ES2332883T3 - Composiciones farmaceutcas a base de tiotropium, ciclesonide y un betamimetico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vias respiratorias. - Google Patents

Abstract

Medicamento caracterizado por un contenido en por lo menos un anticolinérgico (1), por lo menos un corticosteroide (2) así como por lo menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de racematos, eventualmente en forma de solvatos o hidratos así como eventualmente juntamente con un excipiente fisiológicamente inocuo, en donde en el caso del anticolinérgico (1), se trata de una sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide (2) se trata del ciclesonide.

Description

Composiciones farmacéuticas a base de tiotropium, ciclesonide y un betamimético para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas a base de anticolinérgicos, corticosteroides y betamiméticos, procedimientos para su obtención así como su empleo en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en donde en el caso del anticolinérgico se trata de la sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide se trata del ciclesonide.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas a base de anticolinérgicos, corticosteroides y betamiméticos, procedimiento para su obtención así como su empleo en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias en donde en el caso del anticolinérgico se trata de la sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide se trata del ciclesonide.

De forma sorprendente, puede observarse un efecto terapéutico ventajoso inesperado, en particular, un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, cuando se emplean uno o varios anticolinérgicos juntamente con uno o varios corticosteroides y juntamente con uno o varios betamiméticos. En base a este efecto sinérgico, las combinaciones farmacéuticas según la invención, pueden emplearse en dosis más pequeñas, que cuando se trata de una monoterapia habitual con los compuestos individuales. Con ello se pueden disminuir los efectos secundarios indeseables que pueden aparecer por ejemplo en la aplicación de corticosteroides y betamiméticos.

Los efectos citados anteriormente pueden observarse tanto en la simultánea aplicación dentro de una única formulación de las substancias activas, como también en una sucesiva aplicación de los tres componentes de las substancias activas en formulaciones separadas. Según la invención, se prefiere la simultánea aplicación de los componentes de las substancias activas en una única formulación.

En el marco de la presente invención están comprendidas entre los anticolinérgicos 1, las sales que se seleccionan del grupo de las sales de tiotropium. En las sales citadas anteriormente, el catión tiotropium representa el componente farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de patente es reconocible una explícita referencia sobre los presentes cationes mediante el empleo de la denominación 1'. Una referencia sobre los compuestos 1 comprende en todo caso naturalmente una referencia sobre los componentes 1' (tiotropium).

Entre las sales 1 que pueden emplearse en el marco de la presente invención, están comprendidos los compuestos que junto con el tiotropium como ión contrario (anión) contienen el cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o paratoluensulfonato. En el marco de la presente invención son preferidas entre todas las sales 1, el metansulfonato, el cloruro, el bromuro o el yoduro, en donde el metansulfonato o el bromuro adquieren una particular importancia. De una particular importancia según la invención es el bromuro de tiotropium.

En el marco de la presente invención está comprendido bajo la denominación de corticosteroide (en adelante 2), el ciclesonide. Eventualmente se emplea en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación corticosteroides 2, también la denominación esteroides 2.

Una referencia sobre los esteroides 2, comprende en el marco de la presente invención también una referencia sobre las sales o derivados 2', los cuales pueden formarse a partir de los esteroides. Como posibles sales o derivados 2', pueden citarse por ejemplo: las sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogen-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente los compuestos de fórmula 2 pueden estar también en forma de su hidrato.

Como betamiméticos 3 entran en consideración, según la invención, el bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenil-etoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxife-
nil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilamino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol ó 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.-
butilamino)etanol.

Según la invención se emplean, de preferencia, como betamiméticos 3, en la combinación de substancias activas según la invención, formoterol, salmeterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, ó 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-
metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol.

Como betamiméticos 3, entran en consideración según la invención con particular preferencia, las sales de salmeterol o las sales de formoterol. Una referencia sobre el concepto betamiméticos 3, comprende una referencia sobre los correspondientes enantiómeros o sus mezclas. Por ejemplo comprenden una referencia sobre los compuestos según la invención particularmente preferidos 3, las sales del salmeterol y del formoterol, de acuerdo con las correspondientes sales enantiómeras del R-salmeterol, S-salmeterol, R,R-formoterol, S,S-formoterol, R,S-formoterol, S,R-formoterol, así como sus mezclas, en donde las sales enantiómeras del R-salmeterol y del R,R-formoterol tienen una particular importancia. Los compuestos 3, pueden según la invención, estar presentes además en forma de sus hidratos o solvatos.

En el marco de la presente invención debe entenderse que al hacer referencia sobre los compuestos 3, se hace referencia sobre las sales de adición ácida fisiológicamente compatibles. Como sales de adición ácida fisiológicamente compatibles de los betamiméticos 3, deben entenderse, las sales farmacéuticamente compatibles según la invención, que se escogen entre las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi-2-naftalincarboxílico o ácido maleico. Eventualmente, pueden emplearse también para la obtención de las sales 3, mezclas de los ácidos mencionados. Según la invención, se prefiere escoger las sales de los betamiméticos 3, entre el grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metansulfonato, y xinafoato. Particularmente preferidos son las sales de 3 en el caso del salmeterol escogidas entre hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de los cuales los sulfatos y xinafoatos son los más particularmente preferidos. Según la invención, son de una importancia sobresaliente el salmeterol x ½ H2SO4 y el xinafoato de salmeterol. Particularmente preferidas son las sales de 3, en el caso del formoterol, escogidas entre el hidrocloruro, el sulfato y el fumarato, de los cuales el hidrocloruro y el fumarato son particularmente preferidos. Según la invención es de una sobresaliente importancia el fumarato de formoterol.

Cuando en el marco de la presente invención se hace referencia sobre los betamiméticos presentes que no están en forma de sal, entonces éstos se reconocen haciendo referencia a los compuestos 3'. Por ejemplo, según la invención, en los betamiméticos 3' que están presentes no en forma de sal, es preferida la base libre del formoterol o del salmeterol, por el contrario en el caso de los compuestos 3 particularmente preferidos según la invención, se trata por ejemplo del xinafoato de salmeterol, salmeterol x ½ H2SO4 ó el fumarato de formoterol.

En el marco de la presente invención se denominan eventualmente también los betamiméticos 3 como simpático-miméticos o agonistas de los receptores beta-2 (agonistas \beta2). Todas estas denominaciones se consideran como equivalentes en el marco de la presente invención.

La aplicación de las combinaciones farmacéuticas según la invención, a partir de 1, 2, y 3, tiene lugar de preferencia por vía de inhalación. Para ello pueden emplearse polvos de inhalación adecuados envasados en cápsulas apropiadas (inhaladoras), y aplicando con los correspondientes inhaladores de polvo. Alternativamente a esto puede lograrse también una utilización inhalativa mediante la aplicación de un aerosol de inhalación apropiado. Para ello se cuenta con aerosoles de inhalación, los cuales por ejemplo contienen HFA134a, HFA227 ó sus mezclas, como gas propelente. La aplicación inhaladora puede conseguirse además mediante soluciones apropiadas de una combinación de medicamentos compuesta de 1, 2 y 3.

Un aspecto de la presente invención se refiere en consecuencia a un medicamento, el cual contiene una combinación de 1, 2 y 3.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento, el cual contiene una o varias sales 1, uno o varios compuestos 2, y uno o varios compuestos 3, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. A este respecto, las substancias activas pueden estar contenidas, o bien conjuntamente en una única forma de administración, en dos o en tres formas de administración separadas. Según la invención se prefieren los medicamentos que contienen las substancias activas 1, 2 y 3 en una única forma de administración.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento, el cual junto a cantidades terapéuticamente efectivas de 1, 2 y 3, contiene una substancia de carga farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento el cual junto a cantidades terapéuticamente efectivas de 1, 2 y 3, no contiene ninguna substancia de carga farmacéuticamente compatible.

La presente invención se refiere además al empleo de 1, 2 y 3, para la obtención de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente efectivas de 1, 2 y 3 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vías respiratorias, en particular del asma y/o enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones (COPD) mediante aplicaciones simultáneas o sucesivas. Además, pueden emplearse las combinaciones de medicamentos según la invención, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de por ejemplo fibrosis quísticas o alveolitis alérgica (pulmón de granjero) mediante una aplicación simultánea o sucesiva. Una utilización de las combinaciones de substancias activas según la invención, tiene lugar cuando el tratamiento con una de las substancias activas farmacéuticamente activa está contraindicado.

La presente invención tiene por objetivo además la utilización simultánea o sucesiva de dosis terapéuticamente efectivas de la combinación de los medicamentos 1, 2 y 3 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, en particular del asma y/o las enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones (COPD), en tanto no está contraindicado, desde el punto de vista terapéutico, un tratamiento con esteroides o betamiméticos mediante una aplicación simultánea o sucesiva. La presente invención tiene además por objetivo el empleo simultáneo o sucesivo de dosis terapéuticamente efectivas de la precedente combinación de medicamentos 1, 2 y 3 para el tratamiento por ejemplo de la fibrosis quística o alveolitis alérgica (pulmón de granjero).

En las combinaciones de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3, los componentes 1, 2 y 3 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, una mezcla de los enantiómeros o en forma de racematos.

Las relaciones en las cuales pueden emplearse las substancias activas 1, 2 y 3 en las combinaciones de substancias activas según la invención son variables. Las substancias activas de 1, 2 y 3 pueden eventualmente estar en forma de sus solvatos o hidratos. Mediante la elección de los compuestos 1, 2 y 3, varían las relaciones de peso empleadas en el marco de la presente invención, debido a los diferentes pesos moleculares de los distintos compuestos, así como debido a su diferentes actividades. Por regla general, las combinaciones de medicamentos según la invención pueden contener los compuestos 1 y 2 en relaciones de peso que están en un margen de 1:300 a 50:1, de preferencia de 1:250 a 40:1. Simultáneamente la relación de 1 a 3 es de 1:300 a 30:1, de preferencia de 1:230 a 20:1, con particular preferencia de 1:150 a 10:1, con mayor preferencia de 1:50 a 5:1, con particular preferencia de 1:35 a 2:1.

En las combinaciones de medicamentos según la invención, que contienen la sal de tiopropium como compuesto 1, y el ciclesonide como esteroide 2, las relaciones en peso de 1 a 2 están de manera particularmente preferida en un margen en el cual el tiotropium 1' y 2 están contenidos en las relaciones de 1:150 a 30:1, con más preferencia de 1:50 a 20:1. En estas combinaciones de medicamentos particularmente preferidas se emplea como betamimético 3, de preferencia el formoterol o el salmeterol. En estas combinaciones de medicamentos particularmente preferidas está la relación del tiotropium 1 y 3' particularmente preferido en un margen de 1:25 a 1:1, de preferencia en un margen de 1:10 a 1:2, con particular preferencia en un margen de 1:5 a 1:2,5.

El empleo de medicamentos según la invención que contienen las combinaciones de 1, 2 y 3 tiene lugar habitualmente de manera que el 1, 2 y 3 están contenidos conjuntamente en las dosificaciones de 1 a 10000 \mug, de preferencia de 10 a 2000 \mug, con particular preferencia de 50 a 1000 \mug, con más preferencia de 60 a 750 \mug, según la invención de preferencia de 70 a 500 \mug, de preferencia de 100 a 350 \mug por cada toma individual.

La aplicación de las combinaciones de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3 tiene lugar de preferencia por vía inhalativa. Para ello los componentes 1, 2 y 3 deben estar preparados en forma de administración inhalable.

Como formas de administración inhalables entran en consideración los polvos de inhalación, aerosoles dosificados que contienen un gas propelente, o soluciones de inhalación exentas de gas propelente.

Según la invención, los polvos de inhalación que contienen la combinación de substancias activas de 1, 2 y 3, pueden estar compuestos de una sola de las substancias activas mencionadas, o pueden estar compuestos de una mezcla de las mencionadas substancias activas con excipientes fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención se emplea eventualmente en lugar del concepto excipiente también el concepto de carga. En el marco de la presente invención están comprendidas en el concepto de soluciones de inhalación exentas de gas propelente, también las soluciones de inhalación listas para emplear, concentradas o estériles. Las formas de administración según la invención pueden contener la combinación de substancias activas de 1, 2 y 3 ó bien conjuntamente en una, en dos, o en tres formas de administración separadas. Estas formas de administración utilizables en el marco de la presente invención, se describen con detalle en la siguiente parte de la descripción.

A) polvo de inhalación que contiene las combinaciones de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3

Los polvos de inhalación según la invención pueden contener 1, 2 y 3 bien solos o bien en mezcla con excipientes inocuos fisiológicamente apropiados.

En el caso de que las substancias activas 1, 2 y 3 estén contenidas en mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos, pueden emplearse para la constitución de este polvo de inhalación según la invención, los siguientes excipientes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo y polisacáridos (por ejemplo dextrano), polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes. De preferencia se emplean los mono- o disacáridos, en donde se prefiere el empleo de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención, se emplea la lactosa, con la máxima preferencia el monohidrato de lactosa como excipiente.

Los excipientes presentan en el marco del polvo de inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo hasta 250 \mum, de preferencia entre 10 y 150 \mum, con particular preferencia, entre 15 y 80 \mum. Eventualmente puede aparecer lógico el mezclar los excipientes citados anteriormente con fracciones más finas de excipientes con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 \mum.

Los excipientes más finos citados últimamente se escogen igualmente de los grupos anteriormente citados de excipientes utilizables. Finalmente se mezclan a la mezcla de excipientes para la obtención del polvo de inhalación según la invención, las substancias activas micronizadas 1, 2 y 3, de preferencia con un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 \mum, con particular preferencia, de 1 a 5 \mum. El procedimiento para la obtención del grupo de inhalación según la invención, mediante la molienda y micronizado, así como mediante el mezclado final de los componentes, son ya conocidos en el estado actual de la técnica. Los polvos de inhalación según la invención pueden contener o bien en forma de una única mezcla la cual contiene tanto el 1 como también el 2 y el 3, o en forma de polvos de inhalación separados, los cuales contienen solamente el 1, el 2, o respectivamente el 3, se preparan y se aplican.

Los polvos de inhalación según la invención pueden aplicarse mediante inhaladores ya conocidos en el estado actual de la técnica.

Los polvos de inhalación según la invención que contienen junto a 1, 2 y 3, además uno o varios excipientes fisiológicamente inocuos, pueden por ejemplo aplicarse mediante inhaladores los cuales dosifican una dosis única a partir de un depósito mediante una cámara de medición, como se describe en la patente US 4570630A, ó mediante otros dispositivos de aparatos, como se describen en la patente DE 36 25 685 A. De preferencia, los polvos de inhalación según la invención contienen junto a 1, 2 y 3, excipientes fisiológicamente inocuos, envasados en todo caso en cápsulas (llamadas inhaladoras), que se emplean en los inhaladores como se describen por ejemplo en la patente WO 94/28958.

En la figura 1 está representado un inhalador particularmente preferido para emplear en las combinaciones de medicamentos según la invención, en cápsulas inhaladoras.

Este inhalador ("handihaler") para la inhalación de un medicamento en forma de polvo a partir de cápsulas, se caracteriza por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una tapa 3 en donde se encuentran unas aberturas de entrada de aire, y la cual está provista de un tamiz 5 fijado sobre una carcasa de tamiz 4, una cámara de inhalación 6 unida a la tapa 3, a la cual un empujador 9 provisto de dos agujas afiladas 7 deslizable contra un muelle 8, así como una embocadura 12 unida a la tapa 3 la cual puede taparse con la cubierta 11 y unirse a la carcasa 1 mediante un eje 10.

Cuando los polvos de inhalación según la invención, deban envasarse en cápsulas (inhaladoras) en el sentido del empleo preferido antes mencionado, éstas se presentan con cantidades de llenado de 1 a 30 mg, de preferencia de 3 a 20 mg, con mayor presencia de 5 a 10 mg de polvos de inhalación por cápsula. Estas contienen, según la invención, o bien en conjunto o bien individualmente, las dosificaciones citadas anteriormente para 1, 2 y 3 por toma única.

B) aerosoles de inhalación con un gas propulsor, que contienen las combinaciones de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3

Los aerosoles de inhalación con gas propulsor según la invención pueden contener 1, 2 y 3 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersa. A este respecto, el 1, 2 y 3 pueden estar contenidos en formas de administración separadas, o en una forma de administración conjunta, en donde 1, 2 y 3, ó bien están disueltos cada vez, dispersados cada vez, o eventualmente sólo uno o dos de los componentes está disuelto y el otro, o respectivamente los otros componentes, pueden estar contenidos en forma dispersa.

Los gases propelentes empleados para la obtención de los aerosoles de inhalación según la invención, son ya conocidos en el estado actual de la técnica. Gases propelentes apropiados se escogen del grupo formado por hidrocarburos como el n-propano, n-butano, o isobutano e hidrocarburos halogenados como los derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes antes citados pueden emplearse a este respecto, solos o en mezclas entre sí. Los gases propelentes particularmente preferidos son los alcanos derivados halogenados escogidos de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.

Los aerosoles de inhalación conteniendo un gas propelente de acuerdo con la invención, pueden contener además otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, agentes conservantes así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son ya conocidos en el estado actual de la técnica.

Los aerosoles de inhalación conteniendo un gas propelente según la invención, pueden contener hasta un 5% en peso de la substancia activa 1, 2 y/o 3. Los aerosoles según la invención, contienen por ejemplo 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2 por ciento en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de la substancia activa 1, 2 y/o 3.

Cuando las substancias activas 1, 2 y/o 3 están presentes en forma dispersa, las partículas de substancia activa presentan de preferencia un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum, de preferencia de 0,1 a 5 \mum, con particular preferencia de 1 a 5 \mum.

Los aerosoles de inhalación conteniendo un gas propelente según la invención anteriormente citados, pueden aplicarse mediante inhaladores ya conocidos en el estado actual de la técnica (MDls = inhaladores de dosis medida). En consecuencia, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles conteniendo un gas propelente como ya se ha descrito anteriormente, en unión con uno o varios inhaladores apropiados para la administración con estos aerosoles. Además la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque, contienen aerosoles con gas propelente según la invención anteriormente descritos.

La presente invención se refiere además a cartuchos que están provistos de una válvula apropiada en un inhalador apropiado para poder ser empleados, y los cuales contienen un aerosol de inhalación con gas propelente según la invención citado anteriormente. Los cartuchos apropiados y el procedimiento para el envasado de estos cartuchos con los aerosoles de inhalación conteniendo un gas propelente según la invención, son ya conocidos en el estado actual de la técnica.

C) soluciones o suspensiones de inhalación sin gas propelente, que contienen las combinaciones de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3

Con particular preferencia, la aplicación de la combinación de substancias activas según la invención tiene lugar en forma de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gas propelente. Como disolvente entran en consideración las soluciones acuosas o alcohólicas, de preferencia etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente el agua o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa del etanol con respecto al agua no está limitada, aunque sin embargo el límite máximo está de preferencia en hasta un 70 por ciento en volumen, en particular hasta un 60 por ciento en volumen y con particular preferencia hasta un 30 por ciento en volumen. El tanto por ciento en volumen restante está completado con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen las 1, 2 y 3 separadas o conjuntamente, se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, de preferencia de 2 a 5. Para ajustar este valor del pH pueden emplearse ácidos escogidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico y/o el ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: el ácido ascórbico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido maleico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido acético, el ácido fórmico y/o el ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. Pueden también emplearse ácidos que forman con una de las substancias activas una sal de adición ácida. Entre los ácidos orgánicos se prefieren el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico. Eventualmente pueden emplearse también mezclas de los ácidos mencionados, en particular en casos de ácidos que junto a sus propiedades acidificantes poseen también otras propiedades, por ejemplo, como substancias saborizantes, antioxidantes o formadoras de complejos, como por ejemplo el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Según la invención se emplea con particular preferencia el ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH.

Según la invención se puede prescindir en la formulación precedente de la adición de ácido edítico (EDTA), ó una de las sales conocidas del mismo, el edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras formas de ejecución conservan este(estos) compuesto(s).

En una de estas formas de ejecución preferidas, el contenido referido al edetato de sodio es inferior a 100 mg/100 ml, de preferencia inferior a 50 mg/100 ml, con particular preferencia inferior a 20 mg/100 ml. En general se prefieren estas soluciones de inhalación, de las cuales el contenido en edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 ml.

A las soluciones de inhalación exentas de gas propelente según la invención, pueden añadirse co-disolventes y/o otros excipientes.

Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes, en particular isopropilalcohol, glicoles, en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina, polioxietilenalcoholes y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Entre los excipientes y aditivos se entiende en este contexto cualquier substancia fisiológicamente compatible, que no sea ninguna substancia activa pero que juntamente con la(las) substancia(s) activa(s) en el disolvente fisiológicamente adecuada(s), pueda ser formulada para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de substancias activas. De preferencia estas substancias no despliegan ninguna actividad farmacológica, o en el contexto con la terapia pretendida no tienen ninguna actividad farmacológica digna de mención o por lo menos no tienen ninguna actividad farmacológica indeseada. Para los excipientes y aditivos, se cuentan por ejemplo las substancias tensioactivas, como por ejemplo la lecitina de soja, el ácido oleico, ésteres de sorbitano como los polisorbatos, la polivinilpirrolidona, estabilizadores especiales, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, los cuales garantizan o prolongan la duración del empleo de la formulación de medicamentos acabada, substancias saborizantes, vitaminas y/o aditivos especiales ya conocidos en el estado actual de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también las sales fisiológicamente inocuas, como por ejemplo el cloruro de sodio como isotónicos.

Entre los excipientes preferidos se cuentan los antioxidantes, como por ejemplo el ácido ascórbico siempre que no se haya empleado ya para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares vitaminas o provitaminas que se encuentran en el organismo humano.

Pueden también emplearse conservantes, para proteger la formulación de la contaminación con gérmenes. Como substancias conservantes son apropiadas las ya conocidas en el estado actual de la técnica, en particular el cloruro de cetilpiridinio, el cloruro de benzalconio, o el ácido benzoico o respectivamente los benzoatos como el benzoato de sodio en concentraciones ya conocidas en el estado actual de la técnica. Las substancias conservantes presentes citadas están contenidas de preferencia en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con particular preferencia entre 5 y 20 mg/100 ml.

Formulaciones preferidas contienen además del disolvente agua, y la combinación de substancias activas de 1, 2 y 3, todavía, cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de ejecución preferida se prescinde del edetato de sodio.

Para la aplicación de las soluciones de inhalación exentas de gas propelente según la invención, son particularmente apropiados aquellos inhaladores, los cuales pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria en un período de tiempo de pocos segundos en un aerosol apropiado terapéuticamente inhalable. En el marco de la presente invención se prefieren aquellos nebulizadores en los cuales puede ser nebulizada una cantidad inferior a 100 \mul, de preferencia inferior a 50 \mul, con particular preferencia entre 20 y 30 \mul de solución de substancias activas, de preferencia con una sola carrera del émbolo del aerosol, con un tamaño medio de partículas inferior a los 20 \mum, de preferencia inferior a 10 \mum, de manera que la proporción inhalable del aerosol corresponda a una cantidad terapéuticamente efectiva.

Un dispositivo de esta clase para la administración sin gas propelente de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para el empleo inhalativo, se describe en detalle por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 91/14468, así como también en la WO 97/12687 (en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) allí descritos son conocidos con el nombre registrado de Respimat®.

Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse ventajosamente para la producción de aerosoles inhalables según la invención, que contienen la combinación de substancias activas de 1, 2, y 3. Debido a su forma similar a un cilindro y a su tamaño manual inferior a 9 hasta 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de ancho, este dispositivo puede ser llevado consigo por el paciente en todo momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación del medicamento mediante el empleo de una alta presión a través de pequeñas toberas, de manera que se forman aerosoles inhalables.

Un pulverizador preferido consta esencialmente de una parte superior de carcasa, una carcasa para la bomba, una tobera, un dispositivo de tensión del bloqueo, una carcasa para el muelle, un muelle y un depósito, caracterizado porque

- una carcasa para la bomba, la cual está fijada a la parte superior de la carcasa y lleva en su extremo un cuerpo de tobera con la tobera o respectivamente, el dispositivo de toberas,

- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,

- una brida de salida, a la cual está sujeto el émbolo hueco, y la cual se encuentra en la parte superior de la carcasa,

- un dispositivo de tensión de bloqueo, el cual se encuentra en la parte superior de la carcasa,

- una carcasa para el muelle con el muelle que se encuentra en su interior, el cual está situado en la parte superior de la carcasa y puede girar mediante un cojinete de giro,

- la parte inferior de la carcasa, la cual está insertada en la carcasa del muelle en dirección axial.

El émbolo hueco con el cuerpo de válvula, corresponde a un dispositivo dado a conocer en la patente WO 97/12687. Se introduce parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba y está colocado en el cilindro deslizable axialmente. En particular nos referimos a las figuras 1-4, en particular la figura 3, y las piezas descritas pertenecientes a la misma. El émbolo hueco con el cuerpo de válvula ejerce sobre la cara de alta presión, en el momento de soltar el muelle, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente 50 a 600 bars), de preferencia 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bars) sobre el fluido, a saber, la solución medida de materias activas. A este respecto se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, con particular preferencia, volúmenes de 10 a 20 microlitros, muy particularmente preferido es un volumen de 15 microlitros por carrera del émbolo.

El cuerpo de la válvula está aplicado de preferencia en el extremo del émbolo hueco, el cual está vuelto hacia el cuerpo de toberas.

La tobera del cuerpo de toberas está de preferencia microestructurada, es decir, se fabrica mediante una microtécnica. Los cuerpos de toberas microestructurados se dan a conocer por ejemplo en la patente WO-94/07607; hacemos referencia al contenido de este documento, en particular sobre la figura 1 allí publicada y su descripción.

El cuerpo de toberas se compone, por ejemplo de dos placas unidas firmemente entre sí, de vidrio y/o silicio, de las cuales por lo menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados, los cuales unen la cara de entrada de la tobera con la cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera está por lo menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de ancho, en donde la profundidad es de preferencia, de 4, 5 a 6,5 micrómetros, y la longitud de 7 a 9 micrómetros.

En el caso de varias aberturas de tobera, se prefieren dos, las direcciones de los chorros de las toberas en el cuerpo de toberas pueden correr paralelamente entre sí o están inclinados en dirección a la abertura de la tobera unos contra otros. En un cuerpo de toberas con por lo menos dos aberturas de tobera en la cara de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas entre sí formando un ángulo de 20 grados hasta 160 grados, de preferencia un ángulo de 60 a 150 grados, con particular preferencia de 80 a 100º.

Los orificios de las toberas están colocados de preferencia a una distancia de 10 a 200 micrómetros, con mayor preferencia a una distancia de 10 a 100 micrómetros, con particular preferencia de 30 a 70 micrómetros. Con la máxima preferencia están a una distancia de 50 micrómetros.

Las direcciones de los chorros se encuentran correspondientemente en el entorno de los orificios de la tobera.

La preparación líquida de los medicamentos pasa con una presión de entrada de hasta 600 bars, de preferencia 200 a 300 bars sobre el cuerpo de la tobera y es pulverizado mediante los orificios de la tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños preferidos de las partículas o respectivamente las gotitas del aerosol son de hasta 20 micrómetros, de preferencia de 3 a 10 micrómetros.

El dispositivo de bloqueo de tensión contiene un muelle, de preferencia un muelle cilíndrico a presión en forma de tornillo, como suministrador de energía mecánica. El muelle actúa sobre la brida de expulsión, como pieza resorte, cuyo movimiento está determinado por la posición de un gatillo (pieza de bloqueo). El camino de la brida de expulsión está limitado con precisión mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle se tensa con un momento exterior de giro, de preferencia mediante un dispositivo convertidor de fuerza, por ejemplo, un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, el cual se produce al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso la parte superior de la carcasa y la brida de expulsión contienen un mecanismo de cuña de uno o varios pasos.

El gatillo con superficies de bloqueo insertadas es de forma anular y está colocado alrededor de la brida de expulsión. Consta por ejemplo, de un anillo radial deformable elásticamente, de plástico o de metal. El anillo está colocado en un plano vertical al eje de pulverización. Después de tensar el muelle las superficies de bloqueo del gatillo se deslizan en el camino de la brida de expulsión e impiden que el muelle se afloje. El gatillo se dispara mediante un pulsador. El pulsador del disparador está unido o acoplado al gatillo. Para disparar el mecanismo de tensión de bloqueo el pulsador del disparador se desliza paralelamente al plano del anillo y de preferencia dentro del pulverizador; con ello el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Los detalles constructivos del mecanismo de tensión de bloqueo están descritos en la patente WO 97/20590.

La parte inferior de la carcasa se desliza en dirección axial sobre la carcasa del muelle y cubre el asiento, la propulsión del husillo y el depósito para el fluido.

Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa gira contra la parte inferior de la carcasa con lo cual la parte inferior de la carcasa arrastra la carcasa del muelle. Con ello el muelle presiona sobre el mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y se tensa, y el mecanismo de bloqueo se engatilla automáticamente. El ángulo de giro es de preferencia una fracción entera de 360 grados, por ejemplo, 180 grados. Al mismo tiempo que la tensión del muelle, la pieza de salida se desliza en la parte superior de la carcasa por un camino predeterminado, el émbolo hueco retrocede dentro del cilindro en la carcasa de la bomba, con lo cual una parte del fluido del depósito es aspirada en la cámara de alta presión antes de la tobera.

En el pulverizador pueden introducirse eventualmente uno tras otro varios depósitos intercambiables que contienen el fluido a pulverizar, y ser utilizados. El depósito contiene la preparación acuosa del aerosol según la invención.

El proceso de pulverización se inicia mediante una ligera presión del gatillo. Con ello el mecanismo de bloqueo libera el camino para la pieza de salida. El muelle tensado empuja el émbolo hacia el interior del cilindro de la carcasa de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada.

Otros detalles de la construcción se dan a conocer en las solicitudes PCT de las patentes WO 97/12683 y WO 97/20590, el contenido las cuales se toma en la presente como referencia.

Las piezas de construcción del pulverizador (nebulizador) son de un material apropiado correspondiente a la función. La carcasa del pulverizador y - en tanto lo permite la función - también otras piezas, están fabricadas de preferencia de plástico, por ejemplo mediante el procedimiento de inyección. Para fines médicos se emplean materiales fisiológicamente inocuos.

Las figuras anexas 2a/b, de esta solicitud de patente, las cuales son idénticas a las figuras 6a/b de la patente WO 97/12687, describen el nebulizador (Respimat®), con el cual pueden ser inhaladas ventajosamente las preparaciones acuosas de aerosol según la invención.

La figura 2a muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle en tensión, la figura 2b muestra un corte longitudinal con el pulverizador con el muelle destensado.

La parte superior de la carcasa (51) contiene la carcasa de la bomba (52) en cuyo extremo está aplicado el soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo de la tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco (57) fijado en la brida de salida (56) del mecanismo de tensión del bloqueo, penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En su extremo el émbolo hueco lleva el cuerpo de la válvula (58). El émbolo hueco es hermético mediante la junta (59). En el interior de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) en el cual se apoya la brida de salida cuando el muelle está destensado. En la brida de salida se encuentra el tope (61), en el cual se apoya la brida de salida del muelle en tensión. Después de tensar el muelle se desliza la pieza de bloqueo (62) entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. El gatillo (64) está unido a la pieza de bloqueo. La parte superior de la carcasa termina en la mascarilla bucal (65) la cual se cierra con la tapa de protección (66) con la que se encaja.

La carcasa del muelle (67) con el muelle de presión (68) está colocada de forma giratoria mediante los salientes de resorte (69) y el cojinete de giro en la parte superior de la carcasa. La parte inferior de la carcasa (70) se desliza por encima de la carcasa del muelle. En el interior de la carcasa del muelle se encuentra el depósito intercambiable (71) para el fluido a pulverizar (72). El depósito está cerrado con el tapón (73), por el cual el émbolo hueco penetra en el depósito y con su extremo se sumerge en el fluido (almacén de la solución de substancias activas).

En la superficie de la camisa de la cubierta de la carcasa del muelle, se encuentra aplicado el husillo (74) para el dispositivo mecánico contador. En el extremo del husillo, que mira hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el asiento de ataque (75). Sobre el husillo se asienta el jinete (76).

El nebulizador más arriba descrito es apropiado, para nebulizar las preparaciones de aerosol según la invención, para un aerosol apropiado para la inhalación.

Cuando se nebuliza la formulación según la invención, mediante la técnica descrita en la presente (Respimat®), la masa aplicada debe corresponder por lo menos en un 97%, de preferencia por lo menos en un 98%, a todos los accionamientos del inhalador (carreras) de una cantidad definida con un margen de tolerancia máximo del 25%, de preferencia el 20%, de esta cantidad. La masa aplicada preferida por carrera es entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida aplicada, con particular preferencia entre 5 y 20 mg.

La formulación según la invención puede sin embargo nebulizarse también mediante otros inhaladores distintos a los descritos anteriormente, por ejemplo los inhaladores Jet-Stream.

En consecuencia, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones de inhalación exentas de gas propelente, descritas anteriormente, o suspensiones en combinación con un dispositivo apropiado para la administración de estas formulaciones, de preferencia en unión con el Respimat®. De preferencia, la presente invención tiene por objeto las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propelente, caracterizadas por la combinación de substancias activas según la invención, de 1, 2 y 3 en unión con el dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. La presente invención se refiere además a los dispositivos citados anteriormente para la inhalación, de preferencia, el Respimat®, caracterizados porque contienen las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propelente anteriormente descritas según la invención.

Las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propelente según la invención, pueden estar también presentes junto a las soluciones y suspensiones previstas para aplicación en el Respimat, como concentrados o soluciones o respectivamente suspensiones estériles, listas para ser empleadas. También los concentrados pueden por ejemplo generar formulaciones listas para ser empleadas por adición de soluciones isotónicas de sal común. Las formulaciones estériles listas para su empleo, pueden ser aplicadas en aerosoles inhalables mediante nebulizadores fijos o transportables movidos por energía generada mediante ultrasonidos o aire a presión según el principio de Venturi, u otros principios.

En consecuencia, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones exentas de gas propelente como se ha descrito anteriormente, las cuales están presentes como concentrados o como formulaciones estériles listas para el empleo, en unión con un dispositivo apropiado para la administración de estas soluciones, caracterizado porque, este dispositivo se trata de un nebulizador fijo o transportable movido por energía, el cual genera el aerosol inhalable mediante ultrasonidos o aire a presión según el principio de Venturi u otros principios.

Los ejemplos siguientes sirven para aclarar todavía la invención anterior, sin limitar por ello desde luego el ámbito de la invención, con las siguientes formas de ejecución a título de ejemplo.

Materiales de partida Bromuro de tiotropium

El bromuro de tiotropium empleado en los siguientes ejemplos de formulación, puede obtenerse como se describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.

Para la obtención del polvo de inhalación según la invención puede emplearse igualmente el monohidrato de bromuro de tiotropium cristalino. Este monohidrato de bromuro de tiotropium cristalino puede obtenerse según el siguiente procedimiento que se describe.

En un recipiente de reacción apropiado se introducen 25,7 kg de agua, 15,0 kg de bromuro de tiotropium. La mezcla se calienta a 80-90ºC y manteniendo esa temperatura se agita el tiempo necesario para que aparezca una solución transparente. Se prepara una dispersión de carbón activo (0,8 kg) humedecido con agua, en 4,4 kg de agua, esta mezcla se aplica a la solución que contiene el bromuro de tiotropium y se diluye con 4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita por lo menos durante 15 minutos a 80-90ºC y a continuación se filtra a través de un filtro caliente a una temperatura de 70ºC de la camisa del aparato previamente calentado. El filtro se lava con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría 3-5ºC cada 20 minutos hasta una temperatura de 20-25ºC. Mediante enfriamiento con agua fría se enfría el aparato 10-15ºC más y la cristalización se completa mediante por lo menos una hora de agitación adicional. El cristalizado se aísla mediante un secador de trompa de agua, la papilla de cristales aislados se lava con 9 litros de agua fría (10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC durante 2 horas en corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropium (86% del peso teórico).

El monohidrato de bromuro de tiotropium cristalino así obtenido se microniza mediante uno de los procedimientos ya conocidos, para preparar la substancia activa con un tamaño medio de partículas que corresponda a las especificaciones según la invención.

Ejemplos de referencia de la formulación A) Polvos para inhalación

1

4

\vskip1.000000\baselineskip

B Aerosoles de inhalación que contienen un gas propelente

5

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

7

Claims (32)

1. Medicamento caracterizado por un contenido en por lo menos un anticolinérgico (1), por lo menos un corticosteroide (2) así como por lo menos un betamimético (3), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de racematos, eventualmente en forma de solvatos o hidratos así como eventualmente juntamente con un excipiente fisiológicamente inocuo, en donde en el caso del anticolinérgico (1), se trata de una sal de tiotropium y en el caso del corticosteroide (2) se trata del ciclesonide.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque, las substancias activas 1, 2 y 3 están contenidas en una única forma de administración o en dos o tres formas de administración separadas.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque, 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato, para-toluensulfonato o metilsulfato, de preferencia en forma del bromuro.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 al 3, caracterizado porque, el 3, se escoge del grupo compuesto por el bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il-2-metil-2-butil-amino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-tri-fluormetilfenil-2-terc.butilamino)etanol ó 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.butilamino)etanol.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque, el 3 se escoge del grupo formado por el formoterol, salmeterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H}-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzii-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-
N,N-dimetil-aminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-
metil-2-propilamino]etanol, y 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, la relación de pesos de 1 a 2 está en un margen de 1:300 a 50:1, de preferencia de 1:250 a 40:1.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, la relación de pesos de 1 a 3 está en el margen de 1:300 a 30:1, de preferencia de 1:230 a 20:1, con particular preferencia de 1:150 a 10:1.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque, a una aplicación de una sola vez de una dosificación de la combinación de 1, 2 y 3 corresponde de 1 a 10.000 \mug, de preferencia, de 10 a 2000 \mug.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque, se encuentra en una forma de administración apropiada para la inhalación.

10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque, se trata de una forma de administración escogida del grupo formado por polvo de inhalación, aerosol de dosificación que contiene un gas propelente, y soluciones o suspensiones de inhalación sin gas propelente.

11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, es un polvo de inhalación, el cual contiene el 1, 2 y 3, en mezcla con excipientes inocuos fisiológicamente adecuados, escogidos del grupo formado por monosacáridos, disacáridos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, sales, o mezclas de estos excipientes.

12. Polvo de inhalación según la reivindicación 11, caracterizado porque, el excipiente tiene como máximo un tamaño medio de partícula de 250 \mum, de preferencia entre 10 y 150 \mum.

13. Cápsulas caracterizadas por un contenido en polvo de inhalación según la reivindicación 11 ó 12.

14. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, es un polvo de inhalación el cual contiene como componentes, solamente las substancias activas, 1, 2 y 3.

15. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, se trata de un aerosol de inhalación que contiene un gas propelente el cual contiene 1, 2 y 3, en forma disuelta o dispersa.

\newpage

16. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según la reivindicación 15, caracterizado porque, como gas propelente contiene hidrocarburos como el n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.

17. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según la reivindicación 16, caracterizado porque, el gas propelente es una mezcla de TG134a, TG227 ó una mezcla de los mismos.

18. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según las reivindicaciones 15, 16 ó 17, caracterizado porque, eventualmente contiene uno o más componentes escogidos del grupo compuesto por codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes y agentes para el ajuste del valor del pH.

19. Aerosol de inhalación que contiene un gas propelente, según una de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque, puede contener hasta el 5 por ciento en peso de la substancia activa 1, 2 y/o 3.

20. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, se trata de una solución o suspensión de inhalación sin gas propelente, la cual contiene como disolvente, agua, etanol, o una mezcla de agua y etanol.

21. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 20, caracterizada porque, tiene un pH de 2-7, de preferencia 2-5.

22. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 21, caracterizada porque, el pH se ajusta mediante un ácido escogido del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico o mezclas de los mismos.

23. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizada porque, eventualmente contiene otros co-disolventes y/o excipientes.

24. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 23, caracterizada porque, como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en particular isopropilalcohol-, glicoles -en particular propilenglicol, poli-etilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina-, polioxietilenalcoholes y ésteres de ácidos grasos de poli-oxietileno.

25. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizada porque, como excipientes contiene substancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, saborizantes, sales fisiológicamente inocuas y/o vitaminas.

26. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 25, caracterizada porque, como formador de complejos contiene el ácido edítico o una sal del ácido edítico de preferencia el edetato de sodio.

27. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizada porque, como antioxidantes contiene compuestos escogidos del grupo formado por el ácido ascórbico, la vitamina A, la vitamina E y el tocoferol.

28. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 25, 26 ó 27, caracterizada porque, como conservantes contiene compuestos escogidos del cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.

29. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque, junto a las substancias activas 1, 2 y 3 y el disolvente, contiene solamente cloruro de benzalconio y edetato de sodio.

30. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque, junto a las substancias activas 1, 2 y 3 y el disolvente contiene solamente cloruro de benzalconio.

31. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 30, caracterizada porque, se trata de un concentrado o una solución o suspensión de inhalación estéril, lista para el empleo.

32. Empleo de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 31, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas de las vías respiratorias.