ES2337554T3 - Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y epinastina para la terapia de enfermedades de las vias respiratorias. - Google Patents

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y epinastina para la terapia de enfermedades de las vias respiratorias. Download PDF

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Abstract

Medicamento, caracterizado por un contenido en sales de tiotropio (1) en combinación con uno o varios antihistamínicos (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en que en el caso del antihistamínico (2) se trata de epinastina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y epinastina para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y el antihistamínico epinastina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y el antihistamínico epinastina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Tanto los anticolinérgicos como los antihistamínicos se pueden emplear, de manera conocida, en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias. Así, por ejemplo, Naclerio (Clinical and Experimental Allergy, vol. 28, supl. 6, 1998, 54-59) o también Simons (Drugs, vol. 38, nº 2, 1989, 313-331) dan a conocer posibles terapias de, por ejemplo, rinitis mediante bromuro de ipratropio y antagonistas del receptor H1, eventualmente en combinación con corticosteroides. No obstante, no se dan a conocer tandas terapéuticas con, por ejemplo, bromuro de tiotropio.
Sorprendentemente, se puede observar, además, un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular en el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica, cuando pasa a emplearse uno o varios, preferiblemente una sal de tiotropio junto con el antihistamínico epinastina.
Los efectos precedentemente mencionados se observan tanto en la aplicación simultánea dentro de una única formulación de principios activos, como también en el caso de la aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación simultánea de los dos componentes de principios activos en una única formulación.
En el marco de la presente invención se entienden por sales de tiotropio 1 sales que contienen como catión tiotropio, el componente farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de patente, una referencia al catión precedente se ha de considerar mediante la utilización de la designación 1'. Una referencia a compuestos 1 abarca, por naturaleza, una referencia al componente 1' (tiotropio).
Por las sales 1 empleables en el marco de la presente invención se han de entender los compuestos que, junto a tiotropio como ion conjugado (anión) contienen cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato. En el marco de la presente invención se prefieren de todas las sales 1 el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. De extraordinaria importancia de acuerdo con la invención como sal 1 es el bromuro de tiotropio.
En el marco de la presente invención, se entienden por antihistamínico (en lo que sigue 2) epinastina.
Una referencia a epinastina 2 abarca, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, eventualmente existentes.
Por las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles que pueden ser formadas por 2 se entienden, de acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. De acuerdo con la invención se prefieren las sales de los compuestos 2 que se eligen del grupo consistente en acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato. Particularmente preferidos a este respecto son hidrocloruros e hidrobromuros. De acuerdo con la invención se le otorga una extraordinaria importancia al hidrocloruro de epinastina.
La aplicación de las combinaciones de medicamentos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa preferiblemente por vía inhalativa o como administración nasal. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvo. Alternativamente a ello, una aplicación por inhalación puede efectuarse también por aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación que, por ejemplo, contienen HFA134a (también denominado TG134a), HFA227 (también denominado TG227) o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2.
Si la aplicación de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2 se efectúa por vía nasal, pueden pasar a emplearse soluciones adecuadas que son aplicadas mediante correspondientes bombas. Alternativamente a ello, una aplicación nasal puede efectuarse también por aplicación de polvos adecuados.
Un aspecto de la presente invención se refiere, de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una combinación a base de 1 y 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales 1 y uno o varios compuestos 2, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. También en este caso, los principios activos pueden estar contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas. De acuerdo con la invención se prefieren medicamentos que contienen los principios activos 1 y 2 en una única forma de administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contiene ninguna sustancia de soporte farmacéuticamente compatible.
La presente invención se refiere, además, a la utilización de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular para el tratamiento de la rinitis alérgica o no alérgica.
La presente invención se dirige, además, a la utilización, simultánea o sucesiva de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular para el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica.
En las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 ó 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de las distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los compuestos 1 y 2 en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1. En el caso de las combinaciones de principios activos particularmente preferidas que contienen sal de tiotropio como compuesto 1, las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran preferiblemente en un intervalo
en el que tiotropio 1' y 2 están contenidos en relaciones de 1:150 a 30:1, además preferiblemente de 1:50 a 20:1.
A título de ejemplo y sin con ello limitar el alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención a base de 1 y 2 preferidas pueden contener el tiotropio 1' y antihistamínico 2 en las siguientes relaciones en peso: 1:80; 1:79; 1:78; 1:77; 1:76; 1:75; 1:74; 1:73; 1:72; 1:71; 1:70; 1:69; 1:68; 1:67; 1:66; 1:65; 1:64; 1:63; 1:62; 1:61; 1:60; 1:59; 1:58; 1:57; 1:56; 1:55; 1:54; 1:53; 1:52; 1:51; 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1;22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1: 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de modo que 1 y 2 están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug, de manera particularmente preferida de 1 a 1500 \mug, de forma más preferida de 50 a 1200 \mug, por dosis individual. Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de tiotropio 1' y antihistamínico 2 que la dosificación total por dosis individual asciende a 100 \mug, 105 \mug,
110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug,
250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug,
320 \mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385 \mug,
390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug,
460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug,
530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug,
600 \mug, 605 \mug, 610 \mug, 615 \mug, 620 \mug, 625 \mug, 630 \mug, 635 \mug, 640 \mug, 645 \mug, 650 \mug, 655 \mug, 660 \mug, 665 \mug,
670 \mug, 675 \mug, 680 \mug, 685 \mug, 690 \mug, 695 \mug, 700 \mug, 705 \mug, 710 \mug, 715 \mug, 720 \mug, 725 \mug, 730 \mug, 735 \mug,
740 \mug, 745 \mug, 750 \mug, 755 \mug, 760 \mug, 765 \mug, 770 \mug, 775 \mug, 780 \mug, 785 \mug, 790 \mug, 795 \mug, 800 \mug, 805 \mug,
810 \mug, 815 \mug, 820 \mug, 825 \mug, 830 \mug, 835 \mug, 840 \mug, 845 \mug, 850 \mug, 855 \mug, 860 \mug, 865 \mug, 870 \mug, 875 \mug,
880 \mug, 885 \mug, 890 \mug, 895 \mug, 900 \mug, 905 \mug, 910 \mug, 915 \mug, 920 \mug, 925 \mug, 930 \mug, 935 \mug, 940 \mug, 945 \mug,
950 \mug, 955 \mug, 960 \mug, 965 \mug, 970 \mug, 975 \mug, 980 \mug, 985 \mug, 990 \mug, 995 \mug, 1000 \mug, 1005 \mug, 1010 \mug,
1015 \mug, 1020 \mug, 1025 \mug, 1030 \mug, 1035 \mug, 1040 \mug, 1045 \mug, 1050 \mug, 1055 \mug, 1060 \mug, 1065 \mug, 1070 \mug,
1075 \mug, 1080 \mug, 1085 \mug, 1090 \mug, 1095 \mug, 1100 \mug, o similar. Las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados, sino que sirven sólo como dosificaciones dadas a conocer a título de ejemplo. Quedan naturalmente abarcadas por los presentes valores explicados a título de ejemplo dosificaciones que oscilan en torno a los valores numéricos antes mencionados en un intervalo de aproximadamente \pm 2,5 \mug. En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios activos 1' y 2 están contenidos en las relaciones en peso precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad tal de tiotropio 1' y antihistamínico 2 que por cada dosis individual estén contenidos 5 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 1000 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 1000 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 1000 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 1000 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 1000 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 50 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 100 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 200 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 300 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 400 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 500 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 600 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 700 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 800 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 900 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 1000 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio, las cantidades de principio activo de 1' y 2 mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 1000 \mug de 2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio monohidrato, las cantidades de principio activo de 1' y 2 mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 1000 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 25 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 50 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 100 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 200 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 300 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 400 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 500 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 600 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 700 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 800 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 900 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 1000 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de principio activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa o nasal. Para ello, los componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de administración inhalables o nasales.
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Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor o soluciones de inhalación exentas de gas propulsor. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir sólo en los principios activos mencionados o en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gas propulsor quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles y listas para ser utilizadas. Las formas de administración de acuerdo con la invención pueden contener la combinación de principios activos a base de 1 y 2 conjuntamente en una o en dos formas de administración separadas. Estas formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la memoria.
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A) Polvos de inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 solos o en mezcla con coadyuvantes adecuados y fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden pasar a emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de acuerdo con la invención los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a emplearse como coadyuvante lactosa, de forma sumamente preferida lactosa monohidrato.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10 y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos mencionados en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente preferido de 1 a 5 \mum. Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la técnica. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden ponerse a disposición y aplicarse en forma de una única mezcla de polvos que contiene tanto a 1 como también a 2 o en forma de polvos de inhalación separados que contienen únicamente
1 y 2.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo se envasan, no obstante, en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
De la figura 1 se puede desprender un inhalador particularmente preferido para la aplicación de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3 en la que se encuentran aberturas de entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la que está previsto un pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, desplazable en contra de un muelle 8, así como una pieza de boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma abatible con la carcasa 1, la tapadera 3 y una caperuza 11.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg, preferentemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula. Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1' y 2 por dosis indivi-
dual.
B) Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, 1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos 1 y 2 ambos disueltos, ambos dispersados o, eventualmente, únicamente disuelto un componente y dispersado el otro componente.
Los gases propulsores empleables para la preparación de los aerosoles de inhalación de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados elegidos de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener, además, otros componentes tales como co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes, agentes conservantes, así como agentes para ajustar el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos en el estado de la técnica.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,001 a 3% en peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
Si los principios activos 1 y/ó 2 se presentan en forma dispersada, las partículas de principio activo presentan preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum, preferiblemente de 0,1 a 5 \mum, de modo particularmente preferido de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados, pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDIs = metered dose inhalers -
inhaladores de dosis medida). De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gas propulsor tal como se han descrito precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos que pueden pasar a emplearse equipados con una válvula adecuada en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica.
C) Soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor que contienen las combinaciones de principio activo de 1 y 2 de acuerdo con la invención
De manera particularmente preferida, la aplicación de la combinación de principios activos de acuerdo con la invención se efectúa en forma de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor. Como disolventes entran en consideración para ello soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa en etanol con respecto al agua no está delimitada, pero preferiblemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen de etanol y, de manera particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 por separado o conjuntamente se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos elegidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que forman eventualmente ya con uno de los principios activos una sal por adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, de modo particularmente preferido se utiliza ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH.
De acuerdo con la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA) o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este o estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por debajo de 100 mg/100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 ml, de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100 ml.
En general, se prefieren soluciones de inhalación en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa final, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio como isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se presentan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de 1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio.
Para la aplicación de las soluciones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 \mul, preferiblemente menos de 50 \mul, de manera particularmente preferida entre 10 y 30 \mul de solución de principio activo, preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio de partículas menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10 \mum, de manera que la proporción inhalable del aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se describe ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687 (allí, en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) allí descritos son conocidos también bajo la denominación Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2. En virtud de su forma a modo de cilindro y de un tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de anchura, este dispositivo puede ser llevado en cualquier momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa con aplicación de elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de manera que resultan aerosoles inhalables.
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En esencia, el pulverizador preferido se compone de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba, una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para el muelle, un muelle y un recipiente de reserva, caracterizado por
-
un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas,
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un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
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una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
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un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
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un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio,
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una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle.
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El émbolo hueco con el cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO 97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las figuras 1-4 - en particular a la figura 3 - y a las partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 a 60 MPa (aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a 20 microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de 15 microlitros por carrera.
El cuerpo de válvula está incorporado preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado hacia el cuerpo de tobera.
La tobera en el cuerpo de tobera está preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer, por ejemplo, en el documento WO 94/07607; a este documento se hace con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular a la figura 1 allí divulgada y a su descripción.
El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre sí, de las que al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera se encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de tobera, preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre sí o están inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas entre sí con un ángulo de 20 grados a 160 grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo particularmente preferido de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos son 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros coinciden, de manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de toberas.
El preparado medicamentoso líquido incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300 bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilíndrico en forma helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la pestaña accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial elásticamente deformable de material sintético o de metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El miembro de bloqueo es disparado mediante una tecla. La tecla de disparo está unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para el disparo del mecanismo de tensión de bloqueo, la tecla de disparo es desplazada paralela al plano del anillo, a saber preferiblemente en el interior del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. En el documento WO 97/20590 se describen detalles constructivos del mecanismo de tensión de bloqueo.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo se enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados. Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un recorrido predeterminado, el émbolo hueco es retraído en el alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva en el recinto de alta presión delante de la tobera.
En el pulverizador pueden incorporarse y utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590.
Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material adecuado correspondiente a la función. El alojamiento del pulverizador y - siempre que lo permita la función - también otras partes son preferiblemente de material sintético, por ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por inyección. Para fines médicos se utilizan materiales fisiológicamente inocuos.
En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de patente, que son idénticas con las figuras 6a/b del documento WO 97/12667, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que pueden ser ventajosamente inhalados los preparados de aerosol acuosos de acuerdo con la invención.
La figura 2a muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 2b muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de tensión de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta (59). Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle tensado. Después de tensar el muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de disparo (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa desemboca en la pieza de boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66) enchufable.
El alojamiento (67) del muelle con un muelle de presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón (73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento del muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación de acuerdo con la invención se nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (Respi-
mat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
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La formulación de acuerdo con la invención puede nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de chorro-corriente.
De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor, como las descritas precedentemente, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas formulaciones, preferiblemente en unión con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se dirige a soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor caracterizadas por la combinación de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención en unión con el dispositivo conocido bajo la denominación Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos precedentemente mencionados para la inhalación, preferiblemente al Respimat®, caracterizado porque contienen las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritas.
Las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden presentarse junto a las soluciones y suspensiones precedentemente previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de concentrados o soluciones o suspensiones de inhalación estériles listas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar formulaciones listas para el uso, por ejemplo mediante la adición de soluciones salinas isotónicas. Formulaciones listas para el uso estériles pueden aplicarse mediante nebulizadores fijos o transportables accionados por energía que generan los aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor tales como las descritas precedentemente, que se presentan en forma de concentrados o formulaciones estériles listas para el uso, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas soluciones, caracterizado porque en el caso de este dispositivo se trata de un nebulizador fijo y transportable accionado por energía el cual genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más ampliamente la presente invención, pero sin limitar el alcance de la invención a las siguientes formas de realización a título de ejemplo.
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Materiales de partida Bromuro de tiotropio
El bromuro de tiotropio empleado en los siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.
Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder descrito seguidamente.
En un recipiente de reacción adecuado se incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura constante, se agita hasta que se forme una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y esta mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el fin de poner a disposición el principio activo en forma de un tamaño de partículas medio que corresponda a las especificaciones de acuerdo con la invención.
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Ejemplos de formulación
Los ejemplos de formulación aplicables por inhalación, indicados seguidamente bajo A y B, se pueden preparar en analogía a procedimientos conocidos por el estado de la técnica.
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A) Polvos de inhalación
1)
1 
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2)
2 
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3)
3 
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4)
4 
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5)
5 
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6)
6
B) Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor: 1) Aerosol en suspensión
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2) Aerosol en suspensión
8
C) Formas de aplicación nasales 1) Solución
En un recipiente adecuado se disponen 900 ml de agua purificada y, bajo agitación, se disuelven 285,7 mg de bromuro de tiotropio monohidrato, 2000 mg de hidrocloruro de epinastina y 500 mg de EDTA disódico. A continuación, el valor del pH de la solución se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico 0,1 N, y se completa hasta un volumen total de 1000 ml con agua purificada. La solución se envasa en una bomba adecuada para la aplicación nasal. A un volumen de carrera de 70 \mul por cada pulsación se administran, por aplicación, 20 \mug de bromuro de tiotropio y 140 \mug de hidrocloruro de epinastina.
2) Polvo
En un mezclador adecuado se disponen 20 g de bromuro de tiotropio monohidrato y 140 g de hidrocloruro de epinastina con una granulometría para los dos principios activos que muestra aproximadamente el 90% de las partículas de principio activo en un intervalo de magnitud de 5-20 \mum. A los dos principios activos se añaden 5,34 kg de lactosa (200 M) y, a continuación, se mezcla hasta que resulte una mezcla homogénea. Seguidamente, en cada caso 5,5 mg de esta mezcla se envasan en un sistema de polvo nasal. En el caso de la aplicación nasal, se administran, por cada carrera, 20 \mug de bromuro de tiotropio y 140 \mug de hidrocloruro de epinastina.

Claims (29)

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en sales de tiotropio (1) en combinación con uno o varios antihistamínicos (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en que en el caso del antihistamínico (2) se trata de epinastina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma del bromuro.
3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque 2 pasa a emplearse en forma de una de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que se eligen del grupo consistente en las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque 2 pasa a emplearse en forma del hidrocloruro de epinastina.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos 1 y 2 de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug.
7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se presenta en forma de una forma de administración adecuada para la inhalación o la aplicación nasal.
8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una forma de administración elegida del grupo de polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor y soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor.
9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
10. Polvos de inhalación según la reivindicación 9, caracterizados porque el coadyuvante presenta un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10 y 150 \mum.
11. Cápsulas, caracterizadas por un contenido en polvos de inhalación según la reivindicación 9 ó 10.
12. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de un aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersada.
13. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 12, caracterizado porque como gas propulsor contiene hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
14. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 13, caracterizado porque el gas propulsor representa TG134a, TG227 o una mezcla de los mismos.
15. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizado porque eventualmente contiene uno o varios otros componentes elegidos del grupo consistente en co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes y agentes para el ajuste del valor del pH.
16. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
17. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de una solución o suspensión de inhalación exenta de gas propulsor que como disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.
18. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 17, caracterizada porque el pH asciende a 2-7, preferiblemente 2-5.
19. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 18, caracterizada porque el pH se ajusta mediante un ácido elegido del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico o mezclas de los mismos.
20. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque contiene eventualmente otros co-disolventes y/o coadyuvantes.
21. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 20, caracterizada porque como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
22. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizada porque como coadyuvantes contiene sustancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, saboreantes, sales farmacológicamente inocuas y/o vitaminas.
23. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22, caracterizada porque como formadores de complejos contiene ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato de sodio.
24. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque como antioxidantes contiene compuestos elegidos del grupo consistente en ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E y tocoferoles.
25. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22, 23 ó 24, caracterizada porque como agentes conservantes contiene compuestos elegidos de cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.
26. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizada porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico.
27. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizada porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio.
28. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 17 a 27, caracterizada porque se trata de un concentrado o de una solución o suspensión de inhalación estéril lista para el uso.
29. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
JP5566576B2 (ja) * 2004-10-21 2014-08-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器用ブリスタ
TWI470107B (zh) 2008-07-24 2015-01-21 Air Liquide 用於沉積含過渡金屬之膜的環戊二烯基過渡金屬前驅物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4203306A1 (de) * 1992-02-06 1993-08-12 Ig Spruehtechnik Gmbh Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
EP0954318A1 (en) * 1996-06-04 1999-11-10 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
TW469832U (en) * 1997-03-14 2001-12-21 Astra Ab Inhalation device
JPH10298107A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物

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Publication number Publication date
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