ES2610425T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico - Google Patents

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Abstract

Un carbamato de alcohol perilílico que es alcohol perilílico conjugado con temozolomida (TMZ).

Description

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inmunomodulatorio. Por ejemplo, los agentes inmunomoduladores son citosinas, tales como interleucinas, linfocinas, monocinas, interferones y quimiocinas.
La presente composición se podría administrar mediante cualquier método conocido en la técnica, que incluye, sin limitación, la administración intranasal, oral, transdérmica, ocular, intraperitoneal, inhalación, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, administración subcutánea, implante, administración vaginal, sublingual, uretral (p. ej., supositorio uretral), subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, sublingual, mucosa, oftálmica, espinal, intratecal, intraarticular, intraarterial, subaracnoidea, bronquial y linfática. La formulación tópica podría ser en forma de gel, ungüento, crema, aerosol, etc.; la formulación intranasal se podría introducir como una pulverización o en una gota; la formulación transdérmica se podría administrar a través de un parche transdérmico o iontoforesis; la formulación para inhalación se puede administrar con un nebulizador o un dispositivo similar. Las composiciones también pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada.
Para preparar tales composiciones farmacéuticas, uno o varios de los derivados monoterpénicos (o sesquiterpénicos) se podrían mezclar con un vehículo, adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formulación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las presentes composiciones abarcan cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándares, tales como una solución salina tamponada con fosfato, agua y emulsiones, tales como una emulsión de aceite/agua o de agua/aceite, y diferentes tipos de agentes humectantes. Las composiciones pueden adicionalmente contener excipientes farmacéuticos sólidos, tales como almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se podrían seleccionar de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, entre ellos los que proceden del petróleo, o de animales, de vegetales, o sintéticos; p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos, en particular para soluciones inyectables, incluyen agua, disolución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Para ver ejemplos de vehículos, estabilizantes y adyuvantes, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18.ª ed., 1990). Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la terminología “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad suficiente para tratar un trastorno o enfermedad específicos, o, como alternativa, obtener una respuesta farmacológica al tratar un trastorno o enfermedad. Los métodos para determinar los medios más eficaces y la dosificación de la administración pueden variar con la composición utilizada para el tratamiento, el propósito del tratamiento, la célula que se desea tratar, y el sujeto a tratar. Las dosis del tratamiento por lo general se podrían titular para optimizar su seguridad y su eficacia. Se pueden realizar administraciones únicas o múltiples siguiendo el nivel de dosis o el patrón que seleccione el médico que lleva el tratamiento. Las formulaciones de dosis idóneas y los métodos para administrar los agentes los pueden determinar con facilidad los expertos en la técnica. Por ejemplo, la composición se administra de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria se coadministran con otro agente o terapia, la cantidad eficaz podría ser menor que cuando el agente se utiliza en monoterapia.
Las formulaciones transdérmicas se podrían preparar mediante la incorporación del agente activo en un vehículo tixótropo o gelatinoso, tal como un medio celulósico, p. ej., metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, en donde la formulación resultante se envasa en un dispositivo transdérmico adaptado para ser seguro en contacto dérmico con la piel del usuario. Si la composición es en forma de gel, la composición se puede restregar por una membrana del paciente, por ejemplo, la piel, preferiblemente piel intacta, limpia y seca, del hombro o de la parte superior del brazo
o del torso superior, y mantenerla allí durante un periodo de tiempo suficiente para que el derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) entre en el suero sanguíneo del paciente. La composición de la presente invención en forma de gel podría estar contenida en un tubo, una bolsa o una bomba calibrada. Tal tubo o bolsa podría contener una dosis unitaria o más de una dosis unitaria, de la composición. Una bomba calibrada podría ser capaz de dispensar una dosis medida de la composición.
Esta invención también da a conocer las composiciones tal y como se describen más arriba para la administración intranasal. Como tales, las composiciones pueden además comprender un potenciador de permeabilidad. Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery, 2000. El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se puede administrar por vía intranasal en una forma líquida, tal como una solución, una emulsión, una suspensión, gotas, o en forma sólida, tal como un polvo, gel o ungüento. Los dispositivos para administrar las medicaciones por vía intranasal se conocen bien en la técnica. La administración intranasal del fármaco se puede llevar a cabo con dispositivos que incluyen, pero sin limitarse a ellos, inhaladores intranasales, dispositivos de pulverización intranasal, atomizadores, botellas de pulverización nasal, contenedores de dosis unitarias, bombas, cuentagotas, botellas apretables atomizadoras, nebulizantes, inhaladores de dosis medidas (IDM), inhaladores de dosis presurizada, insufladores y dispositivos bidireccionales. El dispositivo para la administración nasal se puede graduar para que administre a la cavidad nasal una cantidad precisa de dosis eficaz. El dispositivo de administración nasal puede ser para la administración de una única dosis o la administración de varias dosis. En un ejemplo específico, se puede utilizar en esta invención el atomizador electrónico ViaNase de Kurve Technology (Bethell, Washington)
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(http://www.kurvetech.com). Los compuestos de la presente invención también podrían administrarse por medio de un tubo, un catéter, una jeringuilla, una bolsita, una compresita, un tampón nasal, o por infusión submucosa. Publicaciones de patente de los EE. UU. n.os 20090326275, 20090291894, 20090281522 y 20090317377.
El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se puede formular como aerosoles mediante los procedimientos estándares. El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se podría formular con o sin solventes, y se podría formular con o sin vehículos. La formulación podría ser una solución o podría ser una emulsión acuosa con uno o varios tensioactivos. Por ejemplo, se puede generar un pulverizador de aerosoles a partir del contenedor presurizado con un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, hidrocarburos, aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono u otro gas adecuado. La unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las bombas dispensadoras de aerosoles pueden dispensar una dosis medida o una dosis que tiene una partícula o un tamaño de gota específicos. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término «aerosol» se refiere a una suspensión de partículas sólidas finas o gotas de solución líquida en un gas. Específicamente, un aerosol incluye una suspensión de gotas de un monoterpeno (o sesquiterpeno) dentro de un gas que se puede producir en cualquier dispositivo adecuado, tal como un IDM, un nebulizador o un difusor de vaho. El aerosol también incluye una composición de polvo seco de la composición de la presente invención suspendida en aire o en otro vehículo gaseoso. Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273-313. Raeburn et al. (1992) Pharmacol. Toxicol. Methods. 27: 143-159.
El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se podría introducir en la cavidad nasal como un polvo en una forma tal como microesferas administradas mediante un insuflador nasal. El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se podría absorber a una superficie sólida, por ejemplo, un vehículo. El polvo o las microesferas se podrían administrar en una forma seca dispensable por el aire. El polvo o las microesferas se podrían conservar en un contenedor o insuflador. Como alternativa, con el polvo o las microesferas se podría llenar una cápsula, tal como una cápsula de gelatina, u otra unidad de dosis única adaptada para la administración nasal.
La composición farmacéutica se puede administrar a la cavidad nasal mediante la colocación directa de la composición en la cavidad nasal, por ejemplo, en forma de un gel, un ungüento, una emulsión nasal, una loción, una crema, un tampón nasal, un cuentagotas o una tira bioadhesiva. En determinadas realizaciones, puede ser deseable prolongar el tiempo de permanencia de la composición farmacéutica en la cavidad nasal, por ejemplo, para mejorar la absorción. Así pues, la composición farmacéutica puede opcionalmente formularse con un polímero bioadhesivo, una goma (p. ej., goma de xantano), quitosán (p. ej., polisacárido catiónico muy purificado), pectina (o cualquier glúcido que se espesa como un gel, o que se emulsiona cuando se aplica a la mucosa nasal), una microesfera (p. ej., almidón, albúmina, dextrano, ciclodextrina), gelatina, un liposoma, carbámero, alcohol de polivinilo, alginato, goma arábiga, quitosanos y/o celulosa (p. ej., metilo o propilo; hidroxilo o carboxi; carboximetilo o hidroxilpropilo).
La composición que contiene el monoterpeno (o sesquiterpeno) purificado se puede administrar mediante la inhalación oral en las vías respiratorias, a saber, los pulmones.
Los sistemas de administración típicos para los agentes inhalables incluyen inhaladores de nebulizados, inhaladores de polvo seco (IPS) e inhaladores de dosis medida (IDM).
Los dispositivos de nebulización producen una corriente de aire a gran velocidad que hace que un agente terapéutico en forma de líquido se pulverice como un vaho. El agente terapéutico está formulado en forma de líquido, tal como una solución o una suspensión de partículas del tamaño adecuado. En una realización, las partículas están micronizadas. El término «micronizado» se define por tener aproximadamente el 90% o más de las partículas con un diámetro de menos de aproximadamente 10 µm. Los dispositivos nebulizadores idóneos están disponibles en el mercado, por ejemplo, en PARI GmbH (Starnberg, Alemania). Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y los descritos en, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. n.os 7.568.480 y 6.123.068, y la solicitud de patente internacional WO 97/12687. Los monoterpenos (o sesquiterpenos) se pueden formular para ser usados en un dispositivo nebulizador como una solución acuosa o como una suspensión líquida.
Los dispositivos de IPS administran típicamente un agente terapéutico en forma de un polvo suelto que se puede dispersar en una corriente de aire del paciente durante la inspiración. Los dispositivos de IPS que utilizan una fuente externa de energía también se pueden utilizar en la presente invención. Para conseguir un polvo suelto, el agente terapéutico se formulará con un excipiente idóneo (p. ej., lactosa). Una formulación de polvo seco se puede fabricar, por ejemplo, mediante la combinación de lactosa seca que tiene un tamaño de partículas entre aproximadamente 1 µm y 100 µm, con partículas micronizadas de los monoterpenos (o sesquiterpenos) y una mezcla seca. Como alternativa, el monoterpeno se puede formular sin excipientes. La formulación se carga en un dispensador de polvo seco o en cartuchos o cápsulas de inhalación para ser usados con un dispositivo de administración polvo seco. Los ejemplos de dispositivos de IPS disponibles en el mercado incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.º 5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline) (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.º 6.378.519); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.) (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.º 4.524.769); y Rotahaler (GlaxoSmithKline) (véase, p. ej., la patente de los EE. UU. n.º 4.353.365). Otros ejemplos de dispositivos de IPS idóneos se describen en las patentes de los EE. UU. n.os 5.415.162, 5.239.993 y 5.715.810, y las referencias en estas.
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Los dispositivos de IDM descargan típicamente una cantidad medida del agente terapéutico mediante el uso de un gas propulsor comprimido. Las formulaciones para la administración con IDM incluyen una solución o suspensión del ingrediente activo en un propulsor licuado. Los ejemplos de propulsores incluyen hidrofluoroalcanos (HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, (HFA 227), y clorofluorocarbonados, tales como CCI3F. Otros componentes de las formulaciones de HFA para la administración con IDM incluyen codisolventes, tales como etanol, pentano, agua; y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina y glicerina (véase, por ejemplo, la patente de los EE. UU. n.º 5.225.183, la patente europea EP 0717987 y la solicitud de patente internacional WO 92/22286). La formulación se carga en un cartucho para aerosol, que forma parte de un dispositivo de IDM. Los ejemplos de dispositivos de IDM desarrollados específicamente para ser usados con propulsores de HFA se dan a conocer en las patentes de los EE. UU. n.os 6.006.745 y 6.143.227. Para los ejemplos de procesos de preparación de formulaciones idóneas y dispositivos idóneos para la dosificación de la inhalación, véanse las patentes de los EE. UU. n.os 6.268.533, 5.983.956, 5.874.063 y 6.221.398 y las solicitudes de patente internacional WO 99/53901, WO 00/61108, WO 99/55319 y WO 00/30614.
El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se podría encapsular en liposomas o microcápsulas para administrarlo por inhalación. Un liposoma es una vesícula compuesta por una membrana de bicapa lipídica y un interior acuoso. La membrana lipídica puede estar hecha de fosfolípidos, de los cuales constituyen ejemplos fosfatidilcolina, tal como lecitina y lisolecitina; fosfolípidos ácidos, tales como fosfatidilserina y fosfatidilglicerol; y esfingofosfolípidos, tales como fosfatidiletanolamina y esfingomielina. Como alternativa, se le podría añadir colesterol. Una microcápsula es una partícula revestida con un material de revestimiento. Por ejemplo, el material de revestimiento puede consistir en una mezcla de un polímero formador de películas, un plastificante hidrófobo, un agente activador de la superficie y/o un polímero lubricante que contiene nitrógeno. Patentes de los EE. UU. n.os
6.313.176 y 7.563.768.
El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) puede también utilizarse en monoterapia o en politerapia con otros agentes quimioterapéuticos a través de la aplicación tópica para el tratamiento de cánceres localizados, tales como el cáncer de mama o los melanomas. El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) también se podría utilizar en combinación con opioides o analgésicos para la administración por vía transdérmica de la medicación para el dolor.
Esta descripción también da a conocer las composiciones como las descritas más arriba para la administración ocular. Como tal, las composiciones pueden además comprender un potenciador de la penetración. Para la administración ocular, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden formular como una solución, emulsión, suspensión, etc. Se conocen en la técnica una serie de vehículos idóneos para la administración de compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes específicos se describen en las patentes de los EE. UU. n.os 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150 y
4.738.851.
El derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) se puede dar como monoterapia o en politerapia con otros fármacos para el tratamiento de las enfermedades anteriores durante un periodo de tiempo corto o prolongado. Las presentes composiciones se pueden administrar a un mamífero, preferiblemente a un humano. Los mamíferos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ratones, ratas, conejos, simios, bóvidos, ovejas, cerdos, perros, félidos, animales de granja, animales de competición, mascotas, équidos y primates.
La descripción también proporciona un método para inhibir el crecimiento de una célula in vitro, ex vivo o in vivo, en donde una célula, tal como una célula cancerosa, se pone en contacto con una cantidad eficaz del derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) tal y como se describe en la presente memoria.
Las células o el tejido patológicos, tales como células o tejido hiperproliferativos, se podrían tratar al poner en contacto las células o el tejido con una cantidad eficaz de una composición de esta invención. Las células, tales como las células cancerosas, pueden ser células de cáncer primario o pueden ser células cultivadas disponibles de bancos de tejidos, tales como la American Type Culture Collection (ATCC). Las células patológicas pueden ser células de un cáncer sistémico, gliomas, meningiomas, adenomas hipofisarios o una metástasis del SNC de un cáncer sistémico, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer hematopoyético o cáncer de ovario. Las células puede ser de un vertebrado, preferiblemente de un mamífero, más preferiblemente de un humano. Publicación de patente de los EE. UU. n.º 2004/0087651. Balassiano et al. (2002) Intern. J. Mol. Med. 10: 785-788. Thorne et al. (2004) Neuroscience 127: 481-496. Fernandes et al., (2005) Oncology Reports 13: 943-947. Da Fonseca et al. (2008) Surgical Neurology 70: 259267. Da Fonseca et al. (2008) Arch. Immunol. Ther. Exp. 56: 267-276. Hashizume et al. (2008) Neuroncology 10: 112-120.
La eficacia in vitro de la presente composición se puede determinar con los métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la citotoxicidad del presente monoterpeno (o sesquiterpeno) y/o agentes terapéuticos se podría estudiar mediante el ensayo de citotoxicidad con MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]. El ensayo con MTT se basa en el principio de la captación del MTT, una sal de tetrazolio, por las células con un metabolismo activo, en las que se metaboliza en un producto de formazano de color azul que se puede leer en un espectrómetro.
J. Of Immunological Methods 65: 55-63, 1983. La citotoxicidad de presente derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) y/o los agentes terapéuticos se podría estudiar mediante el ensayo de formación de colonias. Los ensayos funcionales para la inhibición de la secreción del FCEV y la secreción de la IL-8 se podrían realizar por
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ELISA. El bloqueo del ciclo celular mediante el presente derivado monoterpénico (o sesquiterpénico) y/o los agentes terapéuticos se podría estudiar mediante tinción con yoduro de propidio (PI, por su nombre en inglés) estándar y citometría de flujo. La inhibición de la invasión se podría estudiar mediante cámaras de Boyden. En este ensayo, una capa de la membrana basal reconstituida, Matrigel, se usa para revestir filtros de quimiotaxia y actúa como una barrera contra la migración de células en las cámaras de Boyden. Sólo las células con capacidad invasiva consiguen atravesar la barrera Matrigel. Otros ensayos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ensayos de viabilidad celular, ensayos de la apoptosis y ensayos morfológicos.
Los siguientes son ejemplos de la presente invención y no se deben considerar como limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de la temozolomida--carbamato de POH (éster de ácido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1, 2, 3, 5]tetrazina-8-carbonil-carbámico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo)
El esquema de reacción es el siguiente:
imagen6
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,13 g, 1,0 mmol) a una mezcla de temozolomida (Ochem Incorporation, 0,1 g, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) durante un margen de 2 minutos, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura a 10 ºC en N2. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de oxalilo y 1,2-dicloroetano se retiró por concentración al vacío. El residuo resultante se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (15 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC en N2. Se le añadió una solución de alcohol perilílico (0,086 g, 0,56 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) durante un margen de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El 1,2-dicloroetano se concentró al vacío para dar un residuo, que se trituró con hexanos. Se filtró el sólido amarillo resultante y se lavó con hexanos. Peso: 170 mg; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,4-2,2 (m, 10H), 4,06 (s, 3H), 4,6-4,8 (m, 4H), 5,88 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); MS, no se observó ningún pico de ion molecular. m/e: 314 (100%), 286,5 (17%), 136 (12%).
Como alternativa, se sintetizó temozolomida-carbamato de POH de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,13 g, 1,0 mmol) a una mezcla de temozolomida (OChem Incorporation, 0,1 g, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) durante 2 minutos al mismo tiempo que se mantiene la temperatura a 10 ºC en N2. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y a continuación se calentó con reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de oxalilo y de 1,2-dicloroetano se retiró por concentración al vacío. El residuo resultante se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano (15 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC en N2. Durante un margen de 5 minutos se le añadió una solución de alcohol perilílico (0,086 g, 0,56 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El 1,2-dicloroetano se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante una columna pequeña de sílice conectada (dimensiones de la columna: diámetro: 2 cm, altura: 3 cm, sílice: malla 230-400) y se eluyó con una mezcla de hexanos/acetato de etilo (1:1, 100 ml). Se combinaron las fracciones de hexano/acetato de etilo y se concentraron al vacío para dar un residuo sólido blanco que se trituró con heptanos y se filtró para obtener un sólido blanco. Peso: 170 mg; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,4-2,2 (m, 10H), 4,06 (s, 3H), 4,6-4,8 (m, 4H), 5,88 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); MS, no se observó ningún pico de ion molecular, m/e: 314 (100%), 286,5 (17%), 136 (12%).
Ejemplo 2: Estudios de citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ)
Los primeros ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo después de que las células se trataran solo con temozolomida (TMZ), el alquilante estándar utilizado para el tratamiento de los gliomas malignos. En la figura 1 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las células de glioma maligno de humano U87, A172 y U251 con TMZ únicamente. Las concentraciones crecientes de TMZ tenían una citotoxicidad mínima sobre las líneas celulares probadas.
A continuación, las células U87, A172 y U251 de las líneas celulares de glioma resistentes a la TMZ se trataron con temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) (p. ej., sintetizado por el método en el ejemplo 1). Los resultados del ensayo con MTT (figura 2) mostraban que el carbamato de POH y POH-TMZ presentaban tasas de mortandad sustancialmente mayores que la TMZ sola sobre las diferentes células de glioma humano.
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Ejemplo 3: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) sobre células de glioma sensibles y resistentes a la TMZ.
Los ensayos de formación de colonias se realizaron después de que las células se tratasen con TMZ en monoterapia, POH en monoterapia, y el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de formación de colonias se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models» Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 3 se muestran los resultados de los ensayos de formación de colonias realizados con las células U251 sensibles a la TMZ (U251) y resistentes a la TMZ (U251TR) con TMZ o TMZ-POH. La TMZ mostró citotoxicidad sobre las células U251 sensibles a la TMZ, pero tenía una citotoxicidad mínima sobre las células U251 resistentes a la TMZ. TMZ-POH mostró citotoxicidad tanto sobre las células U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ.
En la figura 4 se muestran los resultados de los ensayos de formación de colonias realizados con POH sobre las células U251 sensibles a la TMZ (U251) y resistentes a la TMZ (U251TR). El POH mostró citotoxicidad tanto sobre las células U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ. POH-TMZ (figura 3) mostró una potencia sustancialmente mayor que el POH en monoterapia (figura 4) en los ensayos de formación de colonias.
Ejemplo 4: Estudios de la citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) sobre las células U251, sobre las células U251TR y sobre los astrocitos normales.
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron después de que las células se trataran con el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 5 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados sobre las células sensibles a la TMZ (U251), sobre las células resistentes a la TMZ (U251TR) y sobre los astrocitos normales. TMZ-POH mostró citotoxicidad tanto sobre las células U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ, pero no en los astrocitos normales.
Ejemplo 5: Estudios de citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) sobre BEC, TuBEC y astrocitos normales
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron después de que las células se trataran con el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 6 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados sobre astrocitos normales, células endoteliales del cerebro (BEC, por su nombre en inglés; confluentes y subconfluentes) y células endoteliales tumorales de cerebro (TuBEC, por su nombre en inglés). TMZ-POH no indujo ninguna citotoxicidad significativa sobre los astrocitos normales, las BEC confluentes o las TuBEC. Se mostró una citotoxicidad de leve a moderada en las BEC subconfluentes a concentraciones altas de TMZ-POH.
Ejemplo 6: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las células madre cancerosas de glioma USC-04.
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se llevaron a cabo después de que las células se trataran con la TMZ en monoterapia, el POH en monoterapia o el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 7 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados en las células madre cancerosas de glioma USC-04. La TMZ no indujo ninguna citotoxicidad significativa a concentraciones crecientes (0400 µM). El TMZ-POH mostró indicios de citotoxicidad con la CI50 a 150 µM. En la figura 8 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las células madre cancerosas de glioma USC-04 tratadas con POH. El POH mostró citotoxicidad en las USC-04 al incrementarse la concentración (0-2 mM).
Ejemplo 7: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las células madre cancerosas de glioma USC-02.
Se llevaron a cabo ensayos de citotoxicidad con MTT después de que las células se trataran con TMZ en monoterapia, POH en monoterapia o el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocathechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 9 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las células madre cancerosas de glioma USC-02. La TMZ no indujo una citotoxicidad significativa al incrementarle la concentración (0400 µM). El TMZ-POH mostró indicios de citotoxicidad con la CI50 a 60 µM. En la figura 10 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados en las células madre cancerosas de glioma USC-02 tratadas con POH. El POH mostró citotoxicidad con las USC-02 a concentraciones crecientes (0-2 mM).
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Ejemplo 8: Estudios in vitro de la sobrecarga del RE debida a temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las células de glioma resistentes y sensibles a la TMZ
Se realizaron transferencias de tipo Western después de que las células de glioma sensibles y resistentes a la TMZ se trataran con el conjugado TMZ-POH durante 18 horas. En la figura 11 se muestra una transferencia de tipo Western que demuestra que el TMZ-POH induce sobrecarga del RE (SRE) en las células de glioma U251 sensibles y resistentes a la TMZ. La activación de la proteína proapoptósica CHOP se observó a concentraciones de tan solo 60 µM de TMZ-POH.
Se describen los siguientes aspectos:
1.
Una composición farmacéutica que comprende un carbamato de alcohol perilílico.
2.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde el carbamato de alcohol perilílico es alcohol perilílico conjugado con un agente terapéutico.
3.
La composición farmacéutica del aspecto 2, donde el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.
4.
La composición farmacéutica del aspecto 3, donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante de ADN, un inhibidor de topoisomerasas, un agente inductor de sobrecarga del retículo endoplasmático, un compuesto de platino, un antimetabolito, un inhibidor de enzimas y un antagonista de receptores.
5.
La composición farmacéutica del aspecto 2, donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en dimetilcelecoxib (DMC), temozolomida (TMZ) y rolipram.
6.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde la composición farmacéutica se administra antes, durante
o después de radiación.
7. La composición farmacéutica del aspecto 1, donde la composición farmacéutica se administra antes, durante
o después de la administración de un agente quimioterapéutico.
8.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde la composición farmacéutica se administra por inhalación, intranasalmente, oralmente, intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente.
9.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde el carbamato de alcohol perilílico es 4-(bis-N,N'-4isopropenilciclohex-1-enilmetiloxicarbonil-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]bencenosulfonamida.
10.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde el carbamato de alcohol perilílico es éster de ácido 4-(3ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxílico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo.
11.
La composición farmacéutica del aspecto 1, donde el carbamato de alcohol perilílico es éster de ácido 3metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonil)-carbámico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo.
12.
Un método para tratar una enfermedad en un mamífero, que comprende la etapa de suministrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un carbamato de alcohol perilílico.
13.
El método del aspecto 12, donde la enfermedad es cáncer.
14.
El método del aspecto 13, donde el cáncer es un tumor del sistema nervioso.
15.
El método del aspecto 14, donde el tumor es un glioblastoma.
16.
El método del aspecto 12, que comprende además la etapa de tratar el mamífero con radiación.
17.
El método del aspecto 12, que comprende además la etapa de suministrar al mamífero un agente quimioterapéutico.
18.
El método del aspecto 12, donde el carbamato de alcohol perilílico se administra por inhalación, intranasalmente, oralmente, intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente.
19.
El método del aspecto 12, donde el carbamato de alcohol perilílico es alcohol perilílico conjugado con un agente terapéutico.
20.
El método del aspecto 19, donde el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.
21.
El método del aspecto 20, donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante de ADN, un inhibidor de topoisomerasas, un agente inductor de sobrecarga del retículo endoplasmático, un compuesto de platino, un antimetabolito, un inhibidor de enzimas y un antagonista de receptores.
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