TW201831179A - 包含倍他司汀之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質之醫藥組成物，其係藉由經鼻內應用而用於治療人類個體之耳科或神經障礙。

Description

包含倍他司汀之醫藥組成物

本發明大體上係關於包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，及其用於例如治療耳科或神經障礙之使用方法。

已知適用於治療前庭障礙或減輕前庭障礙之症狀的藥劑，諸如組織胺，係經由組織胺激導性系統起作用。組織胺為已研究近乎一世紀之有效生物活性物質，其在神經系統中充當胺激導性神經傳導物質且在腸道、皮膚及外周免疫系統中以及腦中充當局部介質。倍他司汀為組織胺之結構類似物，其具有類似之藥理學性質，但不存在組織胺之可能嚴重之副作用，諸如過敏反應。

已知倍他司汀在治療前庭性眩暈，例如良性陣發性位置性眩暈、前庭神經炎或美尼爾氏病(Meniere's disease)方面具有諸多治療益處。已在大量臨床試驗中評估倍他司汀對美尼爾氏病，亦即以眩暈、耳鳴、聽力損失及受影響耳朵之壓力感或疼痛感為特徵之病狀的治療效果。然而，該等試驗之結果具有爭議性，而且審閱者之一般意見為現有證據仍不足以斷言倍他司汀對美尼爾氏病存在任何效果與否。亦已知倍他司汀在前庭復健方面具有治療益處，例如，顯著縮短美尼爾氏病患者在前庭神經切除術後恢復姿勢穩定性及主觀視覺垂線及頭部取向的時間。

亦已知倍他司汀在治療神經障礙，諸如肥胖、注意力缺失型過動症、腦血管疾病/癡呆、嗜睡症/睡眠障礙、帕金森病(Parkinson)、成癮、精神分裂症、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette syndrome)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease) 方面具有治療效果。

在人類中，倍他司汀通常呈錠劑或溶液形式經口投與，通常每日二至三次，至多每日6次。已知倍他司汀由於其短血漿半衰期(3至4小時)而必需頻繁投與，並且可能導致不順從性，尤其在老年患者中。另外，在經口投與之後，倍他司汀容易且幾乎完全被自胃腸道之所有部分吸收。吸收後，該藥物快速且幾乎完全被單胺氧化酶代謝成2-吡啶基乙酸(2-PAA；其不具有藥理學活性)。由於經口投與之倍他司汀首過代謝極高，因此，據估計其絕對生體可用率為約1%(SmPC)。因此，血漿倍他司汀含量極低。

因而，倍他司汀在經口投與後之強首過效應限制了該化合物在臨床實務中之效力，且實際上可能必需實質上更高之劑量以便達成更明確之結果。因此，需要提供改良之包含倍他司汀之醫藥組成物及其投與方法，以便治療耳科或神經障礙，包括內耳功能障礙，由此提高效力並且允許降低頻率及/或每日劑量，以及獲得更快速且延長之效應。

在各種實施例中，本發明針對經鼻內遞送至人類患者之醫藥組成物，其包含治療有效量之倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽及黏度增強劑之溶液或懸浮液。

在特定實施例中，本發明針對如本文中所描述之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，C_max在以下值之80%至125%的範圍內：對於5mg倍他司汀劑量，約640pg/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約2000pg/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約4000pg/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約10500pg/mL。

在特定實施例中，本發明針對如本文中所描述之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，AUC_0-最後在以下值之約80%至125%的範圍內：對 於5mg倍他司汀劑量，約210pg*h/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約500pg*h/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約1600pg*h/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約3500pg*h/mL。

在特定實施例中，本發明針對如本文中所描述之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，AUC_0-∞在以下值之約80%至125%的範圍內：對於5mg倍他司汀劑量，約275pg*h/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約700pg*h/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約1630pg*h/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約3940pg*h/mL。

在其他實施例中，本發明針對在個體中治療內耳功能障礙或內耳障礙或者治療或減輕內耳障礙之症狀或者增加耳蝸血流量或腦血流量之方法，該等方法包括對該個體經鼻內投與本文中所揭示之組成物中的任一種。

圖1顯示經鼻內投與單次劑量之二鹽酸倍他司汀4、20或80mg後6隻小獵犬之血漿中的倍他司汀濃度隨時間變化。

圖2顯示經鼻內投與單次劑量之二鹽酸倍他司汀4、20或80mg後6隻小獵犬之血漿中的2-吡啶基乙酸(2-PAA)濃度隨時間變化。

圖3顯示經鼻內投與單次劑量之二鹽酸倍他司汀5、10、20或40mg後24名健康志願者之血漿中的倍他司汀峰值濃度C_max(觸鬚線=標準偏差)。

圖4顯示經鼻內投與單次劑量之二鹽酸倍他司汀5、10、20或40mg後來自24名健康志願者之血漿中的2-吡啶基乙酸(2-PAA)峰值濃度C_max(觸鬚線=標準偏差)。

圖5顯示以40、80或120mg之劑量經鼻內投與單次劑量之二鹽酸倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的中值倍他司汀濃度。

圖6顯示以40、80或120mg之劑量經鼻內投與單次劑量之二鹽酸 倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的平均倍他司汀濃度。

圖7顯示經口投與倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的中值倍他司汀濃度隨時間變化。

圖8顯示經口投與倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的平均倍他司汀濃度隨時間變化。

圖9顯示經靜脈內投與倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的中值倍他司汀濃度隨時間變化。

圖10顯示經靜脈內投與倍他司汀後8隻小獵犬之血漿中的平均倍他司汀濃度隨時間變化。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2017年2月2日申請之美國臨時申請案第62/453,931號之優先權權益，該案之內容以引用之方式整體併入本文中。

儘管咸信熟習此項技術者已充分理解以下術語，但闡述以下定義以有助於說明本發明所揭示之標的物。

貫穿本說明書，術語「約」及/或「大約」可與數值及/或範圍聯合使用。術語「約」應理解為意謂在所敍述之值附近的彼等值。舉例而言，「約40[單位]」可意謂在40±25%內(例如30至50)、在±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、小於±1%或者其中或其以下之任何其他值或值範圍內。在其他情況下，術語「約」可能係指介於數值序列中之相鄰值中間的值。此外，片語「小於約[某一值]」或「大於約[某一值]」應根據本文中所提供之術語「約」的定義加以理解。術語「約」與「大約」可互換使用。

貫穿本說明書，數值範圍提供某些量。應理解，此等範圍包括其中 之所有子範圍。因而，範圍「50至80」包括其中之所有可能範圍(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，指定範圍內之所有值均可為其所涵蓋之範圍的終點(例如，範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等終點的範圍)。

術語「一(個/種)」係指一或多(個/種)該實體；例如，「一種激酶抑制劑」係指一或多種激酶抑制劑或至少一種激酶抑制劑。因而，術語「一(個/種)」、「一或多(個/種)」及「至少一(個/種)」在本文中可互換使用。另外，除非上下文清楚地要求存在一種且僅一種抑制劑，否則以不定冠詞「一(個/種)」提及「一(種)抑制劑」不排除存在超過一種抑制劑之可能性。

如本文中所使用，如本發明描述中及申請專利範圍中所使用之動詞「包括」及其三態變化係以其非限制性意義用於意謂包括該字組後之諸項，但不排除未明確提及之項。本發明可適當地「包括」申請專利範圍中所描述之步驟、要素及/或試劑、「由其組成」或「基本上由其組成」。

此外應指出，可撰寫申請專利範圍以排除任何視情況存在之要素。因而，此陳述意欲充當結合申請專利範圍要素之敍述來使用諸如「僅僅」、「僅」及其類似術語之排他性術語或使用「負」限制的前提基礎。

術語「治療」包括減少或減輕與所治療之病狀、病症或疾病相關或由其引起之至少一種症狀。治療可為減少病症之一種或若干種症狀或者完全根除病症或疾病。類似地，術語「預防」係指藉由在症狀之預期發作之前投與活性劑而部分或完全預防此種症狀。

如本文中所使用，術語「個體」、「個人」或「患者」可互換使用，並且係指脊椎動物，較佳為哺乳動物。非限制性實例包括小鼠、犬、兔、農畜、競技動物、寵物及人類。

如本文中所使用，「治療有效量」或「有效量」指示對病狀產生所 要藥理學及/或生理學效應的量。該效應就完全或部分預防病狀或其症狀而言可為預防性的，及/或就部分或完全治癒病狀及/或可歸因於該病狀之不利影響而言可為治療性的。

如本文中所使用，術語「倍他司汀之醫藥學上可接受之鹽」係指倍他司汀之醫藥學上可接受之酸加成鹽，尤其是已知無毒且醫藥調配技術中通常使用之彼等鹽。在一個實施例中，倍他司汀鹽為酸加成鹽，其中酸之非限制性實例係選自：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天冬胺酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、黏酸、龍膽酸、葡糖庚酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸(-L)、柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(對)或十一烯酸。在另一實施例中，適合之倍他司汀鹽亦包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、雙羥萘酸鹽/恩波酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酞酸鹽、馬來酸鹽及琥珀酸鹽。此外，倍他司汀鹽可為單鹽或雙鹽。在一個實施例中，鹽酸倍他司汀可為單鹽酸倍他司汀或雙鹽酸倍他司汀。

在本發明之一個實施例中，倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽可經調配而呈適合藉由各種途徑投與之任何形式，包括經鼻(例如，溶液、噴霧劑、滴劑、氣霧劑、凝膠劑、乾粉劑)、經口(例如，錠劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿、 酏劑或粉劑)、經舌下、經頰、非經腸(例如經皮下、經靜脈內、經肌肉內、經鞘內或經腦池內注射)或輸注技術(例如，作為無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)、經局部(例如，釋放藥物之皮膚貼片、乳膏劑或軟膏劑)、經陰道內、藉由灌服、經皮、經真皮內、經肺、經子宮內、藉由使用氣霧劑或經直腸(例如，栓劑，呈含有無毒的醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑的劑量單位調配物形式)。在一個實施例中，倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽經調配而呈適合經鼻或經鼻內投與之任何形式。

在本發明之一個實施例中，提供一種包含鹽酸倍他司汀之醫藥組成物。在另一實施例中，提供包含單鹽酸倍他司汀之醫藥組成物。在另一實施例中，提供包含二鹽酸倍他司汀之醫藥組成物。

在一個實施例中，該醫藥組成物包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的特定多晶型物。在一個實施例中，包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的特定多晶型物的醫藥組成物經調配而呈適合經鼻或經鼻內投與之任何形式。

在本發明之一個實施例中，提供一種包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。在特定實施例中，本發明之醫藥組成物包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的溶液或懸浮液。在另一實施例中，提供一種包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種黏度劑或者一或多種醫藥學上可接受之黏度增強劑的醫藥組成物。適合之黏度劑或黏度增強劑的非限制性實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、卡波膠(Carbopol)、聚乙二醇、丙二醇、甘油、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、麥芽糊精、澱粉乙醇酸鈉、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、微晶纖維素及其衍生物。在一個實施例中，黏度增強劑為聚乙烯吡咯啶酮。

在另一實施例中，本發明針對一種包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種黏度劑的醫藥組成物，其為鼻內醫藥組成物。在一個實施例中，用於經鼻內投與之調配物中的一或多種黏度劑允許該調配物保留在施加部位足夠久以便倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽得以吸收。在另一實施例中，用於經鼻內投與之調配物中存在一或多種黏度劑不妨礙該調配物噴灑至鼻腔中。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物具有在約0.1厘泊至約1000厘泊或約1厘泊至約100厘泊之範圍內的黏度。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物之黏度為約0.1厘泊、約0.5厘泊、約1厘泊、約5厘泊、約10厘泊、約15厘泊、約20厘泊、約25厘泊、約30厘泊、約40厘泊、約45厘泊、約50厘泊、約55厘泊、約60厘泊、約65厘泊、約70厘泊、約75厘泊、約80厘泊、約85厘泊、約90厘泊、約95厘泊、約100厘泊、約105厘泊、約110厘泊、約115厘泊、約120厘泊、約125厘泊、約130厘泊、約135厘泊、約140厘泊、約145厘泊、約150厘泊、約175厘泊、約200厘泊、約250厘泊、約300厘泊、約350厘泊、約400厘泊、約450厘泊、約500厘泊、約550厘泊、約600厘泊、約650厘泊、約700厘泊、約750厘泊、約800厘泊、約850厘泊、約900厘泊、約950厘泊或約1000厘泊。在一個實施例中，可藉由USP<911>黏度方法來量測本文中所描述之醫藥組成物的黏度。

在一個實施例中，用於經鼻遞送之本發明醫藥組成物具有約0.5厘泊至約10.5厘泊、約1厘泊至約10厘泊或約1厘泊至約7厘泊之黏度。在一個實施例中，用於經鼻遞送之本發明醫藥組成物具有以下黏度：約0.5厘泊、約0.6厘泊、約0.7厘泊、約0.8厘泊、約0.9厘泊、約1.0厘泊、約1.1厘泊、約1.2厘泊、約1.3厘泊、約1.4厘泊、約1.5厘泊、約1.6厘泊、約1.7厘泊、約1.8厘泊、約1.9厘泊、約2.0厘泊、約2.1厘泊、約2.2厘泊、約2.3厘泊、約2.4 厘泊、約2.5厘泊、約2.6厘泊、約2.7厘泊、約2.8厘泊、約2.9厘泊、約3.0厘泊、約3.1厘泊、約3.2厘泊、約3.3厘泊、約3.4厘泊、約3.5厘泊、約3.6厘泊、約3.7厘泊、約3.8厘泊、約3.9厘泊、約4.0厘泊、約4.1厘泊、約4.2厘泊、約4.3厘泊、約4.4厘泊、約4.5厘泊、約4.6厘泊、約4.7厘泊、約4.8厘泊、約4.9厘泊、約5.0厘泊、約5.1厘泊、約5.2厘泊、約5.3厘泊、約5.4厘泊、約5.5厘泊、約5.6厘泊、約5.7厘泊、約5.8厘泊、約5.9厘泊、約6.0厘泊、約6.1厘泊、約6.2厘泊、約6.3厘泊、約6.4厘泊、約6.5厘泊、約6.6厘泊、約6.7厘泊、約6.8厘泊、約6.9厘泊、約7.0厘泊、約7.1厘泊、約7.2厘泊、約7.3厘泊、約7.4厘泊、約7.5厘泊、約7.6厘泊、約7.7厘泊、約7.8厘泊、約7.9厘泊、約8.0厘泊、約8.1厘泊、約8.2厘泊、約8.3厘泊、約8.4厘泊、約8.5厘泊、約8.6厘泊、約8.7厘泊、約8.8厘泊、約8.9厘泊、約9.0厘泊、約9.1厘泊、約9.2厘泊、約9.3厘泊、約9.4厘泊、約9.5厘泊、約9.6厘泊、約9.7厘泊、約9.8厘泊、約9.9厘泊、約10.0厘泊、約10.1厘泊、約10.2厘泊、約10.3厘泊、約10.4厘泊、約10.5厘泊，或介於此等值中之任一者之間的任何範圍。在一個實施例中，用於經鼻遞送之本發明醫藥組成物呈鼻內組成物形式。在一個實施例中，可藉由USP<911>黏度方法來量測本文中所描述之醫藥組成物的黏度。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含一或多種醫藥學上可接受之增濕劑。此種增濕劑之非限制性實例包括甘油、乙二醇、丙二醇、丙二醇400、己二醇、丁二醇、葡萄糖、三乙酸甘油酯、聚葡萄糖、甘油、三乙酸甘油酯、山梨糖醇及甘露糖醇。在各種實施例中，本發明之醫藥組成物可包括醫藥學上可接受之增濕劑的混合物。

在一個實施例中，該一或多種增濕劑係選自甘油、聚乙二醇400及丙二醇。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含甘油。在另一實施例中， 本發明之醫藥組成物包含聚乙二醇400。在其他實施例中，本發明之醫藥組成物包含丙二醇。在一些實施例中，本發明之醫藥組成物包含甘油、聚乙二醇400及丙二醇。

在一個實施例中，包含一或多種醫藥學上可接受之增濕劑的本發明醫藥組成物為鼻內醫藥組成物。在一個實施例中，用於經鼻內投與之鼻內醫藥組成物中的一或多種增濕劑保持鼻黏膜、鼻組織及/或鼻膜之濕度。在一個實施例中，用於經鼻內投與之鼻內醫藥組成物中的一或多種保濕劑減輕投與之後在鼻胺中造成之刺激。在一些實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含甘油、聚乙二醇400及丙二醇。

在另一實施例中，提供一種包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種黏度劑及一或多種增濕劑的醫藥組成物。在一個實施例中，該醫藥組成物為鼻內醫藥組成物。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物進一步包含一或多種添加劑，包括但不限於防腐劑、影響滲透壓之試劑、複合劑(諸如依地酸鈉)、表面活性劑、影響pH值及張力之試劑及感覺掩蔽劑。在一個實施例中，用於經鼻內遞送之本發明醫藥組成物進一步包含一或多種添加劑，包括但不限於防腐劑、影響滲透壓之試劑、複合劑(諸如依地酸鈉)、表面活性劑、影響pH值及張力之試劑及感覺掩蔽劑。

添加劑及/或賦形劑之非限制性實例包括苯甲醇、苯紮氯銨、羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯乙醇、氯丁醇、EDTA、乙醇、抗壞血酸、鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鈉、無水葡萄糖、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、PEG 400、 PEG 3500、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、甘油、乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇及海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠。

出於本發明之目的，包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物可經調配以便呈含有醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之調配物的形式藉由多種手段投與，包括經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部或經直腸。如本文所使用之術語非經腸包括利用多種輸注技術進行皮下、靜脈內、肌肉內及動脈內注射。如本文中所使用之動脈內及靜脈內注射包括經由導管投與。

本文中所揭示之醫藥組成物可根據適於所要投與途徑之常規程序進行調配。因此，本文中之醫藥組成物可呈現諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。替代地，倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽可呈粉末形式以便在使用前以適合之媒劑，例如無菌無熱原水復原。適用於此等投與方法中之每一種的調配物可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro編，第20版，Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA中。

在一個實施例中，醫藥學上可接受之載劑對熟習此項技術者為眾所周知的，並且包括但不限於緩衝溶液、生理食鹽水及水。在一個實施例中，醫藥學上可接受之載劑包括約0.01至約0.1M磷酸鹽緩衝液或生理食鹽水(例如0.8%生理食鹽水)。在一個實施例中，緩衝溶液包含磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。在此種實施例中，緩衝劑將組成物之pH值調節在適於允許經由鼻黏膜快速吸收倍他司汀並且將刺激減至最小的範圍內。舉例而言，可將pH值控制在約4至約9之範圍內，包括約4、約4.2、約4.4、約48、約5、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6、約6.2、約6.4、約6.8、約7、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8或約9之pH值，包括介於此等值中之任一者 之間的所有範圍。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物具有約5之pH值。在另一實施例中，具有約5之pH值的本發明醫藥組成物顯示當與具有更大pH值之組成物相比時倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的溶解度及穩定性得以改良。

此種醫藥學上可接受之載劑可為水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。適用於本申請案之非水性溶劑的實例包括但不限於丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油之植物油及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。

適用於本申請案之水性載劑包括但不限於水、醇/水溶液(諸如乙醇/水)、甘油及或甘油/水性混合物、乳液或懸浮液，包括生理食鹽水及緩衝介質。經口載劑可為酏劑、糖漿、膠囊劑、錠劑及其類似物。

適用於本申請案之液體載劑可用於製備溶液、懸浮液或乳液。可使活性成分溶解或懸浮於醫藥學上可接受之液體載劑中，諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫藥學上可接受之油類或脂肪。液體載劑可含有其他適合之醫藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、黏度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。

適用於本申請案之液體載劑包括但不限於水(部分含有如以上之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如乙二醇)及其衍生物，以及油類(例如分餾之椰子油及花生油)。若自加壓容器(例如，加壓計量型劑量分配器)投與本發明之組成物，則用於本文中所揭示之加壓組成物的液體載劑可為鹵化烴、烴、二氧化碳或其他醫藥學上可接受之推進劑。

適用於本申請案之固體載劑(例如，當組成物提供為鼻內乾粉劑時)包括但不限於惰性物質，諸如乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇及其類似物。

調味劑及風味增強劑可使得劑型對患者更適口，結果攝取一些經鼻內施用之組成物。可包括在本發明之組成物及/或組合中的用於醫藥產品之普通調味劑及風味增強劑包括麥芽醇、香草精、乙基香草精、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇及酒石酸。

感覺掩蓋劑可用於對與投與醫藥組成物相關之感覺進行口味掩蓋及/或氣味掩蓋。在一個實施例中，氣味掩蓋可包括嗅覺芳族掩蓋劑。在一個實施例中，可考慮醫藥文獻中已知的任何已知感覺掩蓋劑。

本發明之組成物亦可包括染料，在組分溶解或懸浮於諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油之液體載劑中的本發明液體醫藥組成物中，使用任何醫藥學上可接受之著色劑來改良其外觀及/或有助於患者確定產品及單位劑量水準。

舉例而言，用於非經腸投與之調配物可含有無菌水或生理食鹽水、聚二醇(諸如聚乙二醇)、植物來源之油類、氫化萘及其類似物作為普通賦形劑。特定言之，生物相容性生物可降解乳酸交酯聚合物、乳酸交酯/乙醇酸交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為適用於控制活性化合物之釋放的賦形劑。用於吸入投與之調配物含有例如乳糖作為賦形劑，或可為含有例如聚氧乙烯-9-氧金根醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液或用於呈滴鼻劑形式投與之油性溶液或經鼻內施用之凝膠。用於非經腸投與之調配物亦可包括甘膽酸鹽以供經頰投與、甲氧基柳酸鹽以供經直腸投與或檸檬酸以供經陰道投與。

液體醫藥組成物及/或組合可含有乳化劑以使活性成分或不溶於液體載劑中之其他賦形劑均勻分散在該組成物及/或組合中。可能適用於本發明之液體組成物及/或組合之乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇及鯨蠟醇。

可添加諸如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿 斯巴甜、果糖、甘露糖醇及轉化糖之甜味劑以改良口味。

可按對投與而言安全之水準添加防腐劑及螯合劑，諸如醇；四級銨化合物，諸如氯化本索寧、苯佐氯銨、苯紮溴銨、溴化烷基三甲銨、西曲溴銨、苯紮氯銨；苯乙醇、苯甲酸以及其酯及鹽，例如4-羥基苯甲酸之C₁-C₇烷基酯，諸如4-羥基苯酸甲酯、4-羥基苯酸甲酯鈉或4-羥基苯酸丙酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、氯化十六烷基吡啶、西曲醯胺；對羥基苯甲酸酯及衍生物，諸如對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸甲酯；烷基酸，諸如山梨酸鉀、山梨酸、山梨酸鈣、山梨酸鈉；雙胍，例如氯已定(chlorhexidine)或其經鼻可接受之鹽，例如二葡萄糖酸氯已定、醋酸氯已定或氯化氯已定、2-苯氧基乙醇；硼酸；苯酚，諸如4-氯甲酚、4-氯二甲苯酚、雙氯酚或六氯酚；及螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺-N,N'-二琥珀酸(EDDS)，以改良儲存穩定性。

液體組成物及/或組合亦可含有添加劑或賦形劑，諸如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑及使用量之選擇可由調配科學家基於經驗以及考慮本領域中之標準程序及參考資料而容易地確定。

本發明之醫藥組成物及/或醫藥組合可呈水性或油質懸浮液形式。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物及/或醫藥組合可呈無菌水性或油質懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑加以調配。無菌溶液或懸浮液可溶解或分散於無毒的醫藥學上可接受之稀釋劑或溶劑中，諸如於1,3-丁二醇中之溶液，或製備為凍乾粉末以便呈乾粉劑形式遞送。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲透壓氯化鈉溶液。另外，照慣例可採用無菌不揮發性油類作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。

劑型包括能夠經由氣化或氣霧劑投與或者呈乾粉劑形式之粉末或液 體。可藉由使用計量型泵分散裝置來控制給藥，諸如此項技術中已知的。

在本發明之一個實施例中，倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽可以適合經鼻或經鼻內投與之任何方式加以調配。在本發明之一個實施例中，提供一種包含鹽酸倍他司汀之鼻內醫藥組成物。在另一實施例中，提供包含單鹽酸倍他司汀之鼻內醫藥組成物。在另一實施例中，提供包含二鹽酸倍他司汀之鼻內醫藥組成物。

在另一實施例中，鼻內醫藥組成物包含倍他司汀游離鹼。在另一實施例中，鼻內醫藥組成物包含選自以下之倍他司汀醫藥學上可接受之鹽：鹽酸倍他司汀、二鹽酸倍他司汀、富馬酸倍他司汀、馬來酸倍他司汀、酒石酸倍他司汀、檸檬酸倍他司汀、琥珀酸倍他司汀、酞酸倍他司汀及甲磺酸倍他司汀、氫溴酸倍他司汀、氫碘酸倍他司汀、甲磺酸倍他司汀、磷酸倍他司汀、乙酸倍他司汀、雙羥萘酸/恩波酸倍他司汀、硝酸倍他司汀、乳酸倍他司汀、硫酸倍他司汀、甲基硫酸倍他司汀、草酸倍他司汀，或者本文中所揭示或此項技術中已知的任何其他醫藥學上可接受之倍他司汀鹽。

在一個實施例中，為了改良經鼻遞送及滯留，可用環糊精囊封或用預期可增強遞送及在鼻黏膜中之滯留的其他試劑來調配倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明提供倍他司汀之持續或控制釋放調配物。舉例而言，生物黏附性聚合物已顯示用於經鼻調配物之良好潛力，並且可控制藥物釋放之速率及程度。另外，藉由生物黏附性聚合物在吸收部位提供延長之接觸時間可改良藥物生體可用率。因而，本發明涵蓋包含生物黏附性聚合物，例如殼聚糖微球體之經鼻調配物。可用於調配持續釋放經鼻組成物之各種生物相容性及生物可降解聚合物包括聚乙烯醇、殼聚糖、卡波膠、海藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉及結蘭膠。在一些實施例中，亦可使用脂 質體調配物來提供持續釋放。在其他實施例中，可使用包含白蛋白、澱粉、聚葡萄糖及/或殼聚糖之經鼻微粒或微球體來提供持續釋放。Ghori等人(American Journal of Pharmacological Sciences,2015，第3卷，第5號，110-119)回顧了此等及其他持續釋放經鼻藥物遞送系統，該文獻出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。

在一些實施例中，可使用美國專利第8,574,622號中所揭示之控制釋放經鼻遞送系統來提供活性劑之持續釋放，該美國專利出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。

在一些實施例中，可使用包含吸收增強劑之調配物來提供持續釋放。在經鼻內藥物遞送中，吸收增強之目的在於促進或增加藥物之吸收。此目的可藉由延長滯留時間以獲得更大吸收時段或藉由增加對黏膜組織之滲透來達成。藉由黏膜黏附或原位膠凝以延長滯留時間，有時藉由其組合，或藉由削弱細胞接界或增加膜雙層之流動性來增強滲透而達成吸收增強。因此，包含黏膜黏附賦形劑及/或原位膠凝劑之調配物可用於經鼻內遞送倍他司汀。舉例而言，在一個實施例中，本發明可使用包含諸如卡波姆、纖維素衍生物、澱粉衍生物或殼聚糖之黏膜黏附賦形劑的持續釋放調配物。

在另一實施例中，持續釋放調配物呈包含刺激反應性聚合物之原位經鼻膠凝系統形式。刺激反應性聚合物包括在與鼻黏膜接觸後由於溫度、pH值或離子之變化而改變原位膠凝調配物之流變特徵的聚合物。刺激反應性聚合物或原位膠凝劑之實例包括但不限於基於泊洛沙姆、果膠及殼聚糖之聚合物。在一個實施例中，原位膠凝系統可進一步包含黏膜黏附賦形劑，諸如卡波膠934P、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素及甲基纖維素。在一些實施例中，包含刺激反應性聚合物之經鼻調配物可視情況進一步包含黏膜黏附賦形劑，例如Chonkar等人，Indian J Pharm Sci.,2015年7 月至8月；77(4)：367-375中所揭示之彼等黏膜黏附賦形劑，該文獻出於所有目的以引用之方式整體併入本文中，該經鼻調配物可用作持續釋放調配物以進行本發明。在其他實施例中，Pilicheva等人(International Journal of Drug Delivery,2013,5(4)：389-401)中所揭示之包含二鹽酸倍他司汀之黏膜黏附微球體可經改適以便經鼻內遞送根據本發明之倍他司汀，該文獻出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。

在一些實施例中，可使用美國授與前公開案第2006/0045868號、第2006/0045869號、第2008/0299079號中所揭示之包含諸如烷基糖苷之吸收增強劑的調配物或包含大豆來源之固醇糖苷及固醇混合物作為吸收增強劑之調配物(Ando等人，Biological and Pharmaceutical Bulletin,21(8),862-865)來提供持續釋放，此等文獻中之每一者出於所有目的以引用之方式併入本文中。在一些其他實施例中，可使用包含甘膽酸鈉之微膠粒或與脂肪酸(例如亞油酸)混合之甘膽酸鈉之微膠粒作為吸收增強劑的調配物作為持續釋放調配物。吸收增強劑之其他實例包括環糊精、磷脂及殼聚糖。

以下文獻揭示了基於諸如泊洛沙姆之熱膠凝聚合物的例示性經鼻調配物：Sharma等人(Drug Dev Ind Pharm.2014年7月；40(7)：869-78)；Cho等人(J Pharm Sci.2011年2月；100(2)：681-91)；Choi等人(Int Forum Allergy Rhinol.2017年7月；7(7)：705-711)；及Balakrishnan等人(Molecules.2015年3月4日；20(3)：4124-35)，此等文獻中之每一者出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。此等參考文獻中所揭示之調配物可經改適以便經鼻內遞送根據本發明之倍他司汀。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含表1中所揭示之成分。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物實質上類似於表1中所揭示之組成物。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含表1中所揭示之成分，各成分之量 有變化。

對於200mg/mL二鹽酸倍他司汀調配物，可替換為*20g二鹽酸倍他司汀及**9.3mL 1M氫氧化鈉。

藥物動力學

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後提供倍他司汀人類血漿濃度之可偵測C_max。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之C_max為至少約0.2ng/mL或至少約0.5ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測C_max。在一個實施例中，在單次劑量投與約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測C_max。在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約640pg/mL之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約2000pg/mL之約80%至約125% 的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約4000pg/mL之約80%至約125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在約10500pg/mL之約80%至約125%的範圍內。在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約230至約1260pg/mL之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約790至約3470pg/mL之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約1900至約8300pg/mL之約80%至約125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在約8000至約16000pg/mL之約80%至約125%的範圍內。

在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約500pg/mL、550pg/mL、600pg/mL、650pg/mL、700pg/mL、750pg/mL、800pg/mL、850pg/mL、900pg/mL、950pg/mL、1000pg/mL、1050pg/mL、1100pg/mL、1150pg/mL、1200pg/mL、1250pg/mL、1300pg/mL、1350pg/rmL、1400pg/mL、1450pg/mL、1500pg/mL、1550pg/mL、1600pg/mL、1650pg/mL、1700pg/mL、1750pg/mL、1800pg/mL、1850pg/mL、1900pg/mL、1950pg/mL、2000pg/mL、2050pg/mL、2100pg/mL、2150pg/mL、2200pg/mL、2250pg/mL、2300pg/mL、2350pg/mL、2400pg/mL、2450pg/mL、2500pg/mL、2550pg/mL、2600pg/mL、2650pg/mL、2700pg/mL、2750pg/mL、2800pg/mL、2850pg/mL、2900pg/mL、2950pg/mL或約3000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約600至約3000pg/mL、約600至約2800pg/mL、約600至約2600pg/mL、約600至約2400pg/mL、約600至約2200pg/mL、約600至約2000pg/mL、約600至約1800pg/mL、約600至約1600pg/mL、約600至約1400pg/mL、約600至約1200pg/mL、約600至約1000pg/mL、約500至約2500pg/mL、約500至約2300pg/mL、約500至約2100pg/mL、約500至 約1900pg/mL、約500至約1700pg/mL、約500至約1500pg/mL、約500至約1300pg/mL或約500至約1100pg/mL。

在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1800pg/mL、2000pg/mL、2200pg/mL、2400pg/mL、2600pg/mL、2800pg/mL、3000pg/mL、3200pg/mL、3400pg/mL、3600pg/mL、3800pg/mL、4000pg/mL、4200pg/mL、4400pg/mL、4600pg/mL、4800pg/mL、5000pg/mL、5200pg/mL、5400pg/mL、5600pg/mL、5800pg/mL、6000pg/mL、6200pg/mL、6400pg/mL、6600pg/mL、6800pg/mL、7000pg/mL、7200pg/mL、7400pg/mL、7600、7800pg/mL或約8000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1800至約4500pg/mL、約2000至約5000pg/mL、約2200至約5500pg/mL、約2500至約5500pg/mL、約1600至約3000pg/mL、約1600至約3300pg/mL或約1600至約3500pg/mL。在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約3600pg/mL、3800pg/mL、4000pg/mL、4200pg/mL、4400pg/mL、4600pg/mL、4800pg/mL、5000pg/mL、5200pg/mL、5400pg/mL、5600pg/mL、5800pg/mL、6000pg/mL、6200pg/mL、6400pg/mL、6600pg/mL、6800pg/mL、7000pg/mL、7200pg/mL、7400pg/mL、7600pg/mL、7800pg/mL、8000pg/mL、8200pg/mL、8400pg/mL、8600pg/mL、8800pg/mL或9000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約3000至約8000pg/mL、約3000至約7700pg/mL、約3000至約7500pg/mL、約3000至約7300pg/mL、約3000至約7100pg/mL、約3000至約6900pg/mL、約3000至約6700pg/mL、約3000至約6500pg/mL、約3000至約6300pg/mL、約3000至約6100pg/mL、約3000至約 5800pg/mL、約3000至約5600pg/mL、約3000至約5400pg/mL、約3000至約5200pg/mL、約3000至約5000pg/mL、約3250至約8000pg/mL、約3250至約7750pg/mL、約3250至約7500pg/mL、約3250至約7250pg/mL、約3250至約7000pg/mL、約3250至約6800pg/mL、約3250至約6600pg/mL、約3250至約6400pg/mL、約3250至約6200pg/mL、約3250至約6000pg/mL、約3250至約5800pg/mL、約3250至約5600pg/mL、約3250至約5400pg/mL、約3250至約5200pg/mL、約3250至約5000pg/mL、約3250至約4800pg/mL、約3500至約8000pg/mL、約3500至約7800pg/mL、約3500至約7600pg/mL、約3500至約7400pg/mL、約3500至約7200pg/mL、約3500至約7000pg/mL、約3500至約6800pg/mL、約3500至約6600pg/mL、約3500至約6400pg/mL、約3500至約6200pg/mL、約3500至約6000pg/mL、約3500至約5800pg/mL、約3500至約5600pg/mL、約3500至約5300pg/mL、約3500至約5100pg/mL、約3700至約7500pg/mL、約3700至約7200pg/mL、約3700至約7000pg/mL、約3700至約6800pg/mL、約3700至約6500pg/mL、約3700至約6300pg/mL、約3700至約6100pg/mL、約3700至約5900pg/mL、約3700至約5700pg/mL、約3700至約5500pg/mL、約3700至約5300pg/mL或約3700至約5100pg/mL。

在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約8000pg/mL、8500pg/mL、9000pg/mL、9500pg/mL、9800pg/mL、10000pg/mL、10300pg/mL、10500pg/mL、10750pg/mL、11000pg/mL、11250pg/mL、11500pg/mL、11750pg/mL、12000pg/mL、12250pg/mL、12500pg/mL、12750pg/mL、13000pg/mL、13250pg/mL、13500pg/mL、13750pg/mL、14000pg/mL、14250pg/mL、14500pg/mL、14750pg/mL、15000pg/mL、15250pg/mL、15500pg/mL、15750pg/mL、16000pg/mL、16500pg/mL、17000pg/mL、17500pg/mL、18000pg/mL、18500pg/mL、19000 pg/mL、19500pg/mL或20000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約8000至約20000pg/mL、約8000至約19000pg/mL、約8000至約18500pg/mL、約8000至約18000pg/mL、約8000至約17500pg/mL、約8000至約17000pg/mL、約8000至約16500pg/mL、約8000至約16000pg/mL、約8000至約15500pg/mL、約8000至約15000pg/mL、約8000至約14500pg/mL、約8000至約14000pg/mL、約8000至約13500pg/mL、約8000至約13000pg/mL、約8000至約12500pg/mL、約9000至約19500pg/mL、約9000至約19000pg/mL、約9000至約18500pg/mL、約9000至約18000pg/mL、約9000至約17500pg/mL、約9000至約17000pg/mL、約9000至約16500pg/mL、約9000至約16000pg/mL、約9000至約15500pg/mL、約9000至約15000pg/mL、約9000至約15000pg/mL、約9000至約14500pg/mL、約9000至約14000pg/mL、約9000至約13500pg/mL、約9000至約13000pg/mL、約10000至約18500pg/mL、約10000至約18000pg/mL、約10000至約17500pg/mL、約10000至約17000pg/mL、約10000至約16500pg/mL、約10000至約16000pg/mL、約10000至約15500pg/mL、約10000至約15000pg/mL、約10000至約14500pg/mL或約10000至約14000pg/mL。

在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約14000pg/mL、14250pg/mL、14500pg/mL、14750pg/mL、15000pg/mL、15250pg/mL、15500pg/mL、15750pg/mL、16000pg/mL.16250pg/mL、16500pg/mL、16750pg/mL、17000pg/mL、17250pg/mL、17500pg/mL、17750pg/mL、18000pg/mL、18250pg/mL、18500pg/mL或19000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言 在以下值之約80%至約125%的範圍內：約13500至約19000pg/mL、約13500至約18500pg/mL、約13500至約18250pg/mL、約13500至約18000pg/mL、約13500至約17750pg/mL、約13500至約17500pg/mL、約13500至約17250pg/mL、約13500至約17000pg/mL、約13500至約16500pg/mL、約13500至約16000pg/mL、約14000至約19000pg/mL、約14000至約18500pg/mL、約14000至約18250pg/mL、約14000至約18000pg/mL、約14000至約17750pg/mL、約14000至約17500pg/mL、約14000至約17250pg/mL、約14000至約17000pg/mL、約14000至約16500pg/mL、約14000至約16000pg/mL、約14500至約18500pg/mL、約14500至約18250pg/mL、約14500至約18000pg/mL、約14500至約17750pg/mL、約14500至約17500pg/mL、約14500至約17250pg/mL、約14500至約17000pg/mL或約14500至約16500pg/mL。

在一個實施例中，C_max對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約18000pg/mL、18500pg/mL、19000pg/mL、19250pg/mL、19500pg/mL、19750pg/mL、20000pg/mL、20250pg/mL、20500pg/mL、20750pg/mL、21000pg/mL、21250pg/mL、21500pg/mL、21750pg/mL、22000pg/mL、22250pg/mL、22500pg/mL、22750pg/mL、23000pg/mL、23250pg/mL、23500pg/mL、23750pg/mL或24000pg/mL。

在其他實施例中，C_max對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約18000至約25000pg/mL、約18000至約24500pg/mL、約18000至約24000pg/mL、約18000至約23750pg/mL、約18000至約23500pg/mL、約18000至約23250pg/mL、約18000至約23000pg/mL、約18000至約22750pg/mL、約18000至約22500pg/mL、約18000至約22250pg/mL、約18000至約22000pg/mL、約18500至約25000pg/mL、約18500至約24500pg/mL、約18500至約24000pg/mL、約18500至約23750pg/mL、約 18500至約23500pg/mL、約18500至約23250pg/mL、約18500至約23000pg/mL、約18500至約22750pg/mL、約18500至約22500pg/mL、約18500至約22250pg/mL、約18500至約22000pg/mL、約19000至約25000pg/mL、約19000至約24500pg/mL、約19000至約24250pg/mL、約19000至約24000pg/mL、約19000至約23750pg/mL、約19000至約23500pg/mL、約19000至約23250pg/mL、約19000至約23000pg/mL、約19000至約22750pg/mL、約19000至約22500pg/mL、約19000至約22250pg/mL、約19000至約22000pg/mL、約19500至約24500pg/mL、約19500至約24250pg/mL、約19500至約24000pg/mL、約19500至約23750pg/mL、約19500至約23500pg/mL、約19500至約23250pg/mL、約19500至約23000pg/mL、約19500至約22750pg/mL、約19500至約22500pg/mL、約19500至約22250pg/mL或約19500至約22000pg/mL。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之C_max為至少約0.2ng/mL或至少約0.5ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之C_max為至少約0.2ng/mL、至少約0.3ng/mL、至少約0.4ng/mL、至少約0.5ng/mL、至少約0.6ng/mL、至少約0.7ng/mL、至少約0.8ng/mL、至少約0.9ng/mL、至少約1ng/mL、至少約1.5ng/mL、至少約2ng/mL、至少約2.5ng/mL、至少約3ng/mL、至少約3.5ng/mL、至少約4ng/mL、至少約4.5ng/mL、至少約5ng/mL、至少約5.5ng/mL、至少約6ng/mL、至少約7.5ng/mL、至少約8ng/mL、至少約8.5ng/mL、至少約9ng/mL、至少約9.5ng/mL或至少約10ng/mL。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之C_max為至少約10ng/mL、至少約11ng/mL、至少約12ng/mL、至少約13ng/mL、至少約14ng/mL、至少約15ng/mL、至少約16ng/mL、至少約17ng/mL、至少約18ng/mL、至少約19ng/mL、至少約20ng/mL、至少 約21ng/mL、至少約22ng/mL、至少約23ng/mL、至少約24ng/mL、至少約25ng/mL、至少約26ng/mL、至少約27ng/mL、至少約28ng/mL、至少約29ng/mL或至少約30ng/mL。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之C_max為至少約3.5ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後量測倍他司汀人類血漿濃度之C_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測C_max：約5mg、6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg或約100mg。

在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測C_max。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測C_max：約5mg、約10mg、 約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在一個實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物對比經口倍他司汀投與之後可偵測之倍他司汀血漿濃度更高的倍他司汀血漿濃度顯示出良好耐受性及劑量依賴性增加。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後提供倍他司汀人類血漿濃度之t_max。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之t_max為約0.05h或0.05h以上、0.06h或0.06h以上、0.07h或0.07h以上、約0.08h或0.08h以上、約0.09h或0.09h以上、約0.1h或0.1h以上、約0.11h或0.11h以上、約0.12h或0.12h以上、約0.13h或0.13h以上、約0.14h或0.14h以上、約0.15h或0.15h以上、約0.16h或0.16h以上、約0.17h或0.17h以上、約0.18h或0.18h以上、約0.19h或0.19h以上、約0.2h或0.2h以上、約0.25h或0.25h以上、或者約0.3h或0.3h以上。在一個實施例中，在單次劑量投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測t_max。在一個實施例中，在約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg之單次劑量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測t_max。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之t_max為約0.05h或0.05h以上、0.06h或0.06h以上、0.07h或0.07h以上、約0.08h或0.08h以上、約0.09h或0.09h以上、約0.1h或0.1h以上、約0.11h或0.11h以上、約0.12h或0.12h以上、約0.13h或0.13h以上、約0.14h或0.14h以上、約0.15h或0.15h以上、約0.16h或0.16h以上、約0.17h或0.17h以上、約0.18h或0.18h以上、約0.19h或0.19h以上、約 0.2h或0.2h以上、約0.25h或0.25h以上、或者約0.3h或0.3h以上。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之t_max為約0.09h或0.09h以上、約0.1h或0.1h以上、約0.11h或0.11h以上、或者約0.12h或0.12h以上。在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定倍他司汀人類血漿濃度之t_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定t_max：約5mg、6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg或約100mg。

在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定t_max。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定t_max：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80 mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次投與本發明之醫藥組成物之後提供以下程度之倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-最後：至少約50h*pg/mL、至少約100h*pg/mL、至少約200h*pg/mL、至少約250h*pg/mL、至少約300h*pg/mL、至少約400h*pg/mL、至少約500h*pg/mL、至少約600h*pg/mL、至少約700h*pg/mL、至少約800h*pg/mL、至少約900h*pg/mL、至少約1000h*pg/mL、至少約1100h*pg/mL、至少約1200h*pg/mL、至少約1300h*pg/mL、至少約1400h*pg/mL、至少約1500h*pg/mL、至少約1600h*pg/mL、至少約1700h*pg/mL、至少約1800h*pg/mL、至少約1900h*pg/mL、至少約2000h*pg/mL、至少約2100h*pg/mL、至少約2200h*pg/mL、至少約2300h*pg/mL、至少約2400h*pg/mL、至少約2500h*pg/mL、至少約2600h*pg/mL、至少約2700h*pg/mL、至少約2800h*pg/mL、至少約2900h*pg/mL、至少約3000h*pg/mL、至少約3100h*pg/mL、至少約3200h*pg/mL、至少約3300h*pg/mL、至少約3400h*pg/mL或至少約3500h*pg/mL。在一個實施例中，在單次投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測AUC_0-最後。

在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-最後為至少約0.05h*ng/mL、至少約0.1h*ng/mL、至少約0.2h*ng/mL、至少約0.25h*ng/mL、至少約0.3h*ng/mL、至少約0.4h*ng/mL、至少約0.5h*ng/mL、至少約0.6h*ng/mL、至少約0.7h*ng/mL、至少約0.8h*ng/mL、至少約0.9h*ng/mL、至少約1.0h*ng/mL、至少約1.1h*ng/mL、至少約1.2h*ng/mL、至少約1.3h*ng/mL、至少約1.4h*ng/mL、至少約1.5h*ng/mL、至少約1.6h*ng/mL、至少約1.7h*ng/mL、至少約1.8h*ng/mL、至少約1.9h*ng/mL、至少約2.0h*ng/mL、至少約2.1h*ng/mmL、至少約2.2h*ng/mL、至少約2.3h*ng/mL、至少約2.4h*ng/mL、至少約2.5h*ng/mL、至少約2.6h*ng/mL、 至少約2.7h*ng/mL、至少約2.8h*ng/mL、至少約2.9h*ng/mL、至少約3.0h*ng/mL、至少約3.1h*ng/mL、至少約3.2h*ng/mL、至少約3.3h*ng/mL、至少約3.4h*ng/mL、至少約3.5h*ng/mL、至少約3.6h*ng/mL、至少約3.7h*ng/mL、至少約3.8h*ng/mL、至少約3.9h*ng/mL、至少約4.0h*ng/mL。在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-最後為至少約1.5h*ng/mL或至少約3.0h*ng/mL。

在一個實施例中，在單次投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-最後。在一個實施例中，在以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的單次鼻內劑量之後測定AUC_0-最後：約5mg、6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg或約100mg。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定AUC_0-最後。在另一實施例 中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定AUC_0-最後：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在各種實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約210pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約500pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約1600pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量在約3500pg*h/mL之約80%至125%的範圍內。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內；約200pg*h/mL、300pg*h/mL、400pg*h/mL、500pg*h/mL、600pg*h/mL、700pg*h/mL、800pg*h/mL、900pg*h/mL、1000pg*h/mL、1100pg*h/mL、1200pg*h/mL、1300pg*h/mL、1400pg*h/mL或1500pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約200至約500pg*h/mL、約200至約600pg*h/mL、約300至約700pg*h/mL、約400至約800pg*h/mL、約500至約1000pg*h/mL、約600至約1100pg*h/mL、約750至約1250pg*h/mL或約800至約1400pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約500pg*h/mL、600pg*h/mL、700pg*h/mL、800pg*h/mL、900pg*h/mL、1000pg*h/mL、1100pg*h/mL、1200pg*h/mL、1300pg*h/mL、1400pg*h/mL或1500pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約400至約800pg*h/mL、約500至約800pg*h/mL、約500至約900pg*h/mL、約500至約1000pg*h/mL、約500至約1200pg*h/mL、約600至約1000pg*h/mL、約600至約1100pg*h/mL、約600至約1200pg*h/mL、約700至約1100pg*h/mL、約700至約1200pg*h/mL、約800至約1300pg*h/mL、約800至約1200pg*h/mL或約900至約1200pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1500pg*h/mL、1600pg*h/mL、1700pg*h/mL、1800pg*h/mL、1900pg*h/mL、2000pg*h/mL、2100pg*h/mL、2200pg*h/mL、2300pg*h/mL、2400pg*h/mL、2500pg*h/mL、2600pg*h/mL、2700pg*h/mL、2800pg*h/mL、2900pg*h/mL或3000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1500至約2000pg*h/mL、約1500至約2200pg*h/mL、約1600至約2100pg*h/mL、約1700至約2200pg*h/mL、約1700至約2400pg*h/mL、約1800至約2400pg*h/mL、約1900至約2500pg*h/mL、約2000至約2500pg*h/mL、約2100至約2700pg*h/mL或約2200至約2900pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約3300pg*h/mL、3400pg*h/mL、3500pg*h/mL、3600pg*h/mL、3700pg*h/mL、3800pg*h/mL、3900pg*h/mL、4000pg*h/mL、4100pg*h/mL、4250pg*h/mL、4500pg*h/mL、4750pg*h/mL、5000pg*h/mL、5250pg*h/mL、5500pg*h/mL、5750pg*h/mL、6000pg*h/mL、6250pg*h/mL、6500pg*h/mL或7000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑 量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約3300至約3800pg*h/mL、約3300至約4000pg*h/mL、約3300至約4200pg*h/mL、約3300至約4500pg*h/mL、約3500至約4000pg*h/mL、約3500至約4200pg*h/mL、約3500至約4500pg*h/mL、約3750至約4250pg*h/mL、約3750至約4500pg*h/mL、約3750至約4750pg*h/mL、約4000至約5000pg*h/mL或約4000至約5500pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約5300pg*h/mL、5400pg*h/mL、5500pg*h/mL、約5750pg*h/mL、6000pg*h/mL、6250pg*h/mL、6500pg*h/mL、6750pg*h/mL、7000pg*h/mL、7250pg*h/mL、7500pg*h/mL、7750pg*h/mL或約8000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約5300至約5800pg*h/mL、約5400至約5900pg*h/mL、約5500至約6000pg*h/mL、約5400至約6200pg*h/mL、約5500至約6400pg*h/mL、約5500至約6700pg*h/mL、約5500至約6900pg*h/mL、約5700至約6300pg*h/mL、約5700至約6500pg*h/mL、約5700至約6700pg*h/mL、約5900至約6500pg*h/mL、約5900至約6700pg*h/mL、約6000至約7250pg*h/mL、約6000至約7000pg*h/mL、約6000至約7500pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約7500pg*h/mL、7750pg*h/mL、8000pg*h/mL、8250pg*h/mL、8500pg*h/mL、8750pg*h/mL、9000pg*h/mL、9250pg*h/mL、9500pg*h/mL、9750pg*h/mL或10000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-最後對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑 量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約7300至約8000pg*h/mL、約7500至約8200pg*h/mL、約7500至約8000pg*h/mL、約7500至約8500pg*h/mL、約7750至約8500pg*h/mL、約7750至約8750pg*h/mL、約8000至約8500pg*h/mL、約8000至約8750pg*h/mL、約8000至約9000pg*h/mL、約8250至約9000pg*h/mL、約8250至約8750pg*h/mL、約8250至約9250pg*h/mL、約8500至約9500pg*h/mL或約8500至約9000pg*h/mL。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次投與本發明之醫藥組成物之後提供以下程度之倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-∞：至少約100h*pg/mL、至少約200h*pg/mL、至少約250h*pg/mL、至少約300h*pg/mL、至少約400h*pg/mL、至少約500h*pg/mL、至少約600h*pg/mL、至少約700h*pg/mL、至少約800h*pg/mL、至少約900h*pg/mL、至少約1000h*pg/mL、至少約1100h*pg/mL、至少約1200h*pg/mL、至少約1300h*pg/mL、至少約1400h*pg/mL、至少約1500h*pg/mL、至少約1600h*pg/mL、至少約1700h*pg/mL、至少約1800h*pg/mL、至少約1900h*pg/mL、至少約2000h*pg/mL、至少約2100h*pg/mL、至少約2200h*pg/mL、至少約2300h*pg/mL、至少約2400h*pg/mL、至少約2500h*pg/mL、至少約2600h*pg/mL、至少約2700h*pg/mL、至少約2800h*pg/mL、至少約2900h*pg/mL、至少約3000h*pg/mL、至少約3100h*pg/mL、至少約3200h*pg/mL、至少約3300h*pg/mL、至少約3400h*pg/mL或至少約3500h*pg/mL。在一個實施例中，在單次投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測AUC_0-∞。

在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-∞為至少約0.1h*ng/mL、至少約0.2h*ng/mL、至少約0.25h*ng/mL、至少約0.3h*ng/mL、至少約0.4h*ng/mL、至少約0.5h*ng/mL、至少約0.6h*ng/mL、至少約0.7h*ng/mL、至少約0.8h*ng/mL、至少約0.9 h*ng/mL、至少約1.0h*ng/mL、至少約1.1h*ng/mL、至少約1.2h*ng/mL、至少約1.3h*ng/mL、至少約1.4h*ng/mL、至少約1.5h*ng/mL、至少約1.6h*ng/mL、至少約1.7h*ng/mL、至少約1.8h*ng/mL、至少約1.9h*ng/mL、至少約2.0h*ng/mL、至少約2.1h*ng/mL、至少約2.2h*ng/mL、至少約2.3h*ng/mL、至少約2.4h*ng/mL、至少約2.5h*ng/mL、至少約2.6h*ng/mL、至少約2.7h*ng/mL、至少約2.8h*ng/mL、至少約2.9h*ng/mL、至少約3.0h*ng/mL、至少約3.1h*ng/mL、至少約3.2h*ng/mL、至少約3.3h*ng/mL、至少約3.4h*ng/mL、至少約3.5h*ng/mL、至少約3.6h*ng/mL、至少約3.7h*ng/mL、至少約3.8h*ng/mL、至少約3.9h*ng/mL、至少約4.0h*ng/mL。在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-∞為至少約1.5h*ng/mL或至少約3.0h*ng/mL。

在一個實施例中，在單次投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定倍他司汀人類血漿濃度之AUC_0-∞。在一個實施例中，在以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的單次鼻內劑量之後測定AUC_0-∞：約5mg、6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76 mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mg或約100mg。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定AUC_0-∞。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定AUC_0-∞：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在各種實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約275pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約700pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約1630pg*h/mL之約80%至125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量在約2940pg*h/mL之約80%至125%的範圍內。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約250pg*h/mL、275pg*h/mL、300pg*h/mL、350pg*h/mL、400pg*h/mL、450pg*h/mL、500pg*h/mL、600pg*h/mL、700pg*h/mL、800pg*h/mL、900pg*h/mL或1000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約250至約350pg*h/mL、約250至約500pg*h/mL、約275至約375pg*h/mL、約275至約475pg*h/mL、約275至約575pg*h/mL、約250至850pg*h/mL、約300至約800pg*h/mL、約300至約700pg*h/mL、約400至約800pg*h/mL、約500至約1000pg*h/mL、約750至約1250pg*h/mL或約750至約1500pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約650pg*h/mL、約700pg*h/mL、約800pg*h/mL、約900pg*h/mL、約1000pg*h/mL、約1250pg*h/mL、約1500pg*h/mL、約1750pg*h/mL或約2000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約650至約1000pg*h/mL、約650至約1250pg*h/mL、約700至約1400pg*h/mL、約700至約1200pg*h/mL、約700至1000pg*h/mL、約800至約1200pg*h/mL、約800至約1400pg*h/mL、約800至約1600pg*h/mL、約1000至約1500pg*h/mL或約1000至約2000pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1600pg*h/mL、約1700pg*h/mL、約1800pg*h/mL、約1900pg*h/mL、約2000pg*h/mL、約2250pg*h/mL、約2500pg*h/mL、約2750pg*h/mL、約3000pg*h/mL或約3500pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約1600至約2000pg*h/mL、約1600至約2200pg*h/mL、約1600至約2400pg*h/mL、約1600至約2600pg*h/mL、約1800至約2400pg*h/mL、約1800至約2600pg*h/mL、約1800至約2800pg*h/mL、約2000至約3000pg*h/mL、約2000至約2500pg*h/mL、約2000至約2800pg*h/mL、約2250至約3250pg*h/mL、約2250至約3000pg*h/mL、約2500至約3500pg*h/mL或約2500至約3000pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約2800pg*h/mL、約2900pg*h/mL、約2950pg*h/mL、約3000pg*h/mL、約3100pg*h/mL、約3200pg*h/mL、約3300 pg*h/mL、約3400pg*h/mL、約3500pg*h/mL、約3600pg*h/mL、約3700pg*h/mL、約3800pg*h/mL、約3900pg*h/mL、約4000pg*h/mL、約4250pg*h/mL、約4500pg*h/mL、約4750pg*h/mL、約5000pg*h/mL、約5250pg*h/mL、約5500pg*h/mL、約5750pg*h/mL或約6000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約2800至約3300pg*h/mL、約2800至約3500pg*h/mL、約2800至約3800pg*h/mL、約3000至約3500pg*h/mL、約3500至約3750pg*h/mL、約3000至約4000pg*h/mL、約3250至約4250pg*h/mL、約3250至約4500pg*h/mL、約3500至約4500pg*h/mL、約3500至約4000pg*h/mL、約3750至約4750pg*h/mL、約3750至約4500pg*h/mL、約4000至約5000pg*h/mL、約4500至約5500pg*h/mL或約5000至約6000pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約5300pg*h/mL、5400pg*h/mL、5500pg*h/mL、約5750pg*h/mL、6000pg*h/mL、6250pg*h/mL、6500pg*h/mL、6750pg*h/mL、7000pg*h/mL、7250pg*h/mL、7500pg*h/mL、7750pg*h/mL或約8000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之60mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約5300至約5800pg*h/mL、約5400至約5900pg*h/mL、約5500至約6000pg*h/mL、約5400至約6200pg*h/mL、約5500至約6400pg*h/mL、約5500至約6700pg*h/mL、約5500至約6900pg*h/mL、約5700至約6300pg*h/mL、約5700至約6500pg*h/mL、約5700至約6700pg*h/mL、約5900至約6500pg*h/mL、約5900至約6700pg*h/mL、約6000至約7250pg*h/mL、約6000至約7000pg*h/mL、約6000至 約7500pg*h/mL。

在一些實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約7500pg*h/mL、7750pg*h/mL、8000pg*h/mL、8250pg*h/mL、8500pg*h/mL、8750pg*h/mL、9000pg*h/mL、9250pg*h/mL、9500pg*h/mL、9750pg*h/mL或10000pg*h/mL。

在一些其他實施例中，AUC_0-∞對於經鼻內投與之80mg倍他司汀劑量而言在以下值之約80%至約125%的範圍內：約7300至約8000pg*h/mL、約7500至約8200pg*h/mL、約7500至約8000pg*h/mL、約7500至約8500pg*h/mL、約7750至約8500pg*h/mL、約7750至約8750pg*h/mL、約8000至約8500pg*h/mL、約8000至約8750pg*h/mL、約8000至約9000pg*h/mL、約8250至約9000pg*h/mL、約8250至約8750pg*h/mL、約8250至約9250pg*h/mL、約8500至約9500pg*h/mL或約8500至約9000pg*h/mL。

在一個實施例中，經鼻內投與之倍他司汀之絕對生體可用率(%F)為約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。在一個實施例中，經鼻內投與之倍他司汀之絕對生體可用率(%F)為約30-80%、約25-75%、約20-60%、約10-50%、約30-60%、約40-60%、約40-70%、約40-80%或約50-80%。

在一個實施例中，經鼻內投與之5mg倍他司汀之相對生體可用率(F_相對)為經口生體可用率之約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25倍。在一個實施例中，經鼻內投與之10mg倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29倍。在一個實施例中，經鼻內投與之20mg倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42倍。在一個實施例中，經鼻內投與之40mg倍他 司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或46倍。在一個實施例中，經鼻內投與之60mg倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70倍。在一個實施例中，經鼻內投與之80mg倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80倍。在一個實施例中，經鼻內投與之100mg倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90倍。

在一個實施例中，經鼻內投與之倍他司汀之相對生體可用率為經口生體可用率之高達約10-25、約15-30、約20-40、約20-30、約20-50、約25-40、約25-45、約25-50、約15-45、約30-60倍。

在一個實施例中，基於單次投與本發明之醫藥組成物而測定之倍他司汀之t_1/2(表觀半衰期)為約0.07h或0.07h以上、約0.08h或0.08h以上、約0.09h或0.09h以上、約0.1h或0.1h以上、約0.2h或0.2h以上、約0.3h或0.3h以上、約0.4h或0.4h以上、約0.5h或0.5h以上、約0.6h或0.6h以上、約0.6h或0.6h以上、約0.8h或0.8h以上、約0.9h或0.9h以上、或者約1.0h或1.0h以上。在一個實施例中，基於單次投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定t_1/2。在一個實施例中，基於單次投與約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽來測定t_1/2。

在一個實施例中，基於單次投與本發明之鼻內醫藥組成物而測定之倍他司汀之t_1/2(表觀半衰期)為約0.07h或0.07h以上、約0.08h或0.08h以上、約0.09h或0.09h以上、約0.1h或0.1h以上、約0.2h或0.2h以上、約0.3h或0.3h以上、約0.4h或0.4h以上、約0.5h或0.5h以上、約0.6h或0.6h以上、約0.6h或0.6h以上、約0.8h或0.8h以上、約0.9h或0.9h以上、或者約1.0h或1.0h以上。在一個實施例中，基於單次投與本發明之鼻內醫藥組成物而測定之倍他司汀之t_1/2為約0.4h或0.4h以上或者約0.8h或0.8h以上。在一個實施例中，基於單次之本發明之鼻內醫藥組成物而測定之倍他司汀之t_1/2為約0.5h或約0.9h。

在一個實施例中，基於單次鼻內劑量投與約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定t_1/2。在一個實施例中，基於單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定t_1/2：約5mg、6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約 96mg、約97mg、約98mg、約99mg或約100mg。在一個實施例中，基於單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定t_1/2。在另一實施例中，基於單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定t_1/2：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次投與本發明之醫藥組成物之後提供2-吡啶基乙酸(2-PAA)人類血漿濃度之可偵測C_max。在一個實施例中，在單次投與本發明之醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之C_max為至少約15ng/mL或至少約50ng/mL。在一個實施例中，在單次投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之C_max。在一個實施例中，在單次投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之C_max：約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。在其他實施例中，2-PAA之C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約65ng/ml之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約150ng/ml之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約370ng/ml之約80%至約125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在約520ng/ml之約80%至約125%的範圍內。在其他實施例中，2-PAA之C_max對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約16至約95ng/ml之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約115ng/ml至約175ng/ml之約80%至約125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約250至約430g/ml之約80%至約125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量而言在約290至約690ng/ml之約80%至約125%的 範圍內。

在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之C_max為至少約15ng/mL或至少約50ng/mL。在一個實施例中，在單次投與本發明之鼻內醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之C_max為至少約10ng/mL、至少約15ng/mL、至少約20ng/mL、至少約25ng/mL、至少約30ng/mL、至少約35ng/mL、至少約40ng/mL、至少約45ng/mL、至少約50ng/mL、至少約55ng/mL、至少約60ng/mL、至少約65ng/mL、至少約70ng/mL、至少約75ng/mL、至少約80ng/mL、至少約85ng/mL、至少約90ng/mL、至少約95ng/mL、至少約100ng/mL、至少約150ng/mL、至少約200ng/mL、至少約250ng/mL、至少約300ng/mL、至少約400ng/mL、至少約450ng/mL、至少約500ng/mL或至少約550ng/mL。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之C_max為至少約60ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後量測2-PAA人類血漿濃度之C_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約5mg至約100mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之C_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之C_max。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之C_max：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後提供2-PAA人類血漿濃度之t_max。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之t_max為約0.6h或0.6h以上、 約0.7h或0.7h以上、約0.8h或0.8h以上、約0.9h或0.9h以上、約1h或1h以上、約1.1h或1.1h以上、約1.2h或1.2h以上、約1.25h或1.25h以上、約1.3h或1.3h以上、約1.4h或1.4h以上或者約1.5h或1.5h以上。在一個實施例中，在單次劑量投與約1mg至約250mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測t_max。在一個實施例中，在約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg之單次劑量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測t_max。

在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之t_max為約1.0h。在一個實施例中，在單次劑量投與本發明之鼻內醫藥組成物之後2-PAA人類血漿濃度之t_max為約0.9h或0.9h以上、約1.0h或1.0h以上、約1.1h或1.1h以上、或者約1.2h或1.2h以上。在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定2-PAA人類血漿濃度之t_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約5mg至約100mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之t_max。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之t_max。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之t_max。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後提供以下程度之2-PAA人類血漿濃度之AUC_0-最後：至少約100h*ng/mL、至少約200h*ng/mL、至少約250h*ng/mL、至少約300h*ng/mL、至少約400h*ng/mL、至少約500h*ng/mL、至少約600h*ng/mL、至少約700h*ng/mL、至少約800h*ng/mL、至少約900h*ng/mL、至少約1000h*ng/mL、 至少約1100h*ng/mL、至少約1200h*ng/mL、至少約1300h*ng/mL、至少約1400h*ng/mL、至少約1500h*ng/mL、至少約1600h*ng/mL、至少約1700h*ng/mL、至少約1800h*ng/mL、至少約1900h*ng/mL、至少約2000h*ng/mL、至少約2100h*ng/mL、至少約2200h*ng/mL、至少約2300h*ng/mL、至少約2400h*ng/mL、至少約2500h*ng/mL、至少約2600h*ng/mL、至少約2700h*ng/mL、至少約2800h*ng/mL、至少約2900h*ng/mL或至少約3000h*ng/mL、至少約3100h*ng/mL、至少約3200h*ng/mL、至少約3300h*ng/mL、至少約3400h*ng/mL或至少約3500h*ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之AUC_0-最後。

在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定2-PAA人類血漿濃度之AUC_0-最後。在一個實施例中，在約5mg至約100mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的單次鼻內劑量之後測定2-PAA之AUC_0-最後。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之AUC_0-最後。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之AUC_0-最後。

在各種實施例中，2-PAA之AUC_0-最後對於經鼻內投與之5mg倍他司汀劑量而言在約390ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約730ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約2000ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量在約2800ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物在單次劑量投與本發明之醫藥組成物之後提供以下程度之2-PAA人類血漿濃度之AUC_0-∞：至少約100h*ng/mL、至少約200h*ng/mL、至少約250h*ng/mL、至少約300h*ng/mL、至少約400h*ng/mL、至少約500h*ng/mL、至少約600h*ng/mL、至少約700h*ng/mL、至少約800h*ng/mL、至少約900h*ng/mL、至少約1000h*ng/mL、至少約1100h*ng/mL、至少約1200h*ng/mL、至少約1300h*ng/mL、至少約1400h*ng/mL、至少約1500h*ng/mL、至少約1600h*ng/mL、至少約1700h*ng/mL、至少約1800h*ng/mL、至少約1900h*ng/mL、至少約2000h*ng/mL、至少約2100h*ng/mL、至少約2200h*ng/mL、至少約2300h*ng/mL、至少約2400h*ng/mL、至少約2500h*ng/mL、至少約2600h*ng/mL、至少約2700h*ng/mL、至少約2800h*ng/mL、至少約2900h*ng/mL、至少約3000h*ng/mL、至少約3100h*ng/mL、至少約3200h*ng/mL、至少約3300h*ng/mL、至少約3400h*ng/mL或至少約3500h*ng/mL。在一個實施例中，在單次劑量投與約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後量測2-PAA之AUC_0-∞。

在一個實施例中，在單次劑量投與包含約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的鼻內醫藥組成物之後測定2-PAA人類血漿濃度之AUC_0-∞。在一個實施例中，在約5mg至約100mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的單次鼻內劑量之後測定2-PAA之AUC_0-∞。在一個實施例中，在單次鼻內劑量投與約20mg或約40mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之AUC_0-∞。在另一實施例中，在單次鼻內劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽之後測定2-PAA之AUC_0-∞：約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在各種實施例中，2-PAA之AUC_0-∞對於經鼻內投與之5mg倍他司 汀劑量而言在約430ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之10mg倍他司汀劑量而言在約760ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；對於經鼻內投與之20mg倍他司汀劑量而言在約2000ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內；且對於經鼻內投與之40mg倍他司汀劑量在約2900ng‧h/mL之約80%至125%的範圍內。

在一個實施例中，基於單次劑量投與本發明之醫藥組成物而測定的2-PAA之t_1/2(表觀半衰期)為約2.5h或2.5h以上、約2.6h或2.6h以上、約2.7h或2.7h以上、約2.8h或2.8h以上、約2.9h或2.9h以上、約3.0h或3.0h以上、約3.1h或3.1h以上、約3.2h或3.2h以上、約3.3h或3.3h以上、約3.4h或3.4h以上、約3.5h或3.5h以上、約3.6h或3.6h以上、約3.7h或3.7h以上、約3.8h或3.8h以上、約3.9h或3.9h以上、約4.0h或4.0h以上、約4.1h或4.1h以上、約4.2h或4.2h以上、約4.3h或4.3h以上、約4.4h或4.4h以上或者約4.5h或4.5h以上。在一個實施例中，基於單次劑量投與約1mg至約200mg倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽而測定2-PAA之t_1/2。在一個實施例中，基於單次劑量投與以下量之倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽來測定2-PAA之t_1/2：約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防前庭障礙之方法中。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防神經耳科障礙之方法中。在一些實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防耳科及/或神經障礙之方法中。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防內耳功能障礙或內耳障礙之方法中。在一個實施例中，內耳障礙包括耳鳴、前庭性眩暈、美尼爾氏病、內耳炎症或感染、自體免疫性耳障礙或聽力損失。在 一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防耳鳴、前庭性眩暈、美尼爾氏病及聽力損失之方法。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療前庭性眩暈。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療美尼爾氏病。在一個實施例中，前庭性眩暈可包括良性陣發性位置性眩暈、前庭神經炎及其他前庭周圍性眩暈。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防或防止眩暈、前庭性眩暈及/或眩暈發作之方法。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於減少或減輕眩暈、前庭性眩暈及/或眩暈發作之症狀。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於用於治療或預防耳咽管功能障礙之方法中。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療或減輕內耳障礙之症狀。在一個實施例中，內耳功能障礙及/或內耳障礙之症狀包括聽力損失(包括急性聽力損失)、耳鳴、噁心及眩暈。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療聽力損失。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療急性聽力損失。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可適用作前庭療法之一部分。在一些實施例中，前庭療法為前庭復健。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於前庭復健。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療內耳障礙或其症狀以及前庭複健。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可能適用於治療內耳障礙或其症狀以促進前庭複健。

不希望受任何理論束縛，據信倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽充當部分H1受體(H1R)促效劑及/或逆H3受體(H3R)拮抗劑。H1R及H3R以及H2受體(H2R)及H4受體(H4R)為組織胺受體之G蛋白偶聯受體亞型，亦即，結合 組織胺之受體。

不受任何理論束縛，本發明之醫藥組成物可有助於增加內耳血流量，諸如耳蝸及前庭血流量及/或腦血流量。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可在中樞神經系統(CNS)中增加組織胺周轉率並且增強組織胺釋放，由此可使前庭系統兩側之前庭神經核複合物的神經元活性重新平衡。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可抑制前庭神經核中之神經元發射。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可有助於上調組織胺，由此誘導一般腦激發，從而有利於感覺運動活動。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可促進前庭補償及/或前庭中樞補償。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療組織胺調節之疾病或病狀。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療H1R調節之疾病或病狀。在一些實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療H3R調節之疾病或病狀。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療肥胖、進食障礙、認知障礙、注意力缺乏障礙、記憶歷程、癡呆及認知障礙，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及注意力缺乏型過動症、雙極性病症、認知增強、精神障礙中之認知缺陷、記憶缺陷、學習缺陷、癡呆、輕微認知損傷、偏頭痛、情緒及注意力變化、運動病、嗜睡病、神經源性炎症、強迫性強迫症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、精神分裂症、抑鬱、癲癇症及癲癇發作或驚厥；睡眠障礙，諸如嗜睡病；前庭功能障礙，諸如美尼爾氏病、偏頭痛、運動病、疼痛、藥物濫用、抑鬱、癲癇症、時差反應、失眠、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、眩暈及其類似疾病，以及心血管病症，諸如急性心肌梗塞；癌症，諸如皮膚癌、甲狀腺髓樣癌及黑色素瘤；呼吸障礙，諸如哮喘；胃腸障礙、炎症及敗血性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、多囊卵巢症候群、 症候群X及其類似疾病。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療肥胖、注意力缺乏型過動症、腦血管疾病、癡呆、嗜睡症、睡眠障礙、帕金森病、成癮、精神分裂症、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette syndrome)及/或阿茲海默氏病。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可適用於治療或減少體重增加。在一些實施例中，可藉由投與某些藥物來觸發不希望之體重增加。舉例而言，作用於組織胺受體之抗精神病藥，諸如奧氮平(olanzapine)，可觸發體重增加(Barak等人.Journal of Psychopharmacology,2016，第30卷(3)237-241；其以引用之方式整體併入本文中)。因此，在一個實施例中，本發明提供一種減少由作用於組織胺受體之抗精神病藥誘導之體重增加的方法，該方法包括經鼻內投與本發明之醫藥組成物。

在本發明之一個實施例中，倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽可藉由諸多途徑投與有需要之個體，包括經鼻(例如，溶液、噴霧劑、滴劑、氣霧劑、凝膠劑)、經口(例如，錠劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿、酏劑或粉劑)、經舌下、經頰、非經腸(例如，經皮下、經靜脈內、經肌肉內、經鞘內或經腦池內注射)或輸注技術(例如，作為無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)、經局部(例如，釋放藥物之皮膚貼片、乳膏劑或軟膏劑)、經陰道內、藉由灌服、經皮、經真皮內、經肺、經子宮內、藉由使用氣霧劑或經直腸(例如，栓劑，呈含有無毒的醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑的劑量單位調配物形式)。在一個實施例中，經鼻投與倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，藉由經鼻內遞送來投與倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，經鼻內遞送本發明之醫藥組成物有利於允許非侵襲性全身性遞送。在另一實施例中，經鼻內遞送本發明之醫藥組成物避免或減少了倍他司汀之首過代謝(與經口倍他司汀相比)。在一個實施例中，經鼻內遞送 本發明之醫藥組成物避免或減少了胃副作用(與經口倍他司汀相比)。在另一實施例中，經鼻內遞送本發明之醫藥組成物有利於達成快速發揮倍他司汀作用。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物呈滴劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、粉劑或懸浮液形式經鼻投與。在一個實施例中，使用醫藥文獻中已知的分配器或裝置(例如單劑量安瓿、計量型噴霧器、霧化器、噴霧器、泵、鼻墊、鼻用海綿或硬明膠膠囊)或任何其他經鼻投與方法來經鼻投與本發明之醫藥組成物。

在一個實施例中，用於經鼻投與本發明之液體醫藥組成物的裝置包括吸移管(例如單位劑量吸移管)；滴管，包括多劑量滴管；鼻用導管；蒸氣吸入器；機械噴霧泵，包括擠壓瓶、多劑量計量劑量噴霧泵、單劑量或雙劑量噴霧泵、雙向多劑量噴霧泵；氣動噴霧系統/霧化器及電力噴霧器/霧化器。在一個實施例中，用於經鼻投與本發明之粉末狀醫藥組成物的裝置包括機械噴粉器、呼吸驅動之吸入器及吹入器，包括呼吸驅動型雙向遞送裝置。此等裝置簡單彙總於Djupesland(Drug Deliv.and Transl.Res.(2013)3：42-62)之綜述中，該文獻以引用之方式整體併入本文中。

在一個實施例中，將本發明之醫藥組成物以計量劑量投與鼻腔。在一個實施例中，可使用計量劑量鼻用噴霧器來投與本發明之醫藥組成物。在另一實施例中，可使用計量型鼻用泵式噴霧器以計量之劑量投與本發明之醫藥組成物。在一個實施例中，可使用計量型霧化噴霧泵以計量劑量投與本發明之醫藥組成物。

在一個實施例中，可使用鼻用加壓計量劑量吸入器(pMDI)以計量劑量投與本發明之醫藥組成物。在一個實施例中，本發明之加壓鼻用調配物可為氣霧劑調配物。在一個實施例中，此種氣霧劑調配物包括與適合之推進劑，諸如氫氟烷烴(HFA)、二氧化碳或此項技術中已知的其他適合推進劑一起處於加壓 包裝中之倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，氣霧劑亦可含有表面活性劑，諸如卵磷脂。可藉由提供計量閥來控制倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。

在另一實施例中，藉由習知手段，例如用滴管、吸移管或噴霧器將本發明之醫藥組成物投與鼻腔。

在一個實施例中，本發明之局部醫藥組成物可提供為乾粉形式，例如化合物於適合之粉末狀基質，諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)中之粉末混合物。在一個實施例中，粉末狀載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末狀組成物可呈單位劑量形式存在於例如膠囊劑或藥筒(例如明膠)或可利用吸入器自其投與粉末之泡罩包裝中。

在意欲投與呼吸道之調配物，包括鼻內調配物中，當應用時，醫藥組成物之粒度應小於100微米、小於50微米、小於25微米、小於20微米、小於15微米或小於10微米。在一個實施例中，當應用時，鼻用醫藥組成物之粒度小於10微米。在一個實施例中，當應用時，鼻用醫藥組成物之粒度之D₅₀小於10微米。在一個實施例中，當應用時，鼻用醫藥組成物之粒度之D₉₀小於10微米。

在一個實施例中，當以約20mm至約50mm之發射距離，以約5kg、約6kg或約7kg之發射力進行測試時，呈噴霧劑形式之本發明之鼻內醫藥組成物提供以下液滴尺寸分佈Dv(50)：約150μm至約300μm，包括約160μm、約170μm、約180μm、約190μm、約200μm、約210μm、約220μm、約230μm、約240μm、約250μm、約260μm、約270μm、約280μm、約290μm或約300μm，包括介於此等值中之任一者之間的所有範圍。

在一個實施例中，當以約20mm至約50mm之發射距離，以約5kg、約6kg或約7kg之發射力進行測試時，呈噴霧劑形式之本發明之鼻內醫藥組成 物提供以下液滴尺寸分佈Dv(90)：約380μm至約650μm，包括約380μm、約390μm、約400μm、約410μm、約420μm、約430μm、約440μm、約450μm、約460μm、約470μm、約480μm、約490μm、約500μm、約510μm、約520μm、約530μm、約540μm、約550μm、約560μm、約570μm、約580μm、約590μm、約600μm、約610μm、約620μm、約630μm、約640μm、約650μm，包括介於此等值中之任一者之間的所有範圍。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物每天投與1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物每天投與一或多次，其中各劑量投與受控、計量或設定量之倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物係以含有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量投與鼻腔。舉例而言，若使用計量型經鼻噴霧劑，則一個噴霧劑劑量含有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係以含有約10、15、20、25、30、35、40、45或50mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量投與鼻腔。在一個實施例中，本發明係以含有約20mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量投與鼻腔。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物係以含有約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg倍他司 汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量投與鼻腔。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物係以提供存在小於5.0%、小於4.5%、小於4.0%、小於3.5%、小於2.0%、小於1.5%、小於1.0%或小於0.5%之相對標準偏差的劑量含量均勻性的單位劑量或計量劑量投與鼻腔。

在一個實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物每天投與1、2、3、4、5、6、78、9或10次。在一個實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物按每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次投與，其中所投與之各劑量為受控、計量或設定量之倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物每天投與三次。在一些實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物每天投與至多六次。

在一個實施例中，投與本發明之鼻內醫藥組成物以便以約0.01mg/kg至約20mg/kg人類患者體重提供倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量，包括約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.03mg/kg、約0.04mg/kg、約0.05mg/kg、約0.06mg/kg、約0.07mg/kg、約0.08mg/kg、約0.09mg/kg、約0.1mg/kg、約0.12mg/kg、約o.14mg/kg、約0.16mg/kg、約0.18mg/kg、約0.2mg/kg、約0.22mg/kg、約0.24mg/kg、約0.26mg/kg、約0.28mg/kg、約0.3mg/kg、約0.32mg/kg、約0.34mg/kg、約0.36mg/kg、約0.38mg/kg、約0.4mg/kg、約o.42mg/kg、約0.44mg/kg、約0.46mg/kg、約0.48mg/kg、約0.5mg/kg、約0.52mg/kg、約0.54mg/kg、約0.56mg/kg、約0.58mg/kg、約0.6mg/kg、約0.62mg/kg、約0.64mg/kg、約0.66mg/kg、約0.68mg/kg、約0.7mg/kg、約0.72mg/kg、約0.74mg/kg、約0.76mg/kg、約0.78mg/kg、約0.8mg/kg、約0.82mg/kg、約0.84mg/kg、約0.86mg/kg、約0.88mg/kg、約0.9mg/kg、約0.92mg/kg、約0.94mg/kg、約0.96mg/kg、約0.98mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、 約2mg/kg、約2.1mg/kg、約2.2mg/kg、約2.3mg/kg、約2.4mg/kg、約2.5mg/kg、約2.6mg/kg、約2.7mg/kg、約2.8mg/kg、約2.9mg/kg、約3mg/kg、約3.1mg/kg、約3.2mg/kg、約3.3mg/kg、約3.4mg/kg、約3.5mg/kg、約3.6mg/kg、約3.7mg/kg、約3.8mg/kg、約3.9mg/kg、約4mg/kg、約4.1mg/kg、約4.2mg/kg、約4.3mg/kg、約4.4mg/kg、約4.5mg/kg、約4.6mg/kg、約4.7mg/kg、約4.8mg/kg、約4.9mg/kg、約5mg/kg、約5.1mg/kg、約5.2mg/kg、約5.3mg/kg、約5.4mg/kg、約5.5mg/kg、約5.6mg/kg、約5.7mg/kg、約5.8mg/kg、約5.9mg/kg、約6mg/kg、約6.1mg/kg、約6.2mg/kg、約6.3mg/kg、約6.4mg/kg、約6.5mg/kg、約6.6mg/kg、約6.7mg/kg、約6.8mg/kg、約6.9mg/kg、約7mg/kg、約7.1mg/kg、約7.2mg/kg、約7.3mg/kg、約7.4mg/kg、約7.5mg/kg、約7.6mg/kg、約7.7mg/kg、約7.8mg/kg、約7.9mg/kg、約8mg/kg、約8.1mg/kg、約8.2mg/kg、約8.3mg/kg、約8.4mg/kg、約8.5mg/kg、約8.6mg/kg、約8.7mg/kg、約8.8mg/kg、約8.9mg/kg、約9mg/kg、約9.1mg/kg、約9.2mg/kg、約9.3mg/kg、約9.4mg/kg、約9.5mg/kg、約9.6mg/kg、約9.7mg/kg、約9.8mg/kg、約9.9mg/kg、約10mg/kg、約11.1mg/kg、約11.2mg/kg、約11.3mg/kg、約11.4mg/kg、約11.5mg/kg、約11.6mg/kg、約11.7mg/kg、約11.8mg/kg、約11.9mg/kg、約12mg/kg、約12.1mg/kg、約12.2mg/kg、約12.3mg/kg、約12.4mg/kg、約12.5mg/kg、約12.6mg/kg、約12.7mg/kg、約12.8mg/kg、約12.9mg/kg、約13mg/kg、約13.1mg/kg、約13.2mg/kg、約13.3mg/kg、約13.4mg/kg、約13.5mg/kg、約13.6mg/kg、約13.7mg/kg、約13.8mg/kg、約13.9mg/kg、約14mg/kg、約14.1mg/kg、約14.2mg/kg、約14.3mg/kg、約14.4mg/kg、約14.5mg/kg、約14.6mg/kg、約14.7mg/kg、約14.8mg/kg、約14.9mg/kg、約15mg/kg、約15.1mg/kg、約15.2mg/kg、約15.3mg/kg、約15.4mg/kg、約15.5mg/kg、約15.6mg/kg、約15.7mg/kg、約15.8mg/kg、約15.9mg/kg、約16mg/kg、約16.1mg/kg、約16.2mg/kg、約16.3mg/kg、約16.4mg/kg、約16.5mg/kg、 約16.6mg/kg、約16.7mg/kg、約16.8mg/kg、約16.9mg/kg、約17mg/kg、約17.1mg/kg、約17.2mg/kg、約17.3mg/kg、約17.4mg/kg、約17.5mg/kg、約17.6mg/kg、約17.7mg/kg、約17.8mg/kg、約17.9mg/kg、約18mg/kg、約18.1mg/kg、約18.2mg/kg、約18.3mg/kg、約18.4mg/kg、約18.5mg/kg、約18.6mg/kg、約18.7mg/kg、約18.8mg/kg、約18.9mg/kg、約19mg/kg、約19.1mg/kg、約19.2mg/kg、約19.3mg/kg、約19.4mg/kg、約19.5mg/kg、約19.6mg/kg、約19.7mg/kg、約19.8mg/kg、約19.9mg/kg或約20mg/kg，包括介於此等值中之任一者之間的所有範圍。

在一個實施例中，投與本發明之鼻內醫藥組成物以便以約1mg至約200mg/患者提供倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量。在另一實施例中，投與本發明之鼻內醫藥組成物以便以約5mg至約100mg提供倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量。

在一個實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含濃度為約1mg/mL至約1000mg/mL之倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含約10mg/mL至約400mg/mL倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽，包括約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、約50mg/mL、約55mg/mL、約60mg/mL、約65mg/mL、約70mg/mL、約75mg/mL、約80mg/mL、約85mg/mL、約90mg/mL、約95mg/mL、約100mg/mL、約105mg/mL、約110mg/mL、約115mg/mL、約120mg/mL、約125mg/mL、約130mg/mL、約135mg/mL、約140mg/mL、約145mg/rmL、約150mg/mL、約155mg/mL、約160mg/mL、約165mg/mL、約170mg/mL、約175mg/mL、約180mg/mL、約185mg/mL、約190mg/mL、約195mg/mL、約200mg/mL、約205mg/mL、約210mg/mL、約215mg/mL、約220mg/mL、約225mg/mL、約230mg/mL、約235mg/mL、 約240mg/mL、約245mg/mL、約250mg/mL、約255mg/mL、約260mg/mL、約265mg/mL、約270mg/mL、約275mg/mL、約280mg/mL、約285mg/mL、約290mg/mL、約295mg/mL、約300mg/mL、約305mg/mL、約310mg/mL、約315mg/mL、約320mg/mL、約325mg/mL、約330mg/mL、約335mg/mL、約340mg/mL、約345mg/mL、約350mg/mL、約355mg/mL、約360mg/mL、約365mg/mL、約370mg/mL、約375mg/mL、約380mg/mL、約385mg/mL、約390mg/mL、約395mg/mL或約400mg/mL，包括介於此等值中之任一者之間的所有範圍。

在一個實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽，其係以約1μL至約1000μL之單位劑量或計量劑量施用，包括約1μL、約10μL、約20μL、約30μL、約40μL、約50μL、約60μL、約70μL、約80μL、約90μL、約100μL、約110μL、約120μL、約130μL、約140μL、約150μL、約160μL、約170μL、約180μL、約190μL、約200μL、約210μL、約220μL、約230μL、約240μL、約250μL、約260μL、約270μL、約280μL、約290μL、約300μL、約310μL、約320μL、約330μL、約340μL、約350μL、約360μL、約370μL、約380μL、約390μL、約400μL、約410μL、約420μL、約430μL、約440μL、約450μL、約460μL、約470μL、約480μL、約490μL、約500μL、約510μL、約520μL、約530μL、約545μL、約550μL、約560μL、約570μL、約580μL、約590μL、約600μL、約610μL、約620μL、約630μL、約640μL、約650μL、約660μL、約670μL、約680μL、約690μL、約700μL、約710μL、約720μL、約730μL、約740μL、約750μL、約760μL、約770μL、約780μL、約790μL、約800μL、約810μL、約820μL、約830μL、約840μL、約850μL、約860μL、約870μL、約880μL、約890μL、約900μL、約910μL、約920μL、約930μL、約940μL、約950μL、約960μL、約970μL、 約980μL、約990μL或約1000μL，包括介於此等值中之任一者之間的所有範圍。在一些實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽，其係以約10μL至約200μL之單位劑量或計量劑量施用。在另一實施例中，本發明之鼻內醫藥組成物包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽，其係以約10μL至約100μL之單位劑量或計量劑量施用。

在一個實施例中，包含倍他司汀或醫藥學上可接受之鹽的本發明之鼻內醫藥組成物之單位劑量或計量劑量可呈每次一個單位劑量或計量劑量、每次兩個單位劑量或計量劑量、每次三個單位劑量或計量劑量或者每次四個單位劑量或計量劑量之形式投與。

在一個實施例中，利用本發明之醫藥組成物之治療週期可為約1天至約7天、約1週至約5週或約1個月至約12個月。在一個實施例中，利用本發明之鼻內醫藥組成物之治療週期可為約1天至約7天、約1週至約5週或約1個月至約12個月。在一個實施例中，利用鼻內醫藥組成物之治療週期可為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。在一個實施例中，利用鼻內醫藥組成物之治療週期可為約3個月或約6個月。在一個實施例中，利用本發明之鼻內醫藥組成物之治療週期可超過一年。在另一實施例中，治療週期可超過一年、超過1.5年、超過2年、超過2.5年、超過3年、超過4年或超過5年。利用本發明之醫藥組成物之適當治療長度可由患者之醫師決定並且依指導加以使用。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物為溶液、懸浮液、粉劑或氣霧劑。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物為水溶液。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可與至少一種酶抑制劑或吸收促進劑組合投與。在一個實施例中，至少一種酶抑制劑係選自倍他他汀 (betastatin)、阿瑪他汀(amastatin)、博羅柳辛(boroleucin)、博羅伐林(borvovaline)、抑肽酶(aprotinin)、胰蛋白酶抑制劑、夫西地酸(fusidic acid)及膽汁鹽。在另一實施例中，至少一種吸收促進劑係選自β-環糊精、梭鏈孢酸衍生物(硫磺二氫夫西地酸鈉)、微球體、脂質體、膽汁鹽、月桂醇聚醚(lauareth)-9、皂苷、BL-9、乙醇酸鹽、殼聚糖、二癸醯基-L-磷脂醯膽鹼及溶血磷脂醯膽鹼。

在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可進一步包含至少一種其他醫藥活性劑。在一些實施例中，至少一種其他醫藥活性劑為治療前庭障礙、神經耳科障礙、耳科及/或神經障礙之藥物。在一些實施例中，至少一種其他醫藥活性劑為治療內耳功能障礙或內耳障礙之藥物及/或治療內耳障礙及功能障礙或減輕其症狀之藥物。

在一個實施例中，至少一種其他醫藥活性劑係選自麩胺酸受體調節劑之群。麩胺酸受體調節劑之非限制性實例包括麩胺酸受體拮抗劑、AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體拮抗劑及NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)受體拮抗劑。在一個實施例中，AMPA受體拮抗劑係選自6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮、2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)、6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮、犬尿喹啉酸、2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基苯并[f]喹喔啉或其組合。

在一個實施例中，麩胺酸受體拮抗劑，包括NMDA受體拮抗劑，係選自1-胺基金剛烷；右旋美沙芬(dextromethorphan)；去甲右旋美沙芬(dextrorphan)；伊波加因(ibogaine)；艾芬地爾(ifenprodil)；(S)-愷他命(ketamine)；(R)-愷他命；美金剛(memantine)；地卓西平(dizocilpine)；加賽西定(gacyclidine)；曲索羅地(traxoprodil)；D-2-胺基-5-膦醯基戊酸；3-((±)2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-1-膦酸；芋螺毒素(conantokin)；7-氯犬尿喹啉酸鹽；利可替奈(licostinel)；一氧化氮；苯環利定(phencyclidine)；利魯唑(riluzole)；替來他明(tiletamine)；阿替加奈(aptiganel)；瑞瑪米德(remacimide)；5,7-二氯犬尿喹啉酸；犬尿喹啉酸；1-胺基 環丙烷甲酸；2-胺基-7-膦醯基庚酸；R-2-胺基-5-膦醯基戊酸鹽；3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸；(+)-(1S,2S)-1-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶基)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶基)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿-4,7-二醇；(1R*,2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸鹽；或其組合。

實例 實例1：樣品調配物

根據本發明之包含二鹽酸倍他司汀之醫藥組成物的經鼻內遞送調配物由Otifex Therapeutics提供，且在環境條件下儲存於乾燥器中直至有需要。

如下製備含10、50或200mg/mL倍他司汀之調配物：10mg/mL倍他司汀調配物。將20mg苯紮氯銨(加熱至大約65℃以有助於轉移)及20mg依地酸二鈉添加至同一燒杯中，並且使用攪拌器將其溶解於大約10mL注射用水中。將1g二鹽酸倍他司汀放入無菌塑膠瓶中且向其中添加97.5mg磷酸氫二鈉及552.5mg磷酸二氫鈉。向瓶中添加大約25mL注射用水並且充分混合所得溶液。隨後，添加100mg甘油、1.25g聚乙烯吡咯啶酮、3.75g聚乙二醇400及2g丙二醇(使用少量水以便轉移)。使用大約10mL注射用水，向所得混合物混合物中添加所製備之苯紮氯銨及依地酸二鈉溶液。

藉由添加3.88mL 1M氫氧化鈉將所得溶液之pH值調節至pH 5.0。檢查溶液之pH值，隨後使用少量注射用水將其定量轉移至100mL容量瓶中。

添加注射用水以獲得100mL調配物。再檢查pH值/調節至5.0，並且將調配物儲存在2℃至8℃下直至有需要。

如此製備之10mg/mL倍他司汀鼻內調配物含有以下成分(除非另外指示，否則所有濃度均提供為重量/重量)：作為活性物質之1.0%二鹽酸倍他司汀、0.1%甘油、作為增濕劑之3.75%聚乙二醇400及2%丙二醇、用於黏度及增 加鼻纖毛清除率之1.25%聚乙烯吡咯啶酮、作為防腐劑/穩定劑之0.02%依地酸二鈉、作為防腐劑之0.02%苯紮氯銨、作為緩衝劑之0.0975%磷酸氫二鈉及0.5525%磷酸二氫鈉、用於將pH值調節至5.0之1M氫氧化鈉3.88mL，以及適量注射用水(達至100mL)作為溶劑。

50mg/mL及200mg/mL倍他司汀調配物。所需二鹽酸倍他司汀濃度分別為5.0%及20.0%，且5M氫氧化鈉及10M氫氧化鈉之量分別為4.38mL及9.3mL。

實例2：犬類中之安全性及藥物動力學輪廓評估

首先在雄性及雌性小獵犬(14至21個月齡，體重8.2至11.8kg)中進行之單劑量毒理學研究中評估鼻內倍他司汀之安全性及藥物動力學輪廓。經由鼻用噴霧泵(Aptar Classic Line)以100μL之遞送體積、以0(媒劑)、4、20或80mg二鹽酸倍他司汀之總劑量水準將媒劑與測試物品二者呈單次劑量之形式遞送至兩個鼻孔中。各處理組由1隻狗/性別組成。觀察動物7天，隨後允許3天清除 時段，隨後用於重複劑量研究，在該研究中，該等動物每日接受呈間隔大約4小時之三次劑量之形式的0(媒劑)、12、60或240mg二鹽酸倍他司汀，持續連續14天。

對於毒理動力學評定而言，如下收集血液樣品：給藥前，以及單次劑量階段中給藥後大約5、15及30分鐘、1、2、6、24及168小時，及研究第1天、第8天及第14天之第一劑量之前以及研究第1天及第14天及研究第15天當天之第三劑量後2小時，屍檢之前。利用液相層析串聯質譜(LC-MS/MS；SCIEX API 5000用於倍他司汀且SCIEX API 4000用於2-吡啶基乙酸(2-PAA))，用經驗證之方法來量測血漿濃度。二鹽酸倍他司汀-¹³CD₃及鹽酸2-PAA-D₄充當內標物。使用0.05mL之血漿樣品體積時，標準標定範圍對於倍他司汀為0.05至50ng/mL，且對於2-PAA，其為1至1000ng/mL。定量界限對於倍他司汀為0.05ng/mL且對於2-PAA為1.0ng/mL。

在倍他司汀之情況下，該方法涉及液-液提取；在2-PAA之情況下，其涉及蛋白質沈澱。對於倍他司汀，在鹼性條件下用有機溶劑提取血漿樣品；乾燥有機相並且在復原溶劑中復原。將大約0.1mL水層轉移至聚丙烯小瓶中以進行LC-MS/MS分析。對於2-PAA，用有機溶劑混合物使血漿樣品沈澱，稀釋上清液並且將0.12mL轉移至聚丙烯小瓶中以進行LC-MS/MS分析。使用逆相層析法進行樣品分析。

鼻內倍他司汀得到良好耐受。在該研究之單次劑量與重複劑量(240mg/天)階段中，經鼻內遞送80mg測試物品後注意到由輕度至中度流涎組成之測試物品相關之臨床徵象。先前已報導犬類在倍他司汀處理之後流涎，在本研究中此現象本質上為暫時性的並且快速消除。體重、臨床病理學及肉眼屍檢發現不顯著。該研究中未注意到不利的與治療相關之顯微鏡檢發現。

倍他司汀在單次劑量經鼻內投與後被快速吸收，在5分鐘時間點 (T_max)觀測到峰值濃度(圖1)。不受任何理論束縛，給藥後5分鐘之T_max表明倍他司汀快速發揮藥理學活性。C_max增加相對於所投與之劑量為線性的而非成比例的：對於4、20及80mg群組，C_max達至26、81及248ng/mL(雄性及雌性動物之平均值)。濃度在1小時時間點快速下降超過90%。在4及20mg劑量組中，2或6小時時間點之後便不再觀測到可定量之血漿濃度，但在80mg劑量組中，直至24小時時間點仍可觀測到可定量之血漿濃度。在所評估之劑量水準下，2-PAA代謝物如同其母體化合物一般在5分鐘時間點快速出現，表明以類似速率快速形成(圖2)。對於4、20及80mg群組，2-PAA在介於15分鐘與1小時之間的範圍內的時間達到峰值濃度606、2195及4615ng/mL(雄性及雌性動物之平均值)。C_max增加在4及20mg劑量組之間大致與劑量成比例，且在20及80mg劑量組之間低於成比例，表明在20mg劑量水準以上消除過程達到飽和。峰值水準後，2-PAA快速且大致線性地下降，一般而言，最後一個可量測值在給藥後24小時。

在重複劑量評估中，20及80mg劑量組中之所有收集之樣品以及4mg劑量組之大部分樣品中存在可量測水準之倍他司汀及2-PAA。全部劑量水準下之倍他司汀濃度增加在相當之血漿取樣時間低於成比例。雖然總體倍他司汀快速消除，但在研究第8天及第14天之穀樣品中仍可觀測到少量血漿濃度水準，表明維持一定但較低之基礎水準。

來自單次劑量及重複劑量毒理學研究之結果顯示鼻內倍他司汀為可行的並且產生快速而有意義之全身曝露。該治療在犬類中得到良好耐受。

實例3：在人類中之安全性及藥物動力學輪廓評估

在包括總計32名健康男性及女性志願者之雙盲、隨機分組、安慰劑對照之單次遞增劑量臨床試驗中進一步評估鼻內倍他司汀之安全性及藥物動力學輪廓。主要包括準則為個體必須年齡為18至45歲並且顯示處於18至30kg/m² 之範圍內的身體質量指數。要求個體在研究藥物投與之前禁食8小時且在給藥後禁食2小時。研究藥物投與之前1小時及給藥後1小時拒絕給水。

在5、10、20及40mg四個劑量群組中測試二鹽酸倍他司汀；在各群組中，6名個體接受活性藥物且2名個體接受相匹配之安慰劑。倍他司汀作為處於每次啟動可遞送準確100μL之HDPE瓶及噴霧泵包裝(Aptar Classic Line)中之50及200mg/mL溶液提供。在個體呈背臥位時將研究藥物遞送至其右鼻孔中。對於5及20mg劑量，分別需要一次施用50及200mg/mL，而對於10及40mg劑量，需要兩次施用50及200mg/mL。

第1天、第4天及第7天給藥後收集連續血液樣品直至24小時，以測定血漿中倍他司汀及其主要代謝物2-PAA之濃度。使用經驗證之程序及方法分析血漿樣品之BH含量。將血液樣品(6mL)收集至含有K₂EDTA之管中且在+4℃下、在大約2000g下離心10分鐘，並且將所得血漿轉移至2個潔淨有標籤之2mL冷凍小瓶中。將所有血漿樣品儲存在-70℃或-70℃以下，直至已收集所有樣品並作為單一批次發出以供分析。等分試樣1及等分試樣2單獨裝貨發出。使用液相層析串聯質譜(LC-MS/MS；SCIEX API 5000用於倍他司汀且SCIEX API 4000用於2-PAA)，用經驗證之方法來測定濃度。二鹽酸倍他司汀-¹³CD₃及鹽酸2-PAA-D₄充當內標物。分別使用0.2及0.1mL之血漿樣品體積時，標準標定範圍對於倍他司汀為10至800pg/mL，且對於2-PAA，其為2至2000ng/mL。定量界限對於倍他司汀為10pg/mL且對於2-PAA為2.0ng/mL。

在倍他司汀之情況下，該方法涉及液-液提取；在2-PAA之情況下，其涉及蛋白質沈澱。對於倍他司汀，在鹼性條件下用有機溶劑提取血漿樣品；乾燥有機相並且在復原溶劑中復原。將大約0.120mL水層轉移至聚丙烯小瓶中以進行LC-MS/MS分析。對於2-PAA，用有機溶劑混合物使血漿樣品沈澱，稀釋上清液並且將0.120mL轉移至聚丙烯小瓶中以進行LC-MS/MS分析。使用逆 相層析法進行樣品分析。

利用5、10、20及40mg測試劑量之倍他司汀的治療得到良好耐受。在經活性劑與安慰劑治療之個體之間，血液學、生物化學、尿分析、生命體征及心電圖評定方面不存在差異。兩組個體之治療緊急不良事件之發生率亦類似，且經活性劑治療之個體的不良事件發生率不存在明顯劑量相關傾向。倍他司汀及2-PAA之全身性曝露之藥物動力學參數隨劑量水準而增加。對於倍他司汀，兩個最高劑量之血漿峰值濃度為4.1及10.5ng/mL(圖3)，顯著高於Chen等人(Xenobiotica,2003,3(12)3,1261)所報導之經口投與倍他司汀24mg後<0.5ng/mL之C_max。在給藥後大約10分鐘達成峰值。對於代謝物2-PAA，兩個最高劑量之峰值濃度為370及519ng/mL(圖4)，與Val等人(Arzneimittelforschung,2010,60(7),440)所報導之經口投與倍他司汀16mg後的水準(522ng/mL)類似。1.2小時之後達到T_max，亦與陳等人(2003)所報導之經口投與倍他司汀之研究結果(1小時)及Moorthy等人(Biopharm.Drug Dispos.,2015,36(12),429)所報導之經口投與倍他司汀16或50mg之研究的結果(1.5小時)類似。

對於完成研究之各個體，將倍他司汀及2-PAA之血漿濃度-時間資料用於計算以下藥物動力學參數：C_max 最大觀測血漿濃度，直接獲自該資料。

t_max 達到最大觀測濃度之時間，直接獲自該資料。若最大血漿濃度出現在超過一個時間點，則選擇第一個。

AUC_0-最后 自時間0至時間t之血漿濃度相對於時間曲線下面積，使用線性梯形法則計算，其中t為最後一個可定量濃度之時間。

λ_z 終末消除速率常數，獲自線之斜率，藉由線性最小二乘回歸加以擬合，直至對數濃度-時間曲線之終點(有時亦稱為k_el)。

AUC_0-∞ 自零至無窮大之血漿濃度相對於時間曲線下面積，計算為 (AUC_0-t+C_t/λ_z)，其中C_t為最後一個可定量濃度。

t½ 表觀終末半衰期，計算為t_½=ln(2)/λ_z。

亦計算劑量標準化參數C_max/劑量及AUC/劑量。

表3至表4中提供所測定之由治療所致之倍他司汀之藥物動力學參數的彙總。

*Linear-在Linear Clinical Research公司進行。

表5至表6中提供所測定之2-PAA之藥物動力學參數的彙總。

表5-2-PAA之藥物動力學參數之彙總

*Linear-在Linear Clinical Research公司進行。

表3至表6中之以上資料表明倍他司汀及2-PAA之全身曝露之藥物動力學參數隨劑量水準而增加。劑量反應之圖表表示表明在此研究中之5至40mg之倍他司汀劑量範圍內，倍他司汀之曝露與劑量成比例。對於倍他司汀，在5至20分鐘達到峰值濃度，且表觀半衰期小於1小時。對於代謝物2-PAA，在給藥後大約1至1.25小時(在20分鐘至2小時之範圍內)達到峰值濃度，且表觀半衰期為大約4小時。

總之，此研究之結果顯示鼻內倍他司汀得到良好耐受，並且與經口投與不同，提供活性母體化合物之可定量且有意義之血漿濃度。給藥後約10分鐘達到峰值濃度，且不受任何理論束縛，表明快速發揮作用，此可具有特定治療效用，例如在急性醫學需要之情況下。本實驗首次證明倍他司汀可經由鼻內途徑以非侵襲性方式有效且安全地全身投與。

實例4：劑量含量均一性

根據實例1及表2製備含10及200mg/mL倍他司汀之調配物，但將pH值調節至5.5。

將調配物填充至100μL Aptar Classic Line泵式噴霧器中，隨後射至適當容量瓶中，用稀釋劑使得達到預定體積。表7至表8顯示劑量含量均一性。

表8-200mg/mL調配物之劑量含量均一性

實例5：犬類中之藥物動力學輪廓評估

在此研究中，對於三種投與途徑：經口、經鼻內及經靜脈內，在雄性及雌性小獵犬(5至7個月齡；體重5至11kg，各性別在3kg之範圍內)中單次劑量投與倍他司汀之後，評估倍他司汀之藥物動力學輪廓。

在研究第1天，以12mg/kg、24mg/kg或48mg/kg之劑量經口遞送倍他司汀(BH)。各處理組包括8隻動物(4隻雄性及4隻雌性)。對於藥物動力學評定，在給藥之前，隨後在給藥之後5、10、20及30分鐘、1、2、3、6、24小時收集血漿樣品。

在研究第8天，對以12mg/kg之劑量接受經口BH之動物以40mg二鹽酸倍他司汀之劑量經鼻內投與測試倍他司汀組成物；對以24mg/kg之劑量接受經口BH之動物以80mg二鹽酸倍他司汀之劑量經鼻內投與測試倍他司汀組成物；且對以48mg/kg之劑量接受經口BH之動物以120mg二鹽酸倍他司汀之劑量經鼻內投與測試倍他司汀組成物。經由Aptar鼻用噴霧泵裝置，以40、80及120mg二鹽酸倍他司汀之總劑量水準以單次劑量形式經鼻內遞送測試倍他司 汀組成物。在給藥之前，隨後在給藥之後5、10、20及30分鐘、1、2、3、6、24小時收集血漿樣品。

在研究第15天，對以12mg/kg之劑量接受經口BH且以40mg二鹽酸倍他司汀之劑量經鼻內投與測試倍他司汀組成物之動物以0.44mg/kg之劑量投與倍他司汀之藥團靜脈內注射。在給藥之前，隨後在給藥之後5、10、20及30分鐘、1、2、3、6、24小時收集血漿樣品。

利用液相層析串聯質譜法(LC-MS/MS；SCIEX API 5000用於倍他司汀，SCIEX API 4000用於2-吡啶基乙酸(2-PAA))，用經驗證之方法來量測血漿濃度。使用二鹽酸倍他司汀-13CD3及鹽酸2-吡啶基乙酸-D4作為相應的內標物。使用0.50mL之血漿樣品體積時，標定範圍對於倍他司汀為0.05至250ng/mL，且對於2-PAA為2.00至3000ng/mL。

對於倍他司汀之測定，該方法涉及液-液提取；對於2-PAA，該方法涉及蛋白質沈澱。對於倍他司汀，藉由在鹼性條件下用有機溶劑提取，隨後乾燥有機相，復原並轉移以供進行LC/MS-MS分析來製備血漿樣品。對於2-PAA，用有機溶劑混合物使血漿樣品沈澱，乾燥上清液，復原並轉移以供進行LC/MS-MS分析。使用逆相層析法進行樣品分析。

經鼻內投與倍他司汀在犬類中得到良好耐受。在最高濃度倍他司汀組中，在大部分動物中注意到流涎且在該劑量水準下有2/8動物出現打噴嚏。

研究動物之倍他司汀及2-PAA血漿水準如表9至表17中所示。

表12：以12mg/kg、24mg/kg及48mg/kg之劑量經口投與倍他司汀後的倍他司

圖5及圖6為顯示以40、80及120mg之總劑量經鼻內投與二鹽酸倍他司汀後中值(圖5)及平均(圖6)倍他司汀血漿濃度隨時間變化的圖，其中彙集了雄性動物及雌性動物之值。基於中值之圖，亦即圖5，顯示了倍他司汀血漿濃度之劑量依賴性增加。在基於平均值之圖(圖6)中，80mg劑量之平均C_max看似高於120mg劑量之平均C_max。此差異係由於某些逸出值。

圖7及圖8為顯示經口投與倍他司汀後中值(圖7)及平均(圖8)倍他司汀血漿濃度隨時間變化之圖，其中彙集了雄性動物及雌性動物之值。

圖9及圖10為顯示經靜脈內投與倍他司汀後中值(圖9)及平均(圖10)倍他司汀血漿濃度隨時間變化之圖，其中彙集了雄性動物及雌性動物之值。

表18至表20顯示經口、經鼻內及經靜脈內投與後倍他司汀(BH)之藥物動力學參數之彙總。表21至表23顯示經口、經鼻內及經靜脈內投與倍他司汀後2-PAA之藥物動力學參數的彙總。

表23：第15天經靜脈內藥團注射BH後小獵犬血漿中之2-PAA藥物動力學參數彙總(平均值±SD)

表24及表25顯示經口及經鼻內投與後犬類中倍他司汀(BH)之絕對生體可用率(%F)。

表26顯示經鼻內投與之倍他司汀(BH)相對於經口投與之相對生體可用率(Frel)。

實例6：經由鼻內投與相對於經口投與之倍他司汀在人類中之生體可用率

為了計算鼻內倍他司汀相較於經口倍他司汀之相對生體可用率，將實例3中所測定之濃度-時間曲線下面積(AUC)與Barak等人中所描述之用經口倍他司汀在健康志願者中進行之研究中所測定的AUC相比較。(Journal of Psychopharmacology,2016,Vol.30(3)237-241)。簡而言之，在此研究中，徵募四十八名健康婦女並且隨機分組以接受經口倍他司汀144mg/天(48mg，每日三次)或相當之安慰劑，持續4週。其平均體重為60.2kg(活性劑治療組，n=24)及59.8kg(安慰劑組，n=24)。在進食之前至少30分鐘投與研究藥物(倍他司汀或相應安慰劑)。第8天，在上午8點及其後30、60、150及300分鐘收集各6mL血液樣品。藉由高效液相層析來測定倍他司汀及其代謝物2-PAA之血漿濃度。在約0.8mg/kg之劑量下，AUC(_0-5h)為121pg．h/mL。

對於實例3中40mg(或0.57mg/kg)之鼻內劑量，獲得3531pg．h/mL之AUC(參見表3)。

基於Barak等人研究中經口投與時之AUC值及實例3中經鼻內投與時之AUC值，經口投與相對於經鼻內投與之相對生體可用率(亦即，經口生體可用率相對於經鼻內生體可用率)結果為約2.4%，而經鼻內相對於經口之相對生體可用率(經鼻內生體可用率相對於經口生體可用率)彙總於下表中。

表27顯示在經鼻內投與之情況下的生體可用率比經口投與高出20至40倍。當使用相當之絕對劑量(亦即，40mg鼻內相對於48mg經口)下的相對生體可用率時，倍數因數為41.1倍。Barak等人研究中之0.8mg/kg表示當前批准之一次單次投與48mg每日劑量；但其中患者每日接受3×48mg，各劑量由於快速消除而被視為獨立的。

以引用之方式併入

本文中所引用之所有參考文獻、論文、出版物、專利、專利公開案及專利申請案出於所有目的以引用之方式整體併入。然而，提及本文中所引用之任何參考文獻、論文、出版物、專利、專利公開案及專利申請案並非而且不應被視為承認或以任何形式暗示其在世界上任何國家構成有效先前技術或形成普通常識之一部分。

Claims (59)

1. 一種用於經鼻內遞送至人類患者之醫藥組成物，其包含治療有效量之倍他司汀(betahistine)或其醫藥學上可接受之鹽及黏度增強劑的溶液或懸浮液。
2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，倍他司汀之C _max在以下值之80%至125%的範圍內：對於5mg倍他司汀劑量，約640pg/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約2000pg/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約4000pg/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約10500pg/mL。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，倍他司汀之AUC _0-最後在以下值之約80%至125%的範圍內：對於5mg倍他司汀劑量，約210pg*h/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約500pg*h/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約1600pg*h/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約3500pg*h/mL。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，倍他司汀之AUC _0-∞在以下值之約80%至125%的範圍內：對於5mg倍他司汀劑量，約275pg*h/mL；對於10mg倍他司汀劑量，約700pg*h/mL；對於20mg倍他司汀劑量，約1630pg*h/mL；或對於40mg倍他司汀劑量，約3940pg*h/mL；
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之醫藥組成物，其中在單 次經鼻內投與人類之後，倍他司汀之t _max在約0.08至0.5小時之範圍內。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之醫藥組成物，其中該倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下各項組成之群：倍他司汀游離鹼、鹽酸倍他司汀、二鹽酸倍他司汀、富馬酸倍他司汀、馬來酸倍他司汀、酒石酸倍他司汀、檸檬酸倍他司汀、琥珀酸倍他司汀、酞酸倍他司汀及甲磺酸倍他司汀。
7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之醫藥組成物，其中該倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽為二鹽酸倍他司汀。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之醫藥組成物，其中該黏度增強劑係選自由以下各項組成之群：聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、卡波膠(Carbopol)、聚乙二醇、丙二醇、甘油、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、麥芽糊精、澱粉乙醇酸鈉、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、微晶纖維素及其組合。
9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該黏度增強劑為聚乙烯吡咯啶酮。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之醫藥組成物，其更包含一或多種增濕劑。
11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該一或多種增濕劑係選自由以下各項組成之群：甘油、乙二醇、丙二醇、丙二醇400、己二醇、丁二醇、葡萄糖、三乙酸甘油酯、聚葡萄糖、甘油、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、甘露糖醇及其組合。
12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該一或多種增濕劑係選自由以下各項組成之群：甘油、聚乙二醇400及丙二醇。
13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含約1mg/mL至約1000mg/mL之濃度的倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該組成物包含約10mg/mL至約400mg/mL之濃度的倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物呈包含約5mg至約100mg之量的倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量的形式。
16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物呈包含約5mg、約10mg、約20mg、約40mg或約80mg之量的倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量的形式。
17. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物呈每單位劑量包含約1μL至約1000μL該組成物之單位劑量的形式。
18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物能夠呈噴霧劑或氣霧劑形式投與。
19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物為水溶液。
20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含脂質。
21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之醫藥組成物，其更包含至少一種其他醫藥活性劑。
22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該至少一種其他醫藥活性劑為麩胺酸受體拮抗劑。
23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之C _max為至少約0.5ng/mL。
24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之C _max為至少約4ng/mL。
25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物之單次劑量包含20mg或40mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
26. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之t _max為約0.08小時或0.08小時以上。
27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之t _max為約0.12小時或0.12小時以上。
28. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物之單次劑量包含20mg或40mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之AUC _0-最後為至少約0.2h*ng/mL。
30. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之AUC _0-最後為至少約1.5h*ng/mL。
31. 如申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其中該組成物之單次劑量包含20mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
32. 如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內給與該組成物之後，人類血漿中之倍他司汀之AUC _0-最後為至少約3.0h*ng/mL。
33. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該組成物之單次劑量包含40mg倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽。
34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之醫藥組成物，其更包含至少一種酶抑制劑或吸收促進劑。
35. 一種醫藥組合，其包含如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物及至少一種酶抑制劑或吸收促進劑。
36. 一種治療內耳障礙、前庭障礙、神經耳科障礙、耳科障礙或神經障礙之方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該方法係用於治療前庭障礙。
38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該前庭障礙為前庭性眩暈或美尼爾氏病(Meniere's disease)。
39. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該方法係用於治療選自耳鳴或聽力損失之內耳障礙。
40. 一種治療內耳障礙、前庭障礙、神經耳科障礙、耳科障礙或神經障礙或減輕其症狀之方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該方法係用於治療前庭障 礙或減輕其症狀。
42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中內耳障礙之該等症狀為聽力損失、耳鳴、噁心或眩暈。
43. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該聽力損失為急性聽力損失。
44. 一種向有需要之個體投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物以促進前庭複健之方法。
45. 一種預防內耳障礙、前庭障礙、神經耳科障礙、耳科障礙或神經障礙之方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該方法係用於預防前庭障礙。
47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該前庭障礙為前庭性眩暈或美尼爾氏病。
48. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該方法係用於預防選自耳鳴或聽力損失之內耳障礙。
49. 一種增加個體之耳蝸血流量或前庭血流量的方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
50. 一種治療個體之肥胖、體重增加及/或進食障礙的方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
51. 一種減少個體之體重增加的方法，其包括向有需要之個體經鼻內投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之醫藥組成物。
52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中體重增加係由投與作用於組織胺受體之抗精神病藥物誘致。
53. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該抗精神病藥物為奧氮平(olanzapine)。
54. 如申請專利範圍第36項至第53項中任一項之方法，其中該組成物係按每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次進行投與。
55. 如申請專利範圍第36項至第54項中任一項之方法，其中該倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的總每日劑量為每公斤該人類患者之體重約0.01mg至約20mg。
56. 如申請專利範圍第36項至第55項中任一項之方法，其中該倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的總每日劑量為約1至200mg。
57. 如申請專利範圍第36項至第56項中任一項之方法，其中該倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的總每日劑量為約5至100mg。
58. 如申請專利範圍第36項至第57項中任一項之方法，其中該組成物係呈包含倍他司汀或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量的形式，以每單位劑量約1mg至約100mg倍他司汀之量投與。
59. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之醫藥組成物，其中在單次經鼻內投與人類之後，經鼻內遞送之倍他司汀的相對生體可用率相對於經口遞送之倍他司汀高出多達約10至50倍。