ES2326968T3 - Nuevas composiciones de medicamentos a base de anticolinergicos e inhibidores de la cinasa del egfr. - Google Patents
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Abstract
Medicamento, caracterizado por un cierto contenido de uno o varios agentes anticolinérgicos (1) en combinación con uno o varios agentes inhibidores de la cinasa del EGFR (2) eventualmente en forma de sus enantiómeros, de mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como eventualmente en común con una sustancia auxiliar farmacéuticamente compatible, caracterizado porque 1 se selecciona entre el conjunto consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio o sales de ipratropio y caracterizado, además, porque 2 se selecciona entre el conjunto consistente en 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)- 6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)- (tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran- 3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran- 3-iloxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-tetrahidrofuran- 2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran- 2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-(3-fluoro-fenil)amino]-7-{4-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
Description
Nuevas composiciones de medicamentos a base de
anticolinérgicos e inhibidores de la cinasa del EGFR.
El presente invento se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos sobre la base de agentes
anticolinérgicos y de agentes inhibidores de la cinasa del EGFR (de
Epidermal Growth Factor Receptor = receptor del factor de
crecimiento epidérmico), a procedimientos para su preparación, así
como a su uso en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
El presente invento se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos sobre la base de agentes
anticolinérgicos y de agentes inhibidores de la cinasa del EGFR, a
procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la
terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Es conocido que para la terapia de enfermedades
pulmonares inflamatorias u obstructivas se pueden emplear
diferentes clases de sustancias activas. Habitualmente, éstas
encuentran aplicación en forma de aerosoles, mediante los cuales se
administran por vía tópica a los pulmones distintas sustancias a
base de estas clases de sustancias activas. Además de ello, en
ejemplos específicos se describe la aplicación de combinaciones de
sustancias activas consistentes en sustancias limitadas a las
clases de sustancias activas de los
anti-colinérgicos y beta-miméticos
(documento WO-A-00/69468; Eur.
Respir. Mon., 1998, 7, 135-149). Sorprendentemente,
se puede observar un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso,
en particular un efecto sinérgico, en el caso del tratamiento de
enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías
respiratorias, cuando pasan a utilizarse uno o varios agentes
anticolinérgicos, de un modo preferido un agente anticolinérgico, en
común con uno o varios agentes inhibidores de la cinasa del EGFR,
de un modo preferido un agente inhibidor de la cinasa del EGFR. Por
causa de este efecto sinérgico, las combinaciones de medicamentos
conformes al invento se pueden emplear en una dosificación menor
que la que se presenta para la monoterapia, en caso contrario usual,
con los compuestos individuales. En principio, el uso de sustancias
de la clase de sustancias activas de los agentes inhibidores de la
cinasa del EGFR en calidad de agente para el tratamiento de
enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias se da a
conocer en el documento
WO-A-02/18376, describiéndose
sustancias específicas, sus procedimientos de preparación y su uso
como medicamentos.
Las combinaciones de sustancias activas
conformes al invento están caracterizadas de modo sorprendente
además tanto por una rápida iniciación del efecto, como también por
una duración del efecto largamente persistente. Esto es de alta
importancia para el bienestar del paciente, puesto que, por una
parte, éste después de una aplicación de la combinación percibe una
rápida mejoría de su estado y, por otra parte, por causa de la larga
duración del efecto, es suficiente una aplicación que se efectúe
una vez por día. Los efectos precedentemente mencionados se
observan tanto en el caso de una aplicación simultánea dentro de una
única formulación de sustancias activas, como también en el caso de
una aplicación sucesiva de ambas sustancias activas en formulaciones
separadas. Conforme al invento, se prefiere la aplicación
simultánea de ambos ingredientes de sustancias activas en un única
formulación.
Dentro del marco del presente invento, se
entienden como agentes anticolinérgicos 1 sales que están
seleccionadas entre el conjunto que consta de sales de tiotropio,
sales de oxitropio y sales de ipratropio, siendo preferidas en este
contexto las sales de tiotropio. En las sales precedentemente
mencionadas, los cationes de tiotropio, oxitropio e ipratropio
constituyen los ingredientes farmacológicamente eficaces. Dentro del
marco de la presente solicitud de patente, ha de considerarse una
referencia a los cationes precedentes por utilización de la
denominación 1. Una referencia a los compuestos 1 incluye
naturalmente una referencia a los ingredientes 1' (tiotropio,
oxitropio o ipratropio).
Dentro de las sales 1 que se pueden emplear en
el marco del presente invento han de entenderse los compuestos que,
junto a tiotropio, oxitropio o ipratropio, contienen como ion de
signo opuesto (anión) el de cloruro, bromuro, yoduro,
metano-sulfonato,
para-tolueno-sulfonato o
metil-sulfato. Dentro del marco del presente
invento, de todas las sales 1 se prefieren las de
metano-sulfonato, cloruro, bromuro o yoduro,
correspondiéndole una importancia especial al
metano-sulfonato o al bromuro. Son de importancia
sobresaliente conforme al invento las sales 1, que están
seleccionados entre el conjunto que consta de bromuro de tiotropio,
bromuro de oxitropio y bromuro de ipratropio. Es especialmente
preferido el bromuro de tiotropio. Le corresponde una importancia
sobresaliente en este contexto al bromuro de tiotropio en forma de
su monohidrato cristalino.
Dentro del marco del presente invento, se
entienden como agentes inhibidores de la cinasa del EGFR (en lo
sucesivo designados por 2) de un modo preferido los compuestos que
se seleccionan entre el conjunto que consta de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil-amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-(3-fluoro-fenil)amino]-7-{4-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los agentes inhibidores de la
cinasa del EGFR 2 que se seleccionan entre el conjunto que consta
de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-[(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina.
Una referencia a los agentes inhibidores de la
cinasa del EGFR 2, precedentemente mencionados incluye dentro del
marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente compatibles, que eventualmente
existan.
Dentro de las sales por adición de ácidos
fisiológica o farmacológicamente compatibles, que pueden ser
formadas por los agentes 2, se entienden conforme al invento las
sales farmacéuticamente compatibles, que están seleccionadas entre
las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Se prefieren conforme al
invento las sales de los compuestos 2 que se seleccionan entre las
sales de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y ácido
metano-sulfónico.
La aplicación de las combinaciones de
medicamentos conformes al invento, a base de 1 y 2, se efectúa de un
modo preferido por la vía de inhalación. En este caso pueden pasar
a emplearse apropiados polvos para inhalación, que, envasados en
cápsulas apropiadas (inhaletas), son aplicados mediante
correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a esto,
una utilización por inhalación puede efectuarse también por
aplicación de apropiados aerosoles para inhalación. Entre éstos se
cuentan también los aerosoles para inhalación en forma de polvos,
que contienen por ejemplo los compuestos HFA134a, HFA227, o una de
sus mezclas, como gas propulsor. La aplicación por inhalación se
puede efectuar además mediante apropiadas soluciones de la
combinación de medicamentos que consta de 1 y 2.
Un aspecto del presente invento se refiere de un
modo correspondiente a un medicamento que contiene una combinación
de 1 y 2.
Un aspecto adicional del presente invento se
refiere a un medicamento, que contiene una o varias sales 1 y uno o
varios compuestos 2, eventualmente en forma de sus solvatos o
hidratos. También en este caso, las sustancias activas pueden estar
contenidas o bien en común en una única forma de presentación o en
dos formas de presentación separadas. Conforme al invento, son
preferidos los medicamentos que contienen las sustancias activas 1 y
2 en una única forma de presentación.
Un aspecto adicional del presente invento se
refiere a un medicamento, que junto a cantidades terapéuticamente
eficaces de 1 y 2, contiene un material de vehículo o un material
auxiliar farmacéuticamente compatible. Un aspecto adicional,
especialmente preferido, del presente invento se refiere a un
medicamento, que junto a cantidades terapéuticamente activas de 1 y
2, no contiene ningún material de vehículo ni ningún material
auxiliar farmacéuticamente compatible.
El presente invento se refiere además a la
utilización de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que
contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las
vías respiratorias, en particular del asma o de enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (COPD, de chronical
obstructive pulmonar disease), así como de sus complicaciones,
tales como por ejemplo hipertensión pulmonar, junto a ello también
rinitis alérgicas y no alérgicas, siempre y cuando que no esté
contraindicado desde el punto de vista terapéutico un tratamiento
con agentes inhibidores de la cinasa del EGFR, mediante aplicación
simultánea o sucesiva.
El presente invento tiene como meta además la
utilización simultánea o sucesiva de dosis terapéuticamente
eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas
de las vías respiratorias, en particular del asma o de una
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), así como de sus
complicaciones, tales como por ejemplo hipertensión pulmonar, junto
a ello también rinitis alérgicas y no alérgicas, siempre y cuando
que no esté contraindicado desde el punto de vista terapéutico un
tratamiento con agentes inhibidores de la cinasa del EGFR, por
aplicación simultánea o sucesiva.
En las combinaciones de sustancias activas
conformes al invento, a base de 1 y 2, los constituyentes 1 y 2
pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, de mezclas de
los enantiómeros o en forma de los racematos.
Las relaciones, en las que ambas sustancias
activas 1 y 2 se pueden emplear en las combinaciones de sustancias
activas conformes al invento, son variables. Las sustancias activas
1 y 2 se pueden presentar eventualmente en forma de sus solvatos o
hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos 1 y 2, las
relaciones en peso que se pueden emplear dentro del marco del
presente invento, varían por causa del diverso peso molecular de
los diferentes compuestos, así como por causa de sus diferentes
intensidades de efecto. Por regla general, las combinaciones de
medicamentos conformes al invento pueden contener los compuestos 1 y
2 en unas relaciones en peso, que están situadas en un intervalo de
1:800 a 20:1, preferiblemente de 1:600 a 10:1. En el caso de las
combinaciones de medicamentos que se prefieren especialmente, las
cuales contienen una sal de tiotropio como compuesto 1 y un
compuesto seleccionado entre el conjunto que consta de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxi-carbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina
como agentes inhibidores de la cinasa del EGFR 2, las relaciones en
peso de 1 a 2 están situadas de un modo especialmente preferido en
un intervalo en el que el tiotropio 1' y el compuesto 2 están
contenidos en unas relaciones de 1:500 a 5:1, de un modo más
preferido de 1:450 a 1:1, de un modo especialmente preferido de
1:400 a 1:100.
Por ejemplo y sin limitar a ello la extensión
del invento, las preferidas combinaciones conformes al invento, a
base de 1 y 2 contienen el tiotropio 1' y el agente inhibidor de la
cinasa del EGFR 2 en las siguientes relaciones en peso: 1:200,
1:205, 1:210, 1:215, 1:220, 1:225, 1:230, 1:235, 1:240, 1:245,
1:250, 1:255, 1:260, 1:265, 1:270, 1:275, 1:280, 1:285, 1:290,
1:295, 1:300, 1:305, 1:310, 1:315, 1:320, 1:325, 1:330, 1:335,
1:340, 1:345, 1:350.
La utilización de los medicamentos conformes al
invento, que contienen las combinaciones de 1 y 2, se efectúa
usualmente de tal manera que los compuestos 1 y 2 están contenidos
en común en unas dosificaciones de 1.000 a 100.000 \mug, de un
modo preferido de 1.500 a 50.000 \mug, de un modo especialmente
preferido de 2.000 a 10.000 \mug, de un modo aún más preferido de
2.500 a 7.500 \mug por cada toma en una sola vez. Por ejemplo,
las combinaciones conformes al invento, a base de 1 y 2 contienen
tal cantidad de tiotropio 1' y tal cantidad de un agente inhibidor
de la cinasa del EGFR 2, que la dosificación total por cada toma en
una sola vez es de 2.500 \mug, 2.550 \mug, 2.600 \mug,
2.650 \mug, 2.700 \mug, 2.750 \mug, 2.800 \mug, 2.850 \mug, 2.900 \mug, 2.950 \mug, 3.000 \mug, 3.050 \mug, 3.100 \mug, 3.150 \mug, 3.200 \mug, 3.250 \mug, 3.300 \mug, 3.350 \mug, 3.400 \mug, 3.450 \mug, 3.500 \mug, 3.550 \mug, 3.600 \mug, 3.650 \mug, 3.700 \mug, 3.750 \mug, 3.800 \mug, 3.850 \mug, 3.900 \mug, 3.950 \mug, 4.000 \mug, 4.050 \mug, 4.100 \mug, 4.150 \mug, 4.200 \mug, 4.250 \mug, 4.300 \mug, 4.350 \mug, 4.400 \mug, 4.450 \mug, 4.500 \mug, 4.550 \mug, 4.600 \mug, 4.650 \mug, 4.700 \mug, 4.750 \mug, 4.800 \mug, 4.850 \mug, 4.900 \mug, 4.950 \mug, 5.000 \mug, 5.050 \mug, 5.100 \mug, 5.150 \mug, 5.200 \mug, 5.250 \mug, 5.300 \mug, 5.350 \mug, 5.400 \mug, 5.450 \mug, 5.500 \mug, 5.550 \mug, 5.600 \mug, 5.650 \mug, 5.700 \mug, 5.750 \mug, 5.800 \mug, 5.850 \mug, 5.900 \mug, 5.950 \mug, 6.000 \mug, 6.050 \mug, 6.100 \mug, 6.150 \mug, 6.200 \mug, 6.250 \mug, 6.300 \mug, 6.350 \mug, 6.400 \mug, 6.450 \mug, 6.500 \mug, 6.550 \mug, 6.600 \mug, 6.650 \mug, 6.700 \mug, 6.750 \mug, 6.800 \mug, 6.850 \mug, 6.900 \mug, 6.950 \mug, 7.000 \mug, 7.050 \mug, 7.100 \mug, 7.150 \mug, 7.200 \mug, 7.250 \mug, 7.300 \mug, 7.350 \mug, 7.400 \mug, 7.450 \mug, 7.500 \mug o una similar. Las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por cada toma en una sola vez no han de ser consideradas como limitadas a los valores numéricos indicados explícitamente, sino que sirven solamente como dosificaciones divulgadas a modo de ejemplo. Evidentemente, están abarcadas por ejemplo también las dosificaciones que fluctúan en torno a los valores numéricos antes mencionados en un intervalo de aproximadamente \pm 25 \mug, de los presentes valores ilustrados a modo de ejemplo. En el caso de estos intervalos de dosificaciones, las sustancias activas 1' y 2 pueden estar contenidas en las relaciones en peso precedentemente descritas.
2.650 \mug, 2.700 \mug, 2.750 \mug, 2.800 \mug, 2.850 \mug, 2.900 \mug, 2.950 \mug, 3.000 \mug, 3.050 \mug, 3.100 \mug, 3.150 \mug, 3.200 \mug, 3.250 \mug, 3.300 \mug, 3.350 \mug, 3.400 \mug, 3.450 \mug, 3.500 \mug, 3.550 \mug, 3.600 \mug, 3.650 \mug, 3.700 \mug, 3.750 \mug, 3.800 \mug, 3.850 \mug, 3.900 \mug, 3.950 \mug, 4.000 \mug, 4.050 \mug, 4.100 \mug, 4.150 \mug, 4.200 \mug, 4.250 \mug, 4.300 \mug, 4.350 \mug, 4.400 \mug, 4.450 \mug, 4.500 \mug, 4.550 \mug, 4.600 \mug, 4.650 \mug, 4.700 \mug, 4.750 \mug, 4.800 \mug, 4.850 \mug, 4.900 \mug, 4.950 \mug, 5.000 \mug, 5.050 \mug, 5.100 \mug, 5.150 \mug, 5.200 \mug, 5.250 \mug, 5.300 \mug, 5.350 \mug, 5.400 \mug, 5.450 \mug, 5.500 \mug, 5.550 \mug, 5.600 \mug, 5.650 \mug, 5.700 \mug, 5.750 \mug, 5.800 \mug, 5.850 \mug, 5.900 \mug, 5.950 \mug, 6.000 \mug, 6.050 \mug, 6.100 \mug, 6.150 \mug, 6.200 \mug, 6.250 \mug, 6.300 \mug, 6.350 \mug, 6.400 \mug, 6.450 \mug, 6.500 \mug, 6.550 \mug, 6.600 \mug, 6.650 \mug, 6.700 \mug, 6.750 \mug, 6.800 \mug, 6.850 \mug, 6.900 \mug, 6.950 \mug, 7.000 \mug, 7.050 \mug, 7.100 \mug, 7.150 \mug, 7.200 \mug, 7.250 \mug, 7.300 \mug, 7.350 \mug, 7.400 \mug, 7.450 \mug, 7.500 \mug o una similar. Las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por cada toma en una sola vez no han de ser consideradas como limitadas a los valores numéricos indicados explícitamente, sino que sirven solamente como dosificaciones divulgadas a modo de ejemplo. Evidentemente, están abarcadas por ejemplo también las dosificaciones que fluctúan en torno a los valores numéricos antes mencionados en un intervalo de aproximadamente \pm 25 \mug, de los presentes valores ilustrados a modo de ejemplo. En el caso de estos intervalos de dosificaciones, las sustancias activas 1' y 2 pueden estar contenidas en las relaciones en peso precedentemente descritas.
Por ejemplo y sin limitar a ello la extensión
del invento, las combinaciones de 1 y 2 conformes al invento pueden
contener tal cantidad de tiotropio 1' y tal cantidad del agente
inhibidor de la cinasa del EGFR 2, que por cada toma individual se
apliquen 5 \mug de 1' y 2.500 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 3.000
\mug de 2, 5 \mug de 1' y 3.500 \mug de 2, 5 \mug de 1' y
4.000 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 4.500 \mug de 2, 5 \mug de
1' y 5.000 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 5.500 \mug de 2, 5 \mug
de 1' y 6.000 \mug de 2, 5 \mug de 1' y 6.500 \mug de 2, 5
\mug de 1' y 7.000 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 2.500 \mug de
2, 10 \mug de 1' y 3.000 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 3.500
\mug de 2, 10 \mug de 1' y 4.000 \mug de 2, 10 \mug de 1' y
4.500 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 5.000 \mug de 2, 10 \mug de
1' y 5.500 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 6.000 \mug de 2, 10
\mug de 1' y 6.500 \mug de 2, 10 \mug de 1' y 7.000 \mug de
2, 18 \mug de 1' y 2.500 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 3.000
\mug de 2, 18 \mug de 1' y 3.500 \mug de 2, 18 \mug de 1' y
4.000 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 4.500 \mug de 2, 18 \mug de
1' y 5.000 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 5.500 \mug de 2, 18
\mug de 1' y 6.000 \mug de 2, 18 \mug de 1' y 6.500 \mug de
2, 18 \mug de 1' y 7.000 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 2.500
\mug de 2, 20 \mug de 1' y 3.000 \mug de 2, 20 \mug de 1' y
3.500 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 4.000 \mug de 2, 20 \mug de
1' y 4.500 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 5.000 \mug de 2, 20
\mug de 1' y 5.500 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 6.000 \mug de
2, 20 \mug de 1' y 6.500 \mug de 2, 20 \mug de 1' y 7.000
\mug de 2, 36 \mug de 1' y 2.500 \mug de 2, 36 \mug de 1' y
3.000 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 3.500 \mug de 2, 36 \mug de
1' y 4.000 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 4.500 \mug de 2, 36
\mug de 1' y 5.000 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 5.500 \mug de
2, 36 \mug de 1' y 6.000 \mug de 2, 36 \mug de 1' y 6.500
\mug de 2, 36 \mug de 1' y 7.000 \mug de 2, 40 \mug de 1' y
2.500 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 3.000 \mug de 2, 40 \mug de
1' y 3.500 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 4.000 \mug de 2, 40
\mug de 1' y 4.500 \mug de 2, 40 \mug de 1' y 5.000 \mug de
2, 40 \mug de 1' y 5.500 \mug de 2 ó 40 \mug de 1' y 6.000
\mug de 2, 40 \mug de 1' y 6.500 \mug de 2, 40 \mug de 1' y
7.000 \mug de 2.
Si como combinación preferida conforme al
invento, a base de 1 y 2, se utiliza la combinación de sustancias
activas, en la que 1 significa bromuro de tiotropio, las cantidades
de sustancias activas 1' y 2 aplicadas por cada toma en una sola
vez, mencionadas precedentemente a modo de ejemplo, corresponden a
las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por cada toma en una
sola vez: 6 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 3.000
\mug de 2, 6 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 6 \mug de 1 y
4.000 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 6 \mug de 1
y 5.000 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 6 \mug de
1 y 6.000 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2, 6 \mug
de 1 y 7.000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 12
\mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2,
12 \mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 4.500 \mug
de 2, 12 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 5.500
\mug de 2, 12 \mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 12 \mug de 1 y
6.500 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 21,7 \mug
de 1 y 2.500 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 21,7
\mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 4.000 \mug de
2, 21,7 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 5.000
\mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 21,7 \mug de 1
y 6.000 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2, 21,7
\mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 2.500 \mug de
2, 24,1 \mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 3.500
\mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 24,1 \mug de 1
y 4.500 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 24,1
\mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 6.000 \mug de
2, 24,1 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 7.000
\mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 43,3 \mug de 1
y 3.000 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 43,3
\mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 4.500 \mug de
2, 43,3 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 5.500
\mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 43,3 \mug de 1
y 6.500 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 48,1
\mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 3.000 \mug de
2, 48,1 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 4.000
\mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 48,1 \mug de 1
y 5.000 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 48,1
\mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 6.500 \mug de
2 ó 48,1 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2.
Si como combinación preferida conforme al
invento a base de 1 y 2 se utiliza la combinación de sustancias
activas, en la que 1 significa monohidrato de bromuro de tiotropio,
las cantidades de sustancias activas 1' y 2 aplicadas por cada toma
en una sola vez, precedentemente mencionadas a modo de ejemplo,
corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por
cada toma en una sola vez: 6,2 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 6,2
\mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 3.500 \mug de
2, 6,2 \mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 4.500
\mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y
5.500 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 6,2 \mug
de 1 y 6.500 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 12,5
\mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 3.000 \mug de
2, 12,5 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 4.000
\mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 12,5 \mug de 1
y 5.000 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 12,5
\mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 6.500 \mug de
2, 12,5 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 2.500
\mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 22,5 \mug de 1
y 3.500 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 22,5
\mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 5.000 \mug de
2, 22,5 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 6.000
\mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2, 22,5 \mug de 1
y 7.000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 25 \mug
de 1 y 3.000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 25
\mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2,
25 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 5.500 \mug
de 2, 25 \mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 6.500
\mug de 2, 25 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2, 45 \mug de 1 y
2.500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 3.000 \mug de 2, 45 \mug de
1 y 3.500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 4.000 \mug de 2, 45 \mug
de 1 y 4.500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 5.000 \mug de 2, 45
\mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 6.000 \mug de
2, 45 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 7.000 \mug
de 2, 50 \mug de 1 y 2.500 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 3.000
\mug de 2, 50 \mug de 1 y 3.500 \mug de 2, 50 \mug de 1 y
4.000 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 4.500 \mug de 2, 50 \mug de
1 y 5.000 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 5.500 \mug de 2, 50
\mug de 1 y 6.000 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 6.500 \mug de 2
ó 50 \mug de 1 y 7.000 \mug de 2.
La aplicación de las combinaciones de sustancias
activas 1 y 2 conformes al invento se efectúa de un modo preferido
por vía de inhalación. Para ello, los ingredientes 1 y 2 se deben
poner a disposición en formas de presentación inhalables.
Como formas de presentación inhalables entran en
consideración polvos para inhalación, aerosoles dosificables con un
contenido de un gas propulsor o soluciones para inhalación, exentas
de gas propulsor.
Los polvos para inhalación conformes al invento,
que contienen la combinación de sustancias activas a base de 1 y 2,
pueden constar solamente de las mencionadas sustancias activas o de
una mezcla de las mencionadas sustancias activas con sustancias
auxiliares fisiológicamente compatibles. Dentro del marco del
presente invento, están abarcados por el concepto de soluciones
para inhalación, exentas de gas propulsor, también los concentrados
o las soluciones estériles para inhalación, prestas para el uso. Las
formas de presentación conformes al invento pueden contener la
combinación de sustancias activas a base de 1 y 2 ya sea en común en
una forma de presentación o en dos formas de presentación
separadas. Estas formas de presentación, que se pueden emplear
dentro del marco del presente invento se describen de un modo
detallado en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos para inhalación conformes al invento
pueden contener las sustancias activas 1 y 2 ya sea a solas o en
mezcla con apropiadas sustancias auxiliares fisiológicamente
inocuas.
Si las sustancias activas 1 y 2 están contenidas
en mezcla con sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, para
la preparación de estos polvos para inhalación conformes al invento
pueden pasar a utilizarse las siguientes sustancias auxiliares
fisiológicamente inocuas: monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa),
disacáridos, (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo-
y poli-sacáridos (p.ej. dextranos), polialcoholes
(p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro de sodio,
carbonato de sodio), o mezclas de estas sustancias auxiliares entre
ellas. De un modo preferido, pasan a utilizarse mono- o
di-sacáridos, siendo preferida la utilización de
lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma
de sus hidratos. Como un modo especialmente preferido en el sentido
del invento pasa a utilizarse como sustancia auxiliar la lactosa,
de un modo sumamente preferido el monohidrato de lactosa.
Las sustancias auxiliares presentan, en el marco
de los polvos para inhalación conformes al invento, un tamaño medio
máximo de partículas de hasta 250 \mum, de un modo preferido entre
10 y 150 \mum, de un modo especialmente preferido entre 15 y 80
\mum. Eventualmente, puede manifestarse como conveniente añadir a
las sustancias auxiliares precedentemente mencionadas, fracciones
de sustancias auxiliares más finas con un tamaño medio de
partículas de 1 a 9 \mum. Las sustancias auxiliares más finas,
mencionadas en último término, están seleccionadas asimismo entre
el conjunto precedentemente mencionado de sustancias auxiliares que
se pueden emplear. Finalmente, para la preparación de los polvos
para inhalación conformes al invento, se añaden las sustancias
activas 1 y 2 micronizadas (reducidas a tamaño de micrómetros),
preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10
\mum, de un modo especialmente preferido de 1 a 6 \mum, a la
mezcla de sustancias auxiliares. Los procedimientos para la
producción de los polvos para inhalación conformes al invento, por
molienda y micronización (reducción a tamaño de micrómetros) así
como por mezclamiento final de los ingredientes, son conocidos a
partir del estado de la técnica. Los polvos para inhalación
conformes al invento se pueden poner a disposición y aplicar, ya
sea en forma de una única mezcla de polvos, que contiene tanto 1
como también 2, o en forma de polvos para inhalación separados, que
contienen solamente 1 y 2 respectivamente.
Los polvos para inhalación conformes al invento
se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos a partir del
estado de la técnica.
Los polvos para inhalación conformes al invento,
que junto a 1 y 2 contienen además una sustancia auxiliar
fisiológicamente inocua, se pueden aplicar por ejemplo mediante
inhaladores, que dosifican mediante una cámara de medición, tal
como se describe en el documento de patente de los EE.UU. US
4570630A, o a través de otras disposiciones de aparatos, tal como
se describen en el documento de solicitud de patente alemana
DE-36 25 685 A. De un modo preferido, pasan a
utilizarse los polvos para inhalación conformes al invento, que
junto a 1 y 2 contienen una sustancia auxiliar fisiológicamente
inocua, pero no obstante envasados en cápsulas (para establecer las
denominadas inhaletas), que pasan a utilizarse en inhaladores, tal
como se describen en el documento de solicitud de patente
internacional WO 94/28958.
Un inhalador especialmente preferido para la
utilización de la combinación de medicamentos conformes al invento
en inhaletas puede tomarse de la Figura 1.
Este inhalador (denominado Handihaler) para la
inhalación de medicamentos en forma de polvos a partir de cápsulas,
está caracterizado por un alojamiento 1, que contiene dos ventanas
2, una cubierta 3, en la que se encuentran unos orificios para la
entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado sobre un
alojamiento 4 para tamiz, una cámara para inhalación 6 unida con la
cubierta 3, junto a la que está previsto un gatillo 9 provisto de
dos agujas afiladas 7, movible en contra de un resorte 8, así como
una embocadura 12 unida de modo abatible a través de un eje 10 con
el alojamiento 1, la cubierta 3 y una caperuza 11, así como
orificios 13 para el paso de aire a su través, con el fin de
ajustar la resistencia a la circulación.
Si los polvos para inhalación conformes al
invento son envasados en el sentido de la utilización preferida en
cápsulas (inhaletas) antes mencionada, se recomiendan unas
cantidades de carga de 1 a 50 mg, de un modo preferido de 3 a 45
mg, de un modo más preferido de 5 a 40 mg de polvo para inhalación
por cápsula. Éstas contienen conforme al invento, ya sea en común o
en cada caso, las dosificaciones ya mencionadas precedentemente
para 1' y 2 por cada toma en una sola vez.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aerosoles para inhalación con un contenido
de un gas propulsor, conformes al invento, pueden contener las
sustancias activas 1 y 2 disueltas en el gas propulsor o en forma
dispersa. En este caso las 1 y 2 pueden estar contenidas en formas
de presentación separadas o en una forma de presentación común,
pudiendo las 1 y 2 estar contenidas ya sea ambas en estado
disuelto, ambas en estado disperso, o en cada caso solamente uno de
los componentes en estado disuelto y el otro en estado disperso. Los
gases propulsores, que se pueden emplear para la producción de los
aerosoles para inhalación conformes al invento, son conocidos a
partir del estado de la técnica. Los gases propulsores apropiados
se seleccionan entre el conjunto que consta de hidrocarburos tales
como n-propano, n-butano o
isobutano, y de hidrocarburos halogenados, tales como derivados
clorados y/o fluorados de metano, etano, propano, butano,
ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente
mencionados pueden pasar a utilizarse en tal caso a solas o en
mezclas de ellos. Los gases propulsores especialmente preferidos
son los derivados de alcanos halogenados seleccionados entre el
conjunto que consta de TG11, TG12, TG134a y TG227. De los
hidrocarburos halogenados precedentemente mencionados se prefieren
conforme al invento el TG134a
(1,1,1,2-tetrafluoro-etano) y el
TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano)
y mezclas de los mismos.
Los aerosoles para inhalación con un contenido
de un gas propulsor, conformes al invento, pueden contener además
otros constituyentes tales como co-disolventes,
estabilizadores, agentes tensioactivos (con actividad superficial),
antioxidantes, agentes lubricantes así como agentes para ajustar el
valor del pH. Todos estos constituyentes son conocidos en el estado
de la técnica.
Los aerosoles para inhalación con un contenido
de un gas propulsor, conformes al invento, pueden contener hasta 5%
en peso de las sustancias activas 1 y/o 2. Los aerosoles conformes
al invento contienen por ejemplo de 0,002 a 5% en peso, de 0,01 a
3% en peso, de 0,015 a 2% en peso, de 0,1 a 2% en peso, de 0,5 a 2%
en peso o de 0,5 a 1% en peso de las sustancias activas 1 y/o 2.
\newpage
Si las sustancias activas 1 y/o 2 se presentan
en forma dispersa, las partículas de sustancias activas presentan
de modo preferido un tamaño medio de partículas de hasta 10 \mum,
de modo más preferido de 0,1 a 5 \mum, de modo especialmente
preferido de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles para inhalación con un contenido
de un gas propulsor, conformes al invento, precedentemente
mencionados, se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos en el
estado de la técnica (MDI's =
metered dose inhalers = inhaladores de dosis medidas). Correspondientemente, un aspecto adicional del presente invento se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con un contenido de un gas propulsor, como se han descrito precedentemente, en vinculación con uno o varios inhaladores que son apropiados para la administración de estos aerosoles. Además, el presente invento se refiere a inhaladores, que están caracterizados porque contienen los aerosoles con un contenido de un gas propulsor, conformes al invento, precedentemente descritos. El presente invento se refiere además a cartuchos que, equipados con una válvula apropiada, pueden pasar a utilizarse en un apropiado inhalador, y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con un contenido de gas propulsor, conformes al invento, precedentemente mencionados. Apropiados cartuchos y procedimientos para el envasado de estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con un contenido de gas propulsor, conformes al invento, son conocidos por el estado de la técnica.
metered dose inhalers = inhaladores de dosis medidas). Correspondientemente, un aspecto adicional del presente invento se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con un contenido de un gas propulsor, como se han descrito precedentemente, en vinculación con uno o varios inhaladores que son apropiados para la administración de estos aerosoles. Además, el presente invento se refiere a inhaladores, que están caracterizados porque contienen los aerosoles con un contenido de un gas propulsor, conformes al invento, precedentemente descritos. El presente invento se refiere además a cartuchos que, equipados con una válvula apropiada, pueden pasar a utilizarse en un apropiado inhalador, y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con un contenido de gas propulsor, conformes al invento, precedentemente mencionados. Apropiados cartuchos y procedimientos para el envasado de estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con un contenido de gas propulsor, conformes al invento, son conocidos por el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo especialmente preferido, la aplicación
de la combinación de sustancias activas, conforme al invento, se
efectúa en forma de soluciones para inhalación y suspensiones para
inhalación exentas de gas propulsor. Como disolventes entran en
consideración para ello soluciones acuosas o alcohólicas,
preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente
agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de
etanol con respecto al agua no está limitada, pero de un modo
preferido el límite máximo se sitúa en hasta 70 por ciento en
volumen, particularmente en hasta 60 por ciento en volumen y de modo
especialmente preferido en hasta 30 por ciento en volumen. Los
restantes tantos por ciento en volumen son completados por agua. Las
soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2, por separado o en
común, se ajustan con ácidos apropiados a un valor del pH de 2 a 7,
preferentemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden
encontrar utilización los ácidos que se seleccionan entre ácidos
inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
especialmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de
ácidos orgánicos especialmente apropiados son: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido
propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido
clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos
que ya forman una sal por adición de ácido con una de las
sustancias activas. Entre los ácidos orgánicos se prefieren el
ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico. Eventualmente
se pueden emplear también mezclas de los ácidos mencionados,
particularmente en los casos de ácidos, que junto con sus
propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades,
p.ej. como sustancias saboreantes, antioxidantes o compuestos
formadores de complejos, tales como por ejemplo ácido cítrico o
ácido ascórbico. Conforme al invento, se utiliza de modo
especialmente preferido el ácido clorhídrico para ajustar el valor
del pH.
Conforme al invento, en la presente formulación
se puede prescindir de la adición de ácido edético (EDTA) o de una
de las sales conocidas de éste, el edetato de sodio, como
estabilizador o compuesto formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este (o
estos) compuesto(s).
En una de tales formas de realización
preferidas, el contenido, referido al edetato de sodio, está situado
por debajo de 100 mg/100 ml, de modo preferido por debajo de 50
mg/ml, de modo especialmente preferido por debajo de
20 mg/ml.
20 mg/ml.
En general, son preferidas las soluciones para
inhalación en las que el contenido de edetato de sodio está situado
en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones para inhalación exentas de gas
propulsor, conformes al invento, se les pueden añadir
co-disolventes y/u otras sustancias auxiliares.
Los co-disolventes preferidos
son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes - en particular alcohol
isopropílico, glicoles - en particular
propilen-glicol, polietilen-glicol,
polipropilen-glicol, glicol-éteres, glicerol,
poli(oxietilen)-alcoholes y
poli(oxietilen)-ésteres de ácidos grasos.
Por el concepto de sustancias auxiliares y
aditivas se entiende en este contexto cualquier sustancia
farmacológicamente compatible, que no sea ninguna sustancia activa,
pero que se pueda formular conjuntamente con la (o las)
sustancia(s) activa(s) en el disolvente
farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades
cualitativas de la formulación de sustancias activas. Con
preferencia, estas sustancias no desarrollan ningún efecto
farmacológico indeseado, o en el contexto con la terapia pretendida
ningún efecto farmacológico indeseado digno de mención o por lo
menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre las sustancias
aditivas y auxiliares se cuentan p.ej. sustancias tensioactivas,
tales como p.ej. lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de
sorbitán, tales como polisorbatos,
poli(vinil-pirrolidona), otros
estabilizadores, compuestos formadores de complejos, antioxidantes
y/o sustancias de conservación, que garantizan o prolongan la
duración de utilización de la formulación acabada de medicamentos,
sustancias saboreantes, vitaminas y/u otras sustancias aditivas
conocidas a partir del estado de la técnica. Entre las sustancias
aditivas se cuentan también sales farmacológicamente inocuas, tales
como por ejemplo cloruro de sodio en calidad de agentes de
isotonía.
Entre las sustancias auxiliares preferidas se
cuentan antioxidantes, tales como por ejemplo ácido ascórbico,
siempre y cuando que no se haya utilizado ya para el ajuste del
valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares
vitaminas o provitaminas presentes en el organismo humano.
Se pueden emplear sustancias de conservación, a
fin de proteger a la formulación con respecto de una contaminación
con gérmenes. Como sustancias de conservación se adecuan las
conocidas por el estado de la técnica, particularmente cloruro de
cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido
benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio, en la
concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias
de conservación precedentemente mencionadas están contenidas con
preferencia en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con especial
preferencia entre 5 y 20 mg/100 ml.
Las formulaciones preferidas contienen, además
del disolvente, agua y la combinación de sustancias activas 1 y 2,
todavía solamente cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra
forma preferida de realización, se prescinde del edetato de
sodio.
Para la aplicación de las soluciones para
inhalación, exentas de gas propulsor, conformes al invento, son
apropiados especialmente los inhaladores que pueden nebulizar una
pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación
necesaria terapéuticamente en el transcurso de unos pocos segundos
en un aerosol apropiado para una terapia por inhalación. Dentro del
marco del presente invento se prefieren los nebulizadores, en los
que ya una cantidad de menos que 100 \mul, preferentemente de
menos que 50 \mul, de modo especialmente preferido entre 20 y 30
\mul de sustancia activa, se puede nebulizar preferentemente con
una embolada para formar un aerosol con un tamaño medio de
partículas de menos que 20 \mum, preferentemente de menos que 10
\mum, de manera tal que la porción inhalable del aerosol
corresponda ya a la cantidad terapéuticamente activa.
Un dispositivo de este tipo para la
administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un
medicamento líquido destinado a la aplicación por inhalación, se
describe detalladamente por ejemplo en la solicitud de patente
internacional WO 91/14468 así como también en la WO 97/12687 (allí
particularmente en las Figuras 6a y 6b). Los (dispositivos)
nebulizadores allí descritos son conocidos también por la
denominación Respimat7.
Este nebulizador (Respimat7) se puede emplear
ventajosamente para la generación de aerosoles inhalables conformes
al invento que contienen la combinación de sustancias activas 1 y 2.
Por causa de su forma similar a la cilíndrica y de un tamaño
manejable desde menos que 9 hasta 15 cm en cuanto a la longitud y de
2 a 4 cm en cuanto a la anchura, este dispositivo lo puede llevar
consigo el paciente en cualquier momento. El nebulizador proyecta
un volumen definido de la formulación de medicamentos mediando
aplicación de elevadas presiones a través de pequeñas boquillas, de
manera tal que resultan aerosoles inhalables.
En lo esencial, el atomizador preferido consta
de una parte superior de alojamiento, un alojamiento de bomba, una
boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento de resorte,
un resorte y un recipiente de reserva, caracterizado por
- -
- un alojamiento de bomba, que está fijado a la parte superior del alojamiento, y que en uno de sus extremos lleva un cuerpo de boquilla con la boquilla o la disposición de boquilla,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una brida de toma de fuerza, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra situada en la parte superior del alojamiento,
- -
- un mecanismo tensor de bloqueo, que se encuentra situado en la parte superior del alojamiento,
- -
- un alojamiento de resorte con el resorte que se encuentra dentro de él, que está apoyado de modo capaz de girar en la parte superior del alojamiento mediante un apoyo de rotación,
- -
- una parte inferior de alojamiento, que está encajada sobre el alojamiento del resorte en dirección axial.
El émbolo hueco con cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687.
Este penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba y
está dispuesto de modo axialmente desplazable en el cilindro.
Particularmente se hace referencia a las Figuras 1-4
-en particular a la Figura 3- y a las partes
correspondientes de la memoria descriptiva. El émbolo hueco con
cuerpo de válvula ejerce por su lado de alta presión, en el momento
de la suelta del resorte, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente
de 50 a 600 bar), de modo preferido de 10 a 60 Mpa (aproximadamente
de 100 a 600 bar) sobre el fluido, que es la solución medida de
sustancias activas. En tal caso se prefieren unos volúmenes de 10 a
50 microlitros, son especialmente preferidos unos volúmenes de 10 a
20 microlitros; es muy especialmente preferido un volumen de 15
microlitros por embolada.
El cuerpo de válvula está colocado
preferentemente junto al extremo del émbolo hueco, que está
orientado hacia el cuerpo de boquilla.
La boquilla en el cuerpo de boquilla está
preferentemente microestructurada, es decir que se produce por una
técnica micrométrica. Cuerpos de boquilla microestructurados se
divulgan por ejemplo en el documento WO-94/07607; a
este documento se hace referencia por la presente en su contenido,
particularmente se hace referencia a la Figura 1 allí divulgada y a
su descripción.
El cuerpo de boquilla consta p.ej. de dos placas
firmemente unidas entre sí a base de vidrio y/o silicio, de las que
por lo menos una placa tiene uno o varios canales
microestructurados, que unen el lado de entrada en la boquilla con
el lado de salida desde la boquilla. Por el lado de salida desde la
boquilla está situado por lo menos un orificio circular o no
circular con una profundidad de 2 a 10 micrómetros y una anchura de
5 a 15 micrómetros, siendo la profundidad preferiblemente de 4,5 a
6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros.
En el caso de existir varios orificios de
boquilla, prefiriéndose dos de ellos, las direcciones de los chorros
de las boquillas en el cuerpo de boquilla pueden discurrir
paralelamente entre sí o están inclinadas una con respecto a la
otra en dirección al respectivo orificio de boquilla. En el caso de
un cuerpo de boquilla con por lo menos dos orificios de boquilla en
el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar
inclinadas una con respecto a otra con un ángulo de 20 grados a 160
grados, se prefiere un ángulo de 60 a 150 grados, y se prefiere
particularmente uno de 80 a 100º. Los orificios de boquilla están
dispuestos preferentemente en una distancia de 10 a 200
micrómetros, de modo más preferido en una distancia de 10 a 100
micrómetros, de modo especialmente preferido de 30 a 70
micrómetros. Los más preferidos son los 50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros se encuentran
entre sí correspondientemente en el entorno de los orificios de
boquilla.
La formulación líquida de medicamentos incide
con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferentemente de 200
a 300 bar, sobre el cuerpo de boquilla, y se atomiza a través de los
orificios de boquilla para formar un aerosol inhalable. Los
preferidos tamaños de partículas o gotitas del aerosol están
situados en hasta 20 micrómetros, preferiblemente entre 3 y 10
micrómetros.
El mecanismo tensor de bloqueo contiene un
resorte, preferiblemente un resorte de compresión cilíndrico con
forma helicoidal, como almacén acumulador para la energía mecánica.
El resorte actúa sobre la brida de toma de fuerza como pieza de
salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro
de bloqueo. El camino de la brida de toma de fuerza es limitado
exactamente por un tope superior y otro inferior. El resorte es
tensado preferiblemente por una transmisión que multiplica la
fuerza, p.ej. un engranaje desplazable helicoidal, a través de un
momento de torsión exterior, que al girar la parte superior del
alojamiento se genera contra el alojamiento del resorte en la parte
inferior del alojamiento. En este caso, la parte superior del
alojamiento y la brida de toma de fuerza contienen una transmisión
de cuñas de uno o múltiples pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
intercalables está dispuesto en forma anular en torno a la brida de
toma de fuerza. Éste consta, p.ej., de un anillo en sí deformable
elásticamente en sentido radial a base de un material sintético o
de un metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicularmente
al eje del atomizador. Después de haber tensado el resorte, las
superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan en el
camino de la brida de toma de fuerza e impiden que el resorte se
destense. El miembro de bloqueo se suelta mediante una tecla. La
tecla de suelta está unida o acoplada con el miembro de bloqueo.
Para soltar el miembro tensor de bloqueo, la tecla de suelta se
desplaza paralelamente al plano del anillo, y concretamente de modo
preferible hacia dentro del atomizador; en tal caso, el anillo
deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles
constructivos del mecanismo tensor de bloqueo se describen en el
documento WO 97/20590.
La parte inferior del alojamiento se desplaza en
dirección axial a través del alojamiento del resorte y cubre al
apoyo, a la propulsión del husillo y al recipiente de reserva para
el fluido.
Al accionar el atomizador, la parte superior del
alojamiento se hace girar con respecto a la parte inferior del
alojamiento, realizándose que la parte inferior del alojamiento
arrastra consigo al alojamiento del resorte. En tal caso, el
resorte es conjuntamente comprimido y tensado a través del engranaje
desplazable helicoidal, y el mecanismo de bloqueo se engatilla
automáticamente. El ángulo de rotación es preferiblemente una
fracción de número entero de 360 grados, p.ej. de 180 grados. Al
mismo tiempo que se tensa el resorte, la parte de toma de fuerza en
la parte superior del alojamiento es desplazada por un camino
previamente establecido, el émbolo hueco se hace retroceder dentro
del cilindro en el alojamiento de bomba, con lo que una cantidad
parcial del fluido es aspirada desde el recipiente de reserva hacia
el espacio a alta presión delante de la boquilla.
En el atomizador se pueden introducir y usar
eventualmente unos tras de otros varios recipientes de reserva
intercambiables que contienen el fluido que se ha de atomizar. El
recipiente de reserva contiene la composición acuosa de aerosol
conforme al invento.
\newpage
El proceso de atomización es iniciado por ligero
apriete de la tecla de suelta. En tal caso el mecanismo de bloqueo
deja libre el camino para la parte de toma de fuerza. El resorte
tensado desplaza al émbolo hacia el interior del cilindro del
alojamiento de bomba. El fluido sale desde la boquilla del
atomizador en una forma atomizada.
Otros detalles constructivos adicionales se
divulgan en las solicitudes de patente PCT WO 97/12683 y WO
97/20590, a las que se hace referencia por la presente en su
contenido.
Las piezas componentes del atomizador
(nebulizador) están hechas de un material apropiado de modo
correspondiente a su función. El alojamiento del atomizador y
-siempre que lo permita la función- también
otras piezas se fabrican preferentemente de un material sintético,
p.ej. por el procedimiento de moldeo por inyección. Para
finalidades medicinales, se utilizan materiales fisiológicamente
inocuos.
En las Figuras 2a/b anejas a esta solicitud de
patente, que son idénticas a las Figuras 6a/b del documento WO
97/12687, se describe el nebulizador (Respimat7), con el que se
pueden inhalar ventajosamente las composiciones acuosas de
aerosoles conformes al invento.
La Figura 2a muestra una sección longitudinal a
través del atomizador cuando está tensado el resorte, y la Figura
2b muestra una sección longitudinal a través del atomizador cuando
está destensado el resorte.
La parte superior (51) del alojamiento contiene
el alojamiento (52) de la bomba, junto a cuyo extremo se coloca la
montura (53) para la boquilla del atomizador. En la montura se
encuentran el cuerpo (54) de boquilla y un filtro (55). El émbolo
hueco (57), fijado en la brida de toma de fuerza (56) del mecanismo
tensor de bloqueo, penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco soporta al
cuerpo de válvula (58). El émbolo hueco está hermetizado mediante
la junta hermética (59). Dentro de la parte superior del
alojamiento se encuentra situado el tope (60), en el que se apoya la
brida de toma de fuerza cuando está destensado el resorte. Junto a
la brida de toma de fuerza se encuentra el tope (61), en el que se
apoya la brida de toma de fuerza cuando está tensado el resorte.
Después de haber tensado el resorte, el miembro de bloqueo (62) se
desplaza entre el tope (61) y un apoyo de sustentación (63) situado
en la parte superior del alojamiento. La tecla de suelta (64) está
en comunicación con el miembro de bloqueo. La parte superior del
alojamiento termina en la embocadura (65) y está cerrada con la
caperuza protectora (66) encajable encima de ella.
El alojamiento (67) de resorte, provisto de un
resorte de compresión (68), está apoyado de modo capaz de girar en
la parte superior del alojamiento mediante los apéndices de salto
elástico (69) y el apoyo de rotación. A través del alojamiento del
resorte se desplaza la parte inferior (70) del alojamiento. Dentro
del alojamiento del resorte se encuentra el recipiente de reserva
(71) intercambiable para el fluido (72) que se ha de atomizar. El
recipiente de reserva es cerrado con el tapón (73), a través del que
penetra el émbolo hueco dentro del recipiente de reserva y se
sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de
sustancias activas).
En la superficie de envoltura del alojamiento de
resorte está colocado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. Junto al extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior del alojamiento, se encuentra el piñón de
accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta la corredera
(76).
El nebulizador que antes se ha descrito es
apropiado para nebulizar las composiciones de aerosol conformes al
invento para dar un aerosol apropiado para la inhalación.
Si la formulación conforme al invento se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (con el
Respimat®), la masa esparcida debería corresponder en por lo menos
un 97%, de un modo preferido por lo menos en un 98% de todos los
accionamientos del inhalador (emboladas) a una cantidad definida con
un margen de tolerancia de como máximo 25%, de un modo preferido
20% de esta cantidad. De un modo preferido, por cada embolada se
esparcen entre 5 y 30 mg de formulación como una masa definida, de
un modo especialmente preferido entre 5 y
20 mg.
20 mg.
La formulación conforme al invento se puede
nebulizar sin embargo también mediante otros inhaladores distintos
de los precedentemente descritos, por ejemplo inhaladores de
corriente y chorro
(jet-stream-inhalers).
De un modo correspondiente, un aspecto adicional
del presente invento se refiere a medicamentos en forma de
soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gas propulsor
como precedentemente se han descrito, en unión con un dispositivo
apropiado para la administración de estas formulaciones, de un modo
preferido en vinculación con el Respimat®. De un modo preferido, el
presente invento tiene como meta soluciones o suspensiones para
inhalación exentas de gas propulsor, caracterizadas por la
combinación de sustancias activas conformes al invento, a base de
en unión con el dispositivo conocido por la denominación de
Respimat®. Además, el presente invento se refiere a los
dispositivos precedentemente mencionados para la inhalación, de un
modo preferido al Respimat®, caracterizados porque contienen las
soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gas propulsor
conformes al invento, que se han descrito precedentemente.
Las soluciones o suspensiones para inhalación
exentas de gas propulsor, conformes al invento, se pueden presentar
junto a como las soluciones y suspensiones antes mencionadas,
previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de
concentrados o soluciones y suspensiones para inhalación estériles,
prestas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar
formulaciones prestas para el uso por ejemplo por adición de
soluciones isotónicas de cloruro de sodio. Las formulaciones
estériles prestas para el uso se pueden aplicar mediante
nebulizadores estáticos o transportables accionados por energía, que
generan aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire
comprimido según el principio de Venturi u otros principios.
De un modo correspondiente, otro aspecto del
presente invento se refiere a medicamentos en forma de soluciones o
suspensiones para inhalación exentas de gas propulsor, como se han
descrito precedentemente, las cuales se presentan en forma de
concentrados o de formulaciones estériles prestas para el uso, en
vinculación con un dispositivo apropiado para la administración de
estas soluciones, caracterizado porque en el caso de este
dispositivo se trata de un nebulizador estático o transportable
accionado por energía, que genera aerosoles inhalables mediante
ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi o según
otros principios.
Los siguientes Ejemplos sirven para una
explicación más amplia del presente invento, pero sin limitar la
extensión del invento a las formas de realización siguientes, dadas
a modo de ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
El bromuro de tiotropio empleado en los
siguientes Ejemplos de formulación se puede obtener tal como se
describe en el documento de solicitud de patente europea EP 418.716
A1.
Para la producción del polvo para inhalación
conforme al invento se puede emplear asimismo el monohidrato de
bromuro de tiotropio cristalino. Este monohidrato de bromuro de
tiotropio cristalino es obtenible de acuerdo con el modo de
proceder que se describe seguidamente.
En un apropiado recipiente de reacción se
introducen 15,0 kg bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta a 80-90ºC, y a una temperatura
constante se agita durante tanto tiempo, hasta que se forme una
solución transparente. Un carbón activo (0,8 kg), humedecido con
agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se incorpora en la
solución que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga
posteriormente con 4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita
a 80-90ºC tras de por lo menos 15 min y a
continuación se filtra a través de un filtro calentado dentro de un
aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de
70ºC. El filtro se enjuaga posteriormente con 8,6 kg de agua. El
contenido del aparato se enfría a una temperatura de
20-25ºC a razón de 3-5ºC por 20
minutos. Mediante enfriamiento con agua fría, el aparato es
enfriado adicionalmente a 10-15ºC y la
cristalización se completa mediante agitación posterior durante por
lo menos una hora. El material cristalizado se aísla a través de un
secador con filtro de succión, la papilla cristalina aislada se
lava con 9 l de agua fría (a 10-15ºC) y de acetona
fría (a 10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan
a 25ºC durante 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 g de monohidrato de bromuro de
tiotropio (86% del teórico).
El monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino, así obtenido, se microniza de acuerdo con procedimientos
conocidos, a fin de poner a disposición la sustancia activa en
forma del tamaño medio de partículas, que corresponde a las
especificaciones conformes al invento.
Acerca de la preparación de los compuestos 2
mencionados dentro del marco del presente invento y todavía no
conocidos en el estado de la técnica:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 166 mg de ácido acrílico y 0,77 ml
de trietil-amina en 10 ml de tetrahidrofurano se
enfría a-50ºC en un baño de enfriamiento a base de
hielo seco y acetona, y se mezcla con una solución de 175 \mul de
cloruro de ácido acrílico en 4 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de
reacción se agita durante 45 minutos a esta temperatura. A
continuación se añade gota a gota en el transcurso de 20 minutos una
solución de 427 mg de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-piperazin-1-il]-propiloxi}-quinazolina
en 10 ml de tetrahidrofurano. Luego, la mezcla de reacción se deja
calentar lentamente a 0ºC y se agita a esta temperatura, hasta que
esté completa la reacción. A continuación se reúne con una mezcla de
hielo y agua, formándose un precipitado viscoso. Éste se extrae a
fondo varias veces con una mezcla de acetato de etilo y metanol.
Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de
cloruro de sodio, se secan a través de sulfato de magnesio y se
concentran por evaporación. El producto bruto a modo de resina de
color amarillento se purifica por cromatografía a través de una
columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y
metanol (95:5) como agente eluyente.
Rendimiento: 148 mg (31% del teórico).
Valor de R_{f}: 0,45 (en gel de sílice, con
una mezcla de cloruro de metileno, metanol y una solución acuosa
concentrada de amoníaco = 90:10:0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 567, 569
[M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a I.) se obtiene el siguiente
compuesto:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,46 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y una solución acuosa concentrada de amoníaco = 90:10:0,1)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 581, 583 [M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A 101 mg de ácido acrílico en 5 ml de
tetrahidrofurano se les añaden 0,47 ml de
trietil-amina bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta
mezcla es enfriada a aproximadamente -50ºC en un baño de
enfriamiento a base de hielo seco y acetona, y se reúne con 119 mg
de cloruro de ácido acrílico en 3 ml de tetrahidrofurano, resultando
un precipitado incoloro. La suspensión se agita a esta temperatura
todavía durante aproximadamente una hora. A continuación, se añaden
gota a gota a -55ºC 240 mg de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[3-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-propiloxi]-quinazolina
en 7 ml de tetrahidrofurano. Se deja que la mezcla de reacción se
caliente a -30ºC lentamente en un baño de enfriamiento.
Después de aproximadamente una hora, el baño de enfriamiento a base
de hielo seco y acetona se cambia por un baño de enfriamiento a
base de hielo y cloruro de sodio. Se deja que la mezcla de reacción
se caliente allí a 0ºC. Tan pronto como está completa la conversión
química, la mezcla de reacción se reúne con agua y cloruro de
metileno y se ajusta a carácter alcalino con una solución de
hidróxido de sodio. La fase acuosa separada se extrae de nuevo con
cloruro de metileno y con un poco de metanol. Los extractos
orgánicos reunidos se lavan con agua, se secan y se concentran por
evaporación. Queda como residuo una resina de color amarillo, que
se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con una
mezcla de cloruro de metileno y metanol (98:2) como agente
eluyente. El producto deseado se mezcla agitando con una poca
cantidad de
terc.-butil-metil-éter, el
precipitado finamente cristalino se filtra con succión, se lava
posteriormente con terc.-butil-metil-éter y
se seca en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 160 mg (60% del teórico),
Valor de R_{f}: 0,42 (en gel de sílice, con
una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526, 528
[M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a II.) se obtienen los siguientes
compuestos:
- (1)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)-amino]-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,32 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 498, 500 [M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,30 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 95:5)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 550, 552 [M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 526, 528 [M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 640 mg de ácido
4-bromo-2-butenoico
en 10 ml de cloruro de metileno se le añaden a la temperatura
ambiente 0,67 ml de cloruro de oxalilo y una gota de
dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agita
todavía durante aproximadamente una media hora a la temperatura
ambiente, hasta que se haya terminado el desprendimiento de gases.
El cloruro de ácido resultante se libera ampliamente del disolvente
en vacío en un evaporador rotatorio. A continuación, el producto
bruto se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno y mediando
enfriamiento con un baño de hielo se añade gota a gota a una mezcla
de 1,00 g de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y 1,60 ml de la base de Hünig en 50 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas en el baño de hielo y
durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. Luego se añaden
2,90 ml de dietil-amina y la mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante 2,5 días. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se filtra y el material filtrado se concentra
por evaporación. El residuo en el matraz se purifica por
cromatografía a través de una columna de gel de sílice con una
mezcla de acetato de etilo y metanol (19:1).
Rendimiento: 550 mg (40% del teórico).
Punto de fusión: 114ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 498, 500
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a III.) se obtienen los siguientes
compuestos:
- (1)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,53 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 510, 512 [M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Punto de fusión: 137ºC
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 470, 472 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,37 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,35 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 502 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 842 mg de ácido
4-bromo-2-butenoico
en 15 ml de cloruro de metileno se le añaden a la temperatura
ambiente 0,86 ml de cloruro de oxalilo y una gota de
dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agita
todavía durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente,
hasta que esté terminado el desprendimiento de gases. El cloruro de
ácido resultante se libera ampliamente del disolvente en un
evaporador rotatorio en vacío. A continuación, el producto bruto se
recoge en 10 ml de cloruro de metileno y se añade gota a gota
mediando enfriamiento con un baño de hielo en el transcurso de
cinco minutos a una mezcla de 1,0 g de
6-amino-4-[(3-metil-fenil)amino]-7-metoxi-quinazolina
y 2,0 ml de la base de Hünig en 50 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante dos horas mediando enfriamiento
con un baño de hielo y todavía durante dos horas más a la
temperatura ambiente. A continuación, se añaden 6,7 ml de la base
de Hünig, 5,48 g de hidrocloruro de éster etílico de sarcosina y 3
ml de dimetil-formamida y la totalidad se agita a
la temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío en un
evaporador rotatorio y el residuo en el matraz se distribuye entre
75 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua. La fase orgánica se lava
con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El
producto bruto se purifica por cromatografía a través de una
columna de gel sílice con una mezcla de cloruro de metileno y
metanol (20:1).
Rendimiento: 326 mg (20% del teórico)
Punto de fusión 122 -
124ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 464
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a IV.) se obtiene el siguiente
compuesto:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,62 (en óxido de aluminio, con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 1:1).
- \quad
- Espectro de masas (EI): m/z = 627, 629 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
950 mg de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-amino}-1-oxo-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y 195 \mul de ácido metano-sulfónico en 10 ml de
acetonitrilo se calientan a reflujo durante aproximadamente cuatro
horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se enfría en un
baño de hielo y agua, se reúne con 75 ml de acetato de etilo y con
25 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y se agita a fondo
enérgicamente durante 10 minutos. La fase orgánica se separa, se
lava con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución
saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se separa por destilación en vacío, quedando como residuo una espuma de color parduzco.
magnesio. El disolvente se separa por destilación en vacío, quedando como residuo una espuma de color parduzco.
Rendimiento: 610 mg (69% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,55 (en gel de sílice, con
una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 570, 572
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 700 mg de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(terc.-butil-oxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-prop-1-il-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclo-propilmetoxi-quinazolina
y 228 mg de hidrato de ácido
p-tolueno-sulfónico en 20 ml de
acetonitrilo se calienta a reflujo durante cinco horas. Luego se
añaden otros 200 mg de hidrato de ácido
p-tolueno-sulfónico y se calienta a
reflujo nuevamente durante cinco horas. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se concentra por evaporación hasta sequedad. El
residuo en el matraz se reparte entre acetato de etilo y una
solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se
separa, se lava con una solución saturada de carbonato de sodio, con
agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo
oleoso se lleva a cristalización por agitación con 15 ml de
dietil-éter.
Punto de fusión: 173 -
175ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540, 542
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a VI.) se obtienen los siguientes
compuestos:
- (1)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,54 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 540, 542 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina
- \quad
- (La reacción se lleva a cabo con ácido metano-sulfónico en acetonitrilo)
- \quad
- Valor de R_{f}:_{ }0,38 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 556, 558 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A 380 mg de
4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(2-{N-[(terc.-butiloxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-amino}-etoxi)-7-metoxi-quinazolina
en 8 ml de acetonitrilo se les añaden 90 \mul de ácido
metano-sulfónico. La mezcla de reacción se calienta
a reflujo durante aproximadamente tres horas, luego se añade de
nuevo un equivalente de ácido metano-sulfónico y se
sigue calentando a reflujo hasta que la conversión sea completa.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluye con acetato de
etilo y se lava con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución
saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra por evaporación en vacío. El residuo en
el matraz se mezcla agitando con dietil-éter y se filtra con
succión. Se obtiene el compuesto del título como un material sólido
de color blanco.
Rendimiento: 280 mg (85% del teórico)
Punto de fusión: 190ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485, 487
[M-H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a VII.) se obtiene el siguiente
compuesto:
- \quad
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina
- \quad
- (La reacción se lleva a cabo con ácido trifluoroacético en acetonitrilo).
- \quad
- Punto de fusión: 212-213ºC
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461, 463 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,50 g de ácido
bromo-crotónico en 60 ml de cloruro de metileno se
le añaden gota a gota 4,70 ml de cloruro de oxalilo. A continuación
se añade una gota de
N,N-dimetil-formamida. Después de
aproximadamente 30 minutos, está terminado el desprendimiento de
gases y la mezcla de reacción se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio. El cloruro de ácido
bromo-crotónico se recoge en 30 ml de cloruro de
metileno y mediando enfriamiento con un baño de hielo se añade gota
a gota a una solución de 7,00 g de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-6-amino-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina
y 10,20 ml de la base de Hünig en 150 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1,5 horas
mediando enfriamiento con un baño de hielo y durante otras dos horas
a la temperatura ambiente. Seguidamente se añaden 5,20 g de
N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amina
y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante
una noche. Para el tratamiento, se diluye con cloruro de metileno y
se lava a fondo con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra por evaporación. El producto bruto se
purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice
con acetato de etilo, seguido por una mezcla de acetato de etilo y
metanol (19:1), como agentes eluyentes.
Rendimiento: 5,07 g (51% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 512, 514
[M-H]^{+}
Valor de R_{f}: 0,25 (en gel de sílice, con
una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a VIII.) se obtienen los siguientes
compuestos:
- (1)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 482, 484 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,11 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,40 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (3)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 502 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,20 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (4)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,25 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (5)
- 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-([4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 514 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,15 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (6)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
- (7)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488 [M+H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,45 (en gel de sílice, con una mezcla de cloruro de metileno y metanol = 5:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (8)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 528, 530 [M-H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,25 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (9)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 508, 510 [M-H]^{+}
- \quad
- Punto de fusión: 140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (10)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502 [M+H]^{+}
- \quad
- Punto de fusión: 110-112ºC
\vskip1.000000\baselineskip
- (11)
- 4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina
- \quad
- Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502 [M+H]^{+}
- \quad
- Valor de R_{f}: 0,23 (en gel de sílice, con una mezcla de acetato de etilo, metanol y amoniaco acuoso concentrado = 90:10:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Seguidamente se describen algunas formulaciones
especialmente preferidas conforme al invento que contienen los dos
componentes 1 y 2, pero sin limitar a los mismos el núcleo del
invento.
\vskip1.000000\baselineskip
1)
\vskip1.000000\baselineskip
2)
\vskip1.000000\baselineskip
3)
\vskip1.000000\baselineskip
4)
\newpage
5)
Claims (10)
1. Medicamento, caracterizado por un
cierto contenido de uno o varios agentes anticolinérgicos (1) en
combinación con uno o varios agentes inhibidores de la cinasa del
EGFR (2) eventualmente en forma de sus enantiómeros, de mezclas de
los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma
de los solvatos o hidratos así como eventualmente en común con una
sustancia auxiliar farmacéuticamente compatible,
caracterizado porque 1 se selecciona entre el conjunto
consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio o sales de
ipratropio y caracterizado, además, porque 2 se selecciona
entre el conjunto consistente en
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)-amino]-6-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}-amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-(3-fluoro-fenil)amino]-7-{4-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque las sustancias activas 1 y 2 están
contenidas ya sea en común en una forma de presentación o en dos
formas de presentación separadas.
3. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia
activa 1 se selecciona entre el conjunto que consta de sales de
tiotropio.
4. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque 1 está contenida
en forma del cloruro, bromuro, yoduro,
metano-sulfonato,
para-tolueno-sulfonato o
metil-sulfato, de un modo preferido en forma del
bromuro.
5. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia
activa 2 se selecciona entre el conjunto que consta de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-[(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las relaciones
en peso de 1 a 2 están situadas en un intervalo de 1:800 a 20:1, de
un modo preferido de 1:600 a 10:1.
7. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque una aplicación
en una sola vez corresponde a una dosificación de la combinación de
sustancias activas 1 y 2 de 1.000 a 100.000 \mug, de un modo
preferido de 1.500 a 50.000 \mug.
8. Medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se presenta en
la configuración de una forma de presentación apropiada para la
inhalación.
9. Medicamento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se trata de una forma de presentación
seleccionada entre el conjunto formado por polvos para inhalación,
aerosoles dosificables con un contenido de un gas propulsor, y
soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gas
propulsor.
10. Uso de una composición de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u
obstructivas de las vías respiratorias.
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