los compuestos individuales.
Las combinaciones de principios activos conformes a la invención se caracterizan, además, de manera sorprendente, tanto por una rápida aparición del efecto, como por una duración persistente del efecto. Esto es de particular importancia para el bienestar del paciente, ya que, por una parte, tras la aplicación de la combinación, éste percibe una rápida mejoría de su estado y, por otra parte, en virtud de la larga duración del efecto, es suficiente una aplicación una vez al día. Los efectos precedentemente mencionados se observan tanto en el caso de aplicación simultánea dentro de una única formulación de principios activos, como en el caso de aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones separadas. Se prefiere, conforme a la invención, la aplicación simultánea de los dos componentes de principio activo en una única formulación.
En el marco de la presente invención pasan a emplearse como anticoIinérgico las sales de la fórmula 1
1
en donde
X ^{-}
significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
Preferiblemente, pasan a emplearse las sales de la fórmula 1, en donde
X ^{-}
significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De manera particularmente preferida, pasan a emplearse las sales de la fórmula 1, en donde
X ^{-}
significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
Conforme a la invención, es particularmente preferida la sal de la fórmula 1, en la que
X ^{-} representa bromuro.
Las sales de la fórmula 1 son conocidas por la solicitud de patente internacional WO 02/32899.
En el marco de la presente solicitud de patente se puede reconocer una referencia explícita al catión farmacológicamente activo de la fórmula
2
mediante el empleo de la denominación 1'. Una referencia a compuestos 1 incluye, por naturaleza, una referencia al catión 1'.
En el marco de la presente invención, por inhibidores de EGFR-quinasa (en lo que sigue 2) se entienden preferiblemente los compuestos seleccionados del grupo consistente en 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y el anticuerpo monoclonal (acm) ICR-62.
Se prefieren los inhibidores de EGFR-quinasa 2 seleccionados del grupo consistente en 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quina-
zolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)-amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)ami-
no]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbo-
nil)-amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinil-
carbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxi-carbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofe-nil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-dimetilamino-ciclohexil)amino]-pirimido[5,4-d]pirimidina ó 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina.
Se prefieren particularmente los inhibidores de EGFR-quinasa 2 seleccionados del grupo consistente en 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)-amino]-quinazo-lina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina.
Una referencia a los inhibidores de EGFR-quinasa 2 precedentemente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, eventualmente existentes.
Por las sales por adición de ácidos fisiológica o farmacológicamente compatibles, que pueden ser formadas por 2, se entienden, conforme a la invención, sales farmacéuticamente compatibles que se seleccionan de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Conforme a la invención se prefieren aquellas sales de los compuestos 2 que se seleccionan de las sales del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
La aplicación de las combinaciones de medicamentos a base de 1 y 2 conformes a la invención se efectúa preferiblemente por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos para inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante inhaladores para polvos correspondientes. Alternativamente a ello, una aplicación por inhalación puede realizarse también mediante la aplicación de aerosoles para inhalación adecuados. A ellos pertencen también aerosoles para inhalación en forma de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o sus mezclas en calidad de gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la combinación de medicamentos a base de 1 y 2.
Un aspecto de la presente invención se refiere, de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una combinación de 1 y 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales 1 y uno o varios compuestos 2, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. También en este caso, los principios activos pueden estar contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas. Conforme a la invención se prefieren medicamentos que contienen los principios activos 1 y 2 en una única forma de administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento el cual, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 contiene una sustancia de soporte o coadyuvante farmacéuticamente compatible. Otro aspecto, particularmente preferido, de la presente invención se refiere a un medicamento el cual, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contiene una sustancia de soporte ni coadyuvante farmacéuticamente compatible.
La presente invención se refiere, además, al uso de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que contiene cantidades de 1 y 2 terapéuticamente eficaces, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), así como de sus complicaciones tales como, por ejemplo, hipertensión pulmonar, junto a ellas, también rinitis alérgica y no alérgica, en la medida en que, desde un punto de vista terapéutico, no esté contraindicado un tratamiento con inhibidores de EGFR-quinasa, mediante aplicación simultánea o sucesiva.
La presente invención se dirige, además, al uso, simultáneo o sucesivo, de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y/u obstructivas, en particular de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), así como de sus complicaciones tales como, por ejemplo, hipertensión pulmonar, junto a ellas también rinitis alérgica y no alérgica, en la medida en que, desde un punto de vista terapéutico, no esté contraindicado un tratamiento con inhibidores de EGFR-quinasa, mediante aplicación simultánea o sucesiva.
En las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 conformes a la invención, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones en las que pueden emplearse los dos principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos conformes a la invención son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 ó 2 las relaciones ponderales empleables en el marco de la presente invención varían en función del diferente peso molecular de los distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por normal general, las combinaciones de medicamentos conformes a la invención pueden contener los compuestos 1 y 2 en relaciones ponderales que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 60:1, preferiblemente de 1:200 a 30:1. En el caso de las combinaciones de medicamentos particularmente preferidas, las cuales, junto a un compuesto de la fórmula 1, contienen un compuesto seleccionado del grupo consistente en 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina como inhibidores de EGFR-quinasa 2, las relaciones ponderales de 1 a 2 se encuentran, de manera particularmente preferida, en un intervalo en el que los cationes 1' y 2 están contenidos en relaciones de 1:180 a 15:1, más preferiblemente de 1:150 a 3:1, de manera particularmente preferida de 1:100 a 1:30.
La aplicación de los medicamentos conformes a la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de manera que 1 y 2 están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 1000 a 100000 \mug, preferiblemente de 1500 a 50000 \mug, de manera particularmente preferida de 2000 a 10000 \mug, más preferiblemente de 2500 a 7500 \mug por dosis individual. Por ejemplo, las combinaciones a base de 1 y 2 conformes a la invención contienen una cantidad de 1' e inhibidor de EGFR-quinasa 2 tal, que la dosificación total por dosis individual asciende a 2500 \mug, 2550 \mug, 2600 \mug, 2650 \mug, 2700 \mug, 2750 \mug, 2800 \mug, 2850 \mug, 2900 \mug, 2950 \mug, 3000 \mug, 3050 \mug, 3100 \mug, 3150 \mug, 3200 \mug, 3250 \mug, 3300 \mug, 3350 \mug, 3400 \mug, 3450 \mug, 3500 \mug, 3550 \mug, 3600 \mug, 3650 \mug, 3700 \mug, 3750 \mug, 3800 \mug, 3850 \mug, 3900 \mug, 3950 \mug, 4000 \mug, 4050 \mug, 4100 \mug, 4150 \mug, 4200 \mug, 4250 \mug, 4300 \mug, 4350 \mug, 4400 \mug, 4450 \mug, 4500 \mug, 4550 \mug, 4600 \mug, 4650 \mug, 4700 \mug, 4750 \mug, 4800 \mug, 4850 \mug, 4900 \mug, 4950 \mug, 5000 \mug, 5050 \mug, 5100 \mug, 5150 \mug, 5200 \mug, 5250 \mug, 5300 \mug, 5350 \mug, 5400 \mug, 5450 \mug, 5500 \mug, 5550 \mug, 5600 \mug, 5650 \mug, 5700 \mug, 5750 \mug, 5800 \mug, 5850 \mug, 5900 \mug, 5950 \mug, 6000 \mug, 6050 \mug, 6100 \mug, 6150 \mug, 6200 \mug, 6250 \mug, 6300 \mug, 6350 \mug, 6400 \mug, 6450 \mug, 6500 \mug, 6550 \mug, 6600 \mug, 6650 \mug, 6700 \mug, 6750 \mug, 6800 \mug, 6850 \mug, 6900 \mug, 6950 \mug, 7000 \mug, 7050 \mug, 7100 \mug, 7150 \mug, 7200 \mug, 7250 \mug, 7300 \mug, 7350 \mug, 7400 \mug, 7450 \mug, 7500 \mug o similar. Las propuestas de dosificación por dosis individual precedentemente mencionadas no se han de considerar limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados, sino que sirven solamente como dosificaciones divulgadas a título de ejemplo. Naturalmente, quedan abarcadas por los presentes valores explicados a título de ejemplo también dosificaciones que fluctúan en un intervalo de aprox. +/- 25 \mug en torno a los valores numéricos antes mencionados. En el caso de estos intervalos de dosificación los principios activos 1' y 2 pueden estar contenidos en las relaciones ponderales precedentemente descritas.
Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 conformes a la invención pueden contener una cantidad de 1' e inhibidor de EGFR-quinasa 2 tal, que por dosis individual se apliquen 16,5 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 16,5 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 33,1 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 49,5 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 82,6 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 165,1 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 6500 \mug de 2, 206,4 \mug de 1' y 7000 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 2500 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 3000 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 3500 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 4000 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 4500 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 5000 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 5500 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 6000 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 6500 \mug de 2 ó 412,8 \mug de 1' y 7000 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 1 representa el bromuro, las cantidades de principios activos de 1' y 2 aplicadas por dosis individual, mencionadas precedentemente a título de ejemplo, corresponden a las cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual siguientes: 20 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 6500 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 6500 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 6500 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 6500 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 6500 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 6500 \mug de 2 ó 250 \mug de 1 y 7000 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 2500 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 3000 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 3500 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 4000 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 4500 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 5000 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 5500 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 6000 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 6500 \mug de 2 ó 500 \mug de 1 y 7000 \mug
de 2.
La aplicación de las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 conformes a la invención se efectúa preferiblemente por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles dosificables con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. Los polvos para inhalación conformes a la invención, que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2, pueden consistir solamente en los principios activos mencionados o en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones para inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones para inhalación estériles y listas para su uso. Las formas de administración conformes a la invención pueden contener la combinación de principios activos a base de 1 y 2 conjuntamente en una o en dos formas de administración separadas. Estas formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen en detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
A) Polvos para inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 conformes a la invención
Los polvos para inhalación conformes a la invención pueden contener 1 y 2 ya sea solos o en mezcla con coadyuvantes adecuados, fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la preparación de estos polvos para inhalación conformes a la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p. ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligosacárisdos y polisacáridos (p. ej. dextranos), polialcoholes (p. ej. sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferida en el sentido de la invención pasa a emplearse lactosa, lo más preferiblemente lactosa monohidrato como coadyuvante.
Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación conformes a la invención, un tamaño máximo medio de partícula de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10 y 150 \mum, de manera particularmente preferida entre15 y 80 \mum. Eventualmente, puede ser conveniente mezclar a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas, con un tamaño medio de partícula de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos, mencionados en último lugar, se seleccionan asimismo del grupo de coadyuvantes empleables precedentemente mencionado. Por último, para la preparación de los polvos para inhalación conformes a la invención se añaden a la mezcla de coadyuvantes principios activos 1 y 2 micronizados, preferiblemente con un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 \mum, de manera particularmente preferida de 1 a 6 \mum. Por el estado de la técnica son conocidos procedimientos para preparar los polvos para inhalación conformes a la invención mediante molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes. Los polvos para inhalación conformes a la invención pueden disponerse y aplicarse ya sea en forma de una única mezcla de polvos, que contiene tanto a 1 como a 2, o en forma de polvos para inhalación separados, que únicamente contienen 1 y 2.
Los polvos para inhalación conformes a la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica.
Polvos para inhalación conformes a la invención que junto a 1 y 2 contienen, además, un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual de un depósito de reserva mediante una cámara de medición, tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos, tal como se describe en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos para inhalación conformes a la invención, que junto a 1 y 2 contienen coadyuvante fisiológicamente inocuo, no obstante envasados en cápsulas (en las denominadas inhaletas), que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
En la figura 1 se puede deducir un inhalador particularmente preferido para la aplicación de la combinación de medicamentos conforme a la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una tapa 3, en la que se encuentran orificios para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapa 3, junto a la que está previsto un botón 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, móvil contra un muelle 8, así como una boquilla 12 unida de forma rebatible a través de un eje 10 con la carcasa 1, la tapa 3 y una caperuza 11, así como agujeros 13 para el paso del aire para el ajuste de la resistencia de flujo.
Si los polvos para inhalación conformes a la invención deben envasarse, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, en cápsulas (inhaletas), se ofrecen cantidades de carga de 1 a 50 mg, preferiblemente de 3 a 45 mg, preferiblemente de 5 a 40 mg de polvos para inhalación por cápsula. Estas contienen, conforme a la invención, ya sea en conjunto o en cada caso las dosificaciones por dosis individual, ya precedentemente mencionadas para 1' y 2.
B) Aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 conformes a la invención
Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, pueden contener 1 y 2 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, 1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración común, en donde 1 y 2 pueden estar contenidos ambos disueltos, ambos dispersados o en cada caso disuelto sólo un componente y dispersado el otro.
Los gases propulsores empleables para la preparación de los aerosoles para inhalación conformes a la invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados, seleccionados del grupo consistente en TG11, TG12, TG134a y TG227. De los hidrocarburos halogenados precedentemente mencionados se prefieren, conforme a la invención, el TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y el TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos.
Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, pueden contener, además, otros componentes, tales como co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son conocidos en el estado de la técnica.
Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, pueden contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles conformes a la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
Si los principios activos 1 y/ó 2 están presentes en forma dispersada, las partículas de principio activo presentan preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum, preferiblemente de 0,1 a 5 \mum, de manera particularmente preferida de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente mencionados pueden aplicarse por medio de inhaladores (MDIs = metered dose inhalers - inhaladores de dosis medida) conocidos en el estado de la técnica. De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gases propulsores, tales como los precedentemente descritos, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente descritos.
La presente invención se refiere, además, a cartuchos que, equipados con una válvula adecuada, pueden pasar a emplearse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos y procedimientos adecuados para llenar estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, son conocidos del estado de la técnica.
C) Soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 conformes a la invención
De manera particularmente preferida, la aplicación de la combinación de principios activos conforme a la invención se realiza en forma de soluciones para inhalación y suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores. Como disolventes entran en consideración, para ello, soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol respecto de agua no está limitada, pero preferiblemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen, y de manera particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2, por separado o en común, se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos, seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades, p. ej. como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Conforme a la invención, de manera particularmente preferida se utiliza ácido clorhídrico para el ajuste del valor
del pH.
Conforme a la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA) o una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos.
Otras formas de realización incluyen este o estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido al edetato de sodio, se encuentra por debajo de 100 mg /100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 ml, de manera particularmente preferida, por debajo de 20 mg/100 ml.
En general, se prefieren las soluciones para inhalación en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, se pueden añadir co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos y polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este respecto toda sustancia farmacológicamente compatible que no sea un principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente adecuado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan ningún, o en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o, al menos, indeseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, p. ej., sustancias tensioactivas, tales como, p. ej., lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polpvinpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio en calidad de isotonizantes.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no se haya ya utilizado para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares vitaminas o provitaminas que se manifiestan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a la contaminación con gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y la combinación de principios activos a base de 1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio.
Para la aplicación de las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, se prefieren particularmente inhaladores, que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria en el espacio de pocos segundos en un aerosol terapéuticamente adecuado para inhalación. En el marco de la presente invención se prefieren los nebulizadores en los que ya una cantidad de menos de 100 \muL, preferiblemente de menos de 50 \muL, de manera particularmente preferida entre 20 y 30 \muL de solución de principio activo pueda ser nebulizada, preferiblemente en una carrera, en un aerosol con un tamaño medio de partículas de menos de 20 \mum, preferiblemente de menos de 10 \mum, de modo que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la administración, exenta de gases propulsores, de una cantidad dosificada de un medicamento líquido destinado a la aplicación por inhalación se describe con detalle en la solciitud de patente internacional WO 91/14468, como también en el documento WO 97/12687 (allí, en particular en las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) allí descritos se conocen también bajo la denominación Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse, ventajosamente, para producir los aerosoles inhalables conformes a la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2. En virtud de su forma similar a un cilindro y a su tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de largo y 2 a 4 cm de ancho, este dispositivo puede ser llevado en todo momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa aplicando presiones elevadas a través de pequeñas boquillas, de modo que se forman aerosoles inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido consiste en una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba, una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento para el muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por
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un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de boquilla con la boquilla o disposición de boquillas,
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un émbolo hueco con cuerpo de la válvula,
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una pestaña accionada, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
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un mecanimso tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
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un alojamiento para el muelle, con el muelle en su interior, que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete giratorio,
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una parte inferior de la carcasa que está insertada en el alojamiento para el muelle en dirección axial.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO 97/12687. Penetra en parte en el cilindro del alojamiento para la bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las figuras 1-4 - en particular a la figura 3 - y a los pasajes de descripción correspondientes. El émbolo hueco con cuerpo de la válvula ejerce sobre su lado de alta presión, en el instante de dispararse el muelle, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución de principio activo medida. En este caso se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, se prefieren particularmente volúmenes de 10 a 20 microlitros, muy particularmente preferido es un volumen de 15 microlitros por carrera.
El cuerpo de la válvula está dispuesto, preferiblemente, en el extremo del émbolo hueco orientado hacia el cuerpo de la boquilla.
La boquilla en el cuerpo de la boquilla está preferiblemente microestructurada, es decir es producida por microtécnica. Cuerpos de boquilla microestructurados se dan a conocer, por ejemplo, en el documento WO-94/07607; a este documento se hace referencia en su contenido, en particular a la figura 1 dada allí a conocer y a su parte descriptiva.
El cuerpo de la boquilla se compone, p. ej., de dos placas de vidrio y/o silicio firmemente unidas entre sí, de las que al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados que unen el lado de entrada de la boquilla con el lado de salida de la boquilla. En el lado de salida de la boquilla se encuentra al menos una abertura, redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo la profundidad, preferiblemente, de 4,5 a 6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de la boquilla, preferiblemente son dos, las direcciones de los chorros de las boquillas en el cuerpo de la boquilla pueden discurrir paralelos entre sí o están inclinados uno respecto de otro en la dirección de la abertura de la boquilla. En el caso de un cuerpo de la boquilla con al menos dos aberturas de la boquilla en el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas con un ángulo de 20 grados a 160 grados uno respecto de otro, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de manera particularmente preferida de 80 a 100°.
Las aberturas de la boquilla están dispuestas preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera particularmente preferida, de 30 a 70 micrómetros. Lo más preferido son 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros contactan, de manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de la boquilla.
El preparado medicamentoso líquido incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300 bar sobre el cuerpo de la boquilla y es pulverizado en un aerosol inhalable a través de las aberturas de la boquilla. Los tamaños de las partículas o de las gotitas del aerosol preferidos se encuentran en hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo tensor de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión helicoidal cilíndrico, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la pestaña accionada como pieza de salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El recorrido de la pestaña accionada es limitado de forma precisa por un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, p. ej. un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un momento de giro externo que es creado al girar la parte superior de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada contienen un mecanismo cuneiforme de uno o varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo insertadas está dispuesto de forma anular en torno a la pestaña accionada. Se compone, p. ej., de un anillo, de plástico o de metal, deformable en sí de forma radialmente elástica. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del gatillo se desplazan en el recorrido de la pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El gatillo se dispara por medio de un pulsador. El pulsador de disparo está unido o acoplado con el gatillo. Para disparar el mecanismo tensor de bloqueo, el pulsador de disparo es desplazado paralelo al plano del anillo, a saber preferiblemente en el pulverizador; en este caso el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo están descritos en el documento WO 97/20590.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en dirección axial por encima del alojamiento para el muelle y cubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido.
Al accionar el pulverizador la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento para el muelle. En este caso, el muelle es comprimido y destensado a través del mecanismo tensor de bloqueo y el mecanismo de bloqueo se encastra automáticamente. El ángulo de giro es, preferiblemente, una fracción entera de 360 grados, p. ej. 180 grados. Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es desplazada en la parte superior de la carcasa en una distancia preestablecida, y el émbolo hueco es retraído en el interior del cilindro en el alojamiento para la bomba, con lo cual una cantidad parcial del fluido es aspirada del depósito de reserva al espacio de alta presión delante de la boquilla.
En el pulverizador se pueden introducir y utilizar, eventualmente uno tras otro, varios depósitos de reserva intercambiables que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso conforme a la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante una ligera presión del pulsador de disparo. En este caso, el mecanismo de bloqueo libera el recorrido para la parte accionada. El muelle tensado desplaza el émbolo en el interior del ciclindro del alojamiento para la bomba. El fluido sale de la boquilla del pulverizador en forma pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace con ello referencia en cuanto a su contenido.
Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material adecuado correspondiente a la función. La carcasa del pulverizador - y en la medida en que lo permita la función - también otras piezas están hechas preferiblemente de plástico, p. ej. en el procedimiento de colada por inyección. Para fines médicos se utilizan materiales fisiológicamente inocuos.
En las figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, al que se hace referencia explícitamente en este lugar, se describe el nebulizador (Respimat®), con el cual se pueden inhalar de manera ventajosa los preparados de aerosol acuosos conformes a la invención. La figura 6a del documento WO 97/12687 muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle tensado, la figura 6b del documento WO 97/12687 muestra un corte longitudinal a través del pulverizador en el caso del muelle destensado. La parte superior (51) de la carcasa contiene el alojamiento (52) para la bomba, en cuyo extremo está dispuesto el soporte (53) para la boquilla del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo (54) de la boquilla y un filtro (55). El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del miembro tensor de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento para la bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo (58) de la válvula. El émbolo hueco está hermetizado por medio de la junta (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60), en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61), en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del muelle tensado. Después de tensar el muelle, el gatillo (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. El pulsador de disparo (64) está unido con el gatillo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la caperuza protectora (66) enchufable.
El alojamiento (67) para el muelle con muelle de compresión (68) está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de los apéndices de resorte (69) y cojinete giratorio. La parte inferior (70) de la carcasa está desplazada por encima del alojamiento para el muelle. Dentro del alojamiento para el muelle se encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado mediante el tapón (73), a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y se sumerge con su otro extremo en el fluido (depósito de solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento para el muelle está dispuesto el husillo (74) para el contador mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para nebulizar los preparados de aerosol conformes a la invención en un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación conforme a la invención se nebuliza por medio de la técnica (Respimat®) precedentemente descrita, la masa expulsada debería corresponder a al menos el 97%, de preferencia al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras) de una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo el 25%, preferiblemente el 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de modo particularmente preferido, entre 5 y 20 mg.
La formulación conforme a la invención puede nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que los precedentemente descritos, por ejemplo inhaladores de corriente en chorro.
De manera correspondiente, otros aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores. como las precedentemente descritas, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas formulaciones, preferiblemente junto con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se dirige a soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, caracterizadas por la combinación de principios activos a base de 1 y 2 conforme a la invención junto con el dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos para inhalación precedentemente mencionados, preferiblemente el Respimat®, caracterizados porque contienen las soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente mencionadas.
Las soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, pueden presentarse, junto a las soluciones y suspensiones precedentes, previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de concentrados o de soluciones o suspensiones para inhalación listas para ser usadas, estériles. A partir de los concentrados se pueden generar, por ejemplo mediante adición de soluciones de cloruro sódico isotónicas, formulaciones listas para ser usadas. Formulaciones listas para ser usadas, estériles, se pueden aplicar mediante nebulizadores fijos o transportables accionados por energía, los cuales generan aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones para inhalación, exentas de gases propulsores, que se presentan en forma de concentrados o formulaciones listas para ser usadas, estériles, junto con un dispositivo adecuado para la administración de estas soluciones, caracterizado porque en el caso de este dispositivo se trata de un nebulizador fijo o transportable, accionado por energía, que genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes Ejemplos sirven para una explicación más amplia de la presente invención, sin limitar, no obstante, el alcance de la invención a las siguientes formas de realización dadas a título de ejemplo.
Materiales de partida
Para la preparación de los compuestos 2 mencionados en el marco de la presente invención y aún no conocidos en el estado de la técnica:
I.) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-piperazin-1-il]-propiloxi}-6-[(vinil- carbonil)amino]-quinazolina
Una mezcla a base de 166 mg de ácido acrílico y 0,77 ml de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se enfría en un baño de enfriamiento de hielo seco/acetona hasta -50°C y se combina con una solución a base de 175 \mul de cloruro de ácido acrílico en 4 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a esta temperatura. A continuación, se añade gota a gota una solución a base de 427 mg de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-piperazin-1-il]-propiloxi}-quinazolina en 10 ml de tetrahidrofurano en el espacio de 20 minutos. Entonces se deja calentar lentamente la mezcla de reacción hasta 0°C y se agita a esta temperatura, hasta que se haya completado la reacción. A continuación, se mezcla con agua helada, formándose un precipitado viscoso. Éste se extrae a fondo varias veces con acetato de etilo/metanol. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto bruto resinoso amarillento se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (95:5) como agente eluyente.
Rendimiento: 148 mg (31% de la teoría),
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567, 569 [M-H]^{+}
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Análogamente a I.) se obtiene el siguiente compuesto:
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-piperazin-1-il]-etoxi}-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
Valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoniacal acuosa concentrada = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 581, 583 [M-H]^{+}
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II.) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
A 101 mg de ácido acrílico en 5 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno se añaden 0,47 ml de trietilamina. Esta mezcla se enfría en un baño de enfriamiento de hielo seco/acetona hasta aproximadamente -50°C y se combina con 119 mg de cloruro de ácido acrílico en 3 ml de tetrahidrofurano, resultando un precipitado incoloro. La suspensión se agita todavía durante aproximadamente una hora a esta temperatura. A continuación, se añaden gota a gota 240 mg de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-quina-zolina en 7 ml de tetrahidrofurano a -55°C. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente en el baño de enfriamiento hasta -30°C. Después de aproximadamente una hora, se cambia el baño de enfriamiento de hielo seco/acetona por un baño de enfriamiento de hielo/cloruro de sodio. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente en él hasta 0°C. Tan pronto como se ha completado la reacción, ésta se mezcla con agua y cloruro de metileno y se alcaliniza con lejia de sosa. La fase acuosa separada se extrae otra vez con cloruro de metileno y un poco de metanol. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan y concentran. Queda una resina amarilla que se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (98:2) como agente eluyente. El producto deseado se mezcla agitando con un poco de terc.-butilmetiléter, el precipitado cristalino fino se filtra con succión, se continúa lavando con terc.-butilmetiléter y se seca en vacío a 50°C.
Rendimiento: 160 mg (60% de la teoría),
valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526, 528 [M-H]^{+}
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Análogamente a II.) se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 498, 500 [M-H]^{+}
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(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
Valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550, 552 [M+Na]^{+}
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(3) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526, 528 [M-H]^{+}
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III.) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
A una solución a base de 640 mg de ácido 4-bromo-2-butenoico en 10 ml de cloruro de metileno se añaden a la temperatura ambiente 0,67 ml de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita todavía durante aproximadamente media hora a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas. El cloruro de ácido resultante se libera ampliamente en vacío de disolvente en el evaporador rotatorio. A continuación, el producto bruto se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota a una mezcla a base de 1,00 g de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 1,60 ml de base de Hünig en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas en el baño de hielo y se agita durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. Luego se agregan 2,90 ml de dietilamina y la mezcla se agita durante 2,5 días a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El residuo del matraz se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (19:1).
Rendimiento: 550 mg (40% de la teoría)
Punto de fusión 114°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 498, 500 [M+H]^{+}
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Análogamente a III.) se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 510, 512 [M-H]^{+}
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(2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Punto de fusión 137°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 470, 472 [M+H]^{+}
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(3) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopro-pilmetoxi-quinazolina
Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M+H]^{+}
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(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopen-tiloxi-quinazolina
Valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 502 [M+H]^{+}
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IV.) 4-[(3-metilfenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-metilamino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-metoxi-quinazolina
A una solución a base de 842 mg de ácido 4-bromo-2-butenoico en 15 ml de cloruro de metileno se añaden a la temperatura ambiente 0,86 ml de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita todavía durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas. El cloruro de ácido resultante se libera ampliamente en vacío de disolvente en el evaporador rotatorio. A continuación, el producto bruto se recoge en 10 ml de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota, en el espacio de cinco minutos, a una mezcla a base de 1,0 g de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-metoxi-quinazolina y 2,0 ml de base de Hünig en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante dos horas bajo enfriamiento en un baño de hielo y todavía durante otra dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 6,7 ml de base de Hünig, 5,48 g de hidrocloruro de éster etílico de sarcosina y 3 ml de dimetilformamida y todo ello se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra en vacío en el evaporador rotatorio y el residuo del matraz se reparte entre 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (20 : 1).
Rendimiento: 326 mg (20% de la teoría)
Punto de fusión 122-124°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 464 [M+H]^{+}
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Análogamente a IV.) se obtiene el siguiente compuesto:
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)-metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor R_{f}: 0,62 (óxido de aluminio, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (EI): m/z = 627, 629 [M]^{+}
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V.) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
950 mg de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 195 \mul de ácido metanosulfónico en 10 ml de acetonitrilo se calientan durante aproximadamente cuatro horas a reflujo. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se enfría en un baño de agua helada, se mezcla con 75 ml de acetato de etilo y 25 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita intensamente a fondo durante 10 minutos. La fase orgánica se separa, se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separa por destilación en vacío, quedando una espuma parduzca.
Rendimiento: 610 mg (69% de la teoría),
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 570, 572 [M+H]^{+}
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VI.) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Una mezcla a base de 700 mg de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc.-butiloxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-prop-1-il)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 228 mg de ácido p-toluenosulfónico-hidrato en 20 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo durante cinco horas. Luego se añaden otros 200 mg de ácido p-toluenosulfónico-hidrato y se calienta otra vez durante cinco horas a reflujo. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo del matraz se reparte entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se lava con solución saturada de carbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo oleoso se lleva a cristalización mediante agitación con mezcla con 15 ml de dietiléter.
Punto de fusión 173-175°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540, 542 [M+H]^{+}
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Análogamente a VI.) se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540, 542 [M+H]^{+}
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(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina
(La reacción se lleva a cabo con ácido metanosulfónico en acetonitrilo)
Valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 556, 558 [M+H]^{+}
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VII.) 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metioxi-quinazolina
A 380 mg de 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(2-{N-[(terc.-butiloxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-amino}-etoxi)-7-metoxi-quinazolina en 8 ml de acetonitrilo se añaden 90 \mul de ácido metanosulfónico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente tres horas, luego se añade otra vez un equivalente de ácido metanosulfónico y se continúa calentando a reflujo hasta completarse la reacción. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío. El residuo del matraz se mezcla agitando con dietiléter y se filtra con succión. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 280 mg (85% de la teoría),
punto de fusión 190°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485, 487 [M-H]^{+}
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Análogamente a VII.) se obtiene el siguiente compuesto:
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
(La reacción se lleva a cabo con ácido trifluoroacético en acetonitrilo)
Punto de fusión 212-213°C
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461, 463 [M+H]^{+}
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VIII.) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
A una solución a base de 4,50 g de ácido bromocrotónico en 60 ml de cloruro de metileno se añaden gota a gota 4,70 ml de cloruro de oxalilo. A continuación, se añade una gota de N,N-dimetilformamida. Al cabo de aproximadamente 30 minutos ha finalizado el desprendimiento de gas y la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El cloruro de ácido bromocrotónico bruto se recoge en 30 ml de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota a una solución a base de 7,00 g de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-amino-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 10,20 ml de base de Hünig en 150 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1,5 horas bajo enfriamiento en un baño de hielo y durante otra dos horas a la temperatura ambiente. Luego se añaden 5,20 g de N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amina y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Para el tratamiento, se diluye con cloruro de metileno y se lava a fondo con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol (19:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 5,07 g (51% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 512, 514 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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Análogamente a VIII). se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 482, 484 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,11 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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(2) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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(3) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 502 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 514 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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(6) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488 [M+H]^{+}
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(7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488 [M+H]^{+}
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
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(8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 528, 530 [M-H]^{+}
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino-7-ciclopentiloxi-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 508, 510 [M-H]^{+}
Punto de fusión 140°C
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahi- drofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502 [M+H]^{+}
Punto de fusión 110-112°C
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-quinazolina
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502 [M+H]^{+}
Valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
Seguidamente se describen formulaciones particularmente preferidas conforme a la invención, que contienen los dos componentes 1 y 2, pero sin limitar a las mismas el núcleo de la invención.
Ejemplos de formulación Polvos para inhalación:
1)
Componentes \mug por cápsula
1'-bromuro \hskip0.3cm 60
Inhibidor de EGFR-quinasa 2 3500
Lactosa 3440
Suma 7000
2)
Componentes \mug por cápsula
1'-bromuro \hskip0.2cm 100
Inhibidor de EGFR-quinasa 2 3000
Lactosa 3900
Suma 7000
3)
Componentes \mug por cápsula
1'-bromuro \hskip0.2cm 150
Inhibidor de EGFR-quinasa 2 5000
Lactosa 4850
Suma 10000

Claims (17)

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en uno o varios anticolinérgicos de la fórmula 1
3
en donde
X ^{-}
significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
en combinación con uno o varios inhibidores de EGFR-quinasa (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible.
2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque los principios activos 1 y 2 están contenidos en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas.
3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque en los compuestos de la fórmula 1 X^{-} significa un anión cargado negativamente una vez, seleccionado del grupo de cloruro, bromuro, p-toluenosulfonato y metanosulfonato.
4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en los compuestos de la fórmula 1 X ^{-} representa bromuro.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque 2 se selecciona del grupo consistente en
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-[(S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina,
4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y el anticuerpo monoclonal ICR-62, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
\newpage
6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque 2 se selecciona del grupo consistente en
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi}-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-dimetilamino-ciclohexil)amino]-pirimido[5,4-d]pirimidina y
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque 2 se selecciona del grupo consistente en
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-[(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-[(S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino]-7-[2-[(S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
8. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque está presente en forma de una forma de administración adecuada para la inhalación.
9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores y soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores.
10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque es un polvo para inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con adecuados coadyuvantes fisiológicamente inocuos, seleccionados del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacárisdos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
11. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque es un polvo para inhalación que como componentes sólo contiene los principios activos 1 y 2.
12. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de un aerosol para inhalación con contenido en gases propulsores que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersada.
13. Medicamento según la reivindicación 12, caracterizado porque como gas propulsor contiene hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, o hidrocarburos halogenados, tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
\newpage
14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el gas propulsor representa TG11, TG12, TG134a, TG227 o mezclas de los mismos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de los mismos.
15. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de una solución o suspensión para inhalación exenta de gases propulsores que como disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.
16. Medicamento según la reivindicación 15, caracterizada porque el pH es de 2 - 7, preferiblemente de 2 - 5.
17. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y/u obstructivas.
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