TW200400036A

TW200400036A - New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200400036A
Application number: TW092103090A
Authority: TW
Inventors: Birgit Jung; Michael P Pieper; Michel Pairet
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-02-16
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-01-01
Also published as: JP2005517039A; CA2476127A1; EP1478398B1; EP1478398A1; CN1633305A; WO2003068264A1; UY27670A1; ATE430581T1; MXPA04007813A; AR038494A1; DE50311496D1; PL369736A1; AU2003206881B2; CA2476127C; DE10206505A1; BR0307703A; ES2326968T3; RU2004127869A; AU2003206881A1; CO5611134A2

Description

200400036 ⑴ A、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）技術領域本發明係關於基於抗膽鹼劑與EGFR激酶抑制劑的新穎醫藥組合物、其製備方法及其在治療呼吸疾病上的用途。曼容較本發明係關於基於抗膽鹼劑與EGFR激酶抑制劑的新穎 w藥組合物、其製備方法及其在Λ I 、、隹/口療子吸疾病上的用途。令人驚奇的是在治療呼吸道，蔣夂逼的發炎和/或障礙性疾病時、一種或多於一種而較好I ^ 一疋一種抗膽鹼劑與一種或多於種而較好是一種EGFR數&心、一絲I 抑制劑一起使用，可觀疚到種未曾預期的有利治療欵、^ J硯C到果。鑒於這種協同增強的果 ^ 疋協同增強的效比以-般用於單-療法的個：據本發明的醫藥組合物要用。個別化合物可以較小的劑量使根據本發明之活性物質性妞、、、及合令人驚奇的發頊i r生快迷開始和長久持續的活么現到其破施用該組合物感到舒適非火 t於病患一片吊重要’因為在一古；士感到快速改善病狀，而另—大方面會使二会面該藥物只需要各A m 人，這乃是拜其長效之賜。而要母日鈿用這些效果在該活性物質和當兩種活性物質連續 J 根據本發明較好是以單分。以單一活性物質調配物同時施以分開的調配物施用時均觀察〜調配物同時施用兩種活性成 200400036

(2) 實施方式在本發明的範疇中，抗膽鹼劑JL係指較好是選自提歐脫平（tiotropium)鹽、阿克西脫平（oxitropium)鹽或伊普拉脫平（ipratropium)鹽之鹽類，其中以提歐脫平（tiotropium) 鹽為尤佳。在以上提到的鹽中，陽離子提歐脫平 (tiotropium)、阿克西脫平（oxitropium)伊普拉脫平 (ipratropium)是具藥理活性的成分。在本專利申請案的範疇中，提到以上陽離子是用編號η來指示。任何提到化合物L自然也包括提到成份！_；_(提歐脫平（tiotropium)、阿克西脫平（oxitropium)或伊普拉脫平（ipratropium))。鹽1一詞用於本發明的範疇中意指包含除了提歐脫平 (tiotropium)、阿克西脫平（oxitropium)或伊普拉脫平 (ipratropium)，還有作為對應離子（陰離子）的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、或甲基硫酸鹽的化合物。在本發明的範疇中，對於所有的鹽 !_而言甲磺酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物是較佳的，而以甲磺酸鹽和溴化物尤其重要。根據本發明特別重要的是選自溴化提歐脫平、溴化阿克西脫平和溴化伊普拉脫平 (異丙托溴銨）的鹽JL。溴化提歐脫平為尤佳。呈晶體單一水合物形式的溴化提歐脫平尤為重要。在本發明的範疇中，EGFR激酶抑制劑（本說明書此後稱之為2_)較好是指選自以下的化合物：4· [(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-(2*"{4-[(S)-(2 - S同基四氮咬喃-5 -基）魏基]•六鼠p比呼-1 -基}-乙氧基）-6-[(乙細基援基）胺基]-峻吐p林、4 - [ (3 - 200400036

(3) P林-4 -基）氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6 -甲基_2 -酮基-嗎 -乙氧基]-6-[(乙_基幾基）胺基]4奎唾琳、-氣-氟苯基）胺基]-7-[4-((ΙΙ)_6 -甲基-2-_基-嗎啉-仁基）·丁氧基] _6-[(乙烯基幾基）胺基]唾，林、4_[(3_氯_4_氟—苯基）胺基] -7-[4-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉_4_基卜丁氧基卜6-[(乙烯基羰基）胺基]•喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]·6·{[4· (嗎啉-4-基）-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧美喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]_6_{[4-(比1^二乙胺=) -l_i同基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基_喹唑 4-[(3_氯_4·氧苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲胺美）1酴 -2-丁烯-1-基]胺基}·7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4_以3_氯* 氣笨基）胺基]-6-[(4-{Ν_[2-(乙氧基羰基）_乙基]_Ν_以乙氧基幾基）甲基]胺基}-1-酮基-2-丁烯-丨_基）胺基]_7_環丙美甲氧基-峻唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]·6_{[4气嗎^ -4_基）-1-酮基-2-丁烯_1-基]胺基}_7-環丙基甲氧基1奎坐啉、4[(R)-(1_苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4·基卜卜綱基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、仁[(3_氣_4•氟·苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基卜卜酉同美 •2 β 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喹唑啉、4 _[(3 _氣4 氣β笨基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2_酮基-嗎啉_4_基）^ 酮基-2-丁烯_1_基]胺基}-7-[(S)_(四氫呋喃-3 -基）氧基]· 喹唑啉、4-[(3-氯_4-氟_苯基）胺基]_6y[4-((R卜2_甲氧基甲基-6 -酮基-嗎啉_ 4 -基）-1 -酮基_ 2 - 丁烯_ 1 -基]胺基卜7 _環丙基甲氧基-喳唑啉、4 - [ ( 3 -氯_ 4 -氟-苯基）胺基]-6 - [ 2 - (( S ) · 6 _ 200400036

(4) 甲基-2 -西同基-嗎淋-4 -基）-乙氧基]-7-曱氧基奎唾淋、 4-[(3-氣-4·氣-本基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲乳基-乙基）-N_ 甲基胺基]-1-嗣基-2 -丁細- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基· 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(川〜二甲胺基） -1 -嗣基-2 - 丁細-1-基]胺基}-7-壞戍基氧基-峻唾11林、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4_(N，N -雙- (2 -甲乳基_乙基） -胺基）-1-81¾基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞戊基氧基-峻。坐17林、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲乳基-乙基） -N -乙基-胺基]-1 - i同基-2 - 丁細-1 -基}胺基）-7 -壞丙基甲乳基-喹唑啉、4-—[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6·({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基）-Ν -甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-( {4-[N-(四鼠咬喃-4 -基）-N -甲基-胺基]-1-嗣基-2-丁坤- l- 基}胺基） -7 -環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基] -6-{[4-(N,N-二甲胺基）-1-酮基-2- 丁烯-1-基]胺基} -7-((R)-四鼠咬喃-3-基氧基）-ρ奎唾？林、4-[(3 -鼠-4 -氣苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）-1-嗣基-2-丁細-1-基]胺基} -7-((8)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基·乙基）-N -甲基-胺基]-1-3同基-2_ 丁細- l- 基}胺基）-7 -環戊氧基-峻。坐琳、4-[(3 -氯-4·氟苯基）胺基]-6 - { [4-(N -壤丙基-N·甲基-胺基）-1 -嗣基-2- 丁細-1 _ 基]胺基}-7-環戍氧基-峻唾淋、4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基] -6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2- 丁烯-1-基]胺基} -7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 200400036 v______________________、 , 、Ίί (5) 基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1·酮基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唑啉、4:[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎淋-4-基）_丙氧基]-7 -甲氧基-峻嗤啉、4-[(3 -乙炔-苯基）胺基]-6,7-雙- (2 -甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-13-(嗎啉-4-基）-丙氧基]

-6·[(乙婦基魏基）胺基]-u奎峻p林、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯基）-711-17比洛基[2,3-(1]°密°定、3-氰基 -4·[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-l-S同基 -2-丁烯·1-基]胺基卜7 -乙氧基-奎唑啉、4-{[(3-氯- 4-(3-氟 -苄基）-苯基）胺基]-6-(5-{[(2-甲磺基-乙基）胺基]甲基卜，吱喃-2 -基）ρ奎嗤淋、Cetuximab、Trastuzumab、ABX-EGF 和 Mab ICR-62。較佳的EGFR激酶抑制劑2_係選自以下所列：4-[(3-氯_4_ 氟-苯基）胺基]-7-(2-{ 4-[(S )-(2-酮基-四氫呋喃-5-基）羰基] -六氫外I：畊-1 -基卜乙氧基> 6 _ 乙烯基羰基）胺基]_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-7_[2_((s)-6_甲基-2-酮基-嗎 4木-4-基）-乙氧基]·6-[(乙烯基羰基）胺基]_喹唑啉、4·[(3· 氯-4-氟-苯基）胺基]-7_[4·((κ)_6_甲基-2_酮基-嗎啉_4_基） -丁氧基]-6_[(乙烯基羰基）胺基卜喹唑啉、4_[(3_氣-4_氟-苯基）胺基]-7-[仁（（S )-6 -甲基-2-酮基-嗎啉-4-基）-丁氧基] 6 [(乙婦基~基）胺基]奎峻琳、4-[(3 -氯-4-就-苯基）胺基] -7-[4-(2,2-二曱基_6-酮基_嗎啉_4-基）_丁氧基卜6-[(乙烯基^基）胺基]•喹唑啉、4 _ [ ( 3 _氯-4 _氟-苯基）胺基]· 6 _ [ 4 · (嗎啉-4 -基）·1 -酮基_ 2 - 丁烯_ 1 -基]胺基]-7 -環丙基甲氧基_ -10- 200400036 ⑹ 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-(1^小-二乙胺基） -1 - 3同基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基-p奎峻琳、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基 -2 -丁細-1-基]胺基}-7-壞丙基甲氧基坐淋、4-[(3 -氯- 4-氟苯基）胺基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基羰基）-乙基]-N-[(乙氧基魏基）甲基]胺基}-1-酬基-2-丁細-1-基]胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉 -4 -基）-1-嗣基-2 -丁細-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-ρ奎唾 p林、4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎p林-4-基）-1-嗣基 -2-丁烯-1-基]|基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-本基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2 -綱基-嗎琳-4 -基）-1 -綱基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯- 4-氣-本基）胺基]-6-({4-[雙-(2 -甲乳基-乙基）-胺基]-1-S同基 -2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3·氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2 - S同基-嗎口林-4 ·基）-1 _ 鋼基-2-丁細-1-基]胺基}-7-[(S)-(四鼠咬喃-3-基）氧基]· 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((11)-2-甲氧基甲基-6 -綱基-嗎淋-4 -基）-1 -酬基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S )-6-甲基-2 -酮基-嗎#木-4 -基）-乙氧基]-7 -甲氧基-ρ奎唾淋、 4-[(3-氯-4-說-苯基）胺基]-6·({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基）-N-曱基-胺基]-1-酉同基-2-丁細- l- 基}胺基）-7-¾丙基曱乳基_ 喳唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基） -1 -嗣基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞戍基氧基-峻唾p林、4 - [ (3 - ⑺ 1^^ ⑺ 1^^200400036 氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-2 -甲氧基甲基-6-嗣基-嗎淋-4-基）-1-嗣基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞丙基甲氧基-峻唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2·甲氧基-乙基）-胺基）-1-S同基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞丙基甲乳基-喹唑啉、4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N -乙基]-胺基-1 -嗣基-2 - 丁細-1 -基}胺基）-7 -玉哀丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1 -酉同基-2 - 丁炸-1 -基}胺基）-7 -壞丙基甲乳基-峻唾p林、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-({4-[N-(四氫呋喃-4-基）-N-甲基-胺基]-1-酮基， -2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯- 4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-3同基-2 -丁稀-1-基] 胺基}-7-((R)-四氮咬喃-3-基氧基）·卩奎吐p林、4-[(3-氯-4_ 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁烯-1-基] 胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1- _ 納基-2-丁烤- l- 基}胺基）-7-¾戍乳基-p奎0坐p林、4-[(3 -氣- 4· 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N -甲基-胺基）-1-酮基- 2-丁細-1-基]胺基}-7 -壞戍乳基-峻唾p林、4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基} -7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-2-二甲胺基）-1-酮基-2-丁烯-1-基] 胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）曱氧基卜喹唑啉、4-[(3-氯 -4 -氟苯基）胺基]-6-[(4 -二曱胺基環己基）胺基]-嘧啶基 -12- 200400036

VsV, > ν·ί·Λ· % ^ ^ , mmm：爾瞵疆驢發纖_織麗β麗識纖_ ⑻ [5,4-(1]σ· σ定或 4-[(3 -氯-4-鼠苯基）胺基]-6-[3-(嗎淋-4-基）- 丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。尤佳的EGFR激酶抑制劑i係選自以下所列·· 4-[(3-氯- 4-氣-本基）胺基]-7_[4-((R)-6 -甲基-2 - S同基-嗎淋-4 -基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6 -曱基-2_酮基-嗎啉-4 -基）_ 丁氧基]-6- 鳙 [(乙細基魏基）胺基]-峻17坐琳、4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基] -7-(2-{4-[(S)-(2-嗣基-四鼠咬喃-5 基）域基]-六鼠卩比呼-1 -基}-乙氧基）-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯- 4-氣-笨基）胺基_]-7-[2-((S)-6 -甲基-2 - 3同基-嗎p林-4-基）-乙氧，基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{Ν·[2-(乙氧基羰基）-乙基]_Ν·[(乙氧基羰基）甲基]胺基}-1-3同基-2-丁卸-1-基）胺基}-7-壞丙基甲氧基_ 喹唑啉、4[(R)_(1-苯基·乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4·基）-1-酉同基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基-峻σ坐淋和 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]-7 -甲 φ 氧基奎吐淋。在本發明的範脅中，任何提及E G F R激酶抑制劑亦包括提及任何其可能存在之藥理上可接受的酸加成鹽。可從形成之生理或藥理上可接受的酸加成鹽根據本發明意指醫藥上可接受的鹽，其選自：鹽酸、氫溴酸、硫酸、石粦酸、甲石黃酸、乙酸、胡延索酸、號珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁稀二酸的鹽。根據本發明，選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽之化合 -13 - 200400036 (9) 物的鹽較佳。根據本發明之L和2_的醫藥組合物較好是以吸入法施用。包裝到適當膠囊（吸入囊）中之適當的可吸入粉末可利用適當的粉末吸入器施用之。或者，該藥物可藉由運用適當的吸入用喷霧劑進行吸入。這亦包括含有例如H F A 1 3 4 a 、HFA227或其混合物作為推進氣體之粉末狀吸入喷霧劑。該藥物亦可利用包含1_和之醫藥組合物的適當溶液進行

吸入。因此，在一方面，本發明係關含有JL和i之組合的醫藥組合物。 _ 在另一方面，本發明係關含有一種或多於一種鹽1_和一種或多於一種化合物2_的醫藥組合物，1和則視需要呈其媒合物或水合物的形式。該活性物質可以合併成單一製備物或包含在兩種分開的調配物中。根據本發明以包含活性物質]_和2_在單一製備物中的醫藥組合物為較佳。在另一方面，本發明係關於除了醫療上有效量之]_和φ 以外尚含有醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。本發明之另一項尤佳的方面係關於除了醫療上有效量之 L和之外不含任何醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。本發明亦關於L和2_用於製備含有醫療上有效量之]_和1 的醫藥組合物之用途，以治療呼吸道之發炎和或障礙性疾病上尤其是對於氣喘或慢性的障礙性肺病（COPD)，以及其合併症如肺高壓，以及過敏性和非過敏性的鼻炎，若從醫療觀點而言以同時或連續的方式施用與使用EGFR激酶 -14- 200400036

(ίο) 抑制劑治療並無衝突。本發明亦關於有醫療上有效量之1_和1的醫藥組合物以同時或連續方式治療呼吸道之發炎和或障礙性疾病尤其是對於氣喘或慢性的障礙性肺病（COPD)，以及其合併症如肺高壓，以及過敏性和非過敏性的鼻炎的用途，若從醫療觀點而言以同時或連續的方式施用與使用EGFR激酶抑制劑治療並無衝突。在根據本發明的L和2_的活性物質組合物中，成分]_和2_ · 可以其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物的形式或消旋體的形式存在。- ，活性物質1_和2_可能用於根據本發明之活性物質組合物的比率是可變的。活性物質1_和i可能以其媒合物或水合物的形式存在。視化合物1_和的選擇，可用於本發明之範疇的重量比率會根據各種化合物之不同的分子量及其不同的效果而有不同。通常，根據本發明的醫藥組合物可包含重量比從1 : 8 0 0到2 0 : 1且較好是1 : 6 0 0到1 0 : 1的化合物 _ 1_和 1 〇在一項包含提歐脫平（tiotropium)鹽作為化合物1_和一項選自以下化合物：4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6 -甲基-2 - S同基-嗎淋· 4 -基），丁氧基]-6 -[(乙細基美炭基）胺基]-11奎嗤淋、4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]-7-[4-((8)-6-甲基-2 -嗣基-嗎琳-4-基）-丁氧基]-6-[(乙細基幾基）胺基]_ 峻σ坐琳、4·[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-嗣基_ 四氮17夫喃-5-基）魏基]-六鼠^比喷-丨-基}-乙乳基）-6-[(乙炸 -15 - 200400036

00 基羰基）胺基]-喹唑啉、4_[(3_氣-4_氟_苯基）胺基卜7-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉_仁基）_乙氧基[(乙烯基羰基）胺基]•喹唑啉、4-[(3-氣-4_氟笨基）胺基]-6-[(4·{ν_[2-(乙氧基羰基）-乙基]-Ν-[(乙氧基羰基）甲基]胺基卜丨_酮基 -2-丁烯-1-基）胺基卜7_環丙基甲氧基-喹唑啉、

笨基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉·仁基卜丨·酮基_2•丁烯_丨_基] 胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3_氣氟笨基）胺基] -6-[3_(嗎啉-4-基）-丙氧基]_7•曱氧基-喹唑啉作為egfr激酶抑制劑1的尤佳之醫藥組合物中，^和^的重量比範圍較好疋其中的提啟脫平（ti〇tr〇pium)鹽ε和1以範圍從i : 5〇〇到5 : 1，更好是從1 : 450到丨：丨，最好是以丨：4〇〇到i : 1 00存在。舉例而言且在對本發明的範疇沒有限制的的條件下，根據本發明之較佳的1^和L組釜物包含提歐脫平 <^〇卜〇?丨11111)1^1^0?11激酶抑制劑圣，其重量比如下：；1: 200，1: 2 05，1: 210，1: 215，1·· 220，1: 225，1: 230 φ ’ 1·· 235，1: 240，1: 245，1: 250，1: 255，1: 2 6 0 ’ 1 : 265 ， 1 : 270 ， 1 ： 275 ， 1 · 280 ， 1 : 285 ， 1 ： 290 ，1 ·· 295，1 : 3 00，1 : 3 0 5，1 ·· 310，1 : 315，1 : 320 ，1 : 325 ， 1 ： 330 ， 1 ： 335 ， 1 ： 340 ， 1 : 345 ， 1 ： 350 ° 根據本發明之醫藥組合物包含L和1的組合通常被使用 ’使得]_和1可在從1 0 0 0至1 0 0 0 0 0微克，較好是1 5 0 0至5 0 0 0 0 微克，更好是2000至10000微克，甚至更好是2500至75〇〇微克的劑量中併存。例如根據本發明之！_和1組合物含有提 -16- 200400036

(12) 歐脫平（tiotropium) 和EGFR激酶抑制劑ι使得每一單劑之總劑量為25 00微克，25 5 0微克，2600微克，26 5 0微克， 2700微克，275 0微克，2 800微克，2 8 5 0微克，2900微克，克， 3 1 0 0微克， 3 1 5 0微克 5 克， 3 3 5 0微克， 3 4 0 0微克克， 3 6 0 0微克， 3 6 5 0微克 1 克， 3 8 5 0微克， 3 9 0 0微克 ? 克， 4100微克， 4 1 5 0微克克， 43 5 0微克， 4 4 0 0微克克， 4 6 0 0微克， 4 6 5 0微克，克， 4 8 5 0微克， 4900微克克， 5 1 0 0微克， 5 1 5 0微克克， 5 3 5 0微克， 5 4 0 0微克，克， 5 6 0 0微克， 5 6 5 0微克克， 5 8 50微克， 5 9 0 0微克，克， 6100微克， 6 1 5 0微克 9 克， 6 3 5 0微克， 6 4 0 0微克 ) 克， 6600微克， 6 6 5 0微克克， 6 8 5 0微克， 6900微克 y 克， 7100微克， 7 1 5 0微克 1 克， 7 3 5 0微克， 7 4 0 0微克 j 〇這些提出之單劑劑量不應上，其只不過是藉由實例來值上下游移範圍在大約土 2 5 2 9 5 0微克，3 0 0 0微克’ 3 0 5 0微 3200微克，3250微克，3300微 3450微克，3500微克’ 3550微

3 700微克，3 7 5 0微克，3 800微 3950微克，4000微克，4050微 4200微克，4250微克，4300微

4 4 5 0微克，4 5 0 0微克’ 4 5 5 0微 4700微克，4750微克，4800微 4950微克，5000微克，5 05 0微 5200微克，52 5 0微克，5 3 00微 5450微克，5 500微克，5 5 5 0微 5700微克，57 5 0微克，5 800微 5950微克，6000微克’ 6050微 6200微克，625 0微克，63 00微 6450微克，6500微克，65 50微 6 7 0 0微克，6 7 5 0微克’ 6 8 0 0微 6950微克’ 7000微克’ 7050微 7200微克，7250微克’ 7300微 7 4 5 0微克，7 5 0 0微克或類似者被認為限制在明確指出的數值揭示而已。顯然地，在這些數 -17- 200400036

(13) 微克以内者亦被這些已實例方式提出的數值所涵蓋。在這些劑量範圍中，活性物質和2_可以上述之重量比存在。舉例而言且並非限制本發明的範疇於該實例，根據本發明之1_和2J且合物包含提歐脫平（tiotropium) Γ和E G F R激酶抑制劑2_之量使得每一單劑中有5微克II和2 5 00微克2_、5 微克和3 000微克1、5微克和3 5 00微克1、5微克I：和4000 微克2_、5微克Γ> 4500微克2_、5微克匕和4500微克！_、5微克和5000微克1、5微克ϋ和5 5 00微克2_、5微克和6000 · 微克2_ ' 5微克ϋ和6 5 0 0微克2_、5微克7〇〇〇微克2_、1〇微克和2500微克2_、10微克ϋ和3000微克2_、1〇微克ΙΛ和， 3 5 0 0微克i、1 〇微克ϋ和4 0 0 0微克2_、1 〇微克ϋ和4 5 0 0微克 2_、10微克ΙΛ和5 000微克2_、10微克II和5 500微克2_、10微克jj_和6000微克1、10微克ϋ和6 5 00微克2_、10微克ϋ和7000 微克1、18微克和2500微克1、18微克ϋ和3000微克2_、 18微克和3 5 00微克2_、18微克ΙΛ和4000微克2_、18微克ϋ 和4 5 0 0微克2_、1 8微克和5 0 0 0微克2_、1 8微克ϋ和5 5 0 0微 _ 克i、1 8微克和6 0 0 0微克2_、1 8微克ϋ和6 5 0 0微克2_、1 8 微克ϋ和7 0 0 0微克2_、2 0微克ϋ和2500微克2_、20微克ΙΛ和 3000微克！_、20微克I：和3 5 00微克2_、20微克JU_和4000微克、2 0微克4 5 0 0微克2_、2 0微克II和5000微克2_、20微克ϋ和5 5 0 0微克2_、2 0微克和6 0 0 0微克2_、2 0微克1：和65 0 0 微克2_、20微克ϋ和7000微克2_、36微克ϋ和2500微克1、 3 6微克和3000微克1、36微克匕和3 5 0 0微克、3 6微克I：和4 0 0 0微克！、3 6微克ϋ和4 5 0 0微克2_、3 6微克和5 0 0 0微 -18 - 200400036 (14) 克1、36微克i：和5500微克1、36微克u和6000微克1、％微克6500微克1、36微克和7〇〇〇微克1、40微克k和2500 微克2_、40微克11和3〇〇〇微克2_、4〇微克1~和35〇〇铽克左40 ..0 /1 η叫古1丨知4 5 0 〇微克1、4 〇微克ϋ和微克11和4000微克1、40微克L和4 . yi/WOiiL 古 1,在外杳 2、40 微克和 6 0 0 0 微克 2« 5 0 0 0微克2_、4 0微克j—和5 5 〇〇彳政兄A — 、40微克11和6500微克2_、40微克ϋ和7000微克I被施用。，若使用的是其中L指溴化提歐脫平的活性物質組合物被用作根據本發明之較佳的1_和I組合物，則如實例所特定指鲁出之每一單劑所施用的活性物質1和2_的量等於以下所施用之L和2>的量：6微克L和2 5 0 0微克2>、6微克1_和3000微克I -、6微克1和3 5 00微克2_、6微克1> 4000微克2_、6微克1> 4500 微克2>、6微克]_和5 0 0 0微克、6微克1_和5500微克1、6微克 1_和6000微克1、6微克1_和6 5 00微克2_、6微克1_和7000微克2> 、12微克JL和25 00微克2、12微克1> 3000微克2_、12微克L 和3 5 0 0微克2_、1 2微克]_和4 0 0 0微克2_、1 2微克1_和4 5 0 〇微克 !_、12微克JL和5000微克2_、12微克1_和5 5 00微克2_、12微克1 籲和600 0微克！_、12微克1_和6 5 00微克2_、12微克！> 7000微克 1、2 1.7微克！> 2 5 00微克 2_、2 1.7微克 L和 3 000微克 1、2 1.7 微克1_和3 500微克2_、21.7微克1_和4000微克1、21.7微克_L 和4500微克2_、21.7微克1和5 000微克2_、21_7微克！> 5 5 00 微克1、21.7微克L和6000微克1、21.7微克L和6500微克i 、21.7微克JL和7000微克2_、24.1微克1_和2500微克1、24·1 微克i> 3000微克2_、24·1微克L和3 500微克1、24·1微克1 和40 00微克2_、24.1微克1_和45 00微克2_、24.1微克1> 5 000 -19- 200400036

(15) 微克i、24.1微克L和5 5 00微克1、24.1微克1> 6000微克1 、24·1微克L和65 00微克2、24.1微克1_和7000微克1、43.3 微克1_和2 5 0 0微克1、4 3 . 3微克]_和3 0 0 0微克1、4 3 . 3微克1 和3 5 0 0微克、4 3 . 3微克1和4 0 0 0微克2_、4 3 . 3微克1_和4 5 0 0 微克2_、4 3 · 3微克1„和5 0 0 0微克2_、4 3 . 3微克1_和5 5 0 0微克、4 3 . 3微克1_和6 0 0 0微克、4 3 · 3微克L和6 5 0 0微克1、4 3 · 3 微克1_和7 0 0 0微克i、4 8 · 1微克1_和2 5 0 0微克2_、4 8 . 1微克1_ 和3 0 0 0微克2_、4 8 . 1微克]_和3 5 0 0微克i、4 8 . 1微克]_和4 5 0 0 微克1、4 8 . 1微克1_和4 5 0 0微克2_、4 8 . 1微克1_和5 0 0 0微克、48.1 微克 _L 和—5 5 00 微克 2_、48.1 微克 1 和 6000 微克 2_、48.1 微克JL和6 5 0 0微克2_、4 8 . 1微克1和7 0 0 0微克2_。若使用的是其中U旨溴化提歐脫平單水合物的活性物質組合物被用作根據本發明之較佳的1_和2J且合物，則如實例所特定指出之每一單劑所施用的活性物質和2_的量等於以下所施用之1_和1的量：6 · 2微克L和2 5 0 0微克2、6 · 2微克 1_和3 0 0 0微克2_、6.2微克]_和3 5 0 0微克i、6.2微克和4 0 0 0 微克2_、6.2微克L和4 5 0 0微克、6.2微克1_和5 0 0 0微克2_、 6 _ 2微克L和5 5 0 0微克1、6.2微克1_和6 0 0 0微克2_、6.2微克]_ 和6 5 0 0微克i、6 · 2微克1_和7 0 0 0微免2_、1 2.5微克1_和2 5 0 0 微克2_、1 2.5微克]_和3 0 0 0微克1、1 2.5微克]_和3 5 0 0微克1 、1 2 _ 5微克1_和4 0 0 0微克1、1 2 · 5微克1_和4 5 0 0微克i、1 2 · 5 微克L和5 0 0 0微克！_、1 2.5微克]_和5 5 0 0微克2_、1 2.5微克i_ 和6 0 0 0微克1、1 2 · 5微克1„和6 5 0 0微克1、1 2 · 5微克L和7 0 0 0 微克1、2 2.5微克1_和2 5 0 0微克1、2 2 · 5微克和3 0 0 0微克i -20- 200400036

(16) 、2 2.5 微克 1_和 3 5 0 0 微克、2 2.5 微克]_和 4 0 0 0 微克 2_、2 2 · 5 微克]_和4500微克2_、22.5微克1_和5000微克2_、22.5微克1_ 和5 5 0 0微克2_、2 2.5微克1_和6 0 00微克2_、2 2.5微克JL和650 0 微克2_、22.5微克1和7000微克2_、25微克！_和2 500微克2_、

2 5微克1_和3 0 0 0微克、2 5微克]_和3 5 0 0微克、2 5微克]_和 4 0 0 0微克1、2 5微克1_和4 5 0 0微克1、2 5微克L和5 0 0 0微克2_ 、2 5微克和5 5 0 0微克2_、2 5微克JL和6 0 0 0微克、2 5微克JL 和6 5 0 0微克1、2 5微克1_和7 0 0 0微克2_、4 5微克]_和2 5 0 0微克 1、45微克1和3 000微克2_、45微克]_和3 5 00微克2_、45微克1 和4 0 0 0微克2_、-4 5微克JL和4 5 0 0微克2_、4 5微克]_和5 0 0 0微克 2_、45微克1_和5 5 00微克2_'45微克]_和6 000微克2_、45微克1 和6 5 0 0微克2_、4 5微克L和7 0 0 0微克2_、5 0微克1_和2 5 0 0微克 2_、50微克1和3 000微克2_、50微克]_和3 5 00微克2_、50微克1 和4 0 0 0微克2_、5 0微克1_和4 5 0 0微克！_、5 0微克1> 5 0 0 0微克 2_、50微克1_和5 5 00微克1、50微克1_和6000微克1、50微克]_ 和6 5 0 0微克2_、5 0微克]_和7 0 0 0微克i。根據本發明之L和1的活性物質組合物較好是藉由吸入法施用。為這項目的，必須使成分1_和1成為可獲得的適用於吸入法之形式。可吸入製備物包括可吸入之粉末、含推進劑之經測量之噴霧劑或不含推進劑之可吸入溶液。根據本發明之含有L和2_的活性物質組合物可由活性物質自身組成或是包含活性物質與生理上可接受之賦形劑的混合物。在本發明的範疇中，不含推進劑的可吸入溶液一詞譯包括濃縮物或消毒之立即可使用的可吸入溶液。根據本發 -21 - 200400036

明的該製備物包含1_和2_的活性物質組合物於單一調配物中，或於兩種或三種分開的調配物中。在本發明的範疇中可使用的這些調配物將在本說明書的下一部份更詳細地說明。 A) 包含根據本發明之]_和2_的活性物質組合物之可吸入粉末· 根據本發明之可吸入粉末可包含1_和本身或與生理學上可接受的適當賦形劑混合。若該活性物質]_和2_是與生理學上可接受的適當賦形劑混合，以下之與生理學上可接受的適當賦形劑可用於製備這些根據本發明的可吸入粉末··單醣（例如葡萄糖或阿拉伯糖）、雙醣（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖）、募醣和多醣（例如聚葡醣），聚醇類（例如山梨醇、甘露醇、木醣醇）、鹽類（例如氯化鈉、碳酸鈣），或這些賦形劑的混合物。較好是使用單醣或雙醣，但是以使用乳糖或葡萄糖為較佳，尤其但並非嚴格限制的是呈其水合物的形式。為了本發明的目的，乳糖是尤佳的賦形劑，而乳糖的單水合物是尤為最佳者。在本發明之可吸入粉末的範疇中，該賦形劑具有高達 2 5 0微米之最大平均顆粒大小，較好是介於1 0微米和1 5 0 微米之間，最好是介於1 5微米和8 0微米之間。有時添加平均顆粒大小為1微米至9微米之較細的賦形劑部份至以上所提的賦形劑中似乎是恰當的。這些較細的賦形劑亦選自本說明書之以上所列之可行的賦形劑組群中。最後，為了 -22- 200400036 (18) 製備根據本發明之可吸入粉末，因此將較好是平均顆粒大小為0.5微米至1 0微米，更好是1微米至6微米微粒化的活性物質1_和2_添加到賦形劑的混合物中。藉由研磨和微粒化以及藉由仔細地將成分混合來生產本發明之可吸入粉末的方法見知於先前的技藝之中。根據本發明的可吸入粉末可以包含和兩者的單一粉末混合物或以僅只包含1_或的分開之可吸入形式製備和施用。根據本發明的可吸入粉末可利用先前技藝已知的吸入器施用。除了 ]_和之外尚包含生理上可接受之賦形劑之根據本發明的可-吸入粉末可藉由例如吸入器的方法利用如 US 4 5 70 63 0A所說明的測量用容器從供應器中遞送單劑，或藉由其他方法例如DE 3 6 2 5 6 8 5 A所說明者施用之。較好是將除了 1_和之外尚包含生理上可接受之賦形劑之根據本發明的可吸入粉末包裝在膠囊中（以生產所謂的吸入囊），而用於例如WO 94/2895 8所說明的吸入器中。一項使用裝入吸入囊之根據本發明醫藥組合物的尤佳之吸入器顯示在附圖1之中。這種用以將粉末狀的醫藥組合物從膠囊吸入之吸入器 (手動式吸入器）的特徵在於含有兩個窗口 2、一個艙板3 的小室1，其中有調節流速的空氣入口，並且還經由一個屏蔽室4提供保護的屏蔽5，吸入作用箱6連接到艙板3，而在艙板3上有一個具有兩個銳利的釘子7之按紐9和一個可移動檯子（counter)連接至彈簧8，以及一個嘴狀零件12藉由軸1 〇連接至小室卜艙板3和蓋子1 1使其能夠輕彈開或關 -23- 200400036

(19) 閉，以及氣流孔道1 3以調節流動阻力。若根據本發明的可吸入粉末包裝在膠囊（吸入器）中用於以說明之較佳用途，則包裝到每一膠囊中的量必須為 1-50毫克，較好是3-45毫克，更好是5-40毫克可吸入粉末 /每一膠囊。根據本發明這些膠囊每一單劑以一併或分開的方式包含本說明書先前提過的ΙΛ和i藥劑。 B) 包含活性物質JL和2_之組合物的以推進氣體驅動之吸入喷霧劑：根據本發明包含之推進氣體的吸入作用喷霧劑可包含溶解於推進氣襤中或呈分散形式的物質L和1。1_和2_可以分開的調配物存在或於單一製備務中，其中1_和2或為每一者溶解、分散或僅該成分之一者或兩者溶解，而另一者或其他則為分散。可用於製備根據本發明的吸入作用噴霧劑之推進氣體在先前的技藝中已見知。適當的推進氣體係選自烴類如正丙烷、正丁烷或異丁烷以及鹵化烴類如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。以上提到的推進氣體可以其自身或以其混合物使用。尤佳的推進氣體是選自TG11、TG12、TG134a和TG227的鹵烷衍生物。在以上所提到的鹵化烴中，根據本發明TG 134a (1，1，1，2四氟乙烷）和TG2 27 2,3,3,3_七氟丙烷）及其混合物為較佳。根據本發明之推進劑驅動的吸入喷霧劑亦可包含其他成分如輔助溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調節劑。所有這些成分在本發明中是已知者。 -24- 200400036

(20) 含有根據本發明之推進氣體的吸入喷霧劑可包含高達重量5 %的活性物質JL和。根據本發明的喷霧劑包含例如重量比0.0 0 2 - 5 %，重量比0.0 1 - 3 %，重量比0.0 1 5 - 2 %，重量比0 · 1 - 2 %，重量比0.5 - 2 %或0.5 -1 %的活性物質1和/或2。若活性物質L和/或分散的形式存在，則活性物質的顆粒較好是具有達1 0微米之平均顆粒大小，較好是從0.1至5 微米，更好是從1至5微米。以上所提到根據本發明之推進劑驅動的吸入喷霧劑可利用本技藝已知的吸入器（MDIs =劑量經過良策之吸入器）施用。因此，另一方面，本發明系關於呈本說明書先前說明之推進劑驅動之喷霧劑形式且與一種或多於一種適用於施用這些喷霧劑之吸入器合併的醫藥組合物。此外，本發明係關於其特徵在於含有根據本發明之以上說明包含推進氣體之噴霧劑的吸入器。本發明亦關於裝配有適當活門且可用於適當吸入器並且包含一種以上提過根據本發明包含推進氣體的喷霧劑的卡匣。適當的卡匣和把根據本發明包含推進氣體的喷霧劑裝填入這些卡匣的方法已見知於先前的技藝。 C) 包含根據本發明的活性物質和2_的組合物之不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液：使用呈不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式的本發明之活性物質組合物是一種尤佳的方式。所使用的溶劑可為水溶液的或醇類的，較好是乙醇溶液。該溶劑可為水本身或是水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對比例並不受限 -25- 200400036 (21) 但是最大質可達70%的體積比，更尤其是高達60%的體積比，而最好是3 0 %的體積比。剩下的體積是由水所構成。包含]_和1(分開或在一起）的溶液或懸浮液用適當的酸調整為pH 2到7，較好是2到5。pH可利用選自無機或有機酸的酸類來調節。適當自無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和或磷酸。尤其適當之有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、胡延索酸、乙酸、甲酸和/或丙酸。較佳的無機酸是鹽酸和硫酸。使用已和該活性物質之一種形成酸添加鹽的酸亦為可行。在有機酸之中，乙抗壞血酸、胡延索酸與檸檬酸為較佳。若需要可適用以上酸的混合物，尤其是除了其酸化性質外尚具有其他性質例如：風味劑、抗氧化劑或複合劑的酸，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，以使用鹽酸來調節pH為尤佳。根據本發明，添加乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知的鹽之一種，乙二胺四乙酸鈉做為穩定劑或複合劑在本調配務中並非必要。其他具體實例可包含此種化合物或這些化合物。在一項較佳的具體實例中，乙二胺四乙酸納的含量少於100mg/100ml，較好是少於500 mg/100ml，更好是少於20mg/100ml。一般而言，以乙二胺四乙酸鈉的含量從 0至10 mg/100 ml的可吸入溶液為較佳。輔助溶劑和/或其他賦形劑亦可添加到本發明之不含推進劑的可吸入溶液中。較佳之輔助溶劑是含有羥基或其他極性基團者，例如醇類一尤其是異丙醇；二醇類一尤其是 -26- 200400036 (22) 丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。在本專利說明書之上下文中賦形劑和添加物是指任何藥理學上可接受的物質，其本身非活性物質，但可與活性物質或溶於生理學上可接受之溶劑中的物質調配在一起，以增進活性物質調配物之定性方面性質。較好是該物質不具藥理作用，或不具有和所需療法關聯之可知的藥理作用，或至少不具有吾人所不希望的藥理作用。這些賦形劑和添加物包括例如表面活性劑如黃豆的卵填脂、油酸、山梨糖酯，如聚山梨糖S旨、聚乙烯ρ比咯酮、其他能保證或延長調配好之醫藥組合物保存期限的穩定劑、複合劑、抗氧化劑和/或保存劑、風味劑、維他命和或其他本技藝已知的添加物。該添加物亦包括生理學上可接受的鹽如氯化鈉作為等張劑。較佳的賦形劑包括例如抗氧化劑如抗壞血酸，若其尚未被用於調節pH，維他命A、維他命E、生育酚和人體内類似的維他命與維他命前身。保存劑可用於防止調配物免於被病原體污染。適當的保存劑是那些本技藝已知者，尤其是氯化十六基p比旋、氯化芊烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如先前記憶中濃度已知的苯甲酸納。以上提到的保存劑較好是以達5 0 m g /1 0 0 m 1，更好是已介於5和20 mg/100 ml的濃度存在。較佳的調配物除溶劑水和活性物質1_和2_的組合物之外，僅包含氯化爷烧胺和油酸鈉。在另一項較佳的具體實例中則沒有油酸鈉。 -27- 200400036 (23) 根據本發明之不含推進劑的可吸入溶液尤其是利用能在數秒内將所需醫療劑量的少量液體調配物與以喷霧已產生適用於醫療吸入之噴霧劑的吸入器。本發明的範疇中，較佳的喷霧器較好在一次噴灑動作中能將少於1 00微升，較好是少於5 0微升，更好是介於2 0和3 0微升的活性物質喷霧以形成平均顆粒大小少於2 0微米，較好是少於1 0微米之噴霧劑，藉此方式使得噴霧劑之可吸入部份等於醫療上之有效量者。此種不含推進劑之遞送經測量用量之吸入用液體醫藥組合物的裝置-說明於例如國際專利申請案國際專利申請案WO 9 1 / 1 4468和WO 97/1 2687(請參考尤其附圖6a和6b) 。本說明書所說明之喷霧器（裝置）以Respimat®的商品名見知。這種喷霧器（Respimat®)可以有利地產生根據本發明含有活性物質1和2_的組合物之可吸入喷霧劑。因為它的圓柱體型狀和小於9 cm到1 5 cm長與2 cm到4 cm寬的手持大小，這種裝置可被病患全時攜帶。該喷霧器會利用高壓經由小喷嘴喷灑出經過定義體積的醫藥調配物，而產生可吸入的喷霧劑。較佳的霧化器本質上包含了一個上方小室部份、一個幫浦小室、一個喷嘴、一個關鎖機制、一個彈簀小室、一個彈簧和一個貯存用容器，其特徵為： -固定在上方小室部份且在一端包含一個具有喷嘴和喷嘴配置的喷嘴本體之幫浦小室， -28- 200400036 (24) - 具有活門本體的中空活塞， - 動力起跳突緣，其中有中空活塞固定於該處且其位在上方小室的部份， - 位在上方小室部份的關鎖機制， -具有彈簧包含中的彈簧小室，其藉由旋轉軸承的方法可旋轉地裝設在上方小室， - 以轴向裝在彈簧小室上的下方小室部份。具有活門本體的中空活塞相當於揭示在WO 97/ 1 2687 中的裝置。它部份投射入幫浦小室的圓柱體中且在圓柱體中為可軸向移_動的。尤其是附圖1至4，特別是附圖3，以及本說明書的相關部份提供了參考資料。該具有活門本體的中空活塞會以其高壓端於彈簧啟動的時刻在液體上釋出5至60 Mp a(大約50至600巴），較好是10至60 Mp a(大約 1 0 0至6 0 0巴）的壓力，而該液體即用量經測量的活性物質溶液。每次喷灑以10至50微升的體積是較佳的，而10至20 微升的體積尤佳，並且1 5微升的體積是最佳的。該活門本體較好是裝設在面對活門本體的空心活塞末端。喷嘴本體中的喷嘴較好是微米結構設計的，亦即以微米技術生產的。微米結構活門本體揭示於例如WO-94/0760 7 ;參考資料在本說明書中是以說明書的内容提出，尤其是其中的附圖1和相關的說明。該喷嘴本體包含例如緊緊連接在一起的兩張玻璃和或矽膠片，至少其中之一具有一個或多於一個與喷嘴入口端和喷嘴出口端連接之微米結構 -29- 200400036

(25) 管道。在喷嘴出口端至少有一個圓形或非圓形的開口： 2 至1 0微米深和5至1 5微米寬，該深度較好是4.5至6.5微米而長度較好是7至9微米。在多個噴嘴開口的情形中，較好是兩個喷嘴，噴嘴本體中喷嘴的噴灑方向可彼此平行延伸或朝喷嘴開口的方向相對於另一者傾斜。在出口端具有至少兩個喷嘴開口的喷嘴本體中，喷灑的方向可相對於另一者為20°至160°的角度，較好是6 0。至1 5 0。，最好是8 0 °至1 0 0。。喷嘴開口較好是安排在1 0至2 0 0微米的間距，更好是1 0至1 0 0微米的間距，最好是3 0至7 0微米的間距。5 0微米的間距為最佳。因此喷灑的方向會在喷嘴開口的附近會合。液體醫藥製備物使得喷嘴本體具有達600巴的進入壓力，較好是2 0 0至3 0 0巴，且經由噴嘴開口霧化成可吸入的霧化劑。霧化劑之較佳顆粒或藥滴大小達2 0微米，較好是3 至1 0微米。關鎖機制包含一個彈簧，較好是一個圓柱體的螺旋壓縮彈簀，做為機械能的儲存。該彈簧作用在動力起跳突緣上做為使之啟動的一員，該彈簧的移動是藉由關鎖呈原之位置來測定的。動力起跳突緣的移動受到上方與下方塞子精密地限制。該彈簀較好是經由一個動力增加齒輪組，例如一個螺旋推擠齒輪組，藉著上方小室部分逆著下方小室中的彈簧小室旋轉時所產生的外轉矩而傾向一方。在此情形中，上方小室部分和動力起跳突緣具有單一或多數個V型的齒輪組。 -30- 200400036

(26) 該具有保證關鎖表面的關鎖成員系安排在環繞動力啟動突緣的環上。其包含例如固有沿徑彈性而可變形的塑膠或金屬環。該環系安排在一與霧化器的軸成直角的平面上。在彈簧傾斜後，該關鎖成員的關鎖表面移入動力啟動突緣的路徑並防止彈簧鬆弛。該關鎖成員係藉由一個按鈕來啟動。該啟動按鈕與關鎖成員連接或合併。為了啟動關鎖機制，該啟動按鈕平行移動到環狀平面，較好是進入該霧化器；這會引起可變形環在環狀平面中變形。建構該關鎖 φ 機制的詳細内容在WO 9 7/2 0590之中。下方小室部_份經以軸向推越過彈簧小室並且覆蓋住樞，架、轉軸的通路和液體的貯存容器。當霧化器活動時，上方小室部份會相對於下方小室部份旋轉，而下方小室部份則會帶著彈簧小室和它一起。彈簧因而被螺旋推擠齒輪組壓縮和傾斜，並且該關鎖機制會自動地活動。旋轉的角度較好是3 6 0度的完整數目之部份，例如1 8 0度。在彈簧傾斜的同時，位在上方小室中的動力 _ 起跳部份被移動某個距離，而中空的活塞則退回幫浦小室的圓柱體之中，因而一些液體從貯存容器中被吸出進入到喷嘴前之高壓室中。若需要可將一些含有待霧化液體的可替換貯存容器一個接一個推進霧化器中並連續使用之。該貯存容器包含根據本發明的水溶液之喷霧劑製備物。該霧化過程是藉由輕輕壓擠啟動姐而起始的。因此，該關鎖機制為動力啟動員打開途徑。傾斜的彈簧把活塞推入 -31 - 200400036

(27) 幫浦小室的圓柱體中。該液體以霧化的形式離開霧化器的喷嘴。更詳細的建構方法揭示於PCT申請案WO 97/ 1 2683和 WO 97/20 5 90，在本說明書中列為參考資料。霧化器（喷霧器）的組件是由適用於其目的的材料所構成。若操作上許可，則該霧化器的小室以及其他零件較好是塑膠製作，例如藉由注射模造。為了醫療的目的，因此使用生理學上安全的材料。附加在本專利申請案之附圖2a/b與WO 97/1 26 87的附圖 6 a/b完全相同L其顯示能有利地用於吸入根據本發明之水溶液喷霧劑製備物的喷霧器（Respimat®)。附圖2 a顯示具有傾斜之彈簧的霧化器之整個縱向切面 ’而附圖2b係顯示具有鬆弛之彈簧的霧化器之整個縱向切面。上方小室部份（51)包含了幫浦小室（52)，其末端裝設了霧化器喷嘴的支架（53)。在支架中的是喷嘴本體（5 4)和濾器（5 5 )。固定在關鎖機制之動力起跳突緣（5 6)的中空活塞 (5 7)部份插入幫浦小室的圓柱體中。中空活塞末端帶著活門本體（58)。該中空活塞係藉由封蠟（5 9)的方法封住。在上方小室部份裡的是塞子（60)，當彈簧鬆弛的時候，其上方的動力起跳突緣就會此連。在動力起跳突緣上的是塞子 (6 1 )，當彈簧傾斜時動力起跳突緣就會在塞子上毗連。彈黃傾斜之後，該關鎖成員（6 2)會移動到塞子（6 1)和上方小室部份中的支架（6 3 )之間。啟動鈕（6 4)係連接到關鎖成員 -32- 200400036

(28) 上。上方小室部份在嘴狀零件（65)處終止，並且藉由能置放在其上的保護蓋（6 6)將其封住。藉著咬住拖良（snaP-in lugs)(69)和旋轉軸承的方式將具有壓縮彈簧（68)的彈簧小室（67)可旋轉的裝設在上方小室部份。將下方小室部份（7 〇)推越過彈簧小室。在彈簧小室中的是帶霧化液體（7 2)的可替換貯存容器（7丨）。將貯存容器用塞子（7 3 )封住，經過塞子該中空活塞就能插入貯存容器中並且將其末端浸在該液體中（活性物質溶液的供鲁應）。機械檯子的轉韩（7 4)裝設在彈簧小室的蓋子裡，在面向 _ 上方小室部份的轉軸末端是驅動小齒輪（75)。滑動器（76) 就位在轉軸上。以上說明的喷霧器適用於喷霧根據本發明的水溶液製備物以產生適用於吸入的喷霧劑。若根據本發明的調配物是利用以上說明的方法 (Respimat®)進行喷霧，則其遞送量應該等於一個定義量，在至少97%而較好是至少98%的吸入器操作（噴灑動作）_ 中，耐受性不大於此量的2 5 %，較好是2 0 %。較好是在每一動作中遞送介於5和3 0毫克之間的調配物，最好是介於^ 和2 0毫克之間的調配物做為定義量。然而根據本發明的調配物亦可藉由除了以上說日月方去以外的吸入器工具進行喷霧，例如：噴射氣流吸入器。因而，在還有一方面，本發明係關於如以上說明之人 * σ 推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式的醫藥組合物，；》/ -33- 200400036

(29) 合物與適用於施用這些調配物的裝置合併，較好是與 R e s p i m a t ®結合。較好是本發明係關於不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液，其特徵在於活性物質1_和2_的組合物與已知名為R e s p i m a t ®的裝置結合。此外，本發明係關於以上提到之用於吸入的裝置，較好是Respimat®，特徵在於含有如本專利說明書先前說明之根據本發明不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液。根據本發明不含推進劑的可吸入溶液或懸浮可呈濃縮物或可立即使用之經消毒的可吸入溶液或懸浮液，以及經設計用於Res pirn at®之以上提到的溶液或懸浮液。立即可適用的調配物可從濃縮物產生，例如藉由添加等張的鹽水溶液。立即可使用之消毒的調配物可使用能量操作的固定或可攜帶喷霧器施用之，該喷霧器係藉由超音波或以 Venturi原理或其他原理產生的Μ縮氣體方式產生可吸入的喷霧劑。因此，在另一方面，本發明係關於如本專利說明書先前說明之不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液形式之醫藥組合物，其形式為濃縮物或可立即使用的調配物與適用於施用這些溶液的裝置組合，其特徵在於該裝置為能量操作的自由站立或可攜帶之喷霧器，該喷霧器係藉由超音波或以 Venturi原理或其他方法產生的壓縮氣體方式產生可吸入的喷霧劑。以下的實例係藉由實例更詳細地說明本發明，而非將本發明的範疇限制在以下的具體實例中。 •34- 200400036 (30) 起始材料溴化提歐脫平用於以下調配物實例之溴化提歐脫平可以如歐洲專利申請案第4 1 8 7 1 6 A 1所說明的方法得到。為了製備根據本發明的可吸入粉末，亦可使用晶體狀的溴化提歐脫平單水合物。這種晶體狀的溴化提歐脫平單水合物可藉由以下說明的方法得到。在一個適當的容器之中，將1 5.0仟克的溴化提歐脫平放 φ 置在2 5.7仟克的水中。將混合物加熱至8 0 _ 9 0 °C並在固定溫度下攪拌直到形成澄清的溶液。把用水濕潤過的活性碳， (0.8仟克）懸浮在4.4仟克的水中，將此混合物添加到含有溴化提歐脫平的溶液中並將所得到的混合物用4.3仟克的水潤洗。將從而得到的混合物在8 0 - 9 0 °C攪拌至少1 5分鐘然後經由一個被加熱過的濾器過濾到預熱至外部溫度為 70°C的裝置中。將此濾器用8.6仟克的水潤洗。將裝置裡的内容物以每20分鐘冷卻3-5°C的方式冷卻至20-2 5 t的 _ 溫度。利用冷水將裝置進一步冷卻至1 0-1 5 t，藉由攪拌至少另一小時使結晶完全。利用抽吸過濾乾燥器分離出晶體，把分離出的晶體糊狀物用9公升的冷水（1 0_ 1 5 t )和冷的丙酮（1 0 -1 5 °C )沖洗。將所得的晶體在2 5 t氮氣流下乾燥經兩小時。產率：13.4仟克溴化提歐脫平單水合物（理論值的86%)。將所得之晶體狀的溴化提歐脫平單水合物藉由已知方法予以微米化以製備形式為平均顆粒大小等於根據本發 -35- 200400036

(31) 明之特定指示的活性物質。為了製備本發明的範疇中提到而在本技藝中尚未知的化合物i : I·) 4-[(3 -氣-4_氣-苯基）胺基]-7-{3-[4-(2-ϊ同基-四氣咬喃 -4-基）六氮ρ比ρ井-1-基]-丙氧基}-6-[(乙細基幾基）胺基]-峻口坐口林將166毫克丙烯酸和0.77毫升三乙胺溶於10毫升四氫呋喃之混合物在乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻至-5 0 °C，並與溶於 4毫升四氫呋喃之1 7 5微升丙烯酸氯的溶液合併。將反應混合物在此溫度濃拌4 5分鐘。然後在2 0分鐘内滴加4 2 7毫克 4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-7-{3_[4-(2-酮基-四氫呋喃-4-基）六氫峨呼-1 -基]-丙氧基}-峻σ坐17林溶於1 0毫升四氫咬喃的溶液。然後容許該反應混合物緩緩回溫至〇 °c，且在此溫度下攪拌直到反應完全。然後將之與冰水合併形成黏稠的沉澱物。將此用乙酸乙酯/甲醇徹底萃取數次。將合併相用飽和的氯化納溶液沖洗，以硫酸鎮乾燥並予蒸發。將微黃色樹脂狀的粗產物經矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇（9 5 :5)做沖提劑以層析法純化。產率：148毫克（理論值的31%)

Rf值：0.4 5(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 0.1) 質譜（ESI + ) : m/z=5 67，5 69 [M-H] + 以下化合物係以相似於I)的方法製得： 4-[(3-氯-4 -說-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-S同基-四氫咬 -36- 200400036

(32) 喃-5-基）羰基]六氫吡畊- l-基}-乙氧基）-6-[(乙烯基羰基）胺基]-p奎唾淋

Rf值：0.4 6(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 ： 0.1) 質譜（ESI + ): m/z = 581，583 [Μ·Η] + II·) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[3-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎p林-4-基）-丙氧基]-6-[(乙細基綠基）胺基]-峻唾淋在氮氣氛圍下將〇 · 4 7亳升三乙胺添加到1 0 1亳克丙烯酸溶於5毫升四氫呋喃的溶液中。將此混合物在乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻至-大約-5 0 °C，並與溶於3毫升四氫呋喃之1 1 9 毫克丙烯酸氯合併，形成無色的沉澱物。將懸浮液在此溫度另外攪拌大約一小時。然後在-55 °C滴加240毫克6-胺基 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[3-[(2,2-二甲基-6·酮基-嗎啉-4-基）·丙氧基]-喹唑啉溶於7毫升四氫呋喃的溶液。將此反應混合物緩緩加熱至-3 0 °C。在大約一小時以後用冰/ 氯化鈉冷卻浴置換乾冰/丙酮冷卻浴。然後使反應混合物升溫至大約0 °C。反應一完全即將反應混合物與水和二氯甲烷合併，用氫氧化鈉溶液使其變成鹼性。再次用二氯甲烷和少許甲醇對分出的水液相進行萃取。把合併的有機萃取液用水沖洗，予以乾燥並且蒸發掉水分。把留下來的黃色樹脂經矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇（9 8 : 2)做沖提劑予以層析法處理。把所希望的產物與少許三級丁基曱醚攪拌，把細晶體狀的沉澱物用吸出法過濾，再次用許三級丁基甲醚沖洗並且在5 0 °C真空中乾燥。 -37- 200400036 (33) __議蒙產率：160毫克（理論值的60%)

Rf值：0.42(矽膠，二氯甲烷/甲醇= 95: 5) 質譜（ESI + ) : m/z = 5 26，5 2 8 [M-H] + 以下化合物係以相似於11.)的方法獲得： (1) 4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6 -甲基-2-S同基_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喹唾啉 »

Rf值：0.3 2(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95 : 5) 質譜（ESI + ) : m/z = 498，500 [Μ-Η]+ φ' (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6 -甲基-2-酮基- 嗎啉-4-基）-丁_氧基]-6_[(乙烯基羰基）胺基]喹唑啉，

Rf值：0.3 0(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95 : 5) 質譜（ESI + ) : m/z = 5 5 0，5 52 [M + Na] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6 -甲基-2-酮基-嗎啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喹唑啉質譜（ESI + ) : m/z = 5 26，52 8 [M-H] + III·) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[4-(N，N-二乙胺基）-1- φ 酉同基-2-丁細-1-基]胺基]-7-¾丙基甲氧基-ρ奎嗤ρ林在室溫下將0.6 7毫升草醯氯和一滴二甲基甲醯胺添加到4 ·溴-2 - 丁烯酸6 4 0毫克溶於1 0毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌大約另外半小時直到氣體的產生終止。利用旋轉式蒸發器在真空下去除所形成的酸氯化物中之大量溶劑。然後把粗產物溶解在1 0毫升二氯曱烷中並且當以冰浴冷卻時滴加到6 -胺基· 4 - [( 3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-7-環丙基甲氧基喹唑啉1.00公克和修尼希（HUnig) -38- (34) (34)200400036 驗1 · 6 0耄升溶於四氫吱喃5 〇毫升的混合物中。將該反應混合物在冰浴中攪拌1 .5小時並在室溫下再攪拌兩小時。然後添加二乙胺2.9 〇毫升並將混合物在室溫下攪拌2.5天。為了將反應回收，將反應混合物過濾並將濾液蒸發。用層析術經由矽膠管柱以乙酸乙酯/甲醇（1 9 : 1)沖提使燒瓶中的殘留物被純化。產率：5 5 0亳克（理論值的40%)]

熔點·· 1 1 4 °C 質譜（ESI + ) : m/z = 498，5 00 [M + H] + 以下化合物孫以相似於111.)的方法獲得· (1) 4_[(3-氯·4-氟-苯基）胺基]也 V馬啉_4-基）-1·酮基 -2-丁烯·ΐ-基]胺基卜7_環丙基甲氧基1奎嗅琳 Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 〇質譜（ESI + ) : m/z = 510，512 [Μ·Η] + (2) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]·6-{[4、（ν vr V m-二甲胺基）-1- a同基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧其 ^ A I _喳唑啉熔點：1 3 7 °c 質譜（ESI + ) : m/z = 470，472 [M + H] + (3) 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4气啤# V馬啉基）-1-酮基 -2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基_嗜唾琳 Rf值：0.37(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: i) 質譜（ESI + ): m/z = 488 [M + H] + (4) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4“賊 ^ k馬啉·4-基）-1-酮基 •2 -丁稀-1-基]胺基}-7-壞戊氧基-p奎。坐琳 -39- 200400036

(35)

Rf值：0·35(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 5 02 [M + H] + IV·) 4-[(3-甲基-苯基）胺基]-6-[(4 {N-[(乙氧基羰基）甲基 ]-N -甲胺基}-l-S同基-2 -丁細-1-基）胺基]-7-甲氧基-峻σ坐琳在室溫下將〇. 8 6毫升草醯氯和一滴二甲基甲醯胺添加到4-溴-2-丁稀酸842毫克溶於15亳升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌大約另外半小時直到氣體的產生終止。利用旋轉式蒸發器在真空下去除所形成的酸氯化物中之大量溶劑。然後把粗產物溶解在1 0毫升二氯甲烧中並且當以冰-浴冷卻時滴加到6 -胺基-4 - [(3 -甲基苯基）胺基]-7 -甲氧基-喹唑啉1.0公克和修尼希（Hiinig)鹼2.0毫升溶於四氫呋喃5 0毫升的混合物中。將該反應混合物在冰浴中攪拌2小時並在室溫下再攪拌2小時。然後添加6.7毫升修尼希（H ti n i g)驗、5 · 4 8公克肌胺酸乙醋的鹽酸鹽和3毫升二甲基甲醯胺，並將整體在室溫下攪拌至隔夜。為了將反應回收，利用旋轉式蒸發器將反應混合物蒸發並使燒瓶中的殘留物在7 5毫升乙酸乙酯和7 5毫升水之間進行分布。用水和飽和的食鹽溶液沖洗有機相，以硫酸鎂乾燥並予蒸發。用層析術經由矽膠管柱以二氯甲烷/甲醇（2 0 : 1)沖提以純化燒瓶中的殘留物。產率：3 26毫克（理論值的20%)]

熔點：1 2 2 - 1 2 4 °C 質譜（ESI + ) : m/z = 464 [M + H] + 以下化合物係以相似於IV.)的方法獲得： -40- 200400036

(36) 4-[(3 -氯-4 -就-苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基幾基）-乙基]-N-[(乙氧基羰基）曱基]胺基}-1-酮基-2-丁烯-1-基）胺基]-7 -壞丙基〒乳基-峻σ坐琳 R f值：0 · 6 2 (氧化ί呂，環己烧/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（El) : m/z = 627，629 [Μ] + V.) 4-[(3 -氯-4 -氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2 -甲氧基甲基 -6 - S同基-嗎。林-4 -基）-1 - 3同基-2 - 丁炸-1 -基]胺基} - 7 · $展丙基曱氧基-峻峻p林將4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(4-{N-[(乙氧基叛基）_ 甲基]-N-((R)·_2 -1¾基-3 -甲氧基-丙基）-胺基} -1 - S同基-2- 丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉95 0毫克和甲磺酸 1 9 5微升溶於乙腈1 0亳升的溶液迴流大約4小時。為了將反應回收，因此使反應混合物在冰水浴中冷卻，與7 5毫升乙酸乙酯和2 5毫升飽和碳酸氫鈉溶液合併並且劇烈攪拌1 0 分鐘。把有機相分出，用飽和碳酸氫納溶液和飽和氯化鈉溶液沖洗並以硫酸鎂乾燥。在真空中把溶劑蒸餾除掉，留下微褐色的泡沫。產率：610亳克（理論值的69%)

Rf值：0.55(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 570，572 [M + H] + VI·) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-6 -甲基-2-酮基 -嗎淋-4 -基）-1 - S同基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基曱氧基- 口奎口坐口林將4-[(3_氯-4 -氟-苯基）胺基]·6·[(4-{Ν[(三級丁氧基羰 200400036

基）甲基]-N-((S)-2 -經基-丙-1 -基）-胺基} -1 -闕基-2- 丁炸 -1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉700毫克和對-苯磺酸水合物2 2 8毫克溶於乙腈2 0毫升的混合物迴流5小時。接著，另外再加入2 0 0毫克對-苯磺酸水合物並將混合物再次回流5小時為了將反應回收，因此把反應混合物蒸發至乾。使稍瓶中的殘留物分配於乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液之間。把有機相分出，用飽和碳酸納溶液、水和飽和氯化鈉溶液沖洗，用硫酸鎂乾燥之並予蒸發至乾。藉由在1 5毫升乙醚中攪拌使油狀的殘留物結晶。

熔點：1 7 3 -1 7 5 °C 質譜（ESI + ) : m/z = 540，542 [M + H] + 以下化合物係以相似於VI ·)的方法獲得： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-酮基-嗎 P林-4 -基）-1 - g同基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲乳基-峻ϋ坐琳 Rf值：0.54(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 540，542 [M + H] + (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2_酮基-嗎p林_ 4 _基）-1 · 3同基-2 _ 丁細-1 _基]胺基}-7-[(S)·(四氮咬喃 -3 -基）氧基]-p奎唾p林 (該反應是在乙腈中與甲磺酸一起進行的）

Rf值：0.38(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 5 5 6，5 5 8 [M + H] + VII.) 4-[(3->臭-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6·甲基-2 - S同基-嗎淋 -4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉 -42- 200400036 (38) 將9 0微升甲磺酸添加到4-[(3-溴-苯基）胺基]-6-[(2-{N [(二級丁氧基幾基）甲基]-N-((S)-2-經基-丙基）-胺基}-乙氧基）-7 -甲氧基-喹唑啉3 8 0毫克溶於乙腈8毫升的溶液中。將反應混合物迴流大約3小時，然後添加另一當量的甲磺酸並繼續迴流直到反應完全。為了將反應回收，因此將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並且以飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液沖洗。用硫酸鎮使有機相乾燥並在真空中予以蒸乾。將燒瓶中的殘留物與乙醚攪拌並予抽吸過濾。得到的標題化合物為白色固體。產率：280毫克（理論值的85%)

熔點：1 9 0 °C 質譜（ESI + ) : m/z = 485，487 [M-H] + 以下化合物係以相似於VII.)的方法獲得： 4-[(3 -氣_4_氣-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基 2 -酉同基-嗎琳 -4-基）-乙氧基]-7-曱氧基-口奎σ坐淋 (該反應是在乙腈中與三氟乙酸一起進行的）

熔點：2 1 2 - 2 1 3 °C 質譜（ESI + ) : m/z = 461，463 [M + H] + VIII·) 4-[(3 '氯-4-氟-苯基）胺基]-6-( {4-[N-(2 -甲氧基-乙基） -N _甲基-胺基]-1-嗣基-2 -丁細- l-基}胺基）-7-¾丙基曱氧基-p奎峻琳將4.7 0毫升草醯氯滴加到溴化巴豆酸4.5 0公克溶於二氯甲烷60毫升的溶液中。然後添加一滴N，N-二甲基曱醯胺。大約3 0分鐘以後氣體終止產生，則將反應混合物在旋 -43- 200400036

(39) 轉式蒸發器中蒸乾。把粗製的溴化巴豆酸氯化物溶於3 0 宅升'一氣甲烧並在冰浴冷卻下滴加到4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6 -胺基-7 ·環丙基甲氧基-喹唑啉7.0 0公克和修尼希 (Htinig)驗10.20毫升溶於150毫升四氫嗅喃的溶液中。在冰浴冷卻下將反應混合物攪拌大約1 .5小時，並在室溫下再攪拌2小時。然後添加N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲胺5.20 公克，並將反應在室溫下攪拌至隔夜。為了將反應回收，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並且用水徹底沖洗。用硫酸鎂使有機相乾燥並予蒸發至乾。用層析術經由矽膠管柱先以乙酸乙酯而_後以乙酸乙酯/甲醇（1 9 : 1)做為沖提劑純化粗製的產物。產率：5.07毫克（理論值的51%) 質譜（ESI + ) : m/z = 5 12，5 14 [M-H] +

Rf值：0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) 以下化合物係以相似於VIII.)的方法獲得： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[4-(N，N-二甲胺基）-1-酉同基-2-丁烯-1-基]胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉質譜（ESI + ) : m/z = 4 82，4 84 [M-H] +

Rf值·· 0.11(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : 1) (2) 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2 -甲氧基-乙基）-胺基）-1-3同基-2-丁炸-1-基]胺基}-7 -壞丙基甲氧基-口奎σ坐P林質譜（ESI + ) : m/z = 5 3 2 [Μ-Η] +

Rf值：0.4 0(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) -44- 200400036 (40) (3) 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基） -N -乙基-胺基]-1-S同基-2-丁炸-1-基}胺基）-7 -壞丙基甲乳基-峻σ坐淋質譜（ESI + ) : m/z = 502 [M-H] +

Rf值：0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (4) 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]·6-({4_[Ν-(2 -曱氧基-乙基） -Ν -甲基-胺基]-1-嗣基-2-丁稀- l- 基}胺基）-7-¾丙基甲氧基-p奎。坐琳質譜（ESI + ) : m/z = 48 8 [M-H] +

Rf值：0.2 5(矽_膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (5) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫呋喃-4-基） -N ·甲基-胺基]-1-闕基-2-丁細- l-基}胺基）-7-¾丙基甲氧基-峻峻琳質譜（ESI + ) : m/z = 5 14 [M-H] +

Rf值：0.15(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (6) 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酉同基-2-丁稀·1_基]胺基}-7-((R)-四氮咬喃-3 -基氧基）-ρ奎口坐淋質譜（ESI + ) : m/z = 486，48 8 [M + H] + (7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-((S)-四氫峡喃-3 -基氧基）-口奎口坐口林質譜（ESI + ) : m/z = 486，48 8 [M + H] +

Rf值：0.4 5(矽膠，二氯曱烷/甲醇=5 : 1) -45- 200400036

(41) (8) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基） -N -甲基-胺基]-1-嗣基-2-丁細- l- 基}胺基）-7-¾戍氧基-p奎 σ坐淋質譜（ESI + ) : m/z = 5 2 8，5 3 0 [Μ-Η] + 1^值：0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9:1) (9) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-(Ν-環丙基-Ν-甲基胺基）-1 -嗣基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞戍氧基-ρ奎唾淋質譜（ESI + ) : m/z二508，510 [Μ-Η] +

熔點：1 4 0 °C (1〇)4-[(3-氯，4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(1>1-二甲胺基）-1-3同基-2-丁細-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氮咬喃-2-基）甲氧基] 口奎cr坐P林質譜（ESI + ) : m/z = 500，502 [M + H] +

熔點：1 1 0 -1 1 2 °C (11) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酉同基-2-丁婦-1-基]胺基}-7-[(S)-四鼠咬喃-2-基）甲氧基]_ 口奎σ坐口林質譜（ESI + ) : m/z = 500，502 [M + H] +

Rf值：0.23(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 0· 1) 根據本發明包含]_和1兩種成分之某些尤佳的調配物說明於後，但並非將本發明的核心限制於該調配物。調配物實例可吸入粉末： -46- 200400036 (42)

成分微克/每個膠囊溴化提歐脫平 10.8 E G F R激酶抑制劑2_ 3 5 00 乳糖 3489.2 總量 7000 2) 3) 成分微克/每個膠囊溴化提歐脫平 2 1.7 EGFR激酶抑制劑1 3 000 乳糖 3 97 8.3 總量 7000 成分微克/每個膠囊溴化提歐脫平X H20 22.5 EGFR激S聲抑制劑 5 000 乳糖 4022.5 總量 1 0000 -47- 200400036 (43) 成分微克/每個膠囊溴化提歐脫平X η2 ο 22.5 EGFR激酶抑制劑2_ 5 000 乳糖 1977.5 總量 7000 5) 成分微克/每個膠囊溴化提歐脫平X H2〇 22.5 EGFR激酶抑制劑i 5000 總量 5022.5 圖式代表符號說明 1 小室 2 窗口 3 艙板 4 屏蔽室 5 屏蔽 6 吸入用作箱 7 釘子 8 彈簧 9 按姐 10 軸 -48- (44) (44)

蓋子嘴狀零件氣流孔道上方小室部份幫浦小室支架噴嘴本體渡器動力起跳突緣中空活塞活門本體封蠟塞子塞子關鎖成員支架啟動鈕嘴狀零件保護蓋彈簧小室壓縮彈簧咬住拖曳下方小室部份可替換貯存容器 -49- 200400036

(45) 72 液體 73 塞子 74 轉軸 75 驅動小齿輪 76 滑動器 -50-

Claims

200400036 拾、申請專利範圍 1· 一種醫藥組合物，其特徵在於包含一種或多於一種抗膽鹼劑⑴合併一種或多於一種EGFR激酶抑制劑£2丄，視需要為鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋體的形式，其視需要為媒合物或水合物的形式且視需要與醫藥上可接受的賦形劑合併。 2·根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其特徵在於活性成份L和共同存在於單一調配物中或在兩種分開的調配物中。 3.根據申請專範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於活性成份k係選自包含提歐脫平 (tiotropium)鹽、阿克西脫平（oxitropium)鹽或伊普拉脫平（ipratropium)鹽的組群，較佳為提歐脫平（tiotropium) 鹽〇 4·根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於活性成份！_係以氯化物、溴化物、破化物、曱磺酸鹽或甲基硫酸鹽的形式存在，較佳為以溴化物的形式存在。 5.根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於活性成份2_係選自： 4-[(3-氣-4 -亂-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-嗣基-四鼠咬喃-5-基）幾基]-六氮p比喷-1-基}-乙氧基）-6-[(乙細基羰基）胺基]-喹唑啉， 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-7-[2-((8)-6-甲基-2-3同基-嗎 200400036

p林-4-基）-乙氧基]-6-[(乙細基綠基）胺基]-峻σ坐琳， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((11)-6-甲基-2-嗣基-嗎琳-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙豨基幾基）胺基]-ρ奎唾淋， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4 ((S)-6 -甲基-2-酮基-嗎啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑啉， 4-[(3 -氯-4 -氣-苯基）胺基]·6-{[4-(嗎淋-4 -基）-l-S同基 -2 -丁細-1-基]胺基}-7-壞丙基甲乳基-ρ奎哇琳’ 4-[(3 -氯-4_氣-苯基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν_二乙胺基）-1-酉同基-2-丁稀-1-基]胺基}-7·環丙基甲氧基-峻°坐淋’ 4-[(3-氯-4:氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁細-1-基]胺基}-7 -5哀丙基甲氧基-p奎0坐p林， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基）_ 乙基]-N-[(乙氧基魏基）甲基]胺基}-1-3同基-2-丁炸-1· 基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， 4[(R)-( 1 -苯基-乙基）胺基]-6-{ [4-(嗎117林-4-基）-1 - 3同基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基·喹唑啉， 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6·{[4-(嗎淋-4-基）-1 -綱基 -2 -丁細-1-基]胺基}-7-壞戍氧基奎唾淋’ 4-[(3-氯-4 -氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -曱基-2 -酋同基_ 嗎？林-4 ·基）-1 - S同基-2 _ 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基-峻吐琳， 4-[(3 -氯-4 -氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-酉同基· 嗎琳-4·基）_1_嗣基-2-丁細'-1-基]胺基}-7-[(S)-(四鼠咬喃-3 -基）氧基]-喹唑啉， 200400036

4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-2 -甲氧基曱基- 6-酉同基-嗎琳-4-基）-1-3同基-2-丁你-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-峻嗤p林， 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基- 2-S同基-嗎 p林-4 -基）-乙氧基]-7-曱氧基-ρ奎ϋ坐琳’ 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6·({4-[Ν-(2·甲氧基-乙基） -Ν-甲基-胺基]-1-嗣基-2-丁細- l- 基}胺基）-7-¾丙基曱氧基-4 σ坐淋， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν_二甲胺基）-1-酮基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-壞戍基氧基奎11 坐淋’ 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙- (2 -甲氧基-乙基）-胺基）-1-嗣基-丁稀-1-基]胺基}-7-壞戍基乳基奎唾淋， 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4_[N-(2 -甲氧基-乙基） -N -乙基-胺基]-1 - S同基-2 - 丁細-1 -基}胺基）-7 -壞丙基甲氧基-π奎峻琳， 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基·乙基） -N-甲基-胺基]-1-酉同基-2-丁細- l- 基}胺基）-7-¾丙基甲氧基-峻0坐淋， 4-[(R)-(l·苯基·乙基）胺基]-6·({4-[Ν-(四鼠咬喃-4 -基） -Ν -曱基-胺基]-1 - Ϊ同基-2 - 丁細-〗-基}胺基）-7 -壞丙基甲氧基-ρ奎嗤琳， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）-1-酮基-2 -丁婦-1-基]胺基}_7-((R)-四氫咬喃-3-基氧基）-口奎 200400036 口坐淋， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν,Ν-二甲胺基）-1-酮基-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹订坐p林， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基}-Ν -甲基-胺基）-1 -酮基-2 - 丁烯-1 -基}胺基）-7 -環戊氧基-喹唑琳， 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν·ί辰丙基-Ν -甲基-胺基）-1-酸J基-2 -丁細-1-基]胺基}-7-壞戍氧基-峻吐？林’ 4-[(3-氯-4:氟苯基）胺基]-6-{[4_(叱1^-二甲胺基）-1-酮基-2-丁烯-1·基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2_基）甲氧基] -p奎口坐U 林， 4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(1〜二甲胺基）-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基] -口奎σ坐口林， 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]-7- 甲氧基-峻嗤琳， 4-[(3 -乙炔-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基）-喳订坐Ρ林， 4-[(3 -氯-4-就苯基）胺基]-7-[3-(嗎淋-4 -基）-丙氧基] -6 ·[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉， 4-[(R)-(l·笨基-乙基）胺基]-6-(4·羥基-苯基）-7Η-^咯基[2,3-d]嘧啶， 3-氰基- 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基） 200400036

-1 -酮基-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -乙氧基-喹唑啉， 4-{[(3-氯-4-(3-氟-芊基）-苯基）胺基]-6-(5-{[(2-甲磺基 -乙基）胺基]甲基}-呋喃-2 -基）p奎唾啉’ Cetuximab，Trastuzumab ’ ABX-EGF 和 Mab ICR-62 ’ 視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。 6.根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於活性成份2係選自： 4-[(3·氯-4 -氟-苯基）胺基]_7-(2-{4-[(S)-(2-酮基-四氫呋喃-5-基）羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙氧基）-6-[(乙烯基羰基）胺基]=p奎唑淋， 4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-7_[2_((S)-6 -甲基-2-酮基-嗎啉-4 -基）-乙氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉， 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-7_[4-((R)-6 -甲基-2-酮基-嗎啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉， 4-[(3·氯-4·氟-苯基）胺基]_7-[4-((S)-6 -甲基酮基-嗎琳-4 ·基）-丁氧基]-6 -[(乙婦基魏基）胺基]-P奎峻琳’ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜7_[仁（2,2·二甲基_6-酮基-嗎啉_4_基）-丁氧基]-6·[(乙烯基羰基）胺基]奎唑啉， 4·[(3·氯_4-氟_苯基）胺基]_6_[4_(嗎啉基）-卜酮基·2_ 丁烯-1 -基]胺基]-7 -環丙基甲氧基-峻唑啉， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6_《[4_(ν，Ν-二乙胺基）-卜銅基_ 2 - 丁烯-1 -基]胺基卜7 -環丙基甲氧基_ ρ奎唑4， 4-[(3 -氯-4-鼠笨基）胺基]_6_{[4-(ν，Ν-二甲胺基）-卜酉同基-2- 丁稀-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-pr奎峻琳， 200400036

4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基幾基）-乙基]-N-[(乙氧基羰基）甲基]胺基}-1-酮基-2-丁烯-1-基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-酮基 -2 -丁細-1-基]胺基}-7 -壞丙基甲氧基-峻σ坐p林’ 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎琳-4 -基）-1-嗣基 -2 -丁細-1-基]胺基-壞戍乳基-峻嗤p林’ 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-嗣基-嗎琳-4 -基）-1 - ί同基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基-ρ奎σ坐Ρ林， 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-( {4-[雙- (2 -甲氧基-乙基）胺基]同基-2-丁細- l- 基}胺基）-7-¾丙基甲氧基奎 σ坐淋’ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-酮基-嗎^林-4 -基）-1 - 3同基-2 - 丁炸-1 -基]胺基}-7_[(S)-(四鼠口夫喃-3 -基）氧基]-峻。坐p林’ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-酉同基-嗎淋-4 -基）-1 ·嗣基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壞丙基甲氧基σ坐琳， 4-[(3 -氯-4·氣-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基-2-酉同基-嗎啉-4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉， 4-[(3·氯-苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -曱氧基-乙基） -N -曱基-胺基]-1-酮基-2-丁烯- l-基}胺基）-7_環丙基甲氧基-峻吐p林， 200400036 f顆t厕、、、，？：、、、、' K'O W 4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）-1-嗣基-2 - 丁烤-1-基]胺基}-7 -壞戍基乳基-p奎σ坐琳》 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-2 -甲氧基甲基- 6-酉同基-嗎淋-4-基）-l-S同基-2-丁細-1-基]胺基}-7 -壞丙基甲氧基-峻唾4， 4-[(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(11^-雙-(2-甲氧基-乙基）-胺基-1-嗣基-2-丁細-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基-P奎17坐淋， 4-[(R)-(l-苯基·乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基） -N -乙基-胺—基]-1-酮基-2-丁烯- l- 基}胺基）-7-環丙基曱氧基-峡唾琳， 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N_(2 -甲氧基-乙基） -N -甲基-胺基]-1-@同基-2-丁細- l- 基}胺基）-7 -壞丙基甲氧基-峻吐淋， 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氮咬喃-4·基） -N -甲基-胺基]-1-S同基-2-丁細- l- 基}胺基）-7 -環丙基曱氧基—奎唾琳， 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基-2-丁細-1·基]胺基}-7-((R) -四鼠咬喃-3-基氧基）-峻 σ坐淋， 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(扎1二甲胺基）-1-酮基-2 -丁細-1-基]胺基}-7-((S)-四鼠咬喃-3-基氧基）-口奎唾淋， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基·乙基） 200400036

-N -甲基-胺基]-1-嗣基-2-丁稀- l- 基}胺基）-7 -環戍氧基 -口奎峻淋 » 4-[(3 -氣-4-亂苯基）胺基]-6-{[4-(N·?^丙基-N -甲基-胺基）-1 - S同基-2-丁細-1-基]胺基}-7-壞戍氧基-p奎唾p林’ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(义.二甲胺基）-1-酮基-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基 ]-pr奎α坐17林， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(叱1^-2-二甲胺基）-1-酉同基-2-丁細-1-基]胺基}_7-[(S)-(四氮咬喃-2-基）甲氧基]-p奎0坐P林·， 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-6-[(4-二甲胺基-環己基）胺基]-嘴σ定基[5，4 - d ]喊σ定和 4-[(3 -氯-4·氣苯基）胺基]-6-[3-(嗎p林-4 -基）-丙氧基]-7_ 甲氧基-喹唑啉，視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。 7.根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於活性成份係選自： 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6 -甲基-2_酮基-嗎 p林-4-基）-丁乳基]-6-[(乙細基魏基）胺基]奎哇淋’ 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6 -曱基-2-酮基-嗎啉-4_基）_ 丁氧基]-6·[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉， 4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-7-(2-{4_[(S)-(2-酮基四氫呋喃-5-基）魏基]-六鼠峨呼-1-基}-乙氧基）-6-[(乙細基罗炭基）胺基]-喳唑啉， 200400036

4-[(3_氣-4-氣-苯基）胺基]-7-[2-((8)-6-甲基-2-3同基-嗎 p林-4-基）-乙乳基]-6-[(乙婦基幾基）胺基]奎唾淋’ 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基）-乙基]-N-[(乙氧基羰基）甲基]胺基}-1-酮基-2-丁烯-1-基）胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， 4[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎淋-4-基）-1_闕基 -2 -丁卸·1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-p奎σ坐淋， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，視需要以其生理上可接受的酸加成鹽的形式存在。 8. 根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於1_和2_的重量比是在1 ·· 8 0 0至2 0 : 1的範圍，較佳為在1 : 6 0 0至1 0 : 1的範圍。 9. 根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於單一施用藥劑相當於1 000至1 00 000微克，較佳為1 500至5 00 00微克活性成分1_和之組合的劑量。 10. 根據申請專利範圍第1項及第2項之一的醫藥組合物，其特徵在於其呈適用於吸入之調配物的形式。 11. 根據申請專利範圍第1 〇項的醫藥組合物，特徵在於其為選自可吸入粉末、含推進劑的計量喷霧劑和不含推進劑的可吸入溶液或懸浮液之調配物。 12. 根據申請專利範圍第11項的醫藥組合物，特徵在於其為包含1_和而與適當之生理上可接受的賦形劑混合之可吸入粉末，該賦形劑係選自單醣、雙醣、募醣和多 200400036

醣，聚醇類、鹽類，或該等賦形劑的混合物。 13. 根據申請專利範圍第1 2項的醫藥組合物，特徵在於其為可吸入粉末，該粉末包含的賦形劑具有達2 5 0微米之最大平均顆粒大小，較佳為介於1 0和1 5 0微米。 14. 根據申請專利範圍第1 1項的醫藥組合物，特徵在於其為僅包含活性物質1_和i之可吸入粉末。

15. —種膠囊，特徵為包含根據申請專利範圍第1 2、1 3或 1 4項之醫藥組合物。 16. 根據申請專利範圍第1 1項的醫藥組合物，特徵在於其為包含溶解或分散形式之]_和的含推進劑之可吸入喷霧劑。

17. 根據申請專利範圍第1 6項的醫藥組合物，特徵在於其所包含之含有推進劑的可吸入喷霧劑以烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷或鹵化烴如甲烷、乙烷、丙烷、丁烧環丙烧或環丁烧之氯化的和/或氟化的衍生物作為推進劑氣體。 18. 根據申請專利範圍第1 7項的醫藥組合物，特徵在於該推進劑氣體是TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，較佳為TG 134a、TG227或其混合物。 19. 根據申請專利範圍第1 6、1 7或1 8項的醫藥組合物，特徵在於其視需要包含一種或多於一種選自辅助溶劑、穩定劑、介面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑的其他成分和調整p Η之方法。 20. 根據申請專利範圍第1 6至1 9項之一的醫藥組合物，特 -10- 200400036 補_|薩徵在於其包含高達5 %重量比的活性物質1_和/或2。 21. 根據申請專利範圍第1 1項的醫藥組合物，特徵在於其為不含推進劑之可吸入溶液或懸浮液，其包含水、乙醇或水和乙醇的混合物做為溶劑。 22. 根據申請專利範圍第2 1項的醫藥組合物，特徵在於其為ρ Η值是2 - 7，較佳為2 - 5的可吸入溶液或懸浮液。 23. 根據申請專利範圍第22項的醫藥組合物，特徵在於pH 值係藉由酸的方法來調整，該酸選自鹽酸、氫溴，酸、硝酸、硫酸、抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二故、琥珀酸、胡延索酸、乙酸、甲酸、和丙酸或其混合物。 24. 根據申請專利範圍第2 1至23項之一的醫藥組合物，特徵在於其視需要包含其他輔助溶劑和/或賦形劑。 25. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組合物，特徵在於其所包含做為輔助溶劑的成分含有氫氧基或其他極性基團，例如醇類一尤其是異丙醇，二醇類一尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類及聚氧乙烯脂肪酸酯類。 26. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組合物，特徵在於其包含介面活性劑、安定劑、錯化劑、抗氧化劑、和/或保存劑、風味劑、藥理學上可接受的鹽類和/或維生素做為賦形劑。 27. 根據申請專利範圍第26項的醫藥組合物，特徵在於其包含乙二胺四乙酸或一種乙二胺四乙酸鹽，較佳為乙 200400036 酬麵寅: 二胺四乙酸鈉做為錯化劑。 28·根據申請專利範圍第26項的醫藥組合物，特徵在於其包含選自抗壞血酸、維生素A、維生素E和生育g分類之化合物做為抗氧化劑。 29·根據申請專利範圍第2 6項的醫藥組合物，特徵在於其包含選自十六基吡錠氯、烷基二甲基芊基氯化銨、苯甲酸和苯甲酸鹽做為保存劑。 30·根據申請專利範圍第24項的醫藥組合物，特徵在於除 $ 了包含活性物質]_和1及溶劑以外，其只包含烷基二甲基芊基氯化—銨和乙二胺四乙酸鈉。， 31·根據申請專利範圍第24項的醫藥組合物，特徵在於除了包含活性物質1_和2_及溶劑以外，其只包含烷基二甲基卞基氯化錢。 32. 根據申請專利範圍第2 1至2 3項之一的醫藥組合物，特徵在於其為濃縮物或消毒之立即可用的吸入溶液或懸浮液。 # 33. 根據申請專利範圍第1 5項之膠囊在吸入器中之用途，而較佳為在手動吸入器中。 34. 根據申請專利範圍第2 1至23項之一的醫藥組合物，其用於在根據WO 91/14468之吸入器或說明於WO 9 7 / 1 2 6 8 7之附圖6 a和6 b所說明吸入器中進行喷霧。 35·根據申請專利範圍第3 2項之用於在以能量操作、自由站立或可攜帶之喷霧器中進行噴霧的醫藥組合物之用途，該噴霧器係根據V e n t u r i原理或其他原理藉由超音 -12- 200400036

波或壓縮氣體的方法產生可吸入的喷霧劑。 36.根據申請專利範圍第1至2項之一的組合物用於製備治療呼吸道發炎和/或障礙性疾病的醫藥品的用途。 -13-