KR20050016999A - 신규한 항콜린제 및 ｅｇｆｒ-키나제의 억제제를 기초로한 신규한 약물 조성물 - Google Patents

신규한 항콜린제 및 ｅｇｆｒ-키나제의 억제제를 기초로한 신규한 약물 조성물

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KR20050016999A
KR20050016999A KR10-2005-7000257A KR20057000257A KR20050016999A KR 20050016999 A KR20050016999 A KR 20050016999A KR 20057000257 A KR20057000257 A KR 20057000257A KR 20050016999 A KR20050016999 A KR 20050016999A
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Abstract

본 발명은 신규한 항콜린제 및 egfr-키나제를 기초로 한 신규한 약물 조성물 및 당해 조성물의 제조방법 및 호흡기 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 항콜린제 및 ＥＧＦＲ-키나제의 억제제를 기초로 한 신규한 약물 조성물{Novel drug compositions based on novel anticholinergics and inhibitors of EGFR-kinase}
본 발명은 신규한 항콜린제 및 EGFR 키나제 억제제를 기초로 한 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 항콜린제 및 EGFR 키나제 억제제를 기본으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 항콜린제를 하나 이상, 바람직하게는 하나의 EGFR-키나제 억제제(2)와 함께 사용할 경우, 뜻밖의 이로운 치료 효과, 특히, 상승 효과가 기도의 염증 및/또는 폐쇄성 질환의 치료에서 관측될 수 있었다. 상기 상승 효과의 측면에서, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 통상의 방법 중 단일치료에 사용되는 개별 화합물을 사용하는 경우보다 소량의 투여량으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물은 놀랍게도 급속한 활성의 개시 및 또한 활성의 장기 지속 기간 둘 다에 의해 특징화된다. 이는 한편으로는 일단 배합물이 투여되면 환자들이 이들의 상태에 급속한 개선을 경험하게 하며 다른 한편으로는 약물을 이의 장기 지속 효과에 의해 일일 한번만 섭취할 필요가 있음으로서, 환자의 안위적 느낌에 매우 중요하다.
상기 효과는 활성 물질을 단일 활성 물질 제형으로 동시에 투여할 경우 및 또는 2개의 활성 물질을 개별 제형으로 연속적으로 투여할 경우 둘 다에서 관측될 수 있다. 본 발명에 따르면, 2개의 활성 성분을 단일 제형으로 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 영역내에서 사용된 항콜린제는 화학식 1의 염이다.
상기 화학식에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온을 나타낸다.
바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이 사용된다.
가장 바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이 사용된다.
X-가 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 1의 염은 국제 특허 출원 제WO 02/32899호에 공지되어 있다.
본 특허 출원의 영역내에서, 약제학적 활성 양이온에 대한 명시적 언급은 화학식 1'로 표시하여 인식될 수 있다.
일반적으로 화합물 (1)에 대한 임의의 언급은 양이온 (1')에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 영역 내에서, 용어 EGFR 키나제 억제제(이후, 화합물 (2))는 바람직하게는 다음 중에서 선택된 이들 화합물을 나타낸다: 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[ (3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-l-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 세툭시맵(Cetuximab), 트라스투주맵(Trastuzumab), ABX-EGF 및 Mab ICR-62.
바람직한 EGFR 키나제 억제제 (2)는 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6 [(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((S)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-디메틸아미노-사이클로헥실)아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 EGFR 키나제 억제제 (2)가 특히 바람직하다.
본 발명의 영역 내에서 상기한 EGRF 키나제 억제제 (2)에 대한 임의의 언급은 또한 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 대한 언급을 포함한다.
화합물 (2)로부터 형성될 수 있는 생리학적 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가 염은 본 발명에 따라 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산의 염 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따라, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염 중에서 선택된 화합물 (2)의 염이 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물 (1) 및 (2)의 약제학적 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 적합한 캡슐{인할렛(inhalette)} 내로 포장된 적합한 흡입용 분말을 적합한 분말 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 대안적으로, 약물을 적합한 흡입 에어로졸을 적용하여 흡입시킬 수 있다. 이들은 또한 추진제 기체로서 예를 들면, HFA134a, HFA227 또는 이의 혼합물을 함유하는 분말성 흡입 에어로졸을 포함한다. 또한 당해 약물을 화합물 (1) 및 (2)로 이루어진 약제학적 배합물의 적합한 용액을 사용하여 흡입시킬 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 화합물 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 염 (1) 및 하나 이상의 화합물 (2)를 임의로는 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 활성 물질은 단일 제제로 배합될 수 있거나 2개의 개별 제형에 함유될 수 있다. 본 발명에 따르면 단일 제제 중 활성 물질 (1) 및 (2)를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2) 외에, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 특히 바람직한 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2) 외에 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기도의 염증 또는 폐쇄성 질환, 특히 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐고혈압증과 같은 이의 합병증과 알레르기비염 및 비알레르기비염의 치료(단, 동시적 또는 연속적 투여에 의한 EGFR 키나제 억제제를 사용한 치료는 치료적 관점으로부터 금기시되지 않는다)를 위한 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2)을 함유하는 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 (1) 및 (2)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기도의 염증 또는 폐쇄성 질환, 특히 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐고혈압증과 같은 이의 합병증과 알레르기비염 및 비알레르기비염의 치료(단, 동시적 또는 연속적 투여에 의한 EGFR 키나제 억제제를 사용한 치료는 치료적 관점으로부터 금기시되지 않는다)를 위한 치료학적 유효 용량의 상기한 약제학적 조성물 (1) 및 (2)의 배합물의 동시적 또는 연속적 사용에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물 (1) 및 (2)의 활성 물질 배합물에서, 성분 (1) 및 (2)는 이들의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물의 형태 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다.
2가지 활성 물질 (1) 및 (2)가 본 발명에 따르는 활성 물질 배합물에 사용될 수 있는 비율은 다양하다. 활성 물질 (1) 및 (2)는 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)의 선택에 따라, 본 발명의 영역내에 사용될 수 있는 중량비는 각종 화합물의 상이한 분자량 및 이들의 상이한 효능을 기준으로 하여 다양하다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 화합물 (1) 및 (2)를 1:300 내지 60:1, 바람직하게는 1:200 내지 30:1의 범위의 중량 비율로 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 외에, EGFR 키나제 억제제 (2)로서 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 중에서 선택된 화합물을 함유하는 특히 바람직한 약제학적 배합물에서, 화합물 (1) 대 (2)의 중량비는 바람직하게는 양이온 (1') 및 (2)가 1:180 내지 15:1, 보다 바람직하게는 1:150 내지 3:1, 가장 바람직하게는 1:100 내지 1:30의 범위의 비율로 존재하는 범위내에 있다.
화합물 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 일반적으로 화합물 (1) 및 (2)가 단일 용량당 1000 내지 100,000㎍, 바람직하게는 1500 내지 50,000㎍, 보다 바람직하게는 2000 내지 10,000㎍, 보다 바람직하게는 2500 내지 7500㎍으로 용량 내에 함께 존재할 수 있도록 사용된다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물 (1) 및 (2)의 배합물은 화합물 (1') 및 EGFR 키나제 억제제 (2)의 양을 단일 용량당 총 투여량이 2500㎍, 2550㎍, 2600㎍, 2650㎍, 2700㎍, 2750㎍, 2800㎍, 2850㎍, 2900㎍, 2950㎍, 3000㎍, 3050㎍, 3100㎍, 3150㎍, 3200㎍, 3250㎍, 3300㎍, 3350㎍, 3400㎍, 3450㎍, 3500㎍, 3550㎍, 3600㎍, 3650㎍, 3700㎍, 3750㎍, 3800㎍, 3850㎍, 3900㎍, 3950㎍, 4000㎍, 4050㎍, 4100㎍, 4150㎍, 4200㎍, 4250㎍, 4300㎍, 4350㎍, 4400㎍, 4450㎍, 4500㎍, 4550㎍, 4600㎍, 4650㎍, 4700㎍, 4750㎍, 4800㎍, 4850㎍, 4900㎍, 4950㎍, 5000㎍, 5050㎍, 5100㎍, 5150㎍, 5200㎍, 5250㎍, 5300㎍, 5350㎍, 5400㎍, 5450㎍, 5500㎍, 5550㎍, 5600㎍, 5650㎍, 5700㎍, 5750㎍, 5800㎍, 5850㎍, 5900㎍, 5950㎍, 6000㎍, 6050㎍, 6100㎍, 6150㎍, 6200㎍, 6250㎍, 6300㎍, 6350㎍, 6400㎍, 6450㎍, 6500㎍, 6550㎍, 6600㎍, 6650㎍, 6700㎍, 6750㎍, 6800㎍, 6850㎍, 6900㎍, 6950㎍, 7000㎍, 7050㎍, 7100㎍, 7150㎍, 7200㎍, 7250㎍, 7300㎍, 7350㎍, 7400㎍, 7450㎍, 7500㎍ 등이 되도록 함유한다. 단일 용량당 이들 제안된 투여량이 실제 언급된 숫자값에 제한되는 것으로 간주되지 않아야 하며, 이들은 단지 예시를 목적으로 기술된 것이다. 이들 값이 약 ±2.5㎍ 범위내에서 변동하는 투여량도 또한 예시를 목적으로 언급한 값에 포함된다. 이러한 투여량 범위내에서, 활성 물질 (1') 및 (2)는 위에 주어진 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 이에 대한 본 발명의 영역의 제한 없이, 본 발명에 따르는 (1) 및 (2)의 배합물은 활성물질 (1') 및 EGFR 키나제 억제제 (2)의 양을 단일 용량당, (1') 16.5㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 16.5㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 33.1㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 49.5㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 82.6㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 165.1㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 206.4㎍ 및 (2) 7000㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 2500㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 3000㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 3500㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 4000㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 4500㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 5000㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 5500㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 6000㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 6500㎍, (1') 412.8㎍ 및 (2) 7000㎍이 투여되도록 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물로서 화합물 (1)이 브로마이드를 나타내는 활성 물질 배합물이 사용되는 경우, 예시의 목적으로 기술한 바와 같이 단일 용량 당 다음의 양의 화합물 (1) 및 (2)에 상응하는 활성 물질 (1') 및 (2)의 양이 투여된다: (1) 20㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 20㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 40㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 60㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 100㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 200㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 250㎍ 및 (2) 7000㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 2500㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 3000㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 3500㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 4000㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 4500㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 5000㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 5500㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 6000㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 6500㎍, (1) 500㎍ 및 (2) 7000㎍.
본 발명에 따르는 (1) 및 (2)의 활성 물질 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 목적을 위해, 성분 (1) 및 (2)를 흡입에 적합한 형태로 사용가능하게 제조해야 한다. 흡입가능한 제제는 흡입용 분말, 추진제-함유 정량 에어로졸 또는 무추진제 흡입성 용액을 포함한다. 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입용 분말은 활성 물질 그 자체 또는 활성 물질과 생리학적으로 허용되는 부형제의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 영역내에서, 용어 무추진제 흡입성 용액은 또한 농축물 또는 멸균된 즉시 사용 가능한 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명에 따르는 제제는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 한 제형내에 함께 포함하거나 2개 또는 3개의 개별 제형내에 포함할 수 있다. 본 발명의 영역내에 사용될 수 있는 이들 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 기술된다.
A) 본 발명에 따르는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 흡입용 분말:
본 발명에 따르는 흡입용 분말은 (1) 및 (2)를 그 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다.
활성 물질 (1) 및 (2)가 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따르는 이들 흡입용 분말을 제조하기 위해 사용될 수 있다: 단당류(에를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들면, 락토스, 사카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 서로간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하는데, 락토스 또는 글루코스를 특히, 그러나 배타적이지 않게, 이들의 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제인 반면, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말의 영역내에서, 부형제는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때로는 상기한 부형제에 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 보다 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 이들 미세한 부형제는 또한 상기한 가능한 부형제의 그룹중에서 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 0.5 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 6㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미분화된 활성 물질 (1) 및 (2)를 부형제 혼합물에 첨가한다. 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 당해 성분과 함께 혼합하여 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하는 방법이 선행기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 흡입용 분말은 (1) 및 (2) 둘 다를 함유하는 단일 분말 혼합물의 형태 또는 오직 (1) 또는 (2)만 함유하는 개별 흡입용 분말의 형태로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말은 선행기술 분야로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. (1) 및 (2)외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입용 분말은 예를 들면, 미국 특허원 제US 4570630A호에 기술된 바와 같은 측정 챔버(chamber)를 사용하여 공급원으로부터 단일 용량을 운반하는 흡입기를 사용하거나, 독일 특허원 제DE 36 25 685 A호에 기술된 바와 같은 다른 방법을 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, (1) 및 (2) 외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 예를 들면, 제WO 94/28958호에 기술된 바와 같은 흡입기에 사용되는 캡슐(소위 인할렛을 제조하기 위한)내로 충전한다.
인할렛에서 본 발명에 따르는 약제학적 배합물을 사용하기에 특히 바람직한 흡입기가 도 1에 나타내져 있다.
캡슐로부터 분말상태의 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 당해 흡입기{핸디할러(Handyhaler)}는 창 (2)를 포함하는 하우징(housing) (1), 공기 흡입부가 있으며 스크린 하우징 (4)를 통해 고정된 스크린 (5)를 공급하는 데크 (3), 2개의 뾰족한 핀 (7)을 제공하는 누름 단추 (9) 및 스프링 (8)에 대한 이동식 계수기가 있는, 데크 (3)에 연결된 흡입 챔버 (6) 및, 플립형(flip) 개방 또는 폐쇄를 가능하게 하는, 축 (10)을 통해 하우징 (1), 덱크 (3) 및 덮개 (11)에 연결된 마우스피스 (12) 및 유동 저항을 조절하기 위한 공기구멍 (13)을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말을 상기한 바람직한 용도를 위해 캡슐(인할렛)내로 충전하는 경우, 각 캡슐내에 충전되는 양은 캡슐당 흡입용 분말 1 내지 50mg, 바람직하게는 3 내지 45mg, 보다 특히 5 내지 40mg이어야 할 것이다. 본 발명에 따라, 이들 캡슐은 함께 또는 개별적으로, 각각의 단일 용량당 상기한 용량의 활성물질 (1') 및 (2)를 함유한다.
B) 본 발명에 따르는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 추진제 기체-구동된 흡입 에어로졸:
본 발명에 따르는 추진제 기체를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진제 기체에 용해된 또는 분산된 형태의 물질 (1) 및 (2)를 함유할 수 있다. (1) 및 (2)는 개별 제형 또는 단일 제형내에 존재할 수 있으며, (1) 및 (2)는 둘 다 용해되거나, 둘 다 분산되거나 단 하나의 성분만 용해되고 다른 것은 분산된다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 기체가 선행기술 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 유도체 및/또는 플루오르화 유도체와 같은 할로겐화탄화수소 중에서 선택된다. 상기한 추진제 기체는 그 자체로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG11, TG12, TG134a 및 TG227 중에서 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따라, 상기한 할로겐화탄화수소 중 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 추진제-구동 흡입 에어로졸은 공존용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 적정제와 같은 기타 성분 또한 함유할 수 있다. 모든 이들 성분이 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 추진제 기체를 함유하는 흡입 에어로졸은 5중량% 이하의 활성 물질 (1) 및/또는 (2)를 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은 예를 들면, 활성 물질 (1) 및/또는 (2) 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량% 또는 0.5 내지 1중량%를 함유한다.
활성 물질 (1) 및/또는 (2)가 분산된 형태로 존재하는 경우, 활성 물질의 입자는 바람직하게는 10㎛ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
상기한, 본 발명에 따르는 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당해 분야에 공지된 흡입기(MDI = 정량 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 이들 에어로졸의 투여에 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합된, 상기한 바와 같은 추진제-구동 에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 상기한 추진제 기체-함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적합한 밸브로 고정되고 적합한 흡입기에 사용될 수 있으며 본 발명에 따르는 상기한 추진제 기체-함유 흡입 에어로졸 중 하나를 함유하는 카트릿지에 관한 것이다. 적합한 카트릿지 및 이들 카트릿지를 본 발명에 따르는 추진제 기체를 함유하는 흡입용 에어로졸로 충전시키는 방법이 선행기술 분야에 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따르는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 무추진제 흡입성 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따르는 활성 물질 배합물을 무추진제 흡입성 용액 및 현탁액의 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 사용된 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 자체 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 비한 에탄올의 상대적 비율은 최대 70용적%이하, 보다 특히 60용적%이하 및 가장 바람직하게는 30용적%이하이지만, 이에 제한되지는 않는다. 나머지 용적은 물로 구성된다. (1) 및 (2)를 개별적으로 또는 함께 함유하는 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여, pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 적정한다. pH는 무기 또는 유기산 중에서 선택된 산을 사용하여 적정한다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기산의 예에는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한 이미 활성 물질 중 하나로 산 부가 염을 형성시킨 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 특히, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산과 같은, 이들의 산성화 특질 외에 다른 특질(예를 들면, 향미제, 항산화제 또는 착화제로서)을 갖는 산의 경우, 상기 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, pH를 적정하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 안정화제 또는 착화제로서, 에디트산(EDTA) 또는 공지된 이의 염 중 하나, 나트륨 에디테이트의 첨가는 본 제형에 불필요하다. 다른 양태는 상기 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에디테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100㎖ 미만, 바람직하게는 50mg/100㎖ 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100㎖ 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에디테이트의 함량이 100㎖당 0 내지 10mg인 흡입성 용액이 바람직하다.
공존용매 및/또는 기타 부형제를 본 발명에 따르는 무추진제 흡입성 용액에 첨가할 수 있다. 바람직한 공존용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알콜-특히, 이소프로필 알콜, 글리콜-특히, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것이다. 본원에서 용어 부형제 및 부가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 또는 약리학적으로 적합한 용매내의 물질과 제형화되어 활성 물질 제형의 질적 특성을 개선시킬 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련되어, 약리학적 효과가 없거나, 감지할 수 없거나 최소한 바람직하지 않은 약리학적 효과는 없다. 예를 들면, 부형제 및 부가제는 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 완성된 약제학적 제형의 저장 기간을 보증하거나 연장시키는 항산화제 및/또는 보존제, 향미제, 당해 분야에 공지된 비타민 및/또는 기타 부가제를 포함한다. 또한 상기 부가제는 등장화제로서 염화나트륨과 같은 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는 예를 들면, 아스코르브산과 같은 항산화제(단, pH를 조정하기 위해 이미 사용된 것이 아닌), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사 비타민 및 인체내에서 발생하는 프로비타민를 포함한다.
보존제는 병원체에 의한 오염으로부터 당해 제형을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지된 것이며, 특히 선행기술 분야로부터 공지된 농도의 염화세틸피리디늄, 염화벤즈알코늄 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100㎖ 이하, 보다 바람직하게는 100㎖당 5 내지 20mg의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매수 및 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물 외에, 오직 염화벤즈알코늄 및 나트륨 에디테이트를 함유한다. 다른 바람직한 양태에서는, 어떠한 나트륨 에디테이트도 존재하지 않는다.
치료적 흡입에 적합한 에어로졸을 제조하기 위해, 본 발명에 따르는 무추진제-흡입성 용액을 특히, 몇초내에 요구되는 치료적 용량의 소량의 액체 제형을 분무할 수 있는 종류의 흡입기를 사용하여 투여한다. 본 발명의 영역내에서, 바람직한 분무기는, 에어로졸의 흡입가능부가 치료학적 유효량에 상응하도록 하는 방법으로, 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 보다 바람직하게는 20 내지 30㎕의 활성 물질 용액을 바람직하게는 1회 분무 실행으로 분무하여 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 에어로졸을 형성하는 것이다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 정량의 무추진제 운반을 위한 이러한 종류의 기구가 국제공개공보 제WO 91/14468호 및 또한 제WO 97/12687호(참조: 특히 도 6a 및 6b)에 기술되어 있다. 상기 문헌에 기술된 분무기(장치)는 명칭 [레스피맷(RespimatR)]으로 공지되어 있다.
당해 분무기(레스피맷R)는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입가능 에어로졸을 제조하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 길이가 9 내지 15cm 미만이며, 폭이 2 내지 4cm인 원통형 모양의 다루기 쉬운 크기로 인하여, 환자는 항상 본 장치를 소지할 수 있다. 당해 분무기에 의해서 고압에서 작은 노즐을 통해 약제학적 제형의 한정된 용적이 분무되어 흡입성 에어로졸이 생성된다.
바람직한 분무기는 본질적으로 상부 하우징부(housing part), 펌프 하우징, 노즐, 록킹 메카니즘(locking mechanism), 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어지는데, 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 상부 하우징부에 고정되어 있으며, 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 바디를 포함하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 갖는 중공(hollow) 플런저,
- 중공 플런저가 고정되어 있으며, 상부 하우징부내에 위치하는 동력 전달 플랜지,
- 상부 하우징부에 위치한 록킹 메카니즘,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있는, 스프링이 내장된 스프링 하우징,
- 축 방향으로 스프링 하우징 위에 설치되어 있는 하부 하우징부.
밸브 바디를 포함하는 중공 플런저는 국제공개공보 제WO 97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더내로 돌출하여 실린더내에서 축 방향으로 이동가능하도록 배치되어 있다. 도 1 내지 도 4, 특히 도 3 및 당해 명세서의 관련된 부분을 참조한다. 스프링이 이완되는 순간, 밸브 바디를 갖는 중공 플런저에 의해 이의 고압 말단부에서 활성 물질 용액의 측정된 양의 유체에 5 내지 60MPa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60MPa(약 100 내지 600bar)의 압력이 가해진다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하며, 10 내지 20㎕의 용적이 특히 바람직하며, 1회 분무당 15㎕의 용적이 가장 특히 바람직하다.
밸브 바디는 바람직하게는 밸브 바디에 마주하는 중공 플런저의 말단부에 장착된다.
노즐 바디내의 노즐은 바람직하게는 미세구조인데, 즉, 마이크로테크놀로지에 의해 제작된다. 미세구조화된 밸브 바디는 본원에 그 내용이 참조문헌으로 인용된, 국제공개공보 제WO 94/07607호의 실시예, 특히 당해 문헌의 도 1 및 관련 설명에 기재되어 있다. 이러한 노즐 바디는 예를 들어, 유리 및/또는 규소로 서로 밀봉된 2장의 시트로 이루어져 있는데, 2장의 시트중 적어도 하나는 노즐 주입구 말단을 노즐 배출구 말단에 연결시켜주는 하나 이상의 미세구조화된 채널을 갖는다. 노즐 배출구 말단에는 깊이가 2 내지 10μ이며, 폭이 5 내지 15μ인, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5μ이며, 길이가 7 내지 9μ인 하나 이상의 원형 또는 비원형 개구가 있다. 다수의 노즐 개구(바람직하게는 2개)가 있는 경우라면, 노즐 바디내의 노즐의 분무 방향은 서로 평행하게 연장될 수 있거나, 또는 노즐 개구의 방향으로 서로 상대적으로 기울어져 있을 수 있다. 배출구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 바디의 경우, 분무 방향은 서로 20°내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각을 가질 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200μ의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100μ의 간격, 보다 더욱 바람직하게는 30 내지 70μ의 간격으로 위치한다. 간격은 50μ가 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구의 근처에서 만날 것이다.
액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 주입 압력에서 노즐 바디에 충돌하고, 노즐 개구를 통해 흡입성 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 액적 크기는 20μ이하, 바람직하게는 3 내지 10μ이다.
록킹 메카니즘은 스프링, 바람직하게는 원통형의 나선형 압축 스프링을 기계적 에너지의 저장소로서 함유한다. 이러한 스프링은, 작동부의 운동이 록킹 성분의 위치에 의해 결정되는 작동 성분으로서 동력 전달 플랜지에 작용한다. 동력 전달 플랜지의 이동 거리는 상부 정지부와 하부 정지부에 의해 정확하게 한정된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징부가 하부 하우징부내의 스프링 하우징에 대하여 역으로 회전하는 경우 발생되는 외부 토크에 의해, 동력 스텝-업 기어(step-up gear)(예: 나선형 추력 기어)에 의해 편향된다. 이 경우, 상부 하우징부 및 동력 전달 플랜지는 단일 또는 다중 V-형 기어를 갖는다.
맞물린(engaging) 록킹 표면을 갖는 록킹 성분은 동력 전달 플랜지 둘레에 환상 배열로 배치되어 있다. 이는 예를 들면, 고유 방사상으로 탄성적으로 변형가능한 플라스틱 또는 금속의 고리로 이루어져 있다. 당해 고리는 분무기 축에 대하여 오른쪽 각에서 평면으로 배열되어 있다. 스프링을 편향시킨 후에, 록킹 성분의 록킹 표면이 동력 전달 플랜지의 경로로 이동되어, 스프링의 풀림을 방지한다. 록킹 성분은 단추에 의해 작동된다. 작동 단추는 록킹 성분에 연결되어 있거나 커플링되어 있다. 록킹 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 단추를 환상 면에 대하여 평행하게, 바람직하게는 분무기내로 이동시키고, 이에 의해 변형성 고리가 환상 면내에서 변형된다. 록킹 메카니즘의 구조의 상세한 설명은 국제공개공보 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
하부 하우징부는 스프링 하우징에 걸쳐 축방향으로 밀어, 마운팅, 스핀들용 드라이브 및 유체용 저장 용기를 덮는다.
분사기가 작동되는 경우, 하우징의 상부는 하부 하우징부에 대하여 회전하는데, 하부 하우징부는 이의 스프링 하우징을 포함한다. 이에 의하여 스프링이 압축되고, 나선형 추력 기어에 의해 편향되면, 록킹 메카니즘이 자동적으로 맞물린다. 회전각은 바람직하게는 360°의 정수의 비이며, 예를 들면, 180°이다. 스프링이 편향됨과 동시에, 상부 하우징부내의 동력 전달부는 소정의 거리만큼 이동하고, 중공 플런저가 펌프 하우징내의 실린더 내부에서 뒤로 당겨져, 결과적으로 저장 용기로부터 유체의 일부가 노즐 전방의 고압 챔버내로 흡입된다.
경우에 따라, 분무시키려는 유체를 함유하는 다수의 교체가능한 저장 용기를 잇달아 분무기내로 삽입하여 연속해서 사용할 수 있다. 이러한 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 방법은 작동 단추를 가볍게 누름으로써 개시된다. 그 결과, 록킹 메카니즘에 의해 동력 전달 성분용 경로가 개방된다. 상기 편향된 스프링에 의해 플런저가 펌프 하우징내의 실린더내로 밀어진다. 유체는 연무 형태로 분무기의 노즐로부터 분사된다.
구조에 관한 추가의 상세한 설명이 본원에 참조문헌으로 인용되는, PCT 출원 국제공개공보 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
분사기(분무기)의 성분은 이들의 기능에 적합한 물질로 제조된다. 분사기의 하우징 및 기타 성분들은 (작동이 된다면) 바람직하게는 예를 들면, 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조된다. 의료 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 물질이 사용된다.
국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/b(이러한 관점에서 참조를 명백하게 제시하는)는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 흡입시키기 위해 유리하게 사용될 수 있는 분무기(레스피맷R)를 나타낸 것이다. 국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a는 스프링이 편향되어 있는 분사기를 통한 종축도를 나타낸 것이며, 국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6b는 스프링이 이완되어 있는 분사기의 종축도를 나타낸 것이다. 상부 하우징부(51)는 펌프 하우징(52)을 함유하는데, 이의 한쪽 말단에는 분사기 노즐용 홀더(53)가 장착되어 있다. 홀더내에는 노즐 바디(54)와 여과기(55)가 위치한다. 록킹 메카니즘의 동력 전달 플랜지(56)내에 고정된 중공 플런저(57)은 펌프 하우징의 실린더내로 일부 돌출되어 있다. 이의 말단에서 중공 플런저는 밸브 바디(58)를 가지고 있다. 중공 플런저는 밀봉재(seal)(59)에 의해 밀봉되어 있다. 상부 하우징부 내부에는 스프링이 이완되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(60)가 있다. 동력 전달 플랜지에는 스프링이 편향되는 경우에 동력 전달 플랜지가 정지되는 정지부(61)가 위치한다. 스프링이 편향된 후, 록킹 성분(62)이 상부 하우징부내의 정지부(61)와 지지체(63) 사이로 이동한다. 작동 단추(64)는 록킹 성분과 연결되어 있다. 상부 하우징부는 마우스피스(65)에서 종료되며, 그 위에 위치할 수 있는 보호 덮개(66)에 의해 밀봉된다.
압축 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅-인 러그(snap-in lug)(69)와 회전 베어링에 의해 상부 하우징부에 회전식으로 장착되어 있다. 하부 하우징부(70)는 스프링 하우징 위로 밀어진다. 스프링 하우징 내부에는 분무시키려는 유체(72)용 교체가능한 저장 용기(71)가 위치한다. 이러한 저장 용기는 마개(73)에 의해 밀폐되는데, 이를 통해 중공 플런저가 저장 용기로 돌출되며, 피스톤의 말단이 유체에 잠긴다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)이 스프링 하우징의 외부의 덮개에 장착된다. 구동 톱니바퀴(75)가 상부 하우징부에 마주하는 스핀들의 말단에 위치한다. 스핀들 위에는 활자(slider)(76)가 위치한다.
상기한 분무기는 흡입하기에 적합한 에어로졸을 제조하기 위한 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하는데 적합하다.
본 발명에 따른 제형을 상기한 기술(레스피맷R)을 사용하여 분무하는 경우, 흡입기의 전체 작동(분사 작동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 운반된 양은 이러한 양의 25% 이하, 바람직하게는 20%의 오차 범위를 갖는 한정된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는, 5 내지 30mg, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 작동당 정의된 양으로 운반된다.
그러나, 본 발명에 따른 제형을 상기한 것 이외의 흡입기(예: 제트-스트림 흡입기)를 사용하여 분무시킬 수도 있다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 이들 제형을 투여하기에 적합한 장치, 바람직하게는 레스피맷R과 함께 결합된, 상기한 바와 같은 무추진제 흡입성 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 명칭 레스피맷R으로 공지된 장치와 연계된, 본 발명에 따르는 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 특징으로 하는 무추진제 흡입성 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 무추진제 흡입성 용액 또는 현탁액을 함유함을 특징으로 하는 상기한 흡입용 장치, 바람직하게는 레스피맷R에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 무추진제 흡입성 용액 또는 현탁액은 농축물 또는 멸균된 즉시 사용 가능한 흡입성 용액 또는 현탁액, 및 레스피맷R에 사용하도록 고안된 상기한 용액 및 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 즉시 사용 가능한 제형은 예를 들면, 등장염용액을 첨가하여, 농축액으로부터 제조할 수 있다. 즉시 사용 가능한 멸균 제형은 벤츄리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축공기로 흡입성 에어로졸을 생성하는 에너지-작동 고정 분사기 또는 휴대용 분사기를 사용하여 투여할 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 농축물 또는 멸균된 즉시 사용 가능한 제형의 형태를 취하는 상기한 바와 같은 무추진제 흡입용 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이며. 이는 벤츄리 원리 또는 다른 원리에 의해 초음파 또는 압축공기로 흡입성 에어로졸을 생성하는 에너지-작동 프리-스탠딩 또는 휴대용 분사기임을 특징으로 하는, 당해 용액을 투여하기에 적합한 장치와 결합되어 있다.
다음의 실시예는 실시예에 의한 다음의 양태로 본 발명의 영역을 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공된다.
출발 물질
본 발명의 영역 내에 언급되었으며 당해 분야에 아직 공지되지 않은 화합물 (2)를 제조하기 위해:
I.) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{3-[4-(2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일)-피페라진-1-일]-프로필옥시}-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
테트라하이드로푸란 10㎖ 중 아크릴산 166mg 및 트리에틸아민 0.77㎖의 혼합물을 무수 빙/아세톤 냉각욕에서 -50℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 4㎖ 중 아크릴산 클로라이드 175㎕의 용액과 배합한다. 반응 혼합물을 45분 동안 당해 온도에서 교반한다. 이어서 테트라하이드로푸란 10㎖ 중 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{3-[4-(2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일)-피페라진-1-일]-프로필옥시}-퀴나졸린 427mg의 용액을 20분 내에 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온하고 반응이 완결될 때까지 당해 온도에서 교반한다. 이어서 빙수와 배합하면 그 결과 점성 침전물이 형성된다. 이를 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 수회 철저히 추출한다. 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 담황색의 수지성 조 생성물을 용출제로서 염화메틸렌/메탄올(95:5)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 148mg(이론치의 31%),
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축된 수성 암모니아 용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 567, 569[M-H]+
다음의 화합물을 I.)와 유사하게 수득한다:
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/농축된 수성 암모니아 용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 581, 583[M-H]+
II.) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
질소 대기하에 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 아크릴산 101mg에 트리에틸아민 0.47㎖을 첨가한다. 당해 혼합물을 무수 빙/아세톤 냉각욕에서 -50℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 3㎖ 중 아크릴산 클로라이드 119mg과 배합하면, 이에 따라 무색의 침전물이 형성된다. 당해 현탁액을 상기 온도에서 추가로 한 시간 동안 교반한다. 이어서 테트라하이드로푸란 7㎖ 중 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-퀴나졸린 240mg을 -55℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 -30℃로 서서히 가열한다. 약 1시간 후 무수 빙/아세톤 냉각욕을 빙/염화나트륨 냉각욕으로 교환한다. 이어서 반응 혼합물을 당해 온도에서 0℃까지 상승시킨다. 반응이 완결되자마자, 반응 혼합물을 물 및 염화메틸렌과 배합하고 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 분리된 수성 상을 염화메틸렌과 소량의 메탄올로 다시 추출한다. 배합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 잔여 황색 수지를 용출제로서 염화메틸렌/메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 크로마토그래피 처리한다. 목적하는 생성물을 소량의 3급 부틸메틸 에테르를 사용하여 교반하고, 미세 결정질 침전물을 흡입 여과하고, 3급 부틸메틸 에테르로 다시 세척하고 50℃에서 진공중에서 건조시킨다.
수율: 160mg(이론치의 60%),
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 526, 528[M-H]+
다음의 화합물을 II.)와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498, 500[M-H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 95:5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 550, 552[M+Na]+
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 526, 528[M-H]+
III.) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
염화옥살릴 0.67㎖ 및 디메틸포름아미드 한 방울을 주위 온도에서 염화메틸렌 10㎖ 중 4-브로모-2-부텐산 640mg의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 기체 발포가 끝날 때까지 주위 온도에서 추가로 약 30분 동안 교반한다. 제조된 산 클로라이드를 진공 중에서 회전 증발기를 사용하여 용매로부터 대량으로 제거한다. 이어서 조 생성물을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고 빙욕에서 냉각시키는 중 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 1.00g 및 휘닉(Hunig) 염기 1.60㎖의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1.5시간 동안 교반한고 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서 디에틸아민 2.90㎖을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 교반한다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 플라스크 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 550mg(이론치의 40%),
융점: 114℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498, 500[M+H]+
다음의 화합물을 III.)와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.53(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 510, 512[M-H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 137℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470, 472[M+H]+
(3) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488[M+H]+
(4) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 502[M+H]+
IV.) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-메톡시-퀴나졸린
염화옥살릴 0.86㎖ 및 디메틸포름아미드 한 방울을 주위 온도에서 염화메틸렌 15㎖ 중 4-브로모-2-부테노산 842mg의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 기체 발포가 끝날 때까지 주위 온도에서 추가로 약 한시간 동안 교반한다. 형성된 산 클로라이드를 회전 증발기를 사용하여 진공 중에서 용매로부터 대량으로 제거한다. 이어서 조 생성물을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고 빙욕에서 냉각시키는 동안 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-퀴나졸린 1.0g 및 휘닉 염기 2.0㎖의 혼합물에 5분 내에 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키는 중 2시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서 휘닉 염기 6.7㎖, 사코신 에틸에스테르 하이드로클로라이드 5.48g 및 디에틸포름아미드 3㎖을 첨가하고 전체를 주위 온도에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 진공 중에서 증발시키고 플라스크 잔사를 에틸 아세테이트 75㎖ 및 물 75㎖ 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 염화메틸렌/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 326mg(이론치의 20%),
융점: 122-124℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 464[M+H]+
다음의 화합물을 IV.)에 유사하게 수득한다:
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.62(산화알루미늄, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(EI+): m/z = 627, 629[M]+
V.) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
아세토니트릴 10㎖ 중 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-[(R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 950mg 및 메탄설폰산 195㎕를 약 4시간 동안 환류시킨다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 75㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 용액 25㎖과 배합하고 10분 동안 격렬하게 교반한다. 유기 상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 증류시키고, 담갈색 발포체를 수득한다.
수율: 610mg(이론치의 69%),
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 570, 572[M+H]+
VI.) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[(4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
아세토니트릴 20㎖ 중 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(3급 부틸옥시카보닐)메틸]-N-((S)-2-하이드록시-프로프-1-일)-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 700mg 및 p-톨루엔설폰산 수화물 228mg을 5시간 동안 환류시킨다. 이어서 추가로 p-톨루엔설폰산 수화물 200mg을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 다시 환류시킨다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 무수상태로 증발시킨다. 플라스크 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리하고, 포화 탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 오일성 잔사를 디에틸 에테르 15㎖과 교반하여 결정화시킨다.
융점: 173-175℃
질량 스펙트럼: (ESI+): m/z = 540, 542[M+H]+
다음의 화합물을 VI.)와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542[M+H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린(당해 반응을 아세토니트릴 중 메탄설폰산을 사용하여 수행한다)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 556, 558[M+H]+
VII.) 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-6-[(2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
메탄설폰산 90㎕를 아세토니트릴 8㎖ 중 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-6-(2-{N-[(3급 부틸옥시카보닐)메틸]-N-((S)-2-하이드록시-프로필)-아미노}-에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 380mg에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 환류시킨 후, 추가로 등량의 메탄설폰산을 첨가하고 반응이 완결될 때까지 환류를 계속한다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 증발시킨다. 플라스크 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고 흡입 여과한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 280mg(이론치의 85%),
융점: 190℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 485, 487[M-H]+
다음의 화합물을 VII.)와 유사하게 수득한다:
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린(당해 반응을 아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행한다)
융점: 212 내지 213℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 461, 463[M+H]+
VIII.) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
염화옥살릴 4.70㎖을 염화메틸렌 60㎖ 중 브로모크로톤산 4.50g의 용액에 적가한다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가한다. 약 30분 후, 기체 발포가 끝나면 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시킨다. 조 브로모크로톤산 클로라이드를 염화메틸렌 30㎖ 중에 용해시키고 빙욕에서 냉각시키는 동안 테트라하이드로푸란 150㎖ 중 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 7.00g 및 휘닉 염기 10.20㎖의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키는 중 약 1.5시간 동안 교반하고 추가로 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아민 5.20g을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해, 이를 염화메틸렌으로 희석하고 물을 사용하여 철저히 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이를 사용한 후 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 5.07g(이론치의 51%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512, 514[M-H]+
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
다음의 화합물을 VIII)와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 482, 484[M-H]+
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(2) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 532[M-H]+
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(3) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 502[M-H]+
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(4) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488[M-H]+
Rf값: 0.25 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(5) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 514[M-H]+
Rf값: 0.15(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 486, 488[M+H]+
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 486, 488[M+H]+
Rf값: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 5:1)
(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530[M-H]+
Rf값: 0.25 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 508, 510[M-H]+
융점: 140℃
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
융점: 110-112℃
(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
Rf값: 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축된 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
2가지 성분 (1) 및 (2)를 함유하는 본 발명에 따르는 일부 특히 바람직한 제형을 이에 본 발명의 핵심을 제한하지 않으면서 하기한다.
제형 실시예
흡입용 분말:
1)
성분 캡슐당 ㎍
1'-브로마이드 60
EGFR 키나제 억제제 (2) 3500
락토스 3440
총 7000
2)
성분 캡슐당 ㎍
1'-브로마이드 100
EGFR 키나제 억제제 (2) 3000
락토스 3900
총 7000
3)
성분 캡슐당 ㎍
1'-브로마이드 150
EGFR 키나제 억제제 (2) 5000
락토스 4850
총 10000

Claims (36)

  1. 하나 이상의 EGFR 키나제 억제제 (2)와 배합된 하나 이상의 화학식 1의 항콜린제를 임의로는 이들의 에탄티오머, 에난티오머의 혼합물의 형태 또는 라세미체의 형태로, 임의로는 용매화물 또는 수화물의 형태로 및 임의로는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2)가 단일 제형에 함께 존재하거나 2개의 개별 제형으로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물 중 X-가 클로라이드, 브로마이드, p-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음전하를 나타내는 음이온임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 중 X-가 브로마이드를 나타냄을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 (2)가, 임의로는 생리학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태의, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[ (3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-l-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 세툭시맵(Cetuximab), 트라스투주맵(Trastuzumab), ABX-EGF 및 Mab ICR-62 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 (2)가, 임의로는 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 형태의, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6 [(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((S)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-디메틸아미노-사이클로헥실)아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 (2)가, 임의로는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 형태의, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 (2)에 대한 화합물 (1)의 중량비가 1:300 내지 60:1, 바람직하게는 1:200 내지 30:1의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일 투여가 1000 내지 100,000㎍, 바람직하게는 1500 내지 50,000㎍의 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물의 투여량에 상응함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입에 적합한 제형 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 흡입용 분말, 추진제-함유 정량 에어로졸 및 무추진제 흡입용 용액 또는 현탁액 중에서 선택된 제형임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 단당류, 이당류, 올리고- 및 다당류, 폴리알콜, 염 중에서 선택된 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 이들 부형제의 혼합물과 함께 화합물 (1) 및 (2)를 함유하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 부형제가 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛의 최대 평균 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는, 제12항에 따른 흡입용 분말.
  14. 제11항에 있어서, 오직 활성 물질 (1) 및 (2)만을 성분으로서 함유하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 흡입용 분말을 함유함을 특징으로 하는 캡슐.
  16. 제11항에 있어서, 화합물 (1) 및 (2)를 용해되거나 분산된 형태로 함유하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 추진제 기체로서, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화되고/거나 플루오르화된 유도체와 같은 할로겐화탄화수소를 함유함을 특징으로 하는, 제16항에 따른 추진제-함유 흡입용 에어로졸.
  18. 제17항에 있어서, 추진제 기체가 TG11, TG12, TG134a, TG227 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 TG134a, TG227 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸.
  19. 제16항, 제17항 또는 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 공존용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH를 적정하기 위한 수단으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 다른 성분을 함유함을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸.
  20. 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 및/또는 (2)의 5 wt.-% 이하를 함유할 수 있음을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입용 에어로졸.
  21. 제11항에 있어서, 용매로서 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 무추진제 흡입용 용액 또는 현탁액임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. pH가 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5임을 특징으로 하는 제21항에 따른 흡입용 용액 또는 현탁액.
  23. 제22항에 있어서, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산 또는 이의 혼합물 중에서 선택된 산을 사용하여 pH를 적정함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  24. 제21항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 다른 공존용매 및/또는 부형제를 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  25. 제24항에 있어서, 공존용매로서 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알콜-특히 이소프로필 알콜, 글리콜-특히, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 성분을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 부형제로서 계면활성제, 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 보존제, 향미제, 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 비타민을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  27. 제26항에 있어서, 착화제로서 에디트산 또는 에디트산의 염, 바람직하게는 나트륨 에디테이트를 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 항산화제로서 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E 및 토코페롤 중에서 선택된 화합물을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  29. 제26항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 보존제로서 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 및 벤조에이트 중에서 선택된 화합물을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  30. 제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2) 및 용매 외에, 오직 염화벤즈알코늄 및 나트륨 에디테이트만을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  31. 제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2) 및 용매 외에, 오직 염화벤즈알코늄만을 함유함을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  32. 제21항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 농축물 또는 멸균된 즉시사용가능한 흡입용 용액 또는 현탁액임을 특징으로 하는 흡입용 용액 또는 현탁액.
  33. 흡입기, 바람직하게는 핸디할러(Handyhaler)에서의 제15항에 따르는 캡슐의 용도.
  34. 국제공개공보 제WO 91/14468호에 따르는 흡입기 또는 국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a 및 6b에 기술된 바와 같은 흡입기에서 분무를 위한 제21항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 흡입용 용액의 용도.
  35. 제32항에 있어서, 벤츄리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 따라 초음파 또는 압축공기로 흡입용 에어로졸을 제조하는 에너지-작동 프리-스탠딩 또는 휴대용 분무기에서 분무를 위한 제32항에 따르는 흡입용 용액의 용도.
  36. 호흡기의 염증 및/또는 폐쇄성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
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