BR112019015687A2 - composição intranasal compreendendo beta-histina - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo como substância ativa, beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de distúrbios otológicos ou neurológicos em um indivíduo humano por aplicação intranasal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO INTRANASAL COMPREENDENDO BETA-HISTINA. REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. 62/453.931 depositado em 2 de Fevereiro de 2017, cujo conteúdo é incorporado ao presente pela referência em sua totalidade.
CAMPO [002] A presente invenção geralmente refere-se a composições farmacêuticas compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e métodos de utilização das mesmas, por exemplo, no tratamento de distúrbios otológicos ou neurológicos.
ANTECEDENTE [003] Os agentes medicinais úteis no tratamento de distúrbios vestibulares ou no alívio de sintomas de distúrbios vestibulares, tal como a histamina, são conhecidos por agir através do sistema histaminérgico. A histamina é uma potente substância bioativa que tem sido estudada por quase um século, atuando como um neurotransmissor aminérgico no sistema nervoso e como um mediador local no intestino, pele e sistema imune perifericamente e no cérebro. A beta-histina é um análogo estrutural da histamina com propriedades farmacológicas similares, porém, sem efeitos colaterais potencial mente graves da histamina, tais como reações anafiláticas.
[004] Sabe-se que a beta-histina tem benefícios terapêuticos no tratamento da vertigem vestibular, por exemplo, na vertigem posicionai paroxística benigna, neurite vestibular ou doença de Meniere. Os efeitos terapêuticos da beta-histina na doença de Meniere, uma condição caracterizada por vertigem, zumbido, perda auditiva e sensação de pressão ou
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2/112 dor no ouvido afetado, foram avaliados em um grande número de ensaios clínicos. No entanto, os resultados dos ensaios são controversos e a opinião geral dos revisores é que ainda há evidências insuficientes para dizer se a beta-histina tem algum efeito sobre a doença de Meniere ou não. A beta-histina também é conhecida por ter benefícios terapêuticos na reabilitação vestibular, por exemplo, tempo significativamente reduzido para recuperação da estabilidade postural e orientação visual vertical e da cabeça subjetiva em pacientes de Meniere após neurectomia vestibular.
[005] A beta-histina também é conhecida por ter efeitos terapêuticos no tratamento de distúrbios neurológicos, tal como obesidade, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, doença cerebrovascular/demência, narcolepsia/distúrbios do sono, Parkinson, dependência, esquizofrenia, síndrome de Gilles de la Tourette ou doença de Alzheimer. [006] Em humanos, a beta-histina geralmente é administrada por via oral na forma de comprimidos ou uma solução, geralmente duas a três vezes ao dia, até 6 vezes ao dia. A beta-histina é conhecida por sua curta meia-vida plasmática (3-4 h), que requer administração frequente e pode levar à não conformidade, especialmente em pacientes idosos. Além disso, após a administração oral, a beta-histina é facilmente e quase completamente absorvida de todas as partes do trato gastrointestinal. Após a absorção, o fármaco é rapidamente e quase completamente metabolizado em ácido 2-piridilacético (2-PAA; que não tem atividade farmacológica) pela monoamina oxidase. Devido ao seu metabolismo de primeira passagem muito alto, a biodisponibilidade absoluta da beta-histina administrada por via oral é estimada em cerca de 1 % (SmPC). Por conseguinte, os níveis plasmáticos de beta-histina são muito baixos.
[007] Assim, o forte efeito de primeira passagem após a administração oral de beta-histina limita a eficácia do composto na prática clínica, e
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3/112 doses substancialmente maiores podem, de fato, ser necessárias para se obter resultados mais pronunciados. Por conseguinte, existe uma necessidade de fornecer composições farmacêuticas melhoradas compreendendo beta-histina e métodos de administração das mesmas para o tratamento de distúrbios otológicos ou neurológicos, incluindo disfunções do ouvido interno, o que fornece uma maior eficácia e permite uma frequência reduzida e/ou dosagem diária, bem como para obter um efeito mais rápido e prolongado.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO [008] Em várias modalidades, a presente descrição é direcionada a composições farmacêuticas para administração intranasal a um paciente humano, compreendendo uma solução ou suspensão de uma quantidade terapeuticamente eficaz de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um agente de realce de viscosidade.
[009] Em modalidades particulares, a presente descrição é direcionada a composições farmacêuticas como aqui descrito, em que depois de uma única administração intranasal a um humano, a Cmáx varia de 80 125% de: cerca de 640 pg / mL para uma dose de beta-histina de 5 mg; cerca de 2000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 10 mg; cerca de 4000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 10500 pg / mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
[0010] Em modalidades particulares, a presente descrição é direcionada a composições farmacêuticas como aqui descrito, em que depois de uma única administração intranasal a um humano, a AUCo-tinaí varia de cerca de 80% - 125% de: cerca de 210 pg*h/mL para uma dose de betahistina de 5 mg; cerca de 500 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 10 mg; cerca de 1600 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 3500 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
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4/112 [0011] Em modalidades particulares, a presente descrição é direcionada a composições farmacêuticas como aqui descrito, em que depois de uma única administração intranasal a um humano, a AUCo-inf varia de cerca de 80% - 125% de: cerca de 275 pg*h/mL para uma dose de betahistina de 5 mg; cerca de 700 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 10 mg; cerca de 1630 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 3940 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
[0012] Em ainda outras modalidades, a presente descrição direcionada a métodos de tratamento de uma disfunção do ouvido interno ou distúrbio do ouvido interno ou tratamento ou alívio de sintomas de um distúrbio do ouvido interno ou aumento do fluxo sanguíneo coclear ou fluxo sanguíneo cerebral em um indivíduo compreendendo administrar por via intranasal qualquer uma das composições aqui descritas ao referido indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0013] FIG. 1 mostra a concentração de beta-histina no plasma de 6 cães beagle após a administração intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina 4, 20 ou 80 mg ao longo do tempo.
[0014] FIG. 2 mostra a concentração de ácido 2-piridilacético (2-PAA) no plasma de 6 cães beagle após a administração intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina 4, 20 ou 80 mg ao longo do tempo.
[0015] FIG. 3 mostra a concentração máxima Cmáx de beta-histina no plasma de 24 voluntários saudáveis após a administração intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina 5, 10, 20 ou 40 mg (whiskers = desvio padrão).
[0016] FIG. 4 mostra a concentração máxima Cmáx do ácido 2piridilacético (2-PAA) no plasma de 24 voluntários após a administração
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5/112 intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina 5, 10, 20 ou 40 mg (whiskers = desvio padrão).
[0017] FIG. 5 mostra a concentração de beta-histina mediana no plasma ao longo do tempo a partir de 8 cães beagle após a administração intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina a uma dose de 40, 80 ou 120 mg.
[0018] FIG. 6 mostra a concentração média de beta-histina no plasma ao longo do tempo a partir de 8 cães beagle após a administração intranasal de uma dose única de dicloridrato de beta-histina a uma dose de 40, 80 ou 120 mg.
[0019] FIG. 7 mostra a concentração de beta-histina mediana no plasma ao longo do tempo de 8 cães beagle após a administração oral de beta-histina.
[0020] FIG. 8 mostra a concentração média de beta-histina no plasma ao longo do tempo de 8 cães beagle após a administração oral de betahistina.
[0021] FIG. 9 mostra a concentração de beta-histina mediana no plasma ao longo do tempo a partir de 8 cães beagle após a administração intravenosa de beta-histina.
[0022] FIG. 10 mostra a concentração média de beta-histina no plasma ao longo do tempo de 8 cães beagle após a administração intravenosa de beta-histina.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0023] Embora se acredite que os termos que seguem sejam bem compreendidos por um especialista na técnica, as seguintes definições são apresentadas para facilitar a explicação do assunto presentemente descrito.
[0024] Ao longo da presente especificação, os termos cerca de e/ou
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6/112 aproximadamente podem ser usados em conjunto com valores e/ou faixas numéricos. O termo cerca de é entendido para significar aqueles valores próximos de um valor relacionado. Por exemplo, cerca de 40 [unidades] pode significar dentro de ± 25% de 40 (por exemplo, de 30 a 50), dentro de ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9 %, ± 8 %, ± 7 %, ± 6 %, ± 5%, ± 4 %, ± 3 %, ± 2 %, ± 1 %, menos de ± 1 %, ou qualquer outro valor ou faixa de valores nele ou abaixo. Em outros contextos, o termo cerca de pode se referir a um valor intermediário entre valores adjacentes em uma sequência numérica. Além disso, as frases menos que cerca de [um valor] ou maior que cerca de [um valor] devem ser entendidas em vista da definição do termo cerca de fornecido aqui. Os termos cerca de e aproximadamente podem ser usados alternadamente.
[0025] Ao longo da presente especificação, faixas numéricas são fornecidas para determinadas quantidades. Deve ser entendido que estas faixas compreendem todas as subfaixas. Assim, o intervalo de 50 a 80 inclui todas as faixas possíveis (por exemplo, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, etc.). Além disso, todos os valores dentro de uma determinada faixa podem ser um ponto final para a faixa abrangida por esse meio (por exemplo, a faixa 50-80 inclui as faixas com pontos finais, tais como 55-80, 50-75, etc.).
[0026] O termo um ou uma refere-se a uma ou mais dessa entidade; por exemplo, um inibidor de cinase refere-se a um ou mais inibidores de cinase ou pelo menos um inibidor de cinase. Como tal, os termos um (ou uma), um ou mais e pelo menos um são usados alternadamente aqui. Além disso, referência a um inibidor pelo artigo indefinido um ou uma não exclui a possibilidade de que mais de um dos inibidores esteja presente, a menos que o contexto claramente exija que exista apenas um dos inibidores.
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7/112 [0027] Quando aqui usado, o verbo compreende como é usado nesta descrição e nas reivindicações e suas conjugações são usados em seu sentido não Hmitativo para significar que itens seguindo a palavra estão incluídos, porém, itens não especificamente mencionados não são excluídos. A presente invenção pode adequadamente compreender, consistir em, ou consistir essencialmente em, as etapas, elementos e/ou reagentes descritos nas reivindicações.
[0028] Note-se ainda que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como somente, apenas e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou o uso de uma limitação negativa.
[0029] O termo tratar, tratado, tratando ou tratamento inclui a diminuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio ou doença a ser tratada. O tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou a completa erradicação de um distúrbio ou doença. Similarmente, o termo profilaxia refere-se à prevenção parcial ou total dos sintomas pela administração do agente ativo antes do início esperado de tais sintomas.
[0030] Quando aqui usado, o termo indivíduo, individual ou paciente é utilizado alternadamente e refere-se a um vertebrado, preferivelmente um mamífero. Exemplos não limitantes incluem ratos, cães, coelhos, animais de fazenda, animais de esporte, animais de estimação e humanos.
[0031] Quando aqui usado, quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade eficaz indica uma quantidade que resulta em um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado para a condição. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção total ou parcial de uma condição
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8/112 ou sintoma da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para a condição e/ou efeito adverso atribuível à condição.
[0032] Quando aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável de beta-histina refere-se a saís de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de beta-histina, especialmente aqueles que são conhecidos por serem não tóxicos e são vulgarmente utilizados na técnica da formulação farmacêutica, o sal de beta-histina é um sal de adição de ácido onde o exemplo não limítante do ácido é selecionado dentre: ácido 1-hidróxi-2naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico (L), ácido aspártico (L), ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico (+), ácido canfor-10sulfônico (+), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico (D), ácido glicônico (D), ácido glicurônico (D), ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glícólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido lático (DL), ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (-L), ácido malônico, ácido mandélico (DL), ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico (- L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (+ L), ácido tíociânico, ácido toluenossulfônico (p) ou ácido undecilênico. Em outra modalidade, os sais
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9/112 de beta-histina adequados também incluem, porém, não estão limitados a doridrato, bromidrato, iodidrato, tartarato, mesilato, citrato, fosfato, acetato, pamoato/embonato, nitrato, lactato, sulfato, metilsulfato, fumarato, oxalato, ftalato, maleato e succinato. Além disso, os sais de beta-histina podem ser um mono-sal ou um bis-sal. Em uma modalidade, o doridrato de beta-histina pode ser um monocloridrato de beta-histina ou um bisdoridrato de beta-histina.
[0033] Em uma modalidade da presente descrição, a beta-histina ou um sal farmacêutica mente aceitável da mesma pode ser formulada em qualquer forma adequada para administração por várias vias incluindo nasalmente (por exemplo, solução, spray, gotas, aerossol, géis, pós secos), oralmente (por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, xaropes, elixires ou pós) sublingualmente, bucalmente, parenteralmente (por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intracisternal), ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não injetáveis, estéreis), topicamente (por exemplo, adesivo, creme ou pomada para liberação de medicamento), intravaginalmente, por rega, transdermicamente, intradermicamente, pulmonar, intra-uterina, por uso de aerossol ou retalmente (por exemplo, supositórios, em formulações de dosagem unitária contendo veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis). Em uma modalidade, a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é formulado em qualquer forma adequada para administração nasal ou intranasal.
[0034] Em uma modalidade da presente descrição, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo doridrato de beta-histina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica é fornecida compreendendo monocloridrato de beta-histina. Em outra modalidade, a composição
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10/112 farmacêutica é fornecida compreendendo dicloridrato de beta-histina. [0035] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um polimorfo particular de uma beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um polimorfo particular de uma beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é formulado em qualquer forma adequada para administração nasal ou intranasal.
[0036] Em uma modalidade da presente descrição, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem soluções ou suspensões de beta-histina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais agentes de viscosidade ou um ou mais agentes de aumento de realce de viscosidade farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de agentes de viscosidade ou agentes de realce de viscosidade adequados incluem polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, metilcelulose, carboximetil celulose-Na, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, óxido de polietileno, Carbopol, polietileno glicol, propileno glicol, glicerina, alginatos, carragenina, pectinas, maltodextrina, amidoglicolato de sódio, goma tragacanto, goma arábica, celulose microcristalina e seus derivados. Em uma modalidade, o agente de realce de viscosidade é polivinil pirrolidona.
[0037] Em outra modalidade, a presente descrição é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais agentes de viscosidade é uma composição farmacêutica intranasal. Em uma modalidade,
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11/112 o um ou mais agentes de viscosidade na formulação para administração intranasal permite que a formulação seja mantida no local da aplicação por tempo suficiente para a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ser absorvido. Em outra modalidade, a presença de um ou mais agentes de viscosidade na formulação para administração intranasal não impede que a formulação seja pulverizada na cavidade nasal.
[0038] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição têm uma viscosidade na faixa de cerca de 0,1 cps a cerca de 1000 cps ou cerca de 1 cps a cerca de 100 cps. Em uma modalidade, a viscosidade da composição farmacêutica da presente descrição é de cerca de 0,1 cps, cerca de 0,5 cps, cerca de 1cps, cerca de 5 cps, cerca de 10 cps, cerca de 15 cps, cerca de 20 cps, cerca de 25 cps, cerca de 30 cps, cerca de 40 cps, cerca de 50 cps, cerca de 55 cps, cerca de 60 cps, cerca de 65 cps, cerca de 70 cps, cerca de 75 cps, cerca de 75 cps, cerca de 85 cps, cerca de 90 cps, cerca de 90 cps, cerca de 100 cps, cerca de 105 cps, cerca de 110 cps, cerca de 110 cps, cerca de 110 cps, cerca de, cerca de 135 cps, cerca de 140 cps, cerca de 145 cps, cerca de 150 cps, cerca de 200 cps, cerca de 200 cps, cerca de 250 cps, cerca de 300 cps, cerca de 400 cps, cerca de 450 cps, cerca de 500 cps, cerca de 550 cps, cerca de 600 cps, cerca de 650 cps, cerca de 700 cps, cerca de 750 cps, cerca de 800 cps, cerca de 850 cps, cerca de 900 cps, cerca de 950 cps, ou cerca de 1000 cps. Em uma modalidade, a viscosidade das composições farmacêuticas aqui descritas pode ser medida pelo método USP <911> Viscosity.
[0039] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição para liberação nasal têm uma viscosidade de cerca de 0,5 cps a cerca de 10,5 cps, cerca de 1 cps a cerca de 10 cps, ou cerca
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12/112 de 1 cps a cerca de 7 cps. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição para liberação nasal tem uma viscosidade de cerca de 0,5 cps, cerca de 0,6 cps, cerca de 0,7 cps, cerca de 0,8 cps, cerca de 0,9 cps, cerca de
1,0 cps, cerca de 1,1 cps, cerca de 1,2 cps, cerca de 1,3 cps, cerca de
1,4 cps, cerca de 1,5 cps, cerca de 1,7 cps, cerca de 1,8 cps, cerca de
1,9 cps, cerca de 2,0 cps, cerca de 2,1 cps, cerca de 2,2 cps, cerca de 2,3 cps, cerca de 2,4 cps, 2,5 cps, cerca de
2,6 cps, cerca de 2,7 cps, cerca de 2,8 cps, cerca de 2,9 cps, cerca de
3,0 cps, cerca de 3,1 cps, cerca de 3,2 cps, cerca de 3,3 cps, cerca de
3,4 cps, cerca de 3,5 cps, cerca de 3,6 cps, cerca de 3,7 cps, cerca de
3,8 cps, cerca de 3,9 cps, cerca de 4,0 cps, cerca de 4,1 cps, cerca de
4,2 cps, cerca de 4,3 cps, cerca de 4,4 cps, cerca de 4,5 cps, cerca de
4,6 cps, cerca de 4,7 cps, cerca de 4,8 cps, cerca de 4,9 cps 5,0 cps, cer ca de 5,1 cps, cerca de 5,2 cps, cerca de 5,3 cps, cerca de 5,5 cps, cerca de 5,5 cps, cerca de 5,6 cps, cerca de 5,8 cps, cerca de 5,7 cps, cerca de
5.8 cps, cerca de 5,8 cps, cerca de 5,8 cps, cerca de 6,0 cps, cerca de
6,0 cps, cerca de 6,1 cps, cerca de 6,3 cps, sobre 6,4 cps, cerca de 6,5 cps, cerca de 6,6 cps, cerca de 6,7 cps, cerca de 6,8 cps, cerca de 6,9 cps, cerca de 7,0 cps, cerca de 7,1 cps, cerca de 7,2 cps, cerca de 7,3 cps, cerca de 7,4 cps, cerca de 7,5 cps, cerca de 7,6 cps, cerca de 7,7 cps, cerca de 7,8 cps, cerca de 7,9 cps, cerca de 8,0 cps, cerca de 8,1 cps, cerca de 8,2 cps, cerca de 8,3 cps, cerca de 8,4 cps, cerca de 8,5 cps, cerca de 8,6 cps, cerca de 8,7 cps, cerca de 8,8 cps 8,9 cps, cerca de 9,0 cps, cerca de 9,1 cps, cerca de 9,2 cps, cerca de 9,3 cps, cerca de 9,4 cps, cerca de 9,5 cps, cerca de 9,6 cps, cerca de 9,7 cps, cerca de
9.8 cps, cerca de 9,9 cps, cerca de 10,0 cps, cerca de 10,1 cps cerca de 10,2 cps, cerca de 10,3 cps, cerca de 10,4 cps, cerca de 10,5 cps, ou qualquer intervalo entre qualquer um desses valores. Em uma modaiida
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13/112 de, as composições farmacêuticas da presente descrição para administração nasal estão em uma composição intranasal. Em uma modalidade, a viscosidade das composições farmacêuticas aqui descritas pode ser medida pelo método USP <911> Viscosity.
[0040] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem um ou mais agentes hidratantes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de tais agentes hidratantes incluem glicerina, etileno glicol, propileno glicol, propileno glicol 400, hexaleno glicol, butileno glicol, dextrose, triacetato de glicerila, polidextrose, glicerol, triacetato de glicerila, sorbitol e manitol. Em várias modalidades, as composições farmacêuticas da presente descrição podem incluir misturas de agentes hidratantes farmaceuticamente aceitáveis.
[0041] Em uma modalidade, o um ou mais agentes hidratantes são selecionados a partir de glicerina, polietileno glicol 400 e propileno glicol. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem glicerina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição compreende polietileno glicol 400. Em outras modalidades, a composição farmacêutica da presente descrição compreende propileno glicol. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem glicerina, polietileno glicol 400 e propileno glicol.
[0042] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendendo um ou mais agentes hidratantes farmaceuticamente aceitáveis são composições farmacêuticas intranasais. Em uma modalidade, um ou mais agentes hidratantes na composição farmacêutica intranasal para administração intranasal hidratam a mucosa nasal, tecidos nasais e/ou membrana nasal. Em uma modalidade, um ou mais agentes hidratantes na composição farmacêutica intranasal para
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14/112 administração intranasal reduzem a irritação na cavidade nasal após a administração. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição compreende glicerina, polietileno glicol 400 e propileno glicol.
[0043] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um ou mais agentes de viscosidade e um ou mais agentes hidratantes. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica intranasal.
[0044] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0045] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição compreendem ainda um ou mais aditivos, incluindo, porém, não limitados a conservantes, agentes que influenciam a osmolaridade, agentes complexantes (tal como, por exemplo, edetato de sódio), tensoativos, agentes que influenciam o pH e a tonicidade, e agentes de mascaramento sensorial. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição para administração intranasal compreende ainda um ou mais aditivos, Incluindo, porém, não limitados a conservantes, agentes que influenciam a osmolaridade, agentes de complexação (tal como, por exemplo, edetato de sódio), tensoativos, agentes que influenciam o pH e tonicidade, e agentes de mascaramento sensorial.
[0046] Exemplos não limitantes de aditivos e/ou excipientes incluem álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, carboximetil celulose sódica/celulose microcristalina, propilparabeno, metilparabeno, álcool fenetílico, clorobutanol, EDTA, etanol, ácido ascórbico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, citrato de
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15/112 sódio, cloreto de sódio, dextrose anidrosa, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, PEG 400, PEG 3500, estearato de polioxila 400, polissorbato 20, polissorbato 80, glicerina, propileno glicol, triacetato de glicerila, glicerol, etileno glicol, sorbitol, manitol e alginatos, carragenina, pectinas, goma tragacanto, goma arábica.
[0047] Para os propósitos desta descrição, a composição farmacêutica compreendendo beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser formulada para administração por uma variedade de meios incluindo oralmente, parentericamente, por spray de inalação, topicamente ou retalmente em formulações contendo portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral quando aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intra-arteriais com uma variedade de técnicas de infusão. Injeções intraarteriais e intravenosas quando aqui utilizadas incluem administração através de cateteres.
[0048] A composição farmacêutica aqui descrita pode ser formulada de acordo com os procedimentos de rotina adaptados para a rotina de administração desejada. Consequentemente, a composição farmacêutica aqui pode tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e pode conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênio, antes da utilização. As formulações adequadas para cada um destes métodos de administração podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed, 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
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16/112 [0049] Em uma modalidade, os veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, porém, não estão limitados a, soluções tampão, solução salina e água. Em uma modalidade, um veículo farmaceuticamente aceitável inclui cerca de 0,01 a cerca de 0,1 M de tampão de fosfato ou solução salina (por exemplo, solução salina a 0,8 %). Em uma modalidade, a solução tampão compreende fosfato sódico dibásico e fosfato sódico monobásico. Em tais modalidades, o agente de tamponamento ajusta o pH da composição dentro de uma faixa adequada para permitir uma absorção rápida de beta-histina através da mucosa nasal e para minimizar a irritação. Por exemplo, o pH pode ser controlado dentro de uma faixa de cerca de 4 a cerca de 9, incluindo valores de pH de cerca de 4, cerca de 4,2, cerca de 4,4, cerca de 48, cerca de 5, cerca de 5,2, cerca de 5,4, cerca de 5,6, cerca de 6, cerca de 6,2, cerca de 6,4, cerca de 6,8, cerca de 7, cerca de 7,2, cerca de 7,4, cerca de 7,6, cerca de 7,8, cerca de 8, cerca de 8,2, cerca de 8,4, cerca de 8,6, cerca de 8,8 ou cerca de 9, incluindo todos os intervalos entre qualquer um desses valores. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição tem um valor de pH de cerca de 5. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição tendo um valor de pH de cerca de 5 demonstra solubilidade e estabilidade melhoradas de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em comparação a uma composição com maior valor de pH.
[0050] Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas. Exemplos de solventes não aquosos adequados para uso no presente pedido incluem, porém, não estão limitados a propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como azeite e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila.
[0051 ] Os veículos aquosos adequados para uso no presente pedido
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17/112 incluem, porém, não estão limitados a água, soluções alcoólicas/aquosas (tais como etanol/água), glicerol e ou misturas de gliceroi/aquosas, emulsões ou suspensões, incluindo solução salina e meios tamponados. Os veículos orais podem ser elixires, xaropes, cápsulas, comprimidos e similares. [0052] Os veículos líquidos adequados para uso no presente pedido podem ser utilizados na preparação de soluções, suspensões ou emulsões. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tais como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores.
[0053] Os veículos líquidos adequados para uso no presente pedido incluem, porém, não são limitados a água (parcialmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, preferencial mente solução de carboximetil celulose de sódio), alcoóis (incluindo alcoóis mono-hídricos e alcoóis poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Se as composições da presente invenção forem administradas a partir de recipientes pressurizados (por exemplo, aplicadores com dosímetro, pressurizados), o veículo líquido para composições pressurizadas aqui descritas pode ser um hidrocarboneto halogenado, hidrocarboneto, dióxido de carbono ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
[0054] Os veículos sólidos adequados para uso no presente pedido (por exemplo, quando as composições são fornecidas como um pó seco intranasal) incluem, porém, não são limitados a substâncias inertes tais
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18/112 como lactose, amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicáicico, manitol e similares.
[0055] Agentes aromatizantes e realçadores de sabor podem tornar a forma de dosagem mais palatável para o paciente, no caso de alguma da composição administrada por via intranasal ser ingerida. Agentes aromatizantes e realçadores de sabor comuns para produtos farmacêuticos que podem ser incluídos na composição e/ou combinação da presente invenção incluem maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol e ácido tartárico.
[0056] O agente de mascaramento sensorial pode ser usado para a sensação de mascaramento de sabor e/ou de mascaramento de odor com a administração da composição farmacêutica. Em uma modalidade, o agente de mascaramento de odor pode incluir agente de mascaramento aromático perfumado. Em uma modalidade, qualquer agente de mascaramento sensorial conhecido que é conhecido na literatura farmacêutica pode ser considerado.
[0057] As composições da presente descrição podem também incluir um corante utilizando qualquer corante farmaceuticamente aceitável para melhorar a sua aparência e/ou facilitar a identificação do paciente do produto e nível de dosagem unitária em composições farmacêuticas líquidas da presente invenção onde os componentes são dissolvidos ou suspensos em um veículo líquido tal como água, óleo vegetal, álcool, polietileno glicol, propileno glicol ou glicerina.
[0058] Por exemplo, formulações para administração parenteral podem conter como excipientes comuns, água estéril ou solução salina, polialquileno glicóis tais como polietileno glicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e similares. Em particular, polímero de lactídeo biocompatível, biodegradável, copolímero de lactídeo/glicolídeo ou copolí
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19/112 meros de políoxietileno-polioxipropileno podem ser excipientes úteis para controlar a liberação de compostos ativos. As formulações para administração por inalação contêm como excipientes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, éter polioxietileno9-aurílico, glicolato e desoxicolato, ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais, ou como um gel para ser aplicado por via intranasal. As formulações para administração parentérica também podem incluir glicocolato para administração bucal, metoxissalicilato para administração retal ou ácido cítrico para administração vaginal.
[0059] As composições farmacêuticas líquidas e/ou combinações podem conter agentes emulsificantes para dispersar uniformemente por toda a composição e/ou combinação de um ingrediente ativo ou outro excipiente que não seja solúvel no veículo líquido. Os agentes emulsificantes que podem ser úteis em composições líquidas e/ou combinações da presente invenção incluem, por exemplo, gelatina, gema de ovo, caseína, colesterol, acácia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulose, carbômero, álcool cetoestearílico e álcool cetílico.
[0060] Agentes adoçantes tais como aspartame, lactose, sorbitol, sacarina, sacarina de sódio, sacarose, aspartame, frutose, manitol e açúcar invertido podem ser adicionados para melhorar o sabor.
[0061] Conservantes e agentes quelantes tais como álcool, compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzetônio, cloreto de benzoxônio, brometo de benzododecínio, brometo de alquiltrimetilamônio, brometo de cetrimônio, cloreto de benzalcônío, álcool feniletílico, ácido benzoico e seus ésteres e sais dos mesmos, por exemplo, Ci-Cz-alquil ésteres de ácido 4-hidroxibenzoico, tais como 4-hidroxibenzoato de metila, 4-hidroxibenzoato de metila e 4-hidroxibenzoato de propila, hidroxil tolueno butilado, hidroxianisol butilado, cloreto de cetilpiridínio, cetrimida; parabenos
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20/112 e derivados tal como propilparabeno ou metilparabeno; ácidos alquílicos, tais como sorbato de potássio, ácido sórbico, sorbato de cálcio, sorbato de sódio; biguanidas, por exemplo, clorexidina ou seus sais aceitáveis por via nasal, por exemplo, digliconato de clorexidina, acetato de clorexidina ou cloreto de clorexidina, 2-fenoxietanol; ácidos bóricos; fenóis tais como 4clorocresol, 4-cloroxilenol, diclorofeno ou hexaclorofeno e queladores tais como ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA) ou ácido etilenodiaminaΝ,Ν-dissuccínico (EDDS) podem ser adicionados em níveis seguros para administração para melhorara estabilidade no armazenamento.
[0062] Uma composição líquida e/ou combinação pode também conter aditivos ou excipientes tais como ácido glicônico, ácido lático, ácido cítrico ou ácido acético, gliconato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato de sódio. A seleção de excipientes e as quantidades utilizadas podem ser facilmente determinadas pelo cientista da formulação com base na experiência e consideração de procedimentos padrão e trabalhos de referência no campo.
[0063] As composições farmacêuticas e/ou combinações farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Em uma modalidade, a composição farmacêutica e/ou combinações farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A solução ou suspensão estéril pode ser dissolvida ou dispersa em um diluente ou solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3butanodiol ou preparada como um pó liofilizado para liberação como um pó seco. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de
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21/112 sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos.
[0064] As formas de dosagem incluem pós ou líquidos capazes de administração por meio de vaporização ou um aerossol, ou como um pó seco. A dosagem pode ser controlada através da utilização de um dispositivo de distribuição de bomba medida, tal como são conhecidos na técnica.
[0065] Em uma modalidade da presente descrição, a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser formulada de qualquer modo adequado para administração nasal ou intranasal. Em uma modalidade da presente descrição, uma composição farmacêutica intranasal é fornecida compreendendo cloridrato de beta-histina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica intranasal é fornecida compreendendo monocloridrato de beta-histina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica intranasal é fornecida compreendendo dicloridrato de beta-histina.
[0066] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica intranasal compreende a base livre de beta-histina. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica intranasal compreende sais farmaceuticamente aceitáveis de beta-histina selecionados dentre cloridrato de beta-histina, diclorldrato de beta-histina, fumarato de beta-histina, maleato de betahistina, tartarato de beta-histina, citrato de beta-histina, succlnato de betahistina, ftalato de beta-histina e mesilato de beta-histina, bromidrato de beta-histina, mesilato de beta-histina, fosfato de beta-histina, acetato de beta-histina, pamoato/embonato de beta-histina, nitrato de beta-histina, lactato de beta-histina, sulfato de beta-histina, metilsulfato de beta-histina, oxalato de beta-histina ou quaôlquer outro sal de beta-histina farmaceuti
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22/112 camente aceitável aqui descrito ou conhecido na técnica.
[0067] Em uma modalidade, para melhorar a liberação e retenção nasais, a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser encapsulada com ciclodextrinas ou formulada com outros agentes que se espera que realcem a liberação e retenção na mucosa nasal.
[0068] Em uma modalidade, a presente descrição fornece formulações de liberação prolongada ou controlada de beta-histina. Por exemplo, polímeros bioadesivos mostraram bom potencial para formulações nasais e podem controlar a taxa e extensão da liberação do fármaco. Adicionalmente, o tempo de contato prolongado proporcionado pelos polímeros bioadesivos no sítio de absorção pode melhorar a biodisponibilidade do fármaco. Assim, as formulações nasais compreendendo polímeros bioadesivos, por exemplo, microesferas de quitosana, são contempladas pela presente descrição. Vários polímeros biocompatíveis e biodegradeis que podem ser utilizados para formular composições nasais de liberação prolongada incluem álcool polivinílico, quitosana, carbopol, alginato, hidroxipropil metllcelulose, hidroxipropil celulose, amido e goma gelana. Em algumas modalidades, as formulações lipossômicas podem também ser utilizadas para fornecer liberação prolongada. Em outras modalidades, micropartículas nasais ou microesferas compreendendo albumina, amido, dextrano e/ou quitosana para fornecer liberação prolongadas. Estes e outros sistemas de liberação de fármaco nasal prolongados são revistos por Ghori et al. (American Journal of Pharmacological Sciences, 2015, Vol. 3, No. 5, 110 - 119), que está aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
[0069] Em algumas modalidades, sistemas de distribuição nasal de liberação controlada descritos na Patente U.S. No. 8.574.622, que é incorporada por referência aqui em sua totalidade para todos os efeitos,
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23/112 podem ser utilizados para fornecer a liberação prolongada do ativo.
[0070] Em algumas modalidades, formulações compreendendo realçadores de absorção podem ser usadas para fornecer liberação prolongada. A finalidade do aumento da absorção na distribuição intranasal de fármacos é facilitar ou aumentar a absorção do fármaco. Isto pode ser conseguido prolongando o tempo de residência para obter um período de tempo maior para a absorção, ou aumentando a permeação do tecido da mucosa. O realce de absorção é conseguido através da mucoadesão ou gelificação in situ durante um tempo de permanência prolongado, por vezes uma combinação destes, ou realçando a permeação por enfraquecimento das junções celulares ou aumento da fluidez das bicamadas de membrana. Por conseguinte, as formulações compreendendo excipientes mucoadesivos e/ou agentes de gelificação in situ podem ser utilizadas para distribuição intranasal de beta-histina. Por exemplo, em uma modalidade, formulações de liberação prolongada compreendendo excipientes mucoadesivos, tais como carbômeros, derivados de celulose, derivados de amido ou quitosanas, podem ser utilizados na presente invenção.
[0071] Em outra modalidade, formulações de liberação prolongada estão na forma de sistemas de gelificação nasal in situ compreendendo polímeros responsivos a estímulo. Os polímeros responsivos ao estímulo incluem polímeros que alteram as caracterticas reológicas das formulações de gelificação in situ no contato com a mucosa nasal devido a alterações na temperatura, pH ou ions. Exemplos de polímeros responsivos ao estímulo ou agentes de gelificação in situ incluem, porém, não são limitados a polímeros, pectina e polímeros à base de quitosana. Em uma modalidade, os sistemas de gelificação in situ podem ainda compreender excipientes mucoadesivos, tais como carbopol 934P, quitosana, carboximetil celulose sódica (NaCMC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidro
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24/112 xipropil celulose e metilcelulose. Em algumas modalidades, formulações nasais compreendendo polímeros responslvos ao estímulo, que podem opcionalmente compreender adicionalmente excipientes mucoadesivos, por exemplo, aqueles descritos em Chonkar et al., Indian J Pharm Sei, 2015 Jul-Aug; 77(4): 367- 375, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos, podem ser utilizadas como formulações de liberação prolongada para realizar a presente invenção. Em outras modalidades, as microesferas mucoadesivas compreendendo dicloridrato de beta-histina descritas em Pilicheva et al. (International Journal of Drug Delivery, 2013, 5(4): 389-401), incorporado por referência aqui em sua totalidade para todos os propósitos, podem ser adaptadas para liberação intransal de beta-histina de acordo com a presente invenção.
[0072] Em algumas modalidades, formulações compreendendo realçadores de absorção, tais como alquil glicosídeos descritos em Publicações Pré-Concedidas U.S. Nos. 2006/0045868, 2006/0045869, 2008/0299079 ou formulações compreendendo misturas de esteril glicosídeo e esterol derivados de soja como realçadores de absorção (Ando et ai, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 21(8), 862-865) podem ser utilizadas para fornecer a liberação prolongada, cada um destes documentos é aqui incorporado por referência para todos os propósitos. Em algumas outras modalidades, as formulações compreendendo micelas de glicocolato de sódio ou micelas de glicocolato de sódio misturadas com ácido graxo (por exemplo, ácido linoleico) como realçadores de absorção podem ser utilizadas como formulações de liberação prolongada. Outros exemplos de realçadores de absorção incluem ciclodextrinas, fosfolipídeos e quitosanas.
[0073] As formulações nasais exemplares baseadas em polímeros de termogelificação tais como poloxâmeros são descritas por Sharma et al. (Drug Dev Ind Pharm. 2014 Jul; 40 (7): 869-78); Cho et al. (J Pharm Scl.
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2011 Feb; 100(2):681-91); Choi et al. (lot Forum Allergy Rhinol. 2017 Jul; 7(7)705-711); θ Balakrishnan et al· (Molecules. 2015 Mar 4; 20(3):412435), cada um destes documentos é incorporado por referência aqui em sua totalidade para todos os propósitos. As formulações descritas nestas referências podem ser adaptadas para distribuição intranasal de betahistina de acordo com a presente invenção.
[0074] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição compreende ingredientes descritos na Tabela 1. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é substancialmente semelhante à composição descrita na Tabela 1. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição compreende ingredientes descritos na Tabela 1 com quantidades variáveis de cada ingrediente.
Tabela 1 - Exemplo de Formulação de Beta-histina
Ingrediente Quantidade Concentração (mg/ml)
Dicloridrato de beta-histina 5g* 50,0
Cloreto de benzalcônio 20mg 0,2
Glicerina 100mg 1,0
Edetato dissódico 20mg 0,2
Polivinil Pirrolidona 1,25g 12,5
Polietileno Glicol 400 3,75g 37,5
Fosfato Sódico Dibásico 97,5mg 0,975
Propileno Glicol 2g 20
Fosfato Sódico Monobásico 552,5mg 5,525
Hidróxido de Sódio 1M 4,38 mL** pH 5,0
Água para Injeção Até 100mL
Para 200 mg/mL de formulação de dicloridrato de beta-histina,*20 g de dicloridrato de beta-histina e ** 9,3 mL de hidróxido de sódio 1 M podem
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26/112 ser substituídos.
FarmacocmétJcas [0075] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma Cmáx detectável de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição. Em uma modalidade, a Cmáx da betahistina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é pelo menos cerca de 0,2 ng/mL ou, pelo menos, cerca de 0,5 ng/mL. Em uma modalidade, a Cmáx é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a Cmáx é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 640 pg / mL; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 2000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por via intranasal; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 4000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal; e cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 10500 pg / mL durante 40 dias de beta-histina administrada por via intranasal. Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % 230 a cerca de 1260 pg / mL; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 790 a cerca de 3470 pg / mL para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por
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27/112 via intranasal; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1900 a cerca de 8300 pg / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via Intranasal; e cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 8000 a cerca de 16000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal.
[0076] Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 500 pg / mL, 550 pg / mL, 600 pg / mL, 650 pg / mL, 700 pg / mL, 750 pg / mL, 800 pg / mL, 850 pg / mL, 900 pg / mL, 950 pg / mL, 1000 pg / mL, 1050 pg / mL, 1100 pg / mL, 1150 pg / mL, 1200 pg/ mL, 1250 pg / mL, 1300 pg / mL, 1350 pg / mL, 1400 pg / mL, 1450 pg/ mL, 1500 pg / mL, 1550 pg / mL, 1600 pg / mL, 1650 pg / mL, 1700 pg/ mL, 1750 pg / mL, 1800 pg / mL, 1850 pg / mL, 1900 pg / mL, 1950 pg/ mL, 2000 pg / mL, 2050 pg / mL, 2100 pg / mL, 2150 pg / mL, 2200 pg/ mL, 2250 pg / mL, 2300 pg / mL, 2350 pg / mL, 2400 pg / mL, 2450 pg/ mL, 2500 pg / mL, 2550 pg / mL, 2600 pg / mL, 2650 pg / mL, 2700 pg/ mL, 2750 pg / mL, 2800 pg / mL, 2850 pg / mL, 2900 pg / mL, 2950 pg/ mL ou cerca de 3000 pg / mL.
[0077] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 600 a cerca de 3000 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 2800 pg / mL, cerca de 2600 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 2400 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 2200 pg / mL, cerca de 600 a cerca de
2000 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 1800 pg / mL, cerca de 600 a cer ca de 1600 pg / mL cerca de 600 a cerca de 1400 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 1200 pg / mL, cerca de 600 a cerca de 1000 pg / mL, cerca de
500 a cerca de 2500 pg / mL, cerca de 500 a cerca de 2300 pg / mL,
2100 pg / mL, cerca de 500 a cerca de 1900 pg / mL, cerca de 500 a cer
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28/112 ca de 1700 pg / mL, cerca de 500 a cerca de 1500 pg / mL, cerca de 500 a cerca de 1300 pg / mL, ou cerca de 500 a cerca de 1100 pg / mL .
[0078] Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1800 pg / mL, 2000 pg / mL, 2200 pg / mL, 2400 pg / mL, 2600 pg / mL, 2800 pg / mL, 3000 pg / mL, 3200 pg / mL, 3400 pg / mL, 3600 pg / mL, 3800 pg / mL, 4000 pg / mL, 4200 pg / mL, 4400 pg / mL, 4600 pg / mL, 4800 pg / mL, 5000 pg / mL, 5200 pg / mL, 5400 pg / mL, 5600 pg / mL, 5800 pg / mL, 6000 pg / mL, 6200 pg / mL, 6400 pg / mL, 6600 pg / mL, 6800 pg / mL, 7000 pg / mL, 7200 pg / mL, 7400 pg / mL, 7600, 7800 pg / mL ou cerca de 8000 pg / mL.
[0079] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada per via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1800 a cerca de 4500 pg / mL, cerca de 2000 a cerca de 5000 pg / mL, cerca de 2200 a cerca de 5500 pg / mL, cerca de 2500 a cerca de 5500 pg / mL, cerca de 1600 a cerca de 3000 pg / mL, cerca de 1600 a cerca de 3300 pg / mL ou cerca de 1600 a cerca de 3500 pg / mL. Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 3600 pg / mL, 3800 pg / mL, 4000 pg / mL, 4200 pg / mL, 4400 pg / mL, 4600 pg / mL, 4800 pg / mL, 5000 pg / mL, 5200 pg / mL, 5400 pg / mL, 5600 pg / mL, 5800 pg / mL, 6000 pg / mL, 6200 pg / mL, 6400 pg / mL, 6600 pg / mL, 6800 pg / mL, 7000 pg / mL, 7200 pg / mL, 7400 pg / mL, 7600 pg / mL, 7800 pg / mL, 8000 pg / mL, 8200 pg / mL, 8400 pg / mL, 8600 pg / mL, 8800 pg / mL ou 9000 pg / mL.
[0080] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 3000 a cerca de 8000 pg / mL, cerca de 3000 a
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29/112 cerca de 7700 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 7500 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 7300 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 7100 pg / mL, cerca de 3000 para cerca de 6900 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 6700 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 6500 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 6300 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 6100 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 5800 pg / mL mL, cerca de 3000 a cerca de 5600 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 5400 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 5200 pg / mL, cerca de 3000 a cerca de 5000 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 8000 pg / mL, cerca de 7750 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 7500 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 7250 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 7000 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 6800 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 6600 pg / mL cerca de 3250 a cerca de 6400 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 6200 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 6000 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 5800 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 5600 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 5400 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 5200 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 5000 pg / mL, cerca de 3250 a cerca de 4800 pg / m L, cerca de 3500 a cerca de 8000 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 7800 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 7600 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 7400 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 7200 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 7000 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 6800 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 6600 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 6400 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 6200 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 6000 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 5800 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 5600 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 5300 pg / mL, cerca de 3500 a cerca de 5100 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 7500 pg / mL, cerca de 3,700 a cerca de 7200 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 7000 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 6800 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 6500 pg / mL, cerca de 3700 a
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30/112 cerca de 6300 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 6100 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 5900 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 5700 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 5500 pg / mL, cerca de 3700 a cerca de 5300 pg / mL ou cerca de 3700 a cerca de 5100 pg / mL.
[0081 ] Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 8000 pg / mL, 8500 pg / mL, 9000 pg / mL, 9500 pg / mL, 9800. pg / mL, 10000 pg / mL, 10300 pg / mL, 10500 pg / mL, 10750 pg / mL, 11000 pg / mL, 11250 pg / mL, 11500 pg / mL, 11750 pg / mL, 12000 pg / mL, 12250 pg / mL, 12500 pg / mL, 12750 pg / mL, 13000 pg / mL, 13250 pg / mL, 13500 pg / mL, 13750 pg / mL, 14000 pg / mL, 14250 pg / mL, 14500 pg / mL, 14750 pg / mL, 15000 pg / mL, 15250 pg / mL, 15500 pg / mL, 15750 pg / mL, 16000 pg / mL, 16500 pg / mL, 17000 pg / mL, 17500 pg / mL, 18000 pg / mL, 18.500 pg / mL, 19000 pg / mL, 19500 pg / mL ou 20000 pg / mL.
[0082] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 8000 até cerca de 20000 pg / ml, cerca de 8000 a cerca de 19.000 pg / mL, cerca de 8,000 a cerca de 18500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 18000 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 17000 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 16500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 16000 pg / mL cerca de 8000 a cerca de 15500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 15000 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 14500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 14000 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 13500 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 13000 pg / mL, cerca de 8000 a cerca de 12500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 19500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 19000 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 18500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 18000 pg /
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31/112 mL, cerca de 9000 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 17000 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 16500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 16000 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 15500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 15000 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 15000 pg / mL, cerca de 90 00 a cerca de 14500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 14000 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 13500 pg / mL, cerca de 9000 a cerca de 13000 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 18500 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 18000 pg / mL / mL, cerca de 10000 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 17000 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 16500 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 16000 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 15500 pg / mL, cerca de 10000 para cerca de 15000 pg / mL, cerca de 10000 a cerca de 14500 pg / mL, ou cerca de 10000 a cerca de 14000 pg / mL.
[0083] Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 60 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 14.000 pg / mL, 14250 pg / ml, 14500 pg / ml, 14750 pg / ml, 15000 pg / mL, 15250 pg / mL, 15500 pg / mL, 15750 pg / mL, 16000 pg / mL. 16250 pg / mL, 16500 pg / mL, 16750 pg / mL, 17000 pg / mL, 17250 pg / mL, 17500 pg / mL, 17750 pg / mL, 18000 pg / mL, 18250 pg / mL, 18500 pg / mL, ou 19000 pg / mL.
[0084] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 60 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 13500 até cerca de 19000 pg / mL, cerca de 13500 até cerca de 18500 pg / mL, cerca de 13500 aos cerca de 18250 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de 18000 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de 17750 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de 17250 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de 17000 pg / mL cerca de 13500 a cerca de 16500 pg / mL, cerca de 13500 a cerca de
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16000 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 19000 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 18500 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 18250 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 18000 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 17750 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 17250 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 17000 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 16500 pg / mL, cerca de 14000 a cerca de 16000 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 18500 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 18250 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 18000 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 17750 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 17500 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 17250 pg / mL, cerca de 14500 a cerca de 17000 pg / mL, ou cerca de 14500 a cerca de 16500 pg / mL.
[0085] Em uma modalidade, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 18000 pg / mL, 18500 pg / mL, 19000 pg / mL, 19250 pg / mL, 19500 pg / mL, 19750 pg / mL, 20000 pg / mL, 20250 pg / mL, 20500 pg / mL, 20750 pg / mL, 21000 pg / mL, 21250 pg / mL, 21500 pg / mL, 21750 pg / mL, 22000 pg / mL, 22250 pg / mL, 22500 pg / mL, 22750 pg / mL, 23000 pg / mL, 23250 pg / mL, 23500 pg / mL, 23750 pg / mL ou 24000 pg / mL.
[0086] Em outras modalidades, a Cmáx para uma dose de beta-histina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 18000 a cerca de 25000 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 24500 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 24000 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 23750 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 23500 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 23250 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 23000 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 22750 pg / mL cerca de 18000 a cerca de 22500 pg / mL, cerca de 18000 a cerca de 22250 pg /
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33/112 mL, cerca de 18000 a cerca de 22000 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 25000 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 24500 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 24000 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 23750 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 23500 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 23250 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 23000 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 22750 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 22500 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 22250 pg / mL, cerca de 18500 a cerca de 22000 pg / mL, cerca de 19000 a cerca de 25000 pg / mL, cerca de 19000 a cerca de 24500 pg / mL, cerca de 19000 a cerca de 24250 pg / mL, cerca de 19.000 a um cerca de 24000 pg / mL, cerca de 19.000 a cerca de 23750 pg / mL, cerca de 19.000 a cerca de 23500 pg / mL, cerca de 19.000 a cerca de 23250 pg / mL, cerca de 19.000 a cerca de 23.000 pg / mL, cerca de 19.000 a cerca de 22750 pg / mL cerca de 19000 a cerca de 22500 pg / mL, cerca de 19000 a cerca de 22250 pg / mL, cerca de 19000 a cerca de 22000 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 24500 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 24250 pg / mL, 24000 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 23750 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 23500 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 23250 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 23000 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 22750 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 22500 pg / mL, cerca de 19500 a cerca de 22250 pg / mL ou cerca de 19500 a cerca de 22000 pg / mL.
[0087] Em uma modalidade, a Cmáx de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 0,2 ng / mL ou pelo menos cerca de 0,5 ng / mL. Em uma modalidade, a Cmáx de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é pelo menos, cerca de 0,2 ng / mL, pelo menos cerca de 0,3
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34/112 ng / mL, pelo menos cerca de 0,4 ng / mL, pelo menos cerca de 0,5 ng / mL, pelo menos cerca de 0,6 ng / mL, pelo menos cerca de 0,7 ng / mL, pelo menos cerca de 0,8 ng / mL, pelo menos cerca de 0,9 ng / mL, pelo menos cerca de 1 ng / mL, pelo menos cerca de 1,5 ng / mL, pelo menos cerca de 2 ng / mL, pelo menos cerca de 2,5 ng / mL, pelo menos cerca de 3 ng / mL, pelo menos cerca de 3,5 ng / mL, pelo menos cerca de 4 ng / mL, ng / mL, pelo menos cerca de 5 ng / mL, pelo menos cerca de 5,5 ng / mL, pelo menos cerca de 6 ng / mL, pelo menos cerca de 7,5 ng / mL, pelo menos cerca de 8 ng / mL, pelo menos cerca de 8,5 ng / mL mL, pelo menos cerca de 9 ng / mL, pelo menos cerca de 9,5 ng / mL, ou pelo menos cerca de 10 ng / mL.
[0088] Em uma modalidade, a Cmáx de beta-histina em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é pelo menos cerca de 10 ng / mL, pelo menos cerca de 11 ng / mL, pelo menos cerca de 12 ng / mL, pelo menos cerca de 13 ng / mL, pelo menos cerca de 14 ng / mL, pelo menos cerca de 15 ng / mL, pelo menos cerca de 16 ng / mL, pelo menos cerca de 17 ng / mL, pelo menos cerca de 18 ng / mL, pelo menos cerca de 19 ng / mL, pelo menos cerca de 20 ng / mL, pelo menos cerca de 21 ng / mL, pelo menos cerca de 22 ng / mL, pelo menos cerca de 23 ng / mL, pelo menos cerca de 24 ng / mL, menos cerca de 25 ng / mL, pelo menos cerca de 26 ng / mL, pelo menos cerca de 27 ng / mL, pelo menos cerca de 28 ng / mL, pelo menos cerca de 29 ng / mL, ou pelo menos cerca de 30 ng / mL, [0089] Em uma modalidade, a Cmáx de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 3,5 ng / mL. Em uma modalidade, a Cmáx da beta-histina na concentração
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35/112 de plasma humano é medida após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a Cmáx é medida depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 20 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg 89 mg, cerca de 90 mg, 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg ou cerca de 100 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. [0090] Em uma modalidade, a Cmáx é medida depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de
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36/112 beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a Cmáx é medida depois de uma administração intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0091] Em uma modalidade, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição demonstra boa tolerância e um aumento dependente da dose nas concentrações plasmáticas de beta-histina, superior ao que pode ser detectado após a administração oral de beta-histina.
[0092] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece um tmáx de beta-histina em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição. Em uma modalidade, o tmáx de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é de cerca de 0,05 h ou mais, 0,06 h ou mais, 0,07 h ou mais, cerca de 0,08 h ou mais, cerca de 0,09 h ou mais, cerca de 0,1 h ou mais, cerca de 0,11 h ou mais, cerca de 0,12 h ou mais, cerca de 0,13 h ou mais, cerca de 0,14 h ou mais, cerca de 0,15 h ou mais, cerca de 0,16 h ou mais, cerca de 0,17 h ou mais cerca de 0,18 h ou mais, cerca de 0,19 h ou mais, cerca de 0,2 h ou mais, cerca de 0,25 h ou mais, ou cerca de 0,3 h ou mais. Em uma modalidade, o tmáx é medido depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tmáx é medido depois de uma dose única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca
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37/112 de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina on um sal farmaceuticamente aceitável.
[0093] Em uma modalidade, o tmáx de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de cerca de 0,05 h ou mais, 0,06 h ou mais, 0,07 h ou mais, cerca de 0,08 h ou mais cerca de 0,09 h ou mais, cerca de 0,1 h ou mais, cerca de 0,11 h ou mais, cerca de 0,12 h ou mais, cerca de 0,13 h ou mais, cerca de 0,14 h ou mais, cerca de 0,15 h ou mais, cerca de 0,16 h ou mais 0,17 h ou mais, cerca de 0,18 h ou mais, cerca de 0,19 h ou mais, cerca de 0,2 h ou mais, cerca de 0,25 h ou mais, ou cerca de 0,3 h ou mais. Em uma modalidade, o tmáx da betahistina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é cerca de 0,09 h ou mais, cerca de 0,1 h ou mais, cerca de 0,11 h ou mais, ou cerca de 0,12 h ou mais. Em uma modalidade, o tmáx da beta-histina na concentração de plasma humano é determinado após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tmáx é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca
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38/112 de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg ou cerca de 100 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável.
[0094] Em uma modalidade, o tmáx é determinada depois de uma administração intranasal de uma dose única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o tmáx é determinada depois de uma administração intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. [0095] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma AUCo-finai de beta-histamina em concentração de plasma humano após a administração dose única da composição farmacêutica da presente descrição de pelo menos cerca de 50 h*pg / mL, pelo menos cerca de 100 hrpg / mL, pelo menos cerca de 200 h*pg / mL, pelo menos cerca de 250 h*pg / mL, pelo menos cerca de 300 h*pg / mL, pelo
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39/112 menos cerca de 400 h*pg / mL, pelo menos cerca de 500 horas*pg / mL, pelo menos cerca de 600 h*pg / mL, pelo menos cerca de 700 h*pg / mL, pelo menos cerca de 800 h*pg / mL, pelo menos cerca de 900 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1000 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1200 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1300 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1400 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1500 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1600 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1700 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1800 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1900 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2000 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2200 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2300 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2400 hr*pg / mL, pelo menos cerca de 2500 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2600 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2700 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2800 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2900 hr*pg / mL, pelo menos cerca de 3000 h*pg / mL, pelo menos cerca de 3100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 3200 h*pg / mL, pelo menos cerca de 3300 h*pg / mL, pelo menos cerca de 3400 hr*pg / mL, ou pelo menos cerca de 3500 h*pg / mL. Em uma modalidade, mede-se a AUCo-finai depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0096] Em uma modalidade, a AUCo-finai da beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é pelo menos cerca de 0,05 hg / mL, pelo menos cerca de 0,1 hg / mL, pelo menos cerca de 0,2 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,25 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,4 h*ng / mL, pelo menos cerca de0,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,6 h*ng / mL, pelo menos cerca de0,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,8 h*ng / mL, pelo menos cerca de0,9
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40/112 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,0 h*ng / mL, pelo menos cerca de1,1 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,2 h*ng / mL, pelo menos cerca de1,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,4 h*ng / mL, pelo menos cerca de1,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,6 h*ng / mL, pelo menos cerca de1,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,8 h*ng / mL, pelo menos cerca de1,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,0 h*ng / mL, pelo menos cerca de2,1 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,2 h*ng / mL, pelo menos cerca de2,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,4 h*ng / mL, pelo menos cerca de2,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,6 h*n g / mL, pelo menos cerca de2,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,8 h*ng / mL, pelo menos cerca de2,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,0 h*ng / mL, pelo menos cerca de3,1 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,2 h*ng / mL, pelo menos cerca de3,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,4 h*ng / mL, pelo menos cerca de3,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,6 h*ng / mL, pelo menos cerca de3,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,8 h*ng / mL, pelo menos cerca de3,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 4,0 h*ng / mL. Em uma modalidade, a AUCo-finai da beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 1,5 h*ng / mL ou pelo menos cerca de 3,0 h*ng / mL.
[0097] Em uma modalidade, a AUCo-finai de beta-histina na concentração de plasma humano é determinada após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-finai é determinada depois de uma dose intranasal única de cerca de 5 mg, 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca
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41/112 de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, ou cerca de 100 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-finai é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a AUCo-nnai é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável.
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42/112 [0098] Em várias modalidades, a AUCo-finai varia de cerca de 80 % 125 % de cerca de 210 pg*h / mL para uma dose de beta-histina de 5 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 500 pg*h / mL 10 mg de dose de beta-histina administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 1600 pg*h / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg administrada por via intranasal; e cerca de 80 % 125 % de cerca de 3500 pg*h / mL para uma dose de beta-histina de 40 mg administrada por via intranasal.
[0099] Em algumas modalidades, a AUCo-finai para uma dose de betahistina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 200 pg*h / mL, 300 pg*h / mL, 400 pg*h / mL, 500 pg*h / mL, 600 pg*h / mL, 700 pg*h / mL, 800 pg*h / mL, 900 pg*h / mL, 1000 pg*h / mL, 1100 pg*h / mL, 1200 pg*h / mL, 1300 pg*h / mL, 1400 pg*h / mL ou 1500 pg*h / mL.
[00100] Em algumas outras modalidades, a AUCo-finai para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 200 a cerca de 500 pg / h, cerca de 200 a cerca de 600 pg*h / mL, cerca de 300 a cerca de 700 pg*h / mL, cerca de 400 a cerca de 800 pg*h / mL, cerca de 500 a cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 600 a cerca de 1100 pg*h / mL, cerca de 750 a cerca de 1250 pg*h / mL, ou cerca de 800 a cerca de 1400 pg*h / mL.
[00101] Em algumas modalidades, a AUCo-finai para uma dose de betahistina de 10 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 500 pg*h / mL, 600 pg*h / mL, 700 pg*h / mL, 800 pg*h / mL, 900 pg*h / mL, 1000 pg*h / mL, 1100 pg*h / mL, 1200 pg*h / mL, 1300 pg*h / mL, 1400 pg*h / mL ou 1500 pg*h / mL.
[00102] Em algumas outras modalidades, a AUCo-nnai para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca
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43/112 de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 400 a 800 pg*h / mL, cerca de 500 a 800 pg*h / mL, cerca de 500 a cerca de 900 pg*h / mL, cerca de 500 a cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 500 a cerca de 1200 pg*h / mL, cerca de 600 a cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 1100 pg*h / mL, cerca de 600 a cerca de 1200 pg*h / mL, cerca de 700 a cerca de 1100 pg*h / mL, cerca de 700 a cerca de 1200 pg*h / mL, cerca de 800 a cerca de 1300 pg*h / mL, cerca de 800 a cerca de 1200 pg*h / mL ou cerca de 900 a cerca de 1200 pg*h/mL.
[00103] Em algumas modalidades, a AUCo-finai para uma dose de betahistina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1500 pg*h / mL, 1600 pg*h / mL, 1700 pg*h / mL, 1800 pg*h / mL, 1900 pg*h / mL, 2000 pg*h / mL, 2100 pg*h / mL, 2200 pg*h / mL, 2300 pg*h / mL, 2400 pg*h / mL, 2500 pg*h / mL, 2600 pg*h / mL, 2700 pg*h / mL, 2800 pg*h / mL, 2900 pg*h / mL, ou 3000 pg*h / mL.
[00104] Em algumas outras modalidades, a AUCo-finai para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1500 a cerca de 2000 pg*h / mL, cerca de 1500 a cerca de 2200 pg*h / mL, cerca de 1600 a cerca de 2100 pg*h / mL, cerca de 1700 a cerca de 2200 pg*h / mL, cerca de 1700 a cerca de 2400 pg*h / mL, cerca de 1800 a cerca de 2400 pg*h / mL, cerca de 1900 a cerca de 2500 pg*h / mL, cerca de 2000 a cerca de 2500 pg*h / mL, cerca de 2100 a cerca de 2700 pg*h / mL, ou cerca de 2200 a cerca de 2900 pg*h / mL.
[00105] Em algumas modalidades, a AUCo-nnai para uma dose de betahistina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 3300 pg*h / mL, 3400 pg*h / mL, 3500 pg*h / mL, 3600 pg*h / mL, 3700 pg*h / mL, 3800 pg*h / mL, 3900 pg*h / mL,
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4000 pg*h / mL, 4100 pg*h / mL, 4250 pg*h / mL, 4500 pg*h / mL, 4750 pg*h / mL, 5000 pg*h / mL, 5250 pg*h / mL, 5500 pg*h / mL, 5750 pg*h / mL, 6000 pg*h / mL, 6250 pg*h / mL, 6500 pg*h / mL ou 7000 pg*h / mL.
[00106] Em algumas outras modalidades, a AUCo-finai para uma dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 3300 a cerca de 3800 pg*h / mL, cerca de 3300 a cerca de 4000 pg*h / mL, cerca de 3300 a cerca de 4200 pg*h / mL, cerca de 3300 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 4000 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 4200 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 3750 a cerca de 4250 pg*h / mL, cerca de 3750 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 3750 a cerca de 4750 pg*h / mL, cerca de 4000 a cerca de 5000 pg*h / mL ou cerca de 4000 a cerca de 5500 pg*h / mL.
[00107] Em algumas modalidades, a AUCo-finai para uma dose de betahistina de 60 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 5300 pg*h / mL, 5400 pg*h / mL, 5500 pg*h / mL, cerca de 5750 pg*h / mL, 6000 pg*h / mL, 6250 pg*h / mL, 6500 pg*h / mL, 6750 pg*h / mL, 7000 pg*h / mL, 7250 pg*h / mL, 7500 pg*h / mL, 7750 pg*h / mL ou cerca de 8000 pg*h / mL.
[00108] Em algumas outras modalidades, a AUCo-finai para uma dose de beta-histina de 60 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de 5300 a 5800 pg*h / mL, cerca de 5400 a cerca de 5900 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6000 pg*h / mL, cerca de 5400 a cerca de 6200 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6400 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6700 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6900 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6300 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6500 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6700 pg*h / mL, cerca de 5900 a cerca de 6500 pg*h / mL, cerca de 5900 a cerca de 6700
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45/112 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7250 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7000 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7500 pg*h / mL.
[00109] Em algumas modalidades, a AUCo-finai para uma dose de betahistina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 7500 pg*h / mL, 7750 pg*h / mL, 8000 pg*h / mL, 8250 pg*h / mL, 8500 pg*h / mL, 8750 pg*h / mL, 9000 pg*h / mL, 9250 pg*h / mL, 9500 pg*h / mL, 9750 pg*h / mL ou 10000 pg*h / mL.
[00110] Em algumas outras modalidades, a AUCo-m para uma dose de beta-histina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 7300 a cerca de 8000 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8200 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8000 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8500 pg*h / mL, cerca de 7750 a cerca de 8500 pg*h / mL, cerca de 7750 a cerca de 8750 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca de 8500 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca de 8750 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca de 9000 pg*h / mL, cerca de 8250 a cerca de 9000 pg*h / mL, cerca de 8250 a cerca de 8750 pg*h / mL, cerca de 8250 a cerca de 9250 pg*h / mL, cerca de 8500 a cerca de 9500 pg*h / mL ou cerca de 8500 a cerca de 9000 pg*h / mL.
[00111] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma AUCo-inr de beta-histina em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição de pelo menos cerca de 100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 200 h*pg / mL, pelo menos cerca de 250 h*pg / mL, pelo menos cerca de 300 h*pg / mL, pelo menos cerca de 400 h*pg /mL, pelo menos cerca de 500 h*pg / mL, pelo menos cerca de 600 h*pg /mL, pelo menos cerca de 700 h*pg / mL, pelo menos cerca de 800 h*pg /mL, pelo menos cerca de 900 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1000 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1200
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46/112 h*pg / mL, peto menos cerca de 1300 h*pg / mL, peto menos cerca de 1400 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1500 h*pg / mL, peto menos cerca de 1600 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1700 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1800 h*pg / mL, pelo menos cerca de 1900 h*pg / mL, peto menos cerca de 2000 h*pg / mL, peto menos cerca de 2100 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2200 h*pg / mL, peto menos cerca de 2300 h*pg / mL, peto menos cerca de 2400 h*pg / mL, pelo menos 2 500 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2600 h*pg / mL, pelo menos cerca de 2700 h*pg / mL, peto menos cerca de 2800 h*pg / mL, peto menos cerca de 2900 h*pg / mL, peto menos cerca de 3000 h*pg / mL, peto menos cerca de 3100 h*pg / mL, peto menos cerca de 3200 h*pg / mL, peto menos cerca de 3300 h*pg / mL, pelo menos cerca de 3400 h*pg / mL, ou pelo menos cerca de 3500 h*pg / mL. Em uma modalidade, a AUCo-ini é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00112] Em uma modalidade, a AUCo-inf de beta-histina em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é pelo menos cerca de 0,1 hg / mL, pelo menos cerca de 0,2 hg / mL, pelo menos cerca de 0,25 h*ng / mL, peto menos cerca de 0,3 h*ng / mL, peto menos cerca de 0,4 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,5 h*ng / mL, peto menos cerca de 0,6 h*ng / mL, pelo menos cerca de 0,7 hr / mL, pelo menos cerca de 0,8 hr / mL, pelo menos cerca de 0,9 hr / mL, pelo menos cerca de 1,0 hr / mL, peto menos cerca de 1,1 hrg / mL, peto menos cerca de 1,2 h*ng / mL, peto menos cerca de 1,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1,4 h*ng / mL, peto menos cerca de 1,5 h*ng / mL, peto menos cerca de 1,6 h*ng /mL, peto menos cerca de 1,7 h*ng / mL, peto menos cerca de 1,8 h*ng /mL, peto menos cerca de 1,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,0 h*ng /mL,
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47/112 pelo menos cerca de 2,1 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,2 h*ng /mL, pelo menos cerca de 2,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,4 h*ng /mL, pelo menos cerca de 2,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,6 h*ng /mL, pelo menos cerca de 2,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2,8 h*ng /mL, pelo menos cerca de 2,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,0 h*ng /mL, pelo menos cerca de 3,1 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,2 h*ng /mL, pelo menos cerca de 3,3 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,4 h*ng /mL, pelo menos cerca de 3,5 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,6 h*ng /mL, pelo menos cerca de 3,7 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3,8 h*ng /mL, pelo menos cerca de 3,9 h*ng / mL, pelo menos cerca de 4,0 h*ng /mL
Em uma modalidade, a AUCo-int de beta-histina na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 1,5 h*ng / mL ou pelo menos cerca de 3,0 h*ng / mL.
[00113] Em uma modalidade, a AUCo-int de beta-histina na concentração de plasma humano é determinada após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-int é determinada depois de uma dose intranasal única de cerca de 5 mg, 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg,
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48/112 cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, uma cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg ou cerca de 100 mg de beta-histina ou sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-inf é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a AUCo-inf é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00114] Em várias modalidades, a AUCo-inf de beta-histina varia de cerca de 80 % - 125 % de cerca de 275 pg*h / mL para uma dose de betahistina de 5 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % -125 % de cerca de 700 pg*h / mL para uma dose de beta-histina de 10 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 1630 pg*h / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg administrada por via intranasal; e cerca de 80 % - 125 % de cerca de 2940 pg*h / mL para uma dose
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49/112 de beta-histina de 40 mg administrada por via intranasal.
[00115] Em algumas modalidades, a AUCo-inr para uma dose de betahistina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 250 pg*h / mL, 275 pg / h / mL, 300 pg / h / mL, 350 pg*h / mL, 400 pg*h / mL, 450 pg*h / mL, 500 pg*h / mL, 600 pg*h / mL, 700 pg*h / mL, 800 pg*h / mL, 900 pg*h / mL, ou 1000 pg*h / mL.
[00116] Em algumas outras modalidades, a AUCo-int para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 250 a cerca de 350 pg*h / mL, cerca de 250 a cerca de 500 pg*h / mL, cerca de 275 a cerca de 375 pg*h / mL, cerca de 275 a cerca de 475 pg*h / mL, cerca de 275 a cerca de 575 pg*h / mL, cerca de 250 a 850 pg*h / mL, cerca de 300 a cerca de 800 pg*hr / mL, cerca de 300 a cerca de 700 pg*h / mL, cerca de 400 a cerca de 800 pg*h / mL, cerca de 500 a cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 750 a cerca de 1250 pg*h / mL, ou cerca de 750 a cerca de 1500 pg*h / mL.
[00117] Em algumas modalidades, a AUCo-inf para uma dose de betahistina de 10 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 650 pg*h / mL, cerca de 700 pg*h / mL, cerca de 800 pg*hr / mL, cerca de 900 pg*h / mL, cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 1250 pg*h / mL, cerca de 1500 pg*h / mL, cerca de 1750 pg*h / mL, ou cerca de 2000 pg*h / mL.
[00118] Em algumas outras modalidades, a AUCo-inr para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 650 a cerca de 1000 pg*h / mL, cerca de 650 a cerca de 1250 pg*h / mL, cerca de 700 a cerca de 1400 pg*h / mL, cerca de 700 a cerca de 1200 pg*h / mL, cerca de 700 a 1000 pg*h / mL, cerca de 800 a cerca de 1200 pg*h / mL, cerca de 800 a cerca de
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1400 pg*h / mL, cerca de 800 a cerca de 1600 pg*h / mL, cerca de 1000 a cerca de 1500 pg*h / mL ou cerca de 1000 a cerca de 2000 pg*h / mL.
[00119] Em algumas modalidades, a AUCo-inf para uma dose de betahistina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1600 pg*h / mL, cerca de 1700 pg*h / mL, cerca de 1800 pg*h / mL, cerca de 1900 pg*h / mL, cerca de 2000 pg*h / mL, cerca de 2250 pg*h / mL, cerca de 2500 pg*h / mL, cerca de 2750 pg*h / mL, cerca de 3000 pg*h / mL, ou cerca de 3500 pg*h / mL.
[00120] Em algumas outras modalidades, a AUGo-inr para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 1600 a cerca de 2000 pg*h / mL, cerca de 1600 a cerca de 2200 pg*h / mL, cerca de 1600 a cerca de 2400 pg*h / mL, cerca de 1600 a cerca de 2600 pg*h / mL, cerca de 1800 a cerca de 2400 pg*h / mL, cerca de 1800 a cerca de 2600 pg*h / mL, cerca de 1800 a cerca de 2800 pg*h / mL, cerca de 2000 a cerca de 3000 pg*h / mL, cerca de 2000 a cerca de 2500 pg*h / mL, cerca de 2000 a cerca de 2800 pg*h / mL, cerca de 2250 a cerca de 3250 pg*h / mL cerca de 2250 a cerca de 3000 pg*h / mL, cerca de 2500 a cerca de 3500 pg*h / mL ou cerca de 2500 a cerca de 3000 pg*h / mL.
[00121] Em algumas modalidades, a AUCo-inf para uma dose de betahistina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 2800 pg*h / mL, cerca de 2900 pg*h / mL, cerca de 2950 pg*hr / mL, cerca de 3000 pg*h / mL, cerca de 3100 pg*h / mL, cerca de 3200 pg*h / mL, cerca de 3300 pg*h / mL, cerca de 3400 pg*h / mL, cerca de 3500 pg*h / mL, cerca de 3600 pg*h / mL, cerca de 3700 pg*h / mL, cerca de 3800 pg*h / mL, cerca de 3900 pg*h / mL, cerca de 4000 pg*h / mL, cerca de 4250 pg*h / mL cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 4750 pg*h / mL, cerca de 5000 pg*h / mL, cerca de 5250 pg*h /
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51/112 mL, cerca de 5500 pg*h / mL, cerca de 5750 pg*h / mL ou cerca de 6000 pg*h / mL.
[00122] Em algumas outras modalidades, a AUCo-inf para uma dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 2800 a cerca de 3300 pg*h / mL, cerca de 2800 a cerca de 3500 pg*h / mL, cerca de 2800 a cerca de 3800 pg*h / mL, cerca de 3000 a cerca de 3500 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 3750 pg*h / mL, cerca de 3000 a cerca de 4000 pg*h / mL, cerca de 3250 a cerca de 3250 pg*h / mL, cerca de 3250 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 3500 a cerca de 4000 pg*h / mL, cerca de 3750 a cerca de 4750 pg*h / mL, cerca de 3750 a cerca de 4500 pg*h / mL, cerca de 4000 a cerca de 5000 pg*h / mL, cerca de 4500 a cerca de 5500 pg*h / mL ou cerca de 5000 a cerca de 6000 pg*h / mL.
[00123] Em algumas modalidades, a AUCo-inf para uma dose de betahistina de 60 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 5300 pg*h / mL, 5400 pg*h / mL, 5500 pg*h / mL, cerca de 5750 pg*h / mL, 6000 pg*h / mL, 6250 pg*h / mL, 6500 pg*h / mL, 6750 pg*h / mL, 7000 pg*h / mL, 7250 pg*h / mL, 7500 pg*h / mL, 7750 pg*h / mL, ou cerca de 8000 pg*h / mL.
[00124] Em algumas outras modalidades, a AUCo-inf para uma dose de beta-histina de 60 mg, administrada por via Intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de 5300 a 5800 pg*h / mL, cerca de 5400 a cerca de 5900 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6000 pg*h / mL, cerca de 5400 a cerca de 6200 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6400 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6700 pg*h / mL, cerca de 5500 a cerca de 6900 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6300 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6500 pg*h / mL, cerca de 5700 a cerca de 6700 pg*h / mL,
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52/112 cerca de 5900 a cerca de 6500 pg*h / mL, cerca de 5900 a cerca de 6700 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7250 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7000 pg*h / mL, cerca de 6000 a cerca de 7500 pg*h / mL.
[00125] Em algumas modalidades, a AUCo-inf para uma dose de betahistina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 7500 pg*h / mL, 7750 pg*h / mL, 8000 pg*h / mL, 8250 pg*h / mL, 8500 pg*h / mL, 8750 pg*h / mL, 9000 pg*h / mL, 9250 pg*h / mL, 9500 pg*h / mL, 9750 pg*h / mL ou 10000 pg*h / mL.
[00126] Em algumas outras modalidades, a AUCo-inf para uma dose de beta-histina de 80 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 7300 a cerca de 8000 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8200 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8000 pg*h / mL, cerca de 7500 a cerca de 8500 pg*h / mL, cerca de 7750 a cerca de 8500 pg*h / mL, cerca de 7750 a cerca de 8750 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca 8500 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca de 8750 pg*h / mL, cerca de 8000 a cerca de 9000 pg*h / mL, cerca de 8250 a cerca de 9000 pg*h / mL, cerca de 8250 a cerca de 8750 pg*h / mL cerca de 8250 a cerca de 9250 pg*h / mL, cerca de 8500 a cerca de 9500 pg*h / mL ou cerca de 8500 a cerca de 9000 pg*h / mL.
[00127] Em uma modalidade, biodisponibilidade absoluta (% de F) de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou 90 %. Em uma modalidade, a biodisponibilidade absoluta (% de F) da beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 30 - 80 %, cerca de 25-75 %, cerca de 20 - 60 %, cerca de 10 - 50 %, cerca de 30 - 60 %, cerca de 40 - 60 % cerca de 40 - 70 %, cerca de 40 - 80 %, ou cerca de 50 - 80 %.
[00128] Em uma modalidade, a biodisponibilidade relativa (Frei) para 5
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53/112 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 vezes a biodisponibilidade oral. Em uma modalidade, a biodisponibilidade relativa para 10 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou 29 vezes a biodisponibilidade oral. Em uma modalidade, a blodisponibllidade relativa para 20 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 ou 42 vezes a biodisponibilidade oral. Em uma modalidade, a blodisponibllidade relativa para 40 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45 ou 46 vezes a blodisponibllidade oral. Em uma modalidade, a blodisponibllidade relativa para 60 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ou 70 vezes a biodisponibilidade oral. Em uma modalidade, a blodisponibllidade relativa para 80 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 ou 80 vezes a biodisponibilidade oral. Em uma modalidade, a biodisponibilidade relativa para 100 mg de beta-histina administrada por via intranasal é de cerca de 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 ou 90 vezes a biodisponibilidade oral.
[00129] Em uma modalidade, a biodisponibilidade relativa da betahistina administrada por via intranasal é até cerca de 10 - 25, cerca de 15 - 30, cerca de 20 - 40, cerca de 20 - 30, cerca de 20 - 50, cerca de 25-40, cerca de 25 - 45, cerca de 25-50, cerca de 15-45, cerca de 30 - 60 vezes a biodisponibilidade oral.
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54/112 [00130] Em uma modalidade, a t-1/2 (meia-vida aparente) da betahistina determinada com base em uma administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é de cerca de 0,07 hora ou mais, cerca de 0,08 hora ou mais, cerca de 0,09 hora ou mais, cerca de 0,1 h ou mais, cerca de 0,2 h ou mais, cerca de 0,3 h ou mais, cerca de 0,4 h ou mais, cerca de 0,5 h ou mais, cerca de 0,6 h ou mais, cerca de 0,6 h ou mais, cerca de 0,8 h ou mais, cerca de 0,9 h ou mais, ou cerca de 1,0 h ou mais. Em uma modalidade, a ti/2 é determinada com base em uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou de um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a ti/2 é determinada com base em uma dose única de administração de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00131] Em uma modalidade, a ti/2 (meia-vida aparente) da betahistina determinada com base em uma administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de cerca de 0,07 hora ou mais, cerca de 0,08 hora ou mais, cerca de 0,09 h ou mais, cerca de 0,1 h ou mais, cerca de 0,2 h ou mais, cerca de 0,3 h oumais, cerca de 0,4 h ou mais, cerca de 0,5 h ou mais, cerca de 0,6 h oumais, cerca de 0,6 h ou mais, cerca de 0,8 h ou mais, cerca de 0,9 h oumais, ou cerca de 1,0 h ou mais. Em uma modalidade, o ti/2 de beta-histina determinada com base em uma administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição de cerca de 0,4 h ou mais ou cerca de 0,8 h ou mais. Em uma modalidade, o ti/2 de betahistina determinada com base em uma dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de cerca de 0,5 h ou cerca de
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0,9 h.
[00132] Em uma modalidade, o ti/2 é determinada com base em uma administração de dose única intranasal de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tv2 é determinada com base em uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 17 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cercade 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg,cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cercade 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg,cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cercade 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg,cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cercade 86 mg, cerca de 87 mg, mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg ou cerca de 100 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a ti/2 é determinada com base em uma dose intranasal
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56/112 de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a tvs é determinada com base em uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg de betahistina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00133] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma Cmáx detectável de 2-PAA (ácido 2-Piridilacético) em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é pelo menos, cerca de 15 ng / mL ou, pelo menos, cerca de 50 ng / mL. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a Cmáx de 2-PAA para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 65 ng / ml; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 150 ng / ml para uma dose de betahistina de 10 mg, administrada por via intranasal; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 370 ng / ml para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal; e cerca de 80 % a cerca de 125 % de
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57/112 cerca de 520 ng / ml para dose de beta-histina de 40 mg, administrada por via intranasal. Em outras modalidades, a Cmáx de 2-PAA para uma dose de beta-histina de 5 mg, administrada por via intranasal, varia de cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 16 a cerca de 95 ng / ml; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 115 ng / ml a cerca de 175 ng / ml para uma dose de beta-histina de 10 mg, administrada por via intranasal; cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 250 a cerca de 430 g / ml para uma dose de beta-histina de 20 mg, administrada por via intranasal; e cerca de 80 % a cerca de 125 % de cerca de 290 a cerca de 690 ng / ml durante 40 dias de beta-histina, administrados por via intranasal.
[00134] Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é pelo menos cerca de 15 ng / mL ou pelo menos cerca de 50 ng / mL. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 10 ng / mL mL, pelo menos cerca de 25 ng / mL, pelo menos cerca de 30 ng / mL, pelo menos cerca de 35 ng / mL, pelo menos cerca de 40 ng / mL, pelo menos cerca de 45 ng / mL, pelo menos cerca de 50 ng / mL, pelo menos cerca de 55 ng / mL, pelo menos cerca de 60 ng / mL, pelo menos cerca de 65 ng / mL, pelo menos cerca de 70 ng / mL, pelo menos cerca de 75 ng / mL, pelo menos cerca de 80 ng / mL, pelo menos cerca de 85 ng / mL, pelo menos cerca de 90 ng / mL, pelo menos cerca de 95 ng / mL, pelo menos cerca de 100 ng / mL, pelo menos cerca de 150 ng / mL, pelo menos cerca de 200 ng / mL, pelo menos cerca de 250 ng / mL ng / mL, pelo menos cerca de 300 ng / mL, pelo menos cerca de 400 ng / mL, pelo menos cerca de 450 ng / mL, pelo me
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58/112 nos cerca de 500 ng / mL, ou pelo menos cerca de 550 ng / mL.
[00135] Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA em concentração de plasma humanoa após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de pelo menos cerca de 60 ng / mL. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA na concentração de plasma humano é medida após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a Cmáx de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a Cmáx de 2-PAA é medida depois de uma administração intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00136] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece o tmáx de 2-PAA em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição. Em uma modalidade, o tmáx do 2-PAA na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é de cerca de 0,6 cerca de 0,7 h ou mais, cerca de 0,8 h ou mais, cerca de 0,9 h ou mais, cerca de 1 h ou mais, cerca de 1,1 h ou mais, cerca de 1,2 h ou mais, cerca de 1,25 h ou mais, cerca de 1,3 h ou mais, cerca de 1,4 h ou mais, ou cerca de 1,5 h
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59/112 ou mais. Em uma modalidade, o tmáx é medido depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tmáx é medido depois de uma dose única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00137] Em uma modalidade, o tmáx de 2-PAA em concentração de plasma humano após a administração dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de cerca de 1,0 h. Em uma modalidade, o tmáx de 2-PAA na concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal da presente descrição é de cerca de 0,9 h ou mais, cerca de 1,0 h ou mais, cerca de 1,1 h ou mais, ou cerca de 1,2 h ou melhor. Em uma modalidade, o tmáx de 2-PAA na concentração de plasma humano é determinado após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tmáx de 2PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de beta-histina ou de um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o tmáx do 2-PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o tmáx de 2-PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg 70 mg, cerca de 80 mg, cerca
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60/112 de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina on um sal farmaceuticamente aceitável.
[00138] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma AUCo-finai de 2-PAA em concentração de plasma humano após a administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição de pelo menos cerca de 100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 250 h*ng / mL, pelo menos cerca de 300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 500 h*ng / mL, pelo menos cerca de 600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 900 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1000 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1500 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1900 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2000 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2500 hr*ng / mL, pelo menos cerca de 2600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2900 h*ng / mL, ou pelo menos cerca de 3000 hr*ng / mL, pelo menos cerca de 3100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3400 h*ng / mL, ou pelo menos cerca de 3500 hr*ng / mL. Em uma modalidade, a AUCo-finai de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou de um sal farmaceuticamente aceitável.
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61/112 [00139] Em uma modalidade, a AUCo-finai de 2-PAA na concentração de plasma humano é determinada após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-finai de 2-PAA é determinada depois de uma dose intranasal única de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-finai de 2-PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a AUCo-finai de 2-PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00140] Em várias modalidades, a AUCo-finai de 2-PAA varia de cerca de 80 % -125 % de cerca de 390 ng / h para uma dose de beta-histina de 5 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 730 ng / h mL para uma dose de beta-histina de 10 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 2000 ng * h / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg administrada por via intranasal; e cerca de 80 % -125 % de cerca de 2800 ng * h / mL para uma dose de betahistina de 40 mg administrada por via intranasal.
[00141 ] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição fornece uma AUCo-inf de 2-PAA em concentração de plasma humano após a administração dose única da composição farmacêutica da presente descrição de pelo menos cerca de 100 h*ng / mL, menos cerca de 200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 250 h*ng / mL, pelo menos
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62/112 cerca de 300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 500 h*ng / mL, a pelo menos cerca de 600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 900 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1000 h*ng / mL, a menos cerca de 1100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1500 h*ng / mL, a menos cerca de 1600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 1900 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2000 h*ng / mL, a menos cerca de 2100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2400 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2500 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2600 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2700 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2800 h*ng / mL, pelo menos cerca de 2900 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3000 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3100 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3200 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3300 h*ng / mL, pelo menos cerca de 3400 h*ng / mL, ou pelo menos cerca de 3500 hr*ng / mL. Em uma modalidade, a AUCo-inf de 2-PAA é medida depois de uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00142] Em uma modalidade, a AUCo-inf de 2-PAA em concentração de plasma humano é determinada após a administração de dose única da composição farmacêutica intranasal compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-inf de 2-PAA é determinada depois de uma dose intranasal única de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a AUCo-inf de 2-PAA é determinada depois de uma administração de dose intranasal
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63/112 única de cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a AUCo-ini de 2-PAA é determinada depois de uma administração intranasal única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00143] Em várias modalidades, a AUCo-inf de 2-PAA varia de cerca de 80 % - 125 % de cerca de 430 ng / h para uma dose de beta-histina de 5 mg administrada por via intranasal, cerca de 80 % - 125 % de cerca de 760 ng / h mL para uma dose de beta-histina de 10 mg administrada por via intranasal; cerca de 80 % - 125 % de cerca de 2000 ng * h / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg administrada por via intranasal; e cerca de 80 % -125 % de cerca de 2900 ng · h / mL para uma dose de betahistina de 40 mg administrada por via intranasal.
[00144] Em uma modalidade, a semivida aparente de 2-PAA determinada com base em uma administração de dose única da composição farmacêutica da presente descrição é de cerca de 2,5 horas ou mais, cerca de 2,6 horas ou mais, cerca de 2,7 h ou mais, cerca de 2,8 h ou mais, cerca de 2,9 h ou mais, cerca de 3,0 h ou mais, cerca de 3,1 h ou mais, cerca de 3,2 h ou mais, cerca de 3,3 h ou mais, cerca de 3,4 h ou mais, cerca de 3,5 h ou mais, cerca de 3,6 horas ou mais, cerca de 3,7 horas ou mais, cerca de 3,8 horas ou mais, cerca de 3,9 horas ou mais, cerca de 4,0 horas ou mais, cerca de 4,1 horas ou mais, cerca de 4,2 horas ou mais, cerca de 4,3 horas ou mais, cerca de 4,4 h ou mais, ou cerca de 4,5 h ou mais. Em uma modalidade, a ti/2 de 2-PAA é determinado com base em uma administração de dose única de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma mo
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64/112 dalidade, a ti/2 de 2-PAA é administrada com base em uma administração de dose única de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg de beta-histina ou urn sal farmaceuticamente aceitável.
[00145] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios vestibulares. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios neurotológicos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios otológicos e / ou neurológicos.
[00146] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para uso no tratamento ou profilaxia de disfunção do ouvido interno ou distúrbio do ouvido interno. Em uma modalidade, os distúrbios do ouvido interno incluem zumbido, vertigem vestibular, doença de Meniere, inflamação ou infecção no ouvido interno, distúrbio auricular auto-imune ou perda de audição. Em uma modalidade, a composição farmacêutica de a presente descrição pode ser útil em modos para utilização no tratamento ou profilaxia do zumbido, vertigem vestibular, doença de Meniere e perda de audição. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para o tratamento da vertigem vestibular. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para o tratamento da doença de Meniere. Em uma modalidade, a vertigem vestibular pode incluir vertigem posicionai paroxística benigna, neurite vestibular e outra vertigem vestibular periférica.
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65/112 [00147] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para uso no tratamento ou profilaxia ou prevenção de vertigem, vertigem vestibular e/ou ataques de vertigem. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para reduzir ou reduzir os sintomas de vertigem, vertigem vestibular e/ou ataques vertiginosos.
[00148] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil em métodos para uso no tratamento ou profilaxia da disfunção da trompa de Eustáquio.
[00149] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para tratar ou aliviar os sintomas do distúrbio do ouvido interno. Em uma modalidade, a disfunção do ouvido interno e/ou sintomas do distúrbio do ouvido interno incluem perda de audição (incluindo perda auditiva aguda), zumbido, náusea e tontura. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para tratar a perda auditiva. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para o tratamento da perda auditiva aguda.
[00150] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil como parte de uma terapia vestibular. Em algumas modalidades, a terapia vestibular é reabilitação vestibular.
[00151] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para a reabilitação vestibular. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para tratar doença do ouvido interno ou seus sintomas com ou para além da reabilitação vestibular. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil para tratar doença do ouvido interno ou seus sintomas para facilitar a reabilitação vestibular.
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66/112 [00152] Sem estar ligada a qualquer teoria, acredita-se que a betahistina ou seu sal farmaceuticamente aceitável atue como um agonista do receptor H1 parcial (H1R) e / ou antagonista do receptor de H3 reverso (H3R). H1R e H3R em conjunto com o receptor de H2 (H2R) e o receptor de H4 (H4R) são subtipos de receptores acoplados à proteína G de receptores de histamina, isto é, receptores que ligam a histamina.
[00153] Sem estar ligada a qualquer teoria, a composição farmacêutica da presente descrição pode contribuir para aumentar o fluxo sanguíneo do ouvido interno, tal como o fluxo sanguíneo coclear e vestibular, e / ou o fluxo sanguíneo cerebral. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode aumentar o volume de negócios de histamina e aumentar a liberação de histamina no sistema nervoso central (SNC), que pode reequilibrar a atividade neuronal dos complexos de núcleos vestibulares em ambos os lados do sistema vestibular. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem inibir o disparo neuronal nos núcleos vestibulares. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode contribuir para a regulação positiva da histamina, que induz excitação geral do cérebro favorecendo a atividade sensor!motora. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem facilitar a compensação vestibular e / ou compensação vestibular central.
[00154] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições moduladas pela histamina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição pode ser útil no tratamento de doenças ou condições moduladas por H1R. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições moduladas por H3R.
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67/112 [00155] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser úteis no tratamento de obesidade, distúrbios alimentares, distúrbios cognitivos, transtornos de déficit de atenção, processos de memória, demência e distúrbios da cogníção, como doença de Alzheimer e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, transtorno bipolar, realce cognitivo, déficits cognitivos em transtornos psiquiátricos, déficits de memória, déficits de aprendizagem, demência, comprometimento cognitivo leve, enxaqueca, alterações de humor e atenção, enjoo, narcolepsia, inflamação neurogênica, transtorno obsessivo compulsivo, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão epilepsia e convulsões ou convulsões; distúrbios do sono, como narcolepsia, disfunção vestibular, como a doença de Meniere, enxaqueca, enjôo, dor, abuso de fármacos, depressão, epilepsia, jet lag, vigília, síndrome de Tourette, vertigem, e assim por diante, bem como distúrbios cardiovasculares como infarto agudo do miocárdio, câncer como carcinoma cutâneo, carcinoma medular de tireoide e melanoma ; perturbações respiratórias tais como asma, perturbações gastrointestinais, inflamação e choque séptico, diabetes, diabetes de tipo II, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabóllca, síndrome de ovário policístico, Síndrome X e similares.
[00156] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser úteis no tratamento da obesidade, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, doença cerebrovascular, demência, narcolepsia, distúrbios do sono, Parkinson, dependência, esquizofrenia, síndrome de Gilles de la Tourette e/ou doença de Alzheimer.
[00157] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser úteis no tratamento ou redução do ganho de peso. Em algumas modalidades, o ganho de peso indesejado pode ser desencadeado pela administração de certos fármacos. Por exemplo, os
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68/112 fármacos antipsicóticos que atuam nos receptores de histamina, tais como a olanzapina, podem desencadear o aumento de peso (Barak et a/. Journal of Psychopharmacology, 2016, Vol. 30 (3) 237-241; que é aqui incorporado por referência na sua totalidade). Consequentemente, em uma modalidade, a presente descrição proporciona um método para reduzir o ganho de peso induzido por fármacos antipsicóticos que atuam em receptores de histamina, compreendendo a administração intranasal da composição farmacêutica da presente descrição.
[00158] Em uma modalidade da presente descrição, a beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrada a um indivíduo disso necessitado por vias incluindo, nasalmente (por exemplo, solução, spray, gotas, aerossol, géis), oralmente (por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, xaropes, elixires ou pós) por via sublingual, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intracisternal) ou técnicas de infusão (por exemplo, soluções aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis ou suspensões), por via tópica (por exemplo, adesivo, creme ou pomada para liberação de medicamentos), intravaginalmente, por rega, por via transdérmica, por via intradérmica, pulmonar, intrauterlna, por uso de aerossol ou por via retal (por exemplo, supositórios formulações contendo veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis). Em uma modalidade, a betahistina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada por via nasal. Em uma modalidade, a beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada por administração intranasal.
[00159] Em uma modalidade, a liberação intranasal da composição farmacêutica da presente descrição é vantajosa para permitir a liberação sistêmica não invasiva. Em outra modalidade, a administração intranasal da composição farmacêutica da presente descrição evita ou reduz o me
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69/112 tabolismo de primeira passagem da beta-histina (comparado com betahistina orai). Em uma modalidade, a administração intranasal da composição farmacêutica da presente descrição expõe ou reduz os efeitos secundários gástricos (em comparação com a beta-histina oral). Em outra modalidade, a administração intranasal da composição farmacêutica da presente descrição é vantajosa para conseguir um início rápido da ação da beta-histina.
[00160] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é administrada por via nasal em gotas, spray, gel, unguento, creme, pó ou suspensão. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é administrada por via nasal utilizando um aplicador ou um dispositivo (por exemplo, uma ampola de dose única, pulverização medida, um atomizador, um nebulizador, uma bomba, uma almofada nasal, uma esponja nasal ou uma cápsula de gelatina dura) ou qualquer outro método de administração nasal que seja conhecido na literatura farmacêutica.
[00161] Em uma modalidade, dispositivos para administração nasal de composições farmacêuticas líquidas da presente descrição incluem uma pipeta (por exemplo, pipetas de dose única); um conta-gotas incluindo conta-gotas de dose múltipla; cateter de rinila; um inalador de vapor; bombas de pulverização mecânicas, incluindo garrafas de compressão, bombas de pulverização com dosímetro de dose múltipla, bombas de pulverização de dose única ou dupla, bombas de pulverização multidirecional bidirecionais; sistemas de pulverização acionados por gás / atomizadores e nebulizadores / atomizadores acionados eletricamente. Em uma modalidade, dispositivos para administração nasal de composições farmacêuticas em pós da presente descrição incluem pulverizadores mecânicos de pós, inaladores acionados pela respiração e insufladores, in
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70/112 cluindo dispositivos de liberação bidirecional de respiração. Estes dispositivos são brevemente resumidos em uma revisão por Djupesland (Drug Deliv. E Transi. Res. (2013) 3: 42 - 62), que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00162] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é administrada na cavidade nasal em dosímetros. Em uma modalidade, um pulverizador nasal com dosimetro pode ser utilizado para administrar a composição farmacêutica da presente descrição. Em outra modalidade, pode ser utilizado um pulverizador de bomba nasal calibrado para administrar a composição farmacêutica da presente descrição em dosímetros. Em uma modalidade, pode ser utilizada uma bomba de pulverização atomizada medida para administrar a composição farmacêutica da presente descrição em dosímetros.
[00163] Em uma modalidade, um inalador com dosimetro pressurizado nasal (pMDI) pode ser usado para administrar a composição farmacêutica da presente descrição em dosímetros. Em uma modalidade, a formulação nasal pressurizada da presente descrição pode ser uma formulação de aerossol. Tal formulação de aerossol, em uma modalidade, inclui betahistina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado, tais como hidrofluoroalcanos (HFAs), dióxido de carbono ou outro propulsor adequado conhecido na técnica. O aerossol pode, em uma modalidade, também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser controlado por fornecimento de uma válvula calibrada.
[00164] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é administrada à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray.
[00165] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica tópica da
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71/112 presente descrição pode ser proporcionada sob a forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Em uma modalidade, o suporte de pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose única, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens de bolhas a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[00166] Em formulações destinadas à administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o tamanho de partícula da composição farmacêutica, quando aplicado, deve ser menor que 100 microns, menor que 50 microns, menor que 25 microns, menor que 20 microns, menos de 15 microns ou menos de 10 microns. Em uma modalidade, o tamanho de partícula da composição farmacêutica nasal é inferior a 10 microns quando aplicado. Em uma modalidade, Dso do tamanho de partícula da composição farmacêutica nasal é inferior a 10 microns quando aplicada. Em uma modalidade, Dgo do tamanho de partícula da composição farmacêutica nasal é inferior a 10 microns quando aplicada.
[00167] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasal da presente descrição em forma de spray fornece uma distribuição por tamanho de gotícula Dv (50) de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM, incluindo cerca de 160 mM, cerca de 170 mM, cerca de 180 mM, cerca de 190 pm, cerca de 200 pm, cerca de 210 pm, cerca de 220 pm, cerca de 230 pm, cerca de 240 pm, cerca de 250 pm, cerca de 260 pm, cerca de 270 pm, cerca de 280 pm, cerca de 290 pm, ou cerca de 300 pm, incluindo todos os faixas entre qualquer um destes valores, quando testados a uma distância de disparo de cerca de 20 mm a cerca de 50 mm à força de disparo de cerca de 5 kg, cerca de 6 kg, ou cerca de 7 kg.
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72/112 [00168] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição em forma de spray fornecem uma distribuição por tamanho de gotícula Dv (90) de cerca de 380 mm a cerca de 650 mm, incluindo cerca de 380 mm, cerca de 390 mm, cerca de 400 410 pm, cerca de 420 pm, cerca de 430 pm, cerca de 440 pm, cerca de 450 pm, cerca de 460 pm, cerca de 470 pm, cerca de 480 pm, cerca de 490 pm, cerca de 500 pm, cerca de 510 pm, cerca de 520 pm, cerca de 530 pm, cerca de 540 pm, cerca de 550 pm, cerca de 560 pm, cerca de 570 pm, cerca de 580 pm, cerca de 590 pm, cerca de 600 pm, cerca de 610 pm, cerca de 620 pm, cerca de 630 pm, cerca de 640 pm, cerca de 650 pm, inclusive de todas as faixas entre qualquer um destes valores, quando testado a uma distância de disparo de cerca de 20 mm a cerca de 50 mm a uma força de disparo de cerca de 5 kg, cerca de 6 kg ou cerca de 7 kg.
[00169] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são administradas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, ou 10 vezes por dia. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são administradas uma ou mais vezes por dia, em que cada dose administra uma quantidade controlada, medida ou definida da betahistina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00170] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são administradas à cavidade nasal em uma dose única contendo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg de betahistina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, se um spray nasal medido é usado, uma dose de spray contém cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43,
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44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a presente descrição é administrada na cavidade nasal em uma dose única contendo cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente descrição é administrada à cavidade nasal em uma dose única contendo cerca de 20 mg de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00171] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são administradas à cavidade nasal em uma dose única contendo cerca de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, ou 200 mg de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00172] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são administradas à cavidade nasal em uma dose única ou em uma dose medida que proporciona uniformidade de conteúdo de dose com desvio padrão relativo inferior a 5,0 %, inferior a 4,5 %, inferior a 4,0 %, inferior a 3,5 %, inferior a 2,0 %, inferior a 1,5 %, inferior a 1,0 % ou inferior a 0,5 %.
[00173] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição são administradas 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9 ou 10 vezes por dia. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição são administradas uma vez por dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia ou seis vezes ao dia, onde cada dose administra uma quantidade controlada, medida ou ajustada da beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição é administrada três vezes ao dia. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas intranasais da presente
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74/112 descrição são administradas até seis vezes ao dia.
[00174] Em uma modalidade, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição é administrada para fornecer a dose diária de betahistina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 20 mg / kg de peso corporal de um paciente humano, incluindo cerca de 0,01. mg / kg, cerca de 0,02 mg / kg, cerca de 0,03 mg / kg, cerca de 0,04 mg / kg, cerca de 0,05 mg / kg, cerca de 0,06 mg / kg, cerca de 0,07 mg / kg, cerca de 0,08 mg / kg, cerca de 0,09 mg / kg kg, cerca de 0,1 mg / kg, cerca de 0,12 mg / kg, cerca de 0,14 mg / kg, cerca de 0,16 mg / kg, cerca de 0,18 mg / kg, cerca de 0,2 mg / kg, cerca de 0,22 mg / kg, cerca de 0,24 mg / kg, cerca de 0,26 mg / kg, cerca de 0,28 mg / kg, cerca de 0,3 mg / kg, cerca de 0,32 mg / kg, cerca de 0,34 mg / kg, cerca de 0,36 mg / kg, cerca de 0,38 mg / kg, cerca de 0,4 mg / kg, mg / kg, cerca de 0,44 mg / kg, cerca de 0,46 mg / kg, cerca de 0,48 mg / kg, cerca de 0,5 mg / kg, cerca de 0,52 mg / kg, cerca de 0,54 mg / kg, cerca de 0,56 mg / kg, cerca de 0,58 mg / kg kg, cerca de 0,6 mg / kg, cerca de 0,62 mg / kg, cerca de 0,64 mg / kg, cerca de 0,66 mg / kg, cerca de 0,68 mg / kg, cerca de 0,7 mg / kg, cerca de 0,72 mg / kg kg, cerca de 0,74 mg / kg, cerca de 0,76 mg / kg, cerca de 0,78 mg / kg, cerca de 0,8 mg / kg, cerca de 0,82 mg / kg, cerca de 0,84 mg / kg, cerca de 0,86 mg / kg, cerca de 0,88 mg / kg, cerca de 0,9 mg / kg, cerca de 0,92 mg / kg, cerca de 0,94 mg / kg, cerca de 0,96 mg / kg, cerca de 0,98 mg / kg, cerca de 1,0 mg / kg, cerca de 1,1 mg / kg, cerca de 1,2 mg / kg, mg / kg, cerca de 1,4 mg / kg cerca de 1,5 mg / kg, cerca de 1,6 mg / kg, cerca de 1,7 mg / kg, cerca de 1,8 mg / kg, cerca de 1,9 mg / kg, cerca de 2 mg / kg, cerca de
2,1 mg / kg kg, cerca de 2,2 mg / kg, cerca de 2,3 mg / kg, cerca de 2,4 mg / kg, cerca de 2,5 mg / kg, cerca de 2,6 mg / kg, cerca de 2,7 mg / kg, cerca de 2,8 mg / kg, cerca de 2,9 mg / kg, cerca de 3 mg / kg, cerca de
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3.1 mg / kg, cerca de 3,2 mg / kg, cerca de 3,3 mg / kg, cerca de 3,4 mg / kg, cerca de 3,5 mg / kg, cerca de 3,6 mg / kg, cerca de 3,7 mg / kg, cerca de 3,8 mg / kg, cerca de 3,9 mg / kg, cerca de 4 mg / kg, cerca de 4,1 mg / kg, cerca de 4,2 mg / kg, cerca de 4,3 mg / kg, cerca de 4,4 mg / kg, cerca de 4,5 mg / kg, cerca de 4,6 mg / kg kg, cerca de 4,7 mg / kg, cerca de 4,8 mg / kg, cerca de 4,9 mg / kg, cerca de 5 mg / kg, cerca de 5,1 mg / kg, cerca de 5,2 mg / kg, cerca de 5,3 mg / kg, cerca de 5,4 mg / kg, per volta de 5. 5 mg / kg, cerca de 5,6 mg / kg, cerca de 5,7 mg / kg, cerca de
5.8 mg / kg, cerca de 5,9 mg / kg, cerca de 6 mg / kg, cerca de 6,1 mg / kg, cerca de 6,2 mg / kg, cerca de 6,3 mg / kg, cerca de 6,4 mg / kg, cerca de 6,5 mg / kg, cerca de 6,6 mg / kg, cerca de 6,7 mg / kg, cerca de
6.8 mg / kg, cerca de 6,9 mg / kg, cerca de 7 mg / kg, cerca de 7,1 mg / kg cerca de 7,2 mg / kg, cerca de 7,3 mg / kg, cerca de 7,4 mg / kg, cerca de 7,5 mg / kg, cerca de 7,6 mg / kg, cerca de 7,7 mg / kg, cerca de 7,8 mg / kg, cerca de 7,9 mg / kg 8 mg / kg, cerca de 8,1 mg / kg, cerca de
8.2 mg / kg, cerca de 8,3 mg / kg, cerca de 8,4 mg / kg, cerca de 8,5 mg / kg, cerca de 8,6 mg / kg, cerca de 8,7 mg / kg, cerca de 8,8 mg / kg, cerca de 8,9 mg / kg, cerca de 9 mg / kg, cerca de 9,1 mg / kg, cerca de 9,2 mg / kg, cerca de 9,3 mg / kg, cerca de 9,4 mg / kg, cerca de 9,5 mg / kg, cerca de 9,6 mg / kg cerca de 9,7 mg / kg, cerca de 9,8 mg / kg, cerca de
9.9 mg / kg, cerca de 10 mg / kg, cerca de 11,1 mg / kg, cerca de 11,2 mg / kg, cerca de 11,3 mg / kg, cerca de 11,4 mg / kg 11,5 mg / kg, cerca de 11,6 mg / kg, cerca de 11,7 mg / kg, cerca de 11,8 mg / kg, cerca de 11,9 mg / kg, cerca de 12 mg / kg, cerca de 12,1 mg / kg, cerca de 12,2 mg / kg, cerca de 12,3 mg / kg, sobre 12,4 mg / kg, cerca de 12,5 mg / kg, cerca de 12,6 mg / kg, cerca de 12,7 mg / kg, cerca de 12,8 mg / kg, cerca de 12,9 kg, cerca de 13 mg / kg, cerca de 13,1 mg / kg, cerca de 13,2 mg / kg, cerca de 13,3 mg / kg, cerca de 13,4 mg / kg, cerca de 13,5 mg / kg,
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76/112 cerca de 13,6 mg / kg, cerca de 13,7 mg / kg, cerca de 13,8 mg / kg, cerca de 13,9 mg / kg, cerca de 14 mg / kg, cerca de 14,1 mg / kg, cerca de
14.2 mg / kg, cerca de 14,3 mg / kg, cerca de 14,4 mg / kg, cerca de 14,5 mg / kg, cerca de 14,6 mg / kg, cerca de 14,7 mg / kg, cerca de 14,8 mg / kg, cerca de 14,9 mg / kg, cerca de 15 mg / kg, cerca de 15,1 mg / kg, cerca de 15,2 mg / kg, cerca de 15,3 mg / kg, cerca de 15,4 mg / kg kg, cerca de 15,5 mg / kg, cerca de 15,6 mg / kg, cerca de 15,7 mg / kg, cerca de 15,8 mg / kg, cerca de 15,9 mg / kg, cerca de 16 mg / kg, cerca de 16,1 mg / kg, cerca de 16,2 mg / kg, cerca de 16,3 mg / kg, cerca de 16,4 mg / kg, cerca de 16,5 mg / kg, cerca de 16,6 mg / kg, cerca de 16,7 mg / kg, cerca de 16,8 mg / kg, cerca de 16,9 mg / kg, cerca de 17 mg / kg, cerca de 17,1 mg / kg, cerca de 17,2 mg / kg, cerca de 17,3 mg / kg, cerca de 17,4 mg / kg, cerca de 17,5 mg / kg, cerca de 17,6 mg / kg, cerca de 17,7 mg / kg, cerca de 17,8 mg / kg, cerca de 17,9 mg / kg kg, cerca de 18 mg / kg, cerca de 18,1 mg / kg, cerca de 18,2 mg / kg, cerca de
18.3 mg / kg, cerca de 18,4 mg / kg, cerca de 18,5 mg / kg, cerca de 18,6 mg / kg, cerca de 18,7 mg / kg, cerca de 18,8 mg / kg, cerca de 18,9 mg / kg, cerca de 19 mg / kg, cerca de 19,1 mg / kg, cerca de 19,2 mg / kg, cerca de 19,3 mg / kg, cerca de 19,4 mg / kg, cerca de 19,5 mg / kg, cerca de 19,6 mg / kg, cerca de 19,7 mg / kg, cerca de 19,8 mg / kg, cerca de 19,9 mg / kg, ou cerca de 20 mg / kg, incluindo todos os faixas entre quaisquer destes valores .
[00175] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição são administradas para proporcionar uma dose diária de beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em cerca de 1 mg a cerca de 200 mg por paciente. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica intranasal da presente descrição é administrada para fornecer uma dose diária de beta-histina ou seu sal farmaceuti
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77/112 camente aceitável em cerca de 5 mg a cerca de 100 mg.
[00176] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição compreendem beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma concentração de cerca de 1 mg / mL a cerca de 1000 mg / mL. Em outra modalidade, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição compreende beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em cerca de 10 mg / mL a cerca de 400 mg / mL, incluindo cerca de 10 mg / mL, cerca de 15 mg / mL, cerca de 20 mg / mL, cerca de 25 mg / mL, cerca de 30 mg / mL, cerca de 35 mg / mL, cerca de 40 mg / mL, cerca de 45 mg / mL, cerca de 50 mg / mL, cerca de 55 mg / mL, cerca de 60 mg / mL, cerca de 65 mg / mL, cerca de 70 mg / mL, cerca de 75 mg / mL, cerca de 80 mg / mL, cerca de 85 mg / mL, cerca de 90 mg / mL, cerca de 95 mg / mL, cerca de 100 mg / mL, cerca de 105 mg / mL, cerca de 110 mg / mL, cerca de 115 mg / mL, cerca de 120 mg / mL, cerca de 125 mg / mL, cerca de 130 mg / mL, cerca de 135 mg / mL, cerca de 140 mg / mL, cerca de 145 mg / mL mL, cerca de 150 mg / mL, cerca de 155 mg / mL, cerca de 160 mg / mL, cerca de 165 mg / mL, cerca de 170 mg / mL, cerca de 175 mg / mL, cerca de 180 mg / mL, cerca de 185 mg / mL, cerca de 190 mg / mL, cerca de 195 mg / mL, cerca de 200 mg / mL, cerca de 205 mg / mL, cerca de 210 mg / mL, cerca de 215 mg / mL, cerca de 220 mg / mL, cerca de 225 mg / mL, cerca de 230 mg / mL, cerca de 235 mg / mL, cerca de 240 mg / mL, cerca de 245 mg / mL, cerca de 250 mg / mL, cerca de 255 mg / mL, cerca de 260 mg / mL, cerca de 265 mg / mL, cerca de 270 mg / mL, cerca de 275 mg / mL, cerca de 280 mg / mL, cerca de 285 mg / mL cerca de 290 mg / mL, cerca de 295 mg / mL, cerca de 300 mg / mL, cerca de 305 mg / mL, cerca de 310 mg / mL, cerca de 315 mg / mL, cerca de 320 mg / mL, cerca de 325 mg / mL, 330 mg / mL, cerca de 335 mg / mL, cerca de 340 mg
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78/112 / mL, cerca de 345 mg / mL, cerca de 350 mg / mL, cerca de 355 mg / mL, cerca de 360 mg / mL, cerca de 365 mg / mL, cerca de 370 mg / mL, cerca de 375 mg / mL, cerca de 380 mg / mL, cerca de 385 mg / mL, cerca de 390 mg / mL, cerca de 395 mg / mL, ou cerca de 400 mg / mL, incluindo todos os faixas entre qualquer um destes valores.
[00177] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição compreendem beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável administrado em uma dose única ou dose medida de cerca de 1 pL a cerca de 1000 pL, incluindo cerca de 1 pL, cerca de 10 pL, cerca de 20 pL, cerca de 30 pL, cerca de 70 pL, cerca de 90 pL, cerca de 90 pL, cerca de 110 pL, cerca de 120 pL, cerca de 130 pL, cerca de 140 pL, cerca de 150 pL, cerca de 160 pL, cerca de 170 pL, cerca de 180, 190 pL, cerca de 200 pL, cerca de 250 pL, cerca de 260 pL, cerca de 270 pL, cerca de 280 pL, cerca de 290 pL, cerca de 300 pL, cerca de 310 pL, cerca de 320 pL, cerca de 330 pL, cerca de 340 pL, cerca de 350 pL, cerca de 360 pL, cerca de 370 pL, cerca de 380 pL, cerca de 390 pL, cerca de 400 pL, cerca de 410 pL, cerca de 420 pL, cerca de 430 pL, cerca de 440 pL, cerca de 450 pL, cerca de 460 pL, cerca de 470 pL, cerca de 480 pL, cerca de 490 pL, cerca de 500 pL, cerca de 510 pL, cerca de 530 pL, cerca de 545 pL, cerca de 580 pL, cerca de 560 pL, cerca de 600 pL, cerca de 510 pL, cerca de 620 pL, cerca de 630 pL, cerca de 640 pL, cerca de 650 pL, cerca de 660 pL, cerca de 670 pL, cerca de 680 pL, cerca de 690, 700 pL, cerca de 710 pL, cerca de 720 pL, cerca de 730 pL, cerca de 740 pL, cerca de 750 pL, cerca de 760 pL, cerca de 770 pL, cerca de 780 pL, cerca de 790 pL, cerca de 800 pL, cerca de 810 pL, cerca de 820 pL, cerca de 830 pL, cerca de 840 pL, cerca de 850 pL, cerca de 860 pL, cerca de 870 pL, cerca de 880 pL, cerca de 890 pL, cerca de 900 pL, cerca de 910 pL, cerca de 920 pL, cerca de 930 pL, cerca de 940 pL,
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79/112 cerca de 950 pL, cerca de 960 pL, cerca de 970 pL, cerca de 980 pL, cerca de 990, ou cerca de 1000 pL, incluindo todos os faixas entre qualquer um desses valores. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas intranasais da presente descrição compreendem beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em administração em uma dose única ou dose medida de cerca de 10 pL a cerca de 200 pL. Em outra modalidade, a composição farmacêutica intranasal da presente descrição compreende beta-histina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em administração em uma dose única ou dose medida de cerca de 10 pL a cerca de 100 pL.
[00178] Em uma modalidade, uma dose única ou uma dose medida de uma composição farmacêutica intranasal da presente invenção compreendendo beta-histina ou um farmaceuticamente aceitável pode ser administrada em uma unidade ou dose medida de cada vez, duas doses unitárias ou doseadas de cada vez, três doses unitárias ou medidas por vez, ou quatro doses unitárias ou medidas de cada vez.
[00179] Em uma modalidade, um ciclo de tratamento com a composição farmacêutica da presente descrição pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 7 dias, cerca de 1 semana a cerca de 5 semanas, ou cerca de 1 mês a cerca de 12 meses. Em uma modalidade, um ciclo de tratamento com a composição farmacêutica intranasal pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 7 dias, cerca de 1 semana a cerca de 5 semanas, ou cerca de 1 mês a cerca de 12 meses. Em uma modalidade, um ciclo de tratamento com a composição farmacêutica intranasal pode ser cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses, ou cerca de 12 meses. Em uma modalidade, um ciclo de tratamento com a composição farmacêutica intranasal pode ser de cerca de 3 meses ou cerca de 6 meses. Em uma
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80/112 modalidade, um ciclo de tratamento com uma composição farmacêutica Intranasal da presente descrição pode ser superior a um ano. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento pode ser superior a um ano, mais de 1,5 anos, mais de 2 anos, mais de 2,5 anos, mais de 3 anos, mais de 4 anos ou mais de 5 anos. O comprimento apropriado de um tratamento com a composição farmacêutica da presente descrição pode ser determinado pelo mico de um doente e utilizado conforme indicado.
[00180] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é uma solução, suspensão, pó ou aerossol. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente descrição é uma solução aquosa.
[00181] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser administradas em combinação com pelo menos um dos inibidores enzimáticos ou promotores de absorção. Em uma modalidade, pelo menos um inibidor de enzima é selecionado de betastatina, amastatina, boroleucina, borvovalina, aprotinina, inibidores de tripsina, ácidos fusídicos e sais biliares. Em outra modalidade, pelo menos um promotor de absorção é selecionado de β-ciclodextrina, derivados do ácido fusídico (taurodidrofusidato de sódio), microesferas, lipossomas, sais biliares, laurete-9, saponinas, BL-9, glicolato, quitosana, dideanoil-Lfosfatidilcolina e lisofosfatidilcolina.
[00182] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ainda compreender pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional. Em algumas modalidades, pelo menos, um agente farmaceuticamente ativo adicional é um fármaco que trata distúrbios vestibulares, distúrbios neurotológicos, distúrbios otológicos e / ou neurológicos. Em algumas modalidades, pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional é um fármaco que trata disfunções do ouvido interno ou distúrbios do ouvido Interno e / ou um fármaco que trata ou ali
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81/112 via sintomas de distúrbios e disfunções do ouvido interno.
[00183] Em uma modalidade, o pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional é selecionado a partir de um grupo de moduladores do receptor de glutamato. Exemplos não limitantes de moduladores do receptor de glutamato incluem antagonistas do receptor de glutamato, antagonistas do receptor de AMPA (ácido a-amino-3~hidróxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico) e antagonistas do receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato). Em uma modalidade, um antagonista do receptor de AMPA é selecionado de 6-ciano-7- nitroquinoxalina-2,3-diona, 2,3-di-hidróxi-6-nitro-7sulfamoil-benzo[f]quinoxalina~2,3-dtona), 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona, ácido quinurénico, 2,3-di-hidróxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo-[f]quinoxalina, ou sua combinação.
[00184] Em uma modalidade, um antagonista do receptor de glutamato, incluindo o antagonista do receptor de NMDA, é selecionado a partir de 1-aminoadamantano; dextrometorfano; dextrorfano; ibogaína; ifenprodil; (S)-cetamina; (R)-cetamina; memantina; dizocilpina; gaciclidina; traxoprodil; Ácido D-2-amino-5-fosfonopentanóico; Ácido 3-((±)2-carboxipiperazin-4-il)-propil-1-fosfônico; conantocina; 7-clorocinuronato; licostinel; óxido nitroso; fenciclidina; riluzol; tiletamina; aptiganel; remacimida; Ácido 5,7-dicloroquinurênico; ácido quinurénico; Ácido 1-aminociclopropanocarboxílico; Ácido 2-amino-7~fosfono-heptanoico; R-2-amino-5~fosfonopentanoato; Ácido 3-[(R)-2-carboxipiperazin-4-il]-prop-2-enil-1 -fosfônico; (+)-(1 S, 2S)-1 -(4-hidróxi-fenil)-2-(4-hidróxi-4- fenilpiperidino)-1 -Propanol; (1S, 2S)-1-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidróxi-4- fenilpiperidino)-1 Propanol; (3R, 4S)-3-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-cromano-4,7diol; (1 R*,2R*)-1-(4-h!dróxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol-mesilato; ou combinações dos mesmos.
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EXEMPLOS
Exemplo 1: Formulação de Amostra [00185] As formulações de administração intranasal das composições farmacêuticas de acordo com a presente descrição de dicloridrato de beta-histina surpreendente foram fornecidas por Otifex Therapeutics e armazenadas em um dessecador em condições ambientais até serem necessárias.
[00186] Formulações com 10, 50 ou 200 mg / mL de beta-histina foram preparadas como se segue:
[00187] Formulação de Betaistina de 10 mg / mL. Adicionou-se 20 mg de cloreto de benzalcônio (aquecido a cerca de 65 °C para ajudar a transferência) e 20 mg de edetato dissódico no mesmo béquer e dissolveu-se em cerca de 10 mL de água para injeção utilizando um agitador. Colocouse 1 g de dicloridrato de beta-histina em uma garrafa de plástico estéril e 97,5 mg de fosfato de sódio dibásico e 552,5 mg de fosfato de sódio monobásico foram adicionados a esta. Aproximadamente 25 ml de água para injeção foram adicionados à garrafa e a solução resultante foi misturada completamente. Em seguida, adicionaram-se 100 mg de glicerina, 1,25 g de polivinilpirrolidona, 3,75 g de polietileno glicol 400 e 2 g de propileno glicol (utilizando pequenas quantidades de água para transferência). A mistura resultante foi adicionada, a solução preparada de cloreto de benzalcônio e edetato dissódico, utilizando cerca de 10 mL de água para injeção.
[00188] O pH da solução resultante foi ajustado para pH 5,0 por adição de 3,88 mL de hidróxido de sódio 1M. O pH da solução foi verificado antes de transferi-lo quantitativamente para um flanco volumétrico de 100 mL utilizando uma pequena quantidade de água para injeção.
[00189] Adicionou-se água para injeção para obter 100 mL de formulação. O pH foi novamente verificado / ajustado para 5,0, e a formulação foi
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83/112 armazenada a 2 - 8 °C até ser necessário.
[00190] A formulação intranasal de 10 mg / mL de beta-histina assim preparada continha os seguintes constituintes (todas as concentrações fornecidas como peso / peso, salvo indicação em contrário): 1,0 % de cloridrato de beta-histina como substância ativa, 0,1 % de glicerina, 3,75 % de polietileno glicol 400 e 2 % de propileno glicol como agentes umectantes, 1,25 % de polivinilpirrolidona para viscosidade e para aumentar a depuração ciliar nasal, 0,02 % de edetato dissódico como conservante / estabilizador, 0,02 % de cloreto de benzalcônio como conservante, 0,0975 % de fosfato de sódio dibásico e 0,5525 % de fosfato monobásico como tampão, Hidróxido de sódio 1 M 3,88 mL para ajuste de pH a 5,0 e água para injeção qs para 100 mL como solvente.
[00191] 50 e 200 mg / mL de formulação de Beta-histina. A concentração de dicloridrato de beta-histina requerida foi de 5,0 e 20,0 %, respectivamente, e a quantidade de hidróxido de sódio 5M foi de 4,38 mL e de hidróxido de sódio 10 M de 9,3 mL, respectivamente.
Tabela 2 - Formulação de Amostra Preparada pelo Exemplo 1
Constituent© Quantidade Concentração (mg/mL) Função
Dicloridrato de Beta-histina 1 g 5g 20 g 10,0 50,0 200,0 Substância Ativa
Cloreto de Benzalcônio 20 mg 0,2 Conservante
Glicerina 100 mg 1,0 Agente hid rata nte
Edetato Disódico 20 mg 0,2 Conserva nte/Estabilizante
Polivinil Pirrolidona 1,25 g 12,5 Viscosidade / Depuração Ciliar Nasal
Polietileno Glicol 400 3,75 g 37,5 Agente hidratante
Propileno Glicol 2g 20 Agente hidratante
Fosfato Dibásico de Sódio 97,5 mg 0,975 Tampão
Fosfato Monobásico de Sódio 552,5 mg 5,525 Tampão
Hidróxido de sódio a 1M 3,88 mL 4,38 mL 9,3 mL Ajuste de pH para 5,0
Agua a 100 mL Solvente
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Exemplo 2: Segurança e Avaliação do Perfil Farmacocinético em Cães [00192] O perfil de segurança e farmacocinético da beta-histina intranasal foi primeiramente avaliado em um estudo de toxlcologia de dose única em cães beagle machos e fêmeas (14-21 meses de idade, peso 8,2 -11,8 kg). Tanto o veículo como o artigo teste foram liberados em uma dose única através de uma bomba de pulverização nasal (Aptar Classic Line) com um volume de liberação de 100 mL nas duas narinas a níveis de dose total de 0 (veículo), 4, 20 ou 80 mg de dicloridrato de betahistina. Cada grupo de tratamento foi composto por 1 cão / sexo. Os animais foram observados durante 7 dias, depois permitiram um período de lavagem de 3 dias antes de serem utilizados para um estudo de dose repetida, onde receberam durante 14 dias consecutivos diariamente em três doses separadas por cerca de 4 horas 0 (veículo), 12, 60 ou 240 mg de dicloridrato de beta-histina.
[00193] Para avaliações toxicocinéticas, as amostras de sangue foram coletadas da seguinte forma: antes da dosagem e cerca de 5, 15 e 30 minutos, 1,2, 6, 24 e 168 horas após a dosagem na fase de dose única e antes da primeira dose dias de estudo 1, 8 e 14, bem como 2 horas após a terceira dose do dia nos dias de estudo 1 e 14, bem como no dia 15 do estudo, antes da necropsia. As concentrações plasmáticas foram medidas com espectrometria de massa em tandem cromatográfica líquida (CL-EM / EM; SCIEX API 5000 para beta-histina e SCIEX API 4000 para ácido 2-Piridilacético (2-PAA)) com um método validado. O dicloridrato de beta-histina-13CD3 e o cloridrato de 2-PAA-Ü4 serviram como padrões internos. A faixa de calibração padrão - usando um volume de amostra de plasma de 0,05 mL - para beta-histina foi de 0,05 a 50 ng / mL e para 2PAA foi de 1 a 1000 ng / mL. O limite de quantificação foi de 0,05 ng / mL para beta-histina e 1,0 ng / mL para 2-PAA.
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85/112 [00194] No caso da beta-histina, o método envolveu uma extração líquido-líquido; no caso do 2-PAA, envolveu precipitação de proteína. Para a beta-histina, as amostras de plasma foram extraídas sob condições básicas com um solvente orgânico; a fase orgânica foi secada e reconstituída em solvente de reconstituição. Aproximadamente 0,1 mL da camada aquosa foram transferidos para frasconetes de polipropileno para análise por CL-EM / EM. Para o 2-PAA, as amostras de plasma foram precipitadas com uma mistura de solventes orgânicos, o sobrenadante foi diluído e 0,12 mL foi transferido para frasconetes de polipropileno para análise por CL-EM / EM. A análise das amostras foi realizada usando cromatografia de fase reversa.
[00195] A beta-histina intranasal foi bem tolerada. Os sinais clínicos relacionados com o artigo teste, consistindo em salivação ligeira a moderada, foram observados após a administração intranasal de 80 mg do artigo teste, tanto na dose única como na dose repetida (240 mg / dia) do estudo. Salivação após o tratamento com beta-histina foi relatado anteriormente para ocorrer em cães, foi de natureza transitória no presente estudo e resolveu rapidamente. Pesos corporais, patologia clínica e necropsia macroscópica não foram dignos de nota. Nenhum achado microscópico relacionado ao tratamento adverso foi observado no estudo.
[00196] A beta-histina foi rapidamente absorvida após a administração intranasal de dose única, com o pico de concentração observado no ponto de tempo de 5 minutos (Tmáx) (Figura 1). Sem estar vinculado a qualquer teoria, o Tmáx de 5 minutos pós-dose sugere rápido início da atividade farmacológica da beta-histina. O aumento na Cmáxfoi linear para a dose administrada, mas não proporcional - a Cmáx foi de 26, 81 e 248 ng / mL para os grupos de 4, 20 e 80 mg (média para animais machos e fêmeas). As concentrações diminuíram rapidamente em mais de 90 % no
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86/112 tempo de 1 hora. As concentrações plasmáticas quantificáveis deixaram de ser observáveis após os pontos de tempo de 2 ou 6 horas nos grupos de dose de 4 e 20 mg, mas foram observadas até ao ponto de tempo de 24 horas no grupo de dose de 80 mg. O metabolite de 2-PAA, tal como o seu progenitor, apareceu rapidamente no período de 5 minutos, indicando uma formação rápida a taxas similares ao longo dos níveis de dose avaliados (Figura 2). O 2-PAA atingiu concentrações máximas de 606, 2195 e 4615 ng / mL para os grupos 4, 20 e 80 mg (média para animais machos e fêmeas) em tempos que variaram entre 15 minutos e 1 hora. Os aumentos na Crrax foram cerca de proporcionai à dose entre os grupos de dose de 4 e 20 mg e menos do que proporcional entre os grupos de dose de 20 e 80 mg, indicando uma saturação do processo de eliminação acima do nível de dose de 20 mg. Após os níveis de pico, o 2-PAA diminuiu rapidamente e cerca de linearmente, em gerai com os últimos valores mensuráveis às 24 horas pós-dose.
[00197] Na avaliação de dose repetida, havia níveis mensuráveis de beta-histina e 2-PAA em todas as amostras coletadas nos grupos de dose de 20 e 80 mg e na maioria das amostras do grupo de dose de 4 mg. Os aumentos na concentração de beta-histina através dos níveis de dose foram menos do que proporcionais em tempos de amostragem de plasma comparáveis. Embora a beta-histina global tenha sido rapidamente eliminada, pequenos níveis de concentração plasmática ainda poderíam ser observados em amostras de calha dos dias 8 e 14, sugerindo a manutenção de algumas amostras, emborabaixo nível basal.
[00198] Os resultados do estudo toxicológico de dose única e de dose repetida mostram que a beta-histina intranasal é viável e resulta em exposição sistêmica rápida e significativa. O tratamento foi bem tolerado em cães. Exemplo 3: Avaliação do perfil de segurança e farmacocinética em seres
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87/112 humanos [00199] O perfil de segurança e farmacocinético da beta-histina intranasal foi ainda avaliado em um ensaio clínico de dose única crescente, aleatorizado, controlado por placebo, com dupla ocultação, envolvendo um total de 32 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino. Os principais critérios de inclusão foram que os participantes tivessem entre 18 e 45 anos e apresentassem um índice de massa corporal dentro da faixa de 18 a 30 kg / m2. Os indivíduos foram obrigados a jejuar por 8 horas antes da administração do fármaco em estudo e por 2 horas após a dose. A água foi retirada de uma hora antes da administração do fármaco em estudo e durante 1 hora após a dose.
[00200] O dlcloridrato de beta-histina foi testado em quatro coortes de dose a 5, 10, 20 e 40 mg; em cada coorte 6 indivíduos receberam o fármaco ativo e 2 indivíduos receberam placebo correspondente. A betahistina foi fornecida como uma solução de 50 e 200 mg / mL em uma garrafa de HDPE e pacote de bomba de spray (Aptar ClassicLine) que fornece 100 pl precisos por atuação. O fármaco do estudo foi liberado na narina direita dos indivíduos enquanto eles estavam em posição supina. Para as doses de 5 e 20 mg, uma aplicação de 50 e 200 mg / mL, respectivamente, foi necessária, enquanto para as doses de 10 e 40 mg, duas aplicações de 50 e 200 mg / mL foram necessárias.
[00201] Amostras de sangue em série foram coletadas através de 24 horas, após a dosagem no Dia 1, no Dia 4 e no Dia 7 para determinar as concentrações de beta-histina e seu principal metabólito, 2-PAA no plasma. As amostras de plasma foram analisadas quanto ao teor de BH usando procedimentos e métodos validados. Amostras de sangue (6 mL) foram coletadas em tubos contendo KaEDTA e centrifugadas a cerca de 2000 g por 10 minutos a + 4 °C e o plasma resultante foi transferido para
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88/112 frasconetes criogênicos marcados com 2 mL. Todas as amostras de plasma foram armazenadas a -70 °C ou abaixo até que todas as amostras tenham sido coletadas e enviadas como um único lote para análise. As alíquotas 1 e 2 foram enviadas como remessas separadas. As concentrações foram determinadas usando espectrometria de massa em tandem com cromatografia líquida (CL-EM / EM; SCIEX API 5000 para beta-histina e SCIEX API 4000 para 2-PAA) com um método validado. O dicloridrato de beta-histina-13CD3 e o cloridrato de 2-PAA-D4 serviram como padrões internos. A faixa de calibração padrão - usando um volume de amostra de plasma de 0,2 e 0,1 mL, respectivamente - para betahistina foi de 10 a 800 pg / mL e para 2-PAA foi de 2 a 2000 ng / mL. O limite de quantificação foi de 10 pg / mL para beta-histina e 2,0 ng / mL para o 2-PAA.
[00202] No caso da beta-histina, o método envolveu uma extração líquido-líquido; no caso do 2-PAA, envolveu precipitação de proteína. Para a beta-histina, as amostras de plasma foram extraídas sob condições básicas com um solvente orgânico; a fase orgânica foi secada e reconstituída em solvente de reconstituição. Aproximadamente 0,120 mL da camada aquosa foram transferidos para frasconetes de polipropileno para análise por CL-EM / EM. Para amostras de plasma de 2-PAA foram precipitadas com uma mistura de solventes orgânicos, o sobrenadante foi diluído e 0,120 mL foi transferido para frasconetes de polipropileno para análise por CL-EM / EM. A análise das amostras foi realizada usando cromatografia de fase reversa.
[00203] O tratamento com beta-histina nas doses testadas de 5, 10, 20 e 40 mg foi bem tolerado. Não houve diferenças na hematologia, bioquímica, exame de urina, sinais vitais e avaliações de eletrocardiograma entre indivíduos tratados com placebo e ativos. A incidência de eventos ad
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89/112 versos emergentes do tratamento também foi semelhante para ambos os grupos de Indivíduos, e não houve tendência aparente relacionada à dose na incidência de eventos adversos para indivíduos tratados ativamente. Parâmetros farmacocinéticos de exposição sistêmica de beta-histina e 2PAA aumentaram com o nível de dose. Para a beta-histina, as concentrações máximas no plasma foram de 4,1 e 10,5 ng / mL para as duas doses mais altas (Figura 3), que é marcadamente maior que a Cmáx de <0,5 ng / mL relatada por Chen et al. (Xenobiotica, 2003, 3 (12) 3, 1261) após a administração oral de 24 mg de beta-histina. O pico foi atingido cerca de 10 minutos após a dose. Para o metabólito, as concentrações de pico de 2-PAA foram de 370 e 519 ng / mL para as duas doses mais altas (Figura 4), que é similar ao nível relatado por Vai et al. (Arzneimittelforschung, 2010, 60 (7), 440) após a administração oral de beta-histamina 16 mg (522 ng / mL). O Tmáx foi atingido após 1,2 horas, o que também é semelhante aos resultados de estudos com administração oral de beta-histina 16 ou 50 mg, relatados por Chen et al. (2003) a 1 hora e Moorthy et al. (Biopharm. Drug Dispôs, 2015, 36 (12), 429) às 1,5 horas.
[00204] Para cada indivíduo que completou o estudo, os dados de concentração plasmática-tempo de beta-histina e 2-PAA foram utilizados para o cálculo dos seguintes parâmetros farmacocinéticos:
Cmáx Concentração plasmática máxima observada obtida diretamente dos dados.
tmáx Tempo até a concentração máxima observada, obtida diretamente dos dados. Se a concentração plasmática máxima ocorreu em mais de um ponto de tempo, o primeiro foi escolhido.
AUCo-finai Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, calculada usando a regra trapezoidal linear do tempo 0 ao tempo t, onde t é o tempo da última concentração quantificável.
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90/112 λζ Constante da taxa de eliminação terminal obtida a partir da inclinação da linha, ajustada por regressão linear dos mínimos quadrados através dos pontos terminais dos perfis logarítmicos de concentração-tempo (por vezes também referidos como kei).
ALJCo-inf Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de zero até ao infinito, calculada como (AUCo -1 + Ct / Az), em que Ct é a última concentração quantificável.
t1/2 semivida terminal aparente, calculada como t% = Ιη(2)/λζ. [00205] Os parâmetros normalizados de dose Cmáx / Dose e AUC / Dose foram também calculados.
[00206] Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos determinados da beta-histina por tratamento é dado nas Tabelas 3-4.
Tabela 3 - Sumário dos Parâmetros Farmacocinéticos da Beta-histina
Média (CV%) Mediana (faixa)
Coorte* Dose (mg) N Cmax (pg/mL) AUCo-final (hr*pg/mL) AUCo-inf (hr* pg/mL) T1/2 (hr) T máximo (hr)
Coorte 1 Linear 5 mg 6 638 (67%) 209 (75%) 277 a (60%) 0,208 a (83%) 0,208 (0,08-0,33)
Coorte 2 Linear 10 mg 6 2112 (46%) 533 (45%) 697 3 (39%) 0,883 a (140%) 0,167 (0,08-0,17)
Coorte 3 Linear 20 mg 6 4105 (53%) 1608 (65%) 1626 (65%) 0,519 a (116%) 0,167 (0,08-0,33)
Coorte 4 Linear 40 mg 6 10490 (26%) 3531 (31%) 2941 b (2,3%) 0,926 b (108%) 0,125 (0,08-0,27)
Chave:a n~3;b n~2; NA = Não aplicável (n=0) *Linear- realizado na Linear Clinical Research.
Tabela 4 - Parâmetros Farmacocinéticos Adicionais da Beta-histina
Coorte de Parâmetro Farmacocinético Dose (mg) N Média CV (%)
Kel (1 / hr) 1L 5 3 5,09 68%
Kel (1 / hr) 2L 10 3 2,83 78%
Kel (1 / hr) 3L 20 6 2,27 48%
Kel (1 / hr) 4L 40 2 1,79 108%
[00207] Um sumário dos parâmetros farmacocinéticos determinados
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91/112 de 2-PAA é dado nas Tabelas 5-6.
Tabela 5 - Sumário dos Parâmetros Farmacoclnéticos do 2-PAA
Média (CV%) Mediana (faixa)
Coorte* Dose (mg) N Cmax (ng/mL) AUCo-final (hr*ng/mL) AUCo-inf (hr*ng/mL) Tt/2 (hr) T máximo (hr)
Coorte 1 Linear 5 mg 6 67,8 (61%) 387 (57%) 427 (54%) 4,36 (41%) 1,008 (1,00-1,50)
Coorte 2 Linear 10 mg 6 148 (19%) 736 (13%) 768 (13%) 3,76 (29%) 1,250 (0,55-2,00)
Coorte 3 Linear 20 mg 6 370 (18%) 2000 (20%) 2029 (19%) 3,49 (15%) 1,250 (0,50-1,50)
Coorte 4 Linear 40 mg 6 519 (29%) 2828 (24%) 2901 (24%) 3,93 (23%) 1,000 (1,00-1,50)
Chave:a n-3;b n-2; NA Não aplicável (n=0)
Linear - realizado na Linear Clinical Research.
Tabela 6 - Parâmetros Farmacoclnéticos Adicionais do 2-PAA
Coorte de Parâmetro Farmacocinético Dose (mg) N Média CV (%)
Kel (1 / hr) 1L 5 6 0,180 36%
Kel (1 / hr) 2L 10 6 0,199 30%
Kel (1 / hr) 3L 20 6 0,203 18%
Kel (1 / hr) 4L 40 6 0,187 32%
[00208] Os dados acima nas Tabelas 3-6 indicam que os parâmetros farmacoclnéticos de exposição sistêmica de beta-histina e 2-PAA aumentaram com o nível de dose. A apresentação gráfica da resposta à dose sugere que a exposição da beta-histina é proporcional à dose ao longo do faixa de dose de beta-histina neste estudo de 5 a 40 mg. Para a betahistina, os picos de concentração são atingidos em 5 a 20 minutos e a meiavida aparente é menor que 1 hora. Para o metabólito de 2-PAA, as concentrações máximas são atingidas cerca de entre 1 e 1,25 horas após a dose (entre 20 minutos e 2 horas) e a semivida aparente é de cerca de 4 horas.
[00209] Em resumo, os resultados deste estudo mostram que a betahistina intranasal é bem tolerada e - ao contrário da administração oral fornece concentrações plasmátlcas quantificáveis e significativas do
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92/112 composto origem ativo. A concentração máxima é atingida cerca de 10 minutos após a dose e sem estar ligada a qualquer teoria, sugere um rápido início de ação, que pode ser de utilidade terapêutica particular, por exemplo, em caso de necessidade médica aguda. O experimento mostra pela primeira vez que a beta-histina pode ser administrada de forma eficaz e segura sistemicamente de maneira não invasiva pela via intranasal. Exemplo 4: Uniformidade do Conteúdo da Dose [00210] As formulações com 10 e 200 mg / mL de beta-histina foram preparadas de acordo com o Exemplo 1 e a Tabela 2 com a exceção do ajuste do valor do pH para 5,5.
[00211] As formulações foram preenchidas em 100 mL de sprays de bomba Aptar Classic Line e, em seguida, disparados em um frasco volumétrico apropriado, feito para volume com diluente. As Tabelas 7-8 mostram a uniformidade do conteúdo da dose.
Tabela 7 - Uniformidade do Conteúdo da Dose de Formulação de 10 mg/mL
Prep Ensaio pg % Média
1 1,02443 103,2
2 1,00160 100,9
3 0,97018 97,8
4 0,99444 100,2
5 0,96749 97,5
6 1,02161 102,9
7 0,99941 100,7
8 0,94260 95,0
9 1,01197 102,0
10 0,99125 99,9
Média 0,99
%RSD 2,60
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Tabela 8 - Uniformidade de Conteúdo de Dose da Formulação de 200 mg/mL
Prep Ensaio pg % Média
1 20,51925 99,3
2 20,45679 99,0
3 20,66933 100,0
4 20,87421 101,0
5 20,83816 100,8
6 20,32822 98,4
7 20,54321 99,4
8 20,43937 98,9
9 20,91649 101,2
10 21,05841 101,9
Média 20,66
%RSD 1,18
Exemplo 5: Avaliação do Perfil Farmacocinético em Cães [00212] Neste estudo, o perfil farmacocinético da beta-histina foi avaliado após a administração de dose única de beta-histina em machos e fêmeas de cães beagle (5-7 meses de idade; peso de 5-11 kg, dentro de uma faixa de 3 kg para cada sexo) para três vias de administração: oral, intranasal e intravenosa.
[00213] No dia 1 do estudo, a beta-histina (BH) foi administrada oralmente a uma dose de 12 mg / kg, 24 mg / kg ou 48 mg / kg. Cada grupo de tratamento compreendia 8 animais (4 machos e 4 fêmeas). Para a avaliação farmacocinética, as amostras de plasma foram coletadas antes da dosagem, e então às 5, 10, 20 e 30 min, 1, 2, 3, 6, 24 horas após a dosagem.
[00214] No dia 8 do estudo, os animais que receberam BH oral na dose de 12 mg / kg foram administrados com a composição de beta-histina teste por via intranasal a uma dose de 40 mg de dicloridrato de beta
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94/112 histina; os animais que receberam BH oral a uma dose de 24 mg / kg foram administrados com a composição de beta-histina teste por via intranasal a uma dose de 80 mg de dicloridrato de beta-histina; e os animais que receberam BH oral a uma dose de 48 mg / kg foram administrados com a composição de beta-histina teste por via intranasal a uma dose de 120 mg de dicloridrato de beta-histina. A composição de beta-histina teste foi administrada por via intranasal em dose única através de um dispositivo de bomba de spray nasal Aptar em dose total de 40, 80 e 120 mg de dicloridrato de beta-histina. Amostras de plasma foram coletadas antes da dosagem e, em seguida, 5, 10, 20 e 30 min, 1,2, 3, 6, 24 horas após a dosagem.
[00215] No dia 15 do estudo, os animais que receberam BH por via oral na dose de 12 mg / kg e a composição teste beta-histina por via intranasal na dose de 40 mg de dicloridrato de beta-histina foram administrados com uma injeção intravenosa de beta-histina na dose de 0,44 mg / kg. As amostras de plasma foram coletadas antes da dosagem e depois aos 5, 10, 20 e 30 min, 1,2,3, 6, 24 horas após a dosagem.
[00216] As concentrações plasmáticas foram medidas com o modo de espectrometria de massa tandem cromatográfica fluida (CL-EM / EM; SCIEX API 5000 para beta-histina, SCIEX API 4000 para ácido 2Piridilacético (2-PAA)) com modos validados. Dicloridrato de beta-histina 13CD3 e cloridrato de ácido 2-Piridilacético-D4 foram usados como respectivos padrões internos. A faixa de calibração para beta-histina foi de 0,05-250 ng / mL e para 2-PAA 2,00 a 3000 ng / mL usando um volume de amostra de plasma de 0,50 mL.
[00217] Para a determinação da beta-histina, o método envolveu a extração líquido-líquido, para o 2-PAA, o método envolveu precipitação de proteína. Amostras de plasma foram preparadas para beta-histina por ex
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95/112 tração sob condições básicas com um solvente orgânico, em seguida a fase orgânica foi secada, reconstituída e transferida para análise por CL / EM-MS. Para o 2-PAA, as amostras de plasma foram precipitadas com uma mistura de solventes orgânicos, o sobrenadante foi secado, reconstituído e transferido para análise por CL / EM-MS. A análise das amostras foi realizada usando cromatografia de fase reversa.
[00218] A administração intranasal de beta-histina foi bem tolerada nos cães. Na concentração mais alta, a salivação do grupo beta-histina foi observada na maioria dos animais e o espirro ocorreu em 2/8 dos animais naquele nível de dose.
[00219] Os níveis plasmáticos de beta-histina e 2-PAA nos animais do estudo foram os apresentados nas Tabelas 9-17.
Tabela 9: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração intranasal de composição de beta-histina teste a uma dose total de 40, 80 e 120 mg de dicloridrato de beta-histina (valores para animais machos e fêmeas apresentados separadamente)
Concentração Piasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) Macho 40 mg Fêmea 40 mg Macho 80 mg Fêmea 80 mg Macho 120 mg Fêmea 120 mg
0 0 54,25 29,25 0 90 25,5
0,08333333 469250 733750 606500 1639750 661750 1144000
0,167 440300 457750 619750 1178000 515250 825250
0,333 333883 295950 179300 605000 295000 244750
0,5 52123 15475 14540 50450 27175 31200
1 9045 5088 12143 20975 13060 16510
2 2319 879 546 8680 3718 5010
3 453 850 252 2078 945 1894
6 244 361 340 712 266 1118
24 221 96 67 189 288 314
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Tabela 10: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração intranasal de composição de beta-histina teste em uma dose total de 40, 80 e 120 mg de dicloridrato de beta-histina (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Plasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) 40 mg 80 mg 120 mg
0 27 15 58
0,08333333 601500 1123125 902875
0,167 449025 898875 670250
0,333 314916 392150 269875
0,5 33799 32495 29188
1 7066 16559 14785
2 1599 4613 4364
3 652 1165 1419
6 303 526 692
24 158 128 301
Tabela 11: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração oral de beta-histina a uma dose de 12 mg / kg, 24 mg / kg e 48 mg / kg (valores para animais machos e fêmeas apresentados separadamente)
Concentração Plasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) Macho 12 mg/kg Fêmea 12 mg/kg Macho 24 mg/kg Fêmea 24 mg/kg Macho 48 mg/kg Fêmea 48 mg/kg
0 0 0 0 0 0 0
0,08333333 1,35 2588 4690 5316 14328 9873
0,167 2728 6465 5055 5238 35703 9243
0,333 5800 10113 23903 7133 14330 11483
0,5 18915 7798 17840 11983 33700 19350
1 5653 14058 26880 36825 80150 32825
2 457 263 2079 3578 21680 21325
3 36 0 611 1710 2997 10138
6 16 0 78 342 238 640
24 21 0 0 0 0 0
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Tabela 12: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração oral de beta-histina a uma dose de 12 mg / kg, 24 mg / kg e 48 mg / kg (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Plasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) 12 mg/kg 24 mg/kg 48 mg/kg
0 0 i o 0
0,08333333 1969 5002,875 12100
0,167 4596,25 5146,25 22472,5
0,333 7956,25 15517,5 12906,25
0,5 13356,25 14911,25 26525
1 9855 31852,5 56487,5
2 359,88 2828 21503
3 18,1 1160,6 6567,1
6 7,975 I 210,1 438,99
24 10,4625 p 0
Tabela 13: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração intravenosa de beta-histina na dose de 0,44 mg / kg (valores para os machos e fêmeas apresentados separadamente)
Concentração Plasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) Macho 0,44 mg/kg Fêmea 0,44 mg/kg
0 110 55,05
0,08333333 58175 43700
0,167 29100 14825
0,333 8063 5995
0,5 5568 4063
1 349 268
2 993 274
3 81 95
6 1051 648
24 0 405
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 124/149
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Tabela 14: Níveis plasmáticos de beta-histina após a administração intravenosa de beta-histina na dose de 0,44 mg / kg (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Plasmática de Beta-histina (pg/mL)
Tempo (h) 0,44 mg/kg
0 82,525
0,08333333 50937,5
0,167 21962,5
0,333 7028,75
0,5 4815
1 308,375
2 633,34
3 87,75
6 849,25
24 202,25
Tabela 15: Níveis plasmáticos de 2-PAA após a administração intranasal de composição de beta-histina teste a uma dose total de 40, 80 e 120 mg de dicloridrato de beta-histina (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Plasmática de 2-PAA (ng/mL)
Tempo (h) 40 mg 80 mg 120 mg
0 1 3 3
0,08333333 350 422 482
0,167 1436 1414 1356
0,333 3242 2996 24-24
0,5 4231 3531 2715
1 4101 5163 3835
2 2937 3345 2494
3 1676 2073 1499
6 382 424 318
24 8 13 15
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 125/149
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Tabela 16: Níveis plasmáticos de 2-PAA após a administração oral de beta-histina na dose de 12 mg / kg, 24 mg / kg e 48 mg / kg (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Piasmática de 2-PAA (ng/mL)
Tempo (h) 12 mg/kg 24 mg/kg 48 mg/kg
0 0 0 0
0,08333333 186,31625 266,46 233,64875
0,167 720,45 528,7875 694,2125
0,333 2492,75 2619,25 2298,75
0,5 5722,5 5121,25 5175
1 13236,3 17751,3 25963,8
2 11664 21963 39113
3 6443,8 14701 33845
6 1611,5 3966,3 10266
24 7,73125 13,7863 35,675
Tabela 17: Níveis plasmáticos de 2-PAA após a administração intravenosa a uma dose de 0,44 mg / kg (valores para animais machos e fêmeas agrupados)
Concentração Piasmática de 2-PAA (ng/mL)
Tempo (h) 0,44 mg/kg
0 0,6088
0,08333333 652,875
0,167 709,875
0,333 633,375
0,5 583,75
1 513
2 286,13
3 164,75
6 36,475
24 2,1475
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 126/149
100/112 [00220] As Figuras 5 e 6 sâo gráficos mostrando as concentrações plasmáticas de beta-histina mediana (FIG. 5) e média (FIG. 6) após a administração intranasal de dicloridrato de beta-histina a uma dose total de 40, 80 e 120 mg ao longo do tempo, com valores para animais machos e fêmeas agrupados. O gráfico baseado nos valores medianos, FIG. 5, mostra um aumento dependente da dose na concentração plasmática de beta-histina. No gráfico baseado nos valores médios (FIG. 6), a Cmáx média para a dose de 80 mg parece ser superior à Cmáx média para a dose de 120 mg. Essa discrepância é devido a determinados valores de discrepância.
[00221] As Figuras 7 e 8 são gráficos que mostram as concentrações plasmáticas de beta-histina mediana (Fig. 7) e média (Fig. 8), com valores para animais machos e fêmeas agrupados, após a administração oral de beta-histina ao longo do tempo.
[00222] As Figuras 9 e 10 são gráficos que mostram as concentrações plasmáticas de beta-histina mediana (Fig. 9) e média (Fig. 10), com valores para animais machos e fêmeas agrupados, após a administração intravenosa de beta-histina ao longo do tempo.
[00223] As tabelas 18-20 apresentam um resumo dos parâmetros farmacocinéticos da beta-histina (BH) após a administração oral, intranasal e intravenosa. As tabelas 21-23 mostram um resumo dos parâmetros farmacocinéticos do 2-PAA após a administração oral, intranasal e intravenosa de beta-histina.
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 127/149
Tabela 18: Parâmetros de Farmacocinética Resumo (Média ± DP) de BH no Plasma do Cão Beagle Após Administração Oral de BH no Dia 1
Dia Analisado Via Gênero Dose (mg/kg) Tmáxa(hr) Cmáx(ng/mL) Cmáx/D (ng/mL/(mg/kg)) AUCíe..6;(hr*ng/mL)
1 BH Oral Macho 12 0,5 (0,5-0,5) 18,9 ± 9,99 1,58 + 0,833 13,0 ±2,23
24 1 (0,33-1) 38,3 ±28,1 1,60 ±1,17 34,5 ±17,2
48 1 (1-1) 102 + 30,2 2,13 ±0,628 131+28,3
Fêmea 12 1 (0,5-1) 14,7 ±4,56 1,22 ±0,380 NC
24 1 (0,33-1) 38,0 ±26,1 1,58 ± 1,09 26,2 ± ID
48 1 (0,08-1) 33,5 ±9,11 0,697 ±0,190 77,5 ±25,4
Sexo-Combinado 12 0,5 (0,5-1) 16,8 ±7,54 1,40 ±0,628 13,0 ±2,23
24 1 (0,33-1) 38,2 ±25,1 1,59 ±1,05 31,7 ±14,0
48 1 (0,08-1) 62,9 ±41,2 1,31 +0,857 100 ±37,6
101/112
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 128/149
Tabela 18: -continuação-
Dia Analisado Via Gênero AUC(q -1) (hr*ng/mL) AUCíe.t;/D(hr*ng/mL/(mg/kg)) AUC(o-inf) (hr*ng/mL.) Ti/2<hr)
1 BH Oral Macho 12,5 ±2,02 1,04 ±0,168 13,3 ± ID 0,313 ± ID
34,5 ± 17,1 1,44 ±0,714 34,6 ± 17,1 0,785 ± 0,388
131 ±28,3 2,73 ± 0,590 133 ± ID 0,522 ± ID
Fêmea 15,9 ±5,80 1,33 ±0,483 NC NC
41,0 ± 17,9 1,71 ±0,748 27,7 ± ID 1,41 ± ID
77,5 ±25,4 1,61 ±0,528 69,2 ±23,3 0,599 ±0,0351
Sexo-Combinado 14,2 ±4,41 1,18 ±0,368 13,3 ± ID 0.313 ± ID
37,8 ± 16,6 1,57 ±0,692 32,3 ± 13,8 0,995 ± 0,458
100 ±37,6 2,09 ± 0,783 94,6 ± 43,4 0,568 ± 0,0565
102/112 a Tmáx Mediana (Min - Max): NC -Não Calculado; Dl ™ Dados Insuficientes.
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 129/149
Tabela 19: Parâmetros da Farmacocinética Resumo (Média ± DP) de BH no Plasma do Cão Beagle Após Administração Intranasal de BH (AM-125) no Dia 8
Dia Analisado Via Gênero Dose Nominal (mg) Dose(mgZkg) Tmáxa(hr) Cmáx (ng/mL) Cmáx/D(ng/mL/(mg/kg)) AUC(o -6) (hfng/mL)
8 BH Intranasal Macho 40 5 0,17 (0,08- 0,33) 598 ±451 120 ±90,1 178 ±122
80 9,8 0,13(0,08-0,17) 735 ±557 75,0 + 56,9 168 + 140
120 15,8 0,13(0,08-0,17) 765 ± 375 48,4 ± 23,7 194 ± 79,8
Fêmea 40 ô 0,08 (0,08- 0,17) 770 ± 253 128 + 42,1 180 + 57,3
80 13 0,14 (0,08- 0,33) 1790 ±1320 138± 102 432 ±281
120 17,7 0,08 (0,08- 0,17) 1330 + 300 75,1 + 17,0 277 + 7,99
103/112
Tabela 19: -continuação-
Dia Analisado Via Gênero AUC(0-t)( hr4 ng/mL) AUCíe.t;/D (hr*ng/mL/(mg/kg)) AUCío-inDÍhfng/mL) Ti/2(hr)
8 BH Intranasal Macho 182 ±122 36,4 ± 24,4 131 ± ID NM
172 + 140 17,5 + 14,3 202 ±156 NM
199 + 78,5 12,6 + 4,97 NC NC
Fêmea 181 +55,8 30,2 + 9,31 NC NC
440 ±283 33,8 + 21,8 480 + 336 NM
290 ± 8,47 16,4 ±0,479 302 ± ID NM
a Tmáx mediana (Min - Max); NM ™ Não significativo; NC ™ Não Calculado; Dl = Dados Insuficientes.
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 130/149
Tabela 20: Parâmetros Farmacocinéticos Resumo de BH (Média ± DP) no Plasma do Cão Beagle Após Injeção de Bolo IV de BH no Dia 15
Dia Analisado Via Gênero Dose(mgZkg) Tmáxa(hr) Cmáx(ng/mL) Cmáx/D(ng/mL/ (mg/kg)) AUCís „6) (hr*ng/mL) AUC(0.t) (hr*ng/mL)
15 BH Boio IV Macho 0,44 0,08 (0,08 - 0,08) 58,2 ± 7,93 132 ± 18,0 19,5 ±5,05 19,5 ±5,06
Fêmea 0,44 0,09 (0,08- 0,11) 43,7 ± 8,84 99,3 ±20,1 16,3 ±6,54 26,5 ±17,6
Sexo-Combinado 0,44 0,08 (0,08- 0,11) 50,9 ±11,0 116 ±24,9 17,9 ±5,67 23,0 ±12,6
Tabela 20: -continuação
Dia Analisado Via Gênero AUC(o-VD(hr*ng/mL/ (mg/kg)) AUC(O-jnf) (hr*ng/mL) Tl/2 (hr) CL (mL/hr/kg) Vd (mL/kg)
15 BH Bolo IV Macho 44,3 ±11,5 18,4 ± ID 0,930 ± ID 23900 ± ID 32100± ID
Fêmea 60,3 ±40,0 14,3 ± ID 0,238 ± ID 30800 ± ID 10600± ID
Sexo-Combinado 52,3 ±28,5 16,3 ± ID 0,584 ± ID 27400 ± ID 21300± ID
104/112 a Tmáx Mediano (Min - Max); Dl = Dados Insuficientes.
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 131/149
Tabela 21: Parâmetros Farmacocinéticos do 2-PAA Resumo (Média ± DP) no Plasma do Cão Beagle Após Administração Oral de BH no Dia 1
Dia Analisado Via Gênero Dose (mg/kg) Tmáx a (hr) Cmáx(ng/mL) Cmáx/D (ng/mL/ (mg/kg)) AUC(o-e) (hr*ng/mL)
1 2-PAA Oral Macho 12 1,5(1-2) 12700 ±2420 1060 ±202 37300 + 10500
24 1,5 (1 - 2) 26400 ± 7520 1100±313 76400 ±21100
48 2 (2 - 2) 50900 ± 8840 1060±184 178000 ±24900
Fêmea 12 1 (1 - 2) 14500±1370 1210 ±114 41300 ±5020
24 2 (1 -2) 21300 ±3530 885 ±147 69300 ± 7850
48 2 (2 - 3) 37500 ± 8560 781 ±178 144000 ±35400
Sexo-Combinado 12 1 (1 - 2) 13600 ±2060 1130 ±172 39300 ± 7930
24 2 (1 -2) 23800 ± 6090 992 ± 254 72900 ± 15200
48 2 (2 - 3) 43200±10700 901 ± 222 158000 ±34200
105/112
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 132/149
Tabela 21: -continuação-
Dia Analisado Via Gênero AUC(o .t)(hr*ng/mL) AUCjo -t)/D(hr*ng/mU(mg/kg)) AUC(o_inf)(hr*ng/mL) T1/2(hr)
1 2-PAA Oral Macho 50500 ±21100 4210 ±1760 50500 ±21100 2,21 ±0,160
107000 + 28200 4460 ±1180 107000 ±28200 2,04 ±0,107
286000 ± 39200 5950 ±817 286000 ± 39300 2,10±0,181
Fêmea 57200±11300 4760 ± 940 57200 ±11300 2,12 + 0,110
110000 ± 14300 4590 ± 594 110000±14300 2,14 ±0,176
237000 ± 63500 4930 ±1320 208000 ± 35000 2,24 ±0,170
Sexo-Combinado 53800±16000 4490 ±1340 53900 ±16100 2,17 ±0,135
109000 ±20800 4530 ± 866 109000 ±20800 2,09 ±0,145
258000 ±56700 5370 ±1180 247000 ± 53900 2,17 ±0,176
106/112 a Tmáx Mediano (Mín - Máx).
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 133/149
Tabela 22: Parâmetros Farmacocinéticos do 2-PAA Resumo (Média ± DP) no Plasma do Cão Beagle Após Administração Intranasal de BH no Dia 8
Dia Analisado Via Gênero Dose Nominal(mg) Dose (mg/kg) Tmáxa(hr) Cmáx(ng/mL) Cmáx/D(ng/mL/(mg/kg))
8 2-PAA Intranasal Macho 40 5 0,5 (0,5- 1) 3480 ± 2270 695 ± 454
80 9,8 1 (0,5- 1) 3320 ±1070 339 ±109
120 15,8 1 (0,33- 1) 3930 ± 987 249 ± 62,5
Fêmea 40 6 0,75 (0,5- 1) 5570 ±1290 928 ±215
80 13 1 (1-1) 7030 ± 3020 541 ± 232
120 17,7 1 (1-2) 3810 ±765 215 ±43,2
Tabela 22: -continuação-
Dia Analisado Via Gênero AUC(o-6)(hr*ng/mL) AUC{o-t)(hr*ng/mL) AUC(o-t)/D(hr*ng/mL/ (mg/kg)) AUC{o-inf)(hr*ng/mL) T-í/z(hr)
8 2-PAA Intranasal Macho 9440 ±7580 12200 ± 10800 2440 ±2160 12200 ± 10800 2,96 ± 0,536
8450 ± 2870 10400 ±3600 1060 ±368 10400 ±3610 2,86 ±0,186
10200 ±2640 12700 ±3110 806 ±197 12800 ± 3090 2,87 ± 0,434
Fêmea 14800 ±3710 19000 ±4870 3170 ±812 19000 ±4860 2,66 ± 0.27'5
19300 + 7760 25200 ± 10900 1940 ± 838 25300 + 10900 2,97 ± 0,348
10600 ±3470 14000 ± 5440 790 ± 307 14100 ±5470 3,46 ± 0,239
107/112 a Tmáx Mediano (Mín - Máx).
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 134/149
Tabela 23: Parâmetros Farmacocinéticos do 2-PAA Resumo (Média ± DP) no Plasma do Cão Beagle Após Injeção de
Bolo IV de BH no Dia 15
Dia Analisado Via Gênero Dose (mg/kg) Tmáxa (hr) Cmáx (ng/mL) Cmáx/D (ng/mL/ (mg/kg)) AUC(o -6> (hr*ng/mL) AUC(o -t) (hr*ng/mL) AUC(0.t)/D (hr*ng/mL/ (mg/kg)) AUC(O-inf) (hr*ng/mL) T1/2 I (hr)
15 2-PAA Bolo IV Macho 0,44 0,13 (0,08- 0,33) 736 + 53,5 1670 ±121 1450 + 388 1740 + 641 3960 + 1460 1760 ±642 2,59 + 1,07
Fêmea 0,44 0,18 (0,11 - 0,2) 722 ± 75,3 1640 ±171 1540 ± 101 1830 ±209 4160 ±475 1860 ±188 2,78 ±1,01
Sexo-Combinado 0,44 0,17 (0,08- 0,33) 729 ± 60,9 1660 ±138 1500 ±267 1790 ±444 4060 ±1010 1810 ±441 2,69 ± 0,968
a Tmáx Mediano (Min Máx).
108/112
Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 135/149
109/112 [00224] As tabelas 24 e 25 mostram a biodisponibilidade absoluta (% de F) de beta-histina (BH) em cães após a administração oral e intranasal.
Tabela 24: Biodisponibilidade absoluta (% de F) de BH no Plasma do
Cão Beagle Após Administração Oral de BH
Comparação de Vias Analisado Gênero Dose (mg/kg) %F AUC(o- t)/D
Oral/Bolo IV BH Macho 12/0,44 2,35
24/0,44 3,24
48/0,44 6,17
Fêmea 12/0,44 2,20
24/0,44 2,84
48/0,44 2,68
Sexo-Comblnado 12/0,44 2,26
24/0,44 3,01
48/0,44 4,01
Tabela 25: Biodisponibilidade absoluta (%) do BH no Plasma do Cão
Beagle Após a Administração Intranasal de BH
Comparação de Vias Analisado Gênero Dose (mg/kg) % de F AUCto.t)/D
Intranasal/Bolo IV BH Macho 5/0,44 82,1
9,8/0,44 39,5
15,8/0,44 28,4
Fêmea 6/0,44 50,2
13/0,44 56,1
17,7/0,44 27,1
[00225] A Tabela 26 mostra a biodisponibilidade relativa (Frei) da beta-histina (BH) administrada por via intranasal à administração oral.
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110/112
Tabela 26: BiodisponibHidade da beta-histina em cães para administração intranasal em relação à administração oral
Intranasal Oral Biodisp. Rei.
Dose (mg) Dose (mg/kg) AUC / dose (h.ng/mL) / (mg/kg) mg/kg AUC /dose (h.ng/mL) / (mg/kg)
Cães, machos
40 5 36,4 12 1,04 35,0
80 9,8 17,5 24 1,44 12,2
120 15,8 12,6 48 2,73 4,6
Cães, fêmeas
40 6 30,2 12 1,33 22,7
80 13 33,8 24 1,71 19,8
120 17,7 16,4 48 1,61 10,2
Exemplo 6: BiodisponibHidade relativa de beta-histina por administração intranasal relativo à administração oral em humanos [00226] Para o cálculo da biodisponibilidade relativa da beta-histina intranasal em comparação com a beta-histina peroral, a área sob a curva concentração-tempo (AUC) determinada no Exemplo 3 foi comparada com a ALJC determinada em um estudo com beta-histina oral em voluntários saudáveis descrito em Barak et a/. (Journal of Psychopharmacology, 2016, Vol. 30 (3) 237-241). Resumidamente, neste estudo, 48 mulheres saudáveis foram recrutadas e randomizadas para receber por os (isto é, oralmente) ou beta-histina 144 mg / dia (48 mg t.i.d.) ou placebo correspondente durante 4 semanas. Seu peso médio foi de 60,2 kg no grupo tratado (n ™ 24) e 59,8 kg no grupo placebo (n ” 24). A medicação do estudo (beta-histina ou placebo correspondente) foi administrada pelo menos 30 minutos antes de comer. No dia 8, amostras de sangue de 6 mL cada foram coletadas às 8 da manhã e 30, 60, 150 e 300 minutos após. As concentrações plasmáticas de beta-histina e seu metabólito de 2-PAA foram determinadas por cromato
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111/112 grafia líquida de alto desempenho. A AUC (0 - 5h) foi de 121 pg.h / mL a uma dose de cerca de 0,8 mg / kg.
[00227] Para uma dose intranasal de 40 mg (ou 0,57 mg / kg) no Exemplo 3, resultou uma AUC de 3531 pg.h / mL (ver Tabela 3).
[00228] Com base nos valores da AUC para administração oral no estudo de Barak et al. e os valores de AUC para administração intranasal do Exemplo 3, uma biodisponibilidade relativa da administração oral vs. intransal (isto é, biodisponibilidade via oral em relação a intranasal) resulta cerca de 2,4 % enquanto a biodisponibilidade relativa de intranasal vs oral (biodisponibilidade via intranasal relativa à oral) é resumida na tabela a seguir.
Tabela 27: Biodisponibilidade da beta-histina via administração intranasal em relação à administração oral
Dados de Barak et at. (oral)
Dose (mg) Peso (kg) Dose (mg/kg) AUC (h*ng/mL) AUC/Dose (h.ng/mL)/(mg/kg) Biodisp. Rei.
48 60,2 0,8 0,121 0,15
Dados do Exemplo 3 (intranasal)
5 71,9 0,07 0,209 3,01 19,9
10 68,8 0,15 0,533 3,67 24,2
2Õ 69,6 0,29 1 608 5.60 37,0
40 70,4 0,57 3.531 6,21 41,1
[00229] A Tabela 27 mostra que a biodisponibilidade com administração intranasal é 20 - 40 vezes maior do que com a administração oral. Quando se utiliza biodisponibilidade relativa a doses absolutas comparáveis - 40 mg por via intranasal vs 48 mg por via oral - o fator de duplicação é de 41,1 x. 0,8 mg / kg no estudo de Barak et al. representa a dose diária de 48 mg atualmente aprovada em uma única administração; embora os pacientes recebessem 3 x 48 mg por dia, cada dose é considerada separada devido à rápida eliminação.
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112/112
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [00230] Todas as referências, artigos, publicações, patentes, publicações de patentes e pedidos de patente aqui citados são incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins. No entanto, a menção de qualquer referência, artigo, publicação, patente, publicação de patente e pedido de patente aqui citada não é, e não deve ser tomada como um reconhecimento ou qualquer forma de sugestão de que constituam técnica anterior válida ou façam parte do conhecimento geral comum em qualquer país do mundo.

Claims (59)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica para distribuição intranasal a um paciente humano, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução ou suspensão de quantidade terapeuticamente eficaz de betahistina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um agente de realce de viscosidade.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que depois de uma única administração intranasal a um humano, a Cmáx da beta-histina varia de 80 a 125% de:
    cerca de 640 pg / mL para uma dose de beta-histina de 5 mg;
    cerca de 2000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 10 mg;
    cerca de 4000 pg / mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 10500 pg / mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que depois de uma única administração intranasal a um humano, a beta-histamina da AUCo-tinai varia de cerca de 80% -125%:
    cerca de 210 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 5 mg;
    cerca de 500 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 10 mg;
    cerca de 1600 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 3500 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma
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    2/9 das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que depois de uma única administração intranasal a um humano, a AUCo-int da beta-histina varia de cerca de 80% -125%:
    cerca de 275 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 5 mg;
    cerca de 700 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 10 mg;
    cerca de 1630 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 20 mg; ou cerca de 3940 pg*h/mL para uma dose de beta-histina de 40 mg.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que depois de uma única administração intranasal a um humano, o tmáx da beta-histina varia de cerca de 0,08-0,5 hora.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é selecionado a partir do grupo consistindo em base livre de beta-histina, cloridrato de beta-histina, dicloridrato de beta-histina, fumarato de beta-histina, maleato de beta-histina, tartarato de beta-histina, citrato de beta-histina, succinato de beta-histina, ftalato de beta-histina e mesilato de betahistina.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é dicloridrato de beta-histina.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o agente de realce de viscosidade é selecionado a partir do grupo que consiste em
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    3/9 polivinil pirrolidona, álcool polivinilico, metilcelulose, carboximetil celulose-Na, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, óxido de polietileno, Carbopol, polietileno glicol, propileno glicol, glicerina, alginatos, carragenina, pectinas, maltodextrina, amidoglicolato de sódio, goma tragacanto, goma arábica, celuloses microcristalina e combinações dos mesmos.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o agente de realce da viscosidade é polivinil pirrolidona.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes hidratantes.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de um ou mais agentes hidratantes serem selecionados a partir do grupo que consiste em glicerina, etileno glicol, propileno glicol, propileno glicol 400, hexaleno glicol, butileno glicol, dextrose, triacetato de glicerol, polidextrose, glicerol, triacetate de glicerol, sorbitol, manitol e combinações dos mesmos.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes hidratantes são selecionados a partir do grupo que consiste em glicerina, polietileno glicol 400 e propileno glicol.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de a composição compreender beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a uma concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 1000 mg/mL
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de a composição compreender betahistina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a uma con
    Petição 870190072978, de 30/07/2019, pág. 142/149
    4/9 centração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 400 mg/mL.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de a composição estar na forma de uma dose única compreendendo a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de a composição estar na forma de uma dose única compreendendo a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, 40 mg ou cerca de 80 mg.
  17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de a composição estar na forma de uma dose unitária, compreendendo cerca de 1 pl a cerca de 1000 μΙ da composição por dose única.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de a composição ser capaz de ser administrada como um spray ou aerossol.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de a composição ser uma solução aquosa.
  20. 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de a composição compreender um lipídeo.
  21. 21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de compreender ainda pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional.
  22. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente far
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    5/9 maceuticamente ativo adicional é um antagonista do receptor de gluts mato.
  23. 23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que a Cmáx da beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é de pelo menos cerca de 0,5 ng/mL.
  24. 24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a Cmáx de beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é de pelo menos cerca de 4 ng/mL.
  25. 25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a dose única da composição compreende 20 mg ou 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  26. 26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que o tmáx da beta-histina no plasma humano após a dose intranasal única da composição é de cerca de 0,08 h ou mais.
  27. 27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o tmáx de beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é de cerca de 0,12 h ou mais.
  28. 28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que a dose única da composição compreende 20 mg ou 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  29. 29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a AUCo-tinai de beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é pelo menos cerca de 0,2 h*ng/mL.
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    6/9
  30. 30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que a AUCo-tinai de beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é pelo menos cerca de 1,5 hr*ng/mL
  31. 31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dose única da composição compreende 20 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  32. 32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizada pelo fato de que a AUCo-finai de beta-histina no plasma humano após uma dose intranasal única da composição é de pelo menos cerca de 3,0 h*ng/mL.
  33. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que a dose única da composição compreende 40 mg de beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  34. 34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um inibidor de enzima ou promotor de absorção.
  35. 35. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 e pelo menos um inibidor de enzima ou promotor de absorção.
  36. 36. Método de tratamento de um distúrbio do ouvido interno, distúrbio vestibular, distúrbio neurotológico, distúrbio otológico ou distúrbio neurológico, caracterizado pelo fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  37. 37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza
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    7/9 do peto fato de o método ser para tratar um distúrbio vestibular.
  38. 38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado peto fato de que o distúrbio vestibular é vertigem vestibular ou doença de Meniere.
  39. 39. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de o método ser para o tratamento de um distúrbio do ouvido interno selecionado dentre zumbido ou perda auditiva.
  40. 40. Método para tratar ou aliviar sintomas de um distúrbio do ouvido interno, distúrbio vestibular, distúrbio neurotológico, distúrbio otológico ou distúrbio neurológico, caracterizado peto fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  41. 41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado peto fato de o método ser para tratar ou aliviar sintomas de um distúrbio vestibular.
  42. 42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado peto fato de que os sintomas de distúrbio do ouvido interno são perda de audição, zumbido, náusea ou tontura.
  43. 43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a perda de audição é perda de audição aguda.
  44. 44. Método, caracterizado pelo fato de ser para administrar a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo para facilitar a reabilitação vestibular.
  45. 45. Método de profilaxia de um distúrbio do ouvido interno, distúrbio vestibular, distúrbio neurotológico, distúrbio otológico ou distúrbio neurológico, caracterizado pelo fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade
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    8/9 do mesmo.
  46. 46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de o método ser para profilaxia de um distúrbio vestibular.
  47. 47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o distúrbio vestibular é vertigem vestibular ou doença de Meniere.
  48. 48. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de o método ser para profilaxia de um distúrbio do ouvido interno selecionado dentre zumbido ou perda auditiva.
  49. 49. Método para aumentar o fluxo sanguíneo coclear ou fluxo de sangue vestibular em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  50. 50. Método para tratamento de obesidade, ganho de peso e/ou distúrbios alimentares em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  51. 51. Método para reduzir o ganho de peso em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a administração intranasal da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  52. 52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o ganho de peso é induzido pela administração de fármacos antipsicóticos que atuam em receptores de histamina.
  53. 53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o fármaco antipsicótico é olanzapina.
  54. 54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 53, caracterizado pelo fato de a composição ser administra
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    9/9 da uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, sete vezes ao dia, oito vezes por dia, nove vezes ao dia ou dez vezes ao dia.
  55. 55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 54, caracterizado pelo fato de que uma dose diária total da beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal do paciente humano.
  56. 56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 55, caracterizado pelo fato de que uma dose diária total da beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 1 a 200 mg.
  57. 57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 56, caracterizado pelo fato de que a dose diária total da beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 5 a 100 mg.
  58. 58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 57, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada em uma dose única compreendendo a beta-histina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de beta-histina por dose única.
  59. 59. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que após uma única administração intranasal a um humano, a biodisponibilidade relativa de beta-histina distribuída por via intranasal é até cerca de 10-50 vezes superior em relação à beta-histina distribuída oralmente.
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