JPH10139667A - 水性液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フル
オロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（本化合物）の水性
溶媒に対する溶解性を改善し、注射や点滴などの手段に
て投与した場合に十分な薬効を示す程度の高濃度に本化
合物を含有する水性液剤を提供すること。また、本化合
物の水性溶媒に対する溶解性の改善方法を提供するこ
と。 【解決手段】 少なくとも０．０３％Ｗ／Ｖの濃度で本
化合物を溶解してなる水性液剤。最終ｐＨが５．０〜
６．１に調整されてなる本化合物含有水性液剤。最終ｐ
Ｈを５．０〜６．１に調整することによる本化合物の水
性溶媒に対する溶解性の改善方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｓ）−７−（３
−アミノメチル−３−フルオロメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を含有し、当該化合物の水に対する溶解度の改善
された水性液剤、および当該化合物の水性溶媒に対する
溶解性の改善方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、抗菌剤として有用な７−
（３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を提案し
た（国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報参照）。この
うち（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオロメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（以下、本化合物ともい
う）は強力な抗菌活性を有しており、呼吸器感染症、尿
路感染症などに対する治療剤としての有用性が期待され
ている。本発明者らは、従来経口製剤として本化合物の
開発を進めてきた。ところが、本発明者らは重篤な感染
症あるいは急性期の感染症の場合には、経口投与では十
分に本化合物の薬理活性が示されないことを知見し、且
つ他の投与経路用の製剤として、注射剤、点滴などの液
剤に着目した。ところが、本化合物は水に対する溶解性
が低く、本発明者らは液剤としての開発が非常に困難で
あることを知見した。液剤として開発するためには少な
くとも０．０３％Ｗ／Ｖの濃度の本化合物の水溶液とな
ることが必要である。しかしながら、かかる高濃度の本
化合物の水性液剤は従来得られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、本化
合物の水性溶媒に対する溶解性を改善し、注射や点滴な
どの手段にて投与した場合に十分な薬効を示す程度の高
濃度に本化合物を含有する水性液剤を提供することを目
的とする。また、本発明は本化合物の水性溶媒に対する
溶解性の改善方法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、ｐＨ５．０〜６．１に調整した水に対して、本化
合物が、液剤として投与した場合に、その抗菌活性を十
分に示す程度の量が溶解することを見い出し、かくして
注射や点滴などの手段にて投与可能な、少なくとも０．
０３％Ｗ／Ｖの濃度という高濃度の本化合物の水溶液を
初めて得ることに成功した。即ち、本発明は、少なくと
も０．０３％Ｗ／Ｖの濃度で（Ｓ）−７−（３−アミノ
メチル−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
溶解してなる水性液剤である。また、本発明は最終ｐＨ
が５．０〜６．１に調整されてなる（Ｓ）−７−（３−
アミノメチル−３−フルオロメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸含有水性液剤である。

【０００５】さらにまた、本発明は最終ｐＨを５．０〜
６．１に調整することを特徴とする（Ｓ）−７−（３−
アミノメチル−３−フルオロメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の水性溶媒に対する溶解性の改善方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本化合物は、公知の化合物であ
り、例えば国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報に記載
の方法に準じて製造することができる。本発明の水性液
剤はその最終ｐＨが５．０〜６．１に調整されてなるも
のである。かくして、本化合物の水性溶媒に対する溶解
性が著しく改善される。

【０００７】本発明において、ｐＨの調整は常套手段に
て行われる。例えば、塩酸などの酸を加えることによっ
てｐＨ２〜５程度に調整された精製水などの水性溶媒
に、本化合物、即ち（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−
３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を加えた
後、例えば塩酸、クエン酸、乳酸、酢酸などの酸、また
必要に応じて水酸化ナトリウムなどのアルカリを加えて
最終濃度をｐＨ５．０〜６．１になるようにすることに
よって行われる。酸またはアルカリの添加は室温下にお
いて行うのが好ましい。

【０００８】本発明の水性液剤用の水性溶媒は、水、ま
たは水を主成分とする混合溶媒である。混合溶媒として
は、例えば水の割合が通常５０重量％以上、好ましくは
９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上のもの
が例示される。混合溶媒における、水以外の媒体として
は、例えばエタノール、グリセリン、ダイズ油、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げら
れる。溶媒としての水としては、例えば注射用蒸留水、
滅菌精製水などが例示される。

【０００９】本発明の水性液剤における本化合物の好適
な濃度は、その剤型などによって、適宜選択され、通常
は０．０３〜１．５％Ｗ／Ｖ程度である。本化合物に適
用可能な液剤としては、例えば注射剤、点滴、点眼剤、
点鼻剤、などがあげられる。

【００１０】注射剤および点滴においては、本化合物
は、通常０．０３〜１．５％Ｗ／Ｖ含有される。注射剤
および点滴には、さらに注射剤用添加剤を配合してもよ
く、例えば、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、保存剤、無痛
化剤が添加剤として用いられる。このうち、浸透圧調整
剤としては塩化ナトリウムなどの電解質、グリシンなど
のアミノ酸、グルコースなどの糖類およびマンニトール
などのポリオールなどがあげられ、ｐＨ調整剤としては
最終ｐＨを５．０〜６．１に調整するもの、例えば塩
酸、クエン酸、酢酸、乳酸などの酸が用いられる。必要
により、水酸化ナトリウムなどのアルカリも用いうる。

【００１１】保存剤としては、例えば塩化ベンザルコニ
ウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ
安息香酸エステル類またはソルビン酸などが挙げられ
る。

【００１２】注射剤は本化合物をｐＨ５．０〜６．１に
調整した注射用蒸留水または滅菌精製水等の注射剤用水
に溶解し、さらに浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、保存剤、
無痛化剤などの添加剤を加えて溶解し、ろ過したのち注
射剤用容器に充填、熔封することによって製造される。

【００１３】点滴は、例えば本化合物をｐＨ５．０〜
６．１に調整した注射用蒸留水または滅菌精製水等の注
射剤用水に溶解し、さらに浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤ま
たは保存剤などの添加剤を加えて溶解し、ろ過したのち
点滴用容器に充填することによって製造される。

【００１４】点眼剤あるいは点鼻剤の場合、本化合物の
濃度は通常０．０３〜０．１％Ｗ／Ｖを標準とし、使用
目的に応じて適宜増減することができる。

【００１５】本化合物を含有する点眼剤あるいは点鼻剤
には上記の添加剤の他に溶解補助剤、粘稠剤、芳香剤な
どを加えることもできる。溶解補助剤としては、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート
８０）、ポリオキシエチレンモノステアレートなどの非
イオン性界面活性剤などが挙げられる。

【００１６】粘稠剤としては、例えばポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げら
れる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオー
ル、ユーカリ油などが挙げられる。本化合物を点眼剤あ
るいは点鼻剤として用いる場合、ｐＨは５．０〜６．１
に調整することが好ましい。

【００１７】本化合物は、例えばスタフィロコッカス・
アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、
スタフィロコッカス・ヘモリティカス、ストレプトコッ
カス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニ
エ、エンテロコッカス・フェカリス、コリネバクテリウ
ム・ジフテリアエ、バチルス・ズブチリス、エセリシア
・コリ、サルモネラ・タイホザ、シゲラ・フレキシネ
リ、クレーブシエラ・ニューモニエ、シトロバクター・
フロインディ、エンテロバクター・クロアカエ、セラチ
ア・マルセスセンス、プロテウス・ブルガリス、シュー
ドモナス・エルギノーサ、キサントモナス・マルトフィ
リア、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネ
トバクター・フェカリス、ペプトコッカス・マグナス、
クロマトリジウム・スポロゲネス、プロピオバクテリウ
ム・アクネ、バクテロイデス・フラギリス、フソバクテ
リウム・ネクロフォラム、カンピロバクター・ジェジュ
ニ、ヘリコバクター・ピロリ、マイコバクテリウム・ス
メグマティス、マイコプラズマ・ニューモニエ、クラミ
ジア・トラコマティス等の好気性グラム陽性菌、好気性
グラム陰性菌、嫌気性菌、その他の細菌群またはそれら
のキノロン耐性菌などに対し、すぐれた抗菌活性を有し
ており、本発明の水性液剤は、感染症治療剤、例えば、
呼吸器感染症、感染性心内膜炎・髄膜炎、消化器感染
症、尿路感染症、外科感染症、産婦人科領域感染症、整
形外科感染症、耳鼻咽喉科感染症、眼科感染症、皮膚感
染症、小児感染症、口腔外科感染症などに対する治療
剤、特に注射剤、点滴は重篤な感染症あるいは急性期の
感染症の治療剤として有用である。本発明の水性液剤
は、例えば注射剤として、呼吸器の感染症の治療に使用
する場合には、本化合物として成人１日当たり３５０ｍ
ｇ〜１２００ｍｇ、好ましくは３５０ｍｇ〜７００ｍｇ
を１〜数回に分けて投与され、点滴の場合は、同量を３
０〜１２０分をかけて投与される。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ 注射用蒸留水５００ｍｌに塩酸を加えてｐＨ３に調整し
たのち、（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオ
ロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸３ｇを添加する。さら
に、塩化ナトリウム９ｇを加え、適量の注射用蒸留水お
よび塩酸を加えてｐＨ５．０に調整した全量１０００ｍ
ｌの溶液を調製する。得られた溶液を窒素雰囲気下にメ
ンブランフィルター（孔径０．４５μｍ）にてろ過し、
２０ｍｌ容のアンプルに２０ｍｌずつ充填し、空気を窒
素置換して除去し、熔封した後、１１５℃で３０分滅菌
して注射剤を製造する。本化合物の濃度は０．３％Ｗ／
Ｖである。

【００１９】実施例２ 滅菌精製水７０ｍｌに塩酸を加え、ｐＨを３に調整し
た。（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオロメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸０．５ｇを加え、さらにポ
リビニルアルコール０．２ｇ、ポリオキシエチレンモノ
ステアレート０．１ｇを加え、加温して均一に分散させ
る。この溶液に塩化ナトリウム０．８ｇを溶解した後、
適量の滅菌精製水および塩酸を加えて、ｐＨ５．０に調
整した全量１００ｍｌの溶液とし、点眼剤を得る。本化
合物の濃度は０．０５％Ｗ／Ｖである。

【００２０】実験例１ 本化合物を過剰量とり、表１に記載の各ｐＨに調整した
ブリトン−ロビンソン緩衝液に加えて２時間振とうす
る。これを遠心分離した後、溶液の最終ｐＨを表１記載
の値とし、溶液中の本化合物の溶解量を高速液体クロマ
トグラフィーを用いて測定し、また溶液のｐＨも測定し
た。その結果を表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【発明の効果】本発明によって、本化合物の水性溶媒に
対する溶解性が改善された水性液剤、即ち高濃度に本化
合物を含有し、注射や点滴などの手段にて投与可能な水
性液剤が提供される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも０．０３％Ｗ／Ｖの濃度で
   （Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオロメチル
   −１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
   オロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸を溶解してなる水性液剤。
2. 【請求項２】 最終ｐＨが５．０〜６．１に調整されて
   なる（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオロメ
   チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸含有水性液剤。
3. 【請求項３】 注射剤、点滴、点眼剤または点鼻剤の態
   様である請求項１または２記載の水性液剤。
4. 【請求項４】 最終ｐＨを５．０〜６．１に調整するこ
   とを特徴とする（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−
   フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
   ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
   −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の水性溶媒に対
   する溶解性の改善方法。