KR20160030879A - 경구용 세페핌 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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발라싱암 라다크리쉬난
아누라다 바이댜
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씨차드 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 약물학적 조성물, 방법 및 세페핌(cefepime) 또는 약물학적으로 허용가능한 이의 염 및 아실 카르니틴(acyl carnitine)을 포함하는 첨가물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 상기 첨가물은 세페핌의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 충분한 양으로 제공된다.

Description

경구용 세페핌 조성물 및 이의 용도{Oral Cefepime Compositions and Uses Thereof}
본 특허출원은 2013년 4월 25일에 제출된 미국 가출원 번호 제 61/815,932호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 박테리아성 감염의 치료 분야에 관한 것이다.
약제학적 효과를 위해서, 경구 투여용 약물은 위장 기관의 내벽 상피 세포를 통해 혈류로 흡수되어야 한다. 많은 후보 약물들은 부족한 흡수성으로 인해 경구 투여할 수 없다. 이에, 약물과 병용-투여하는 경우 경구 생체이용률이 개선된 약물로서의 이용에 적합한 시약의 개발은 약물 개발 및 의약 화학에 주요 초점을 둔다.
수많은 강력한 항생제 및 항생 전구 약물은 그것들 스스로 불충분한 경구 생체이용률을 갖는다. 이러한 이유로 인해, 종래에 심각한 감염을 치료하기 위해서 상기 항생제는 정맥 내에 투여된다. 그러나 정맥 내 투여는 대상에게 잠재적으로 해롭고(IV-line 정맥염 및 패혈증을 포함하는 부작용), 불편하며 고비용의 외래 절차이다. 따라서, 대상에게 경구용 항생제 이용 빈도를 증가시키기 위해서 항생제의 경구 생체이용률이 강화된 제형의 개발은 필수적이다.
도 1은 경구 투여된 제형 4의 PK 커브를 그래프로 나타낸 것으로서, 정맥투여된 세페핌(10 mg/kg)의 커브를 함게 나타내었다. 그래프 아래 면적은 표 1에서 제형 4로 조제된 세페핌의 경구 생체이용률을 결정하는데 이용된다(실시예 1 참조).
도 2는 경구 투여된 제형 1의 PK 커브를 그래프로 나타낸 것으로서, 식염수로 조제된 세페핌의 커브를 함게 나타내었다. 그래프 아래 면적은 표 1에서 제형 1로 조제된 세페핌의 경구 생체이용률을 결정하는데 이용된다(실시예 1 참조).
본 발명자들은 세페핌의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 경구 제형을 개발하였다. 상기 제형은 아실 카르니틴(예컨대, 팔미토일 카르니틴)을 포함할 수 있으며, 선택적으로 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)과의 조합으로서 포함할 수 있다.
본 발명은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 및 아실 카르니틴(acyl carnitine) 또는 이의 염을 포함하는 첨가제를 포함하는 경구용 제형의 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 첨가제는 상기 세페핌 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는데 충분한 양으로서 존재한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 경구용 제형은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 아실 카르니틴의 비율(w/w)이 1:0.5 내지 1:6 로 포함한다(예컨대, 1:0.5 내지 1:1, 1:0.5 내지 1:2, 1:0.75 내지 1:4, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:6, 1:2 내지 1:5, 또는 1:2.5 내지 1:6). 상기 첨가제는 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 단위 제형(unit dosage form)은 프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 글리세롤에서 선택되는 알코올을 1% 내지 60% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 1% 내지 10%, 5% 내지 15%, 10% 내지 30%, 또는 20% 내지 60%). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 시트르산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), L-글루탐산(L-glutamic acid), L-아스파르트산(L-aspartic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 살리실산(salicylic acid), 및 이들의 염에서 선택되는 카르복실산을 1% 내지 10% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 1% 내지 3%, 2% 내지 5%, 3% 내지 7%, 또는 5% 내지 10%). 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 폴리소르베이트 계면활성제를 0.5% 내지 10% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 0.5% 내지 2%, 2% 내지 5%, 3% 내지 7%, 또는 5% 내지 10%). 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 TPGS 화합물을 0.2% 내지 12% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 0.2% 내지 2%, 1% 내지 4%, 3% 내지 7%, 또는 6% 내지 12%). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 2% 내지 30% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 2% 내지 10%, 5% 내지 15%, 10% 내지 20%, 또는 15% 내지 30%). 본 발명의 특정 구현예에　따르면, 상기 단위 제형은 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 5% 내지 30% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 5% 내지 12%, 8% 내지 15%, 10% 내지 20%, 또는 15% 내지 30%). 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 5% 내지 30% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 5% 내지 12%, 8% 내지 15%, 10% 내지 20%, 또는 15% 내지 30%). 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 폴리글리콜화 글리세라이드를 5% 내지 60% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 5% 내지 20%, 10% 내지 35%, 20% 내지 40%, 또는 35% 내지 60%). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 단당류, 이당류 및 당 알코올에서 선택되는 당(sugar)을 5% 내지 25% (w/w)로서 포함한다(예컨대, 5% 내지 12%, 8% 내지 15%, 10% 내지 20%, 또는 15% 내지 25%).
상기 약제학적 조성물에서, 아실 카르니틴은 올레일 카르니틴(oleoyl carnitine), 팔미토일 카르니틴(palmitoyl carnitine), 데카노일 카르니틴(decanoyl carnitine), 도데카노일 카르니틴(dodecanoyl carnitine), 미리스토일 카르니틴(myristoyl carnitine), 스테아로일 카르니틴, 및 이들의 염에서 선택할 수 있다.
상기 단위 제형은 액상-충전된(liquid-filled) 겔 캡슐 또는 재구성을 위한 사세(Sachet)로 조제될 수 있다. 또는 상기 단위 제형은 고체(solid) 또는 반고체(semisolid)를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 단위제형은 파우더이다(예컨대, 재구성을 위한 사세(Sachet)).
상기 단위 제형은 아실 카르니틴 또는 이의 약제학적 염을 5% 내지 50% (w/w) 로 포함할 수 있다(예컨대, 5% 내지 20%, 10% 내지 35%, 20% 내지 40%, 또는 35% 내지 50%).
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1.5% 내지 15% (w/w) (예컨대, 1.5%, 3% 내지 5%, 4% 내지 8%, 5% 내지 12%, 또는 8% 내지 15%)로 포함하는 액상 제형이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 10% 내지 33% (w/w) (예컨대, 10% 내지 15%, 12% 내지 22%, 20% 내지 28%, 또는 25% 내지 33%)로 포함하는 고체 또는 반고체 제형이다. 상기 고체 또는 반고체 제형은 말토오스(maltose), 만니톨(mannitol), 수크로스(sucrose), 결정성 셀룰로오스(crystalline cellulose), 콘스타치(cornstarch), 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose)에서 선택되는 친수성 매트릭스를 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 고체 제형은 붕괴제(disintergrant) 및 말토오스(maltose), 만니톨(mannitol), 수크로스(sucrose), 결정성 셀룰로오스(crystalline cellulose), 콘스타치(cornstarch), 및 메틸셀룰로오스에서 선택되는 친수성 매트릭스(hydrophilic matrix)를 포함하는 정제(tablet)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서, 상기 단위 제형은 0.1% 내지 60% (w/w) (예컨대, 0.1% 내지 15%, 2% 내지 10%, 8% 내지 60%, 또는 25% 내지 45%)의 물을 포함할 수 있다. 상기 단위 제형은 재구성을 위한 현탁물(suspension) 또는 액상-충전된 겔 캡슐로 조제될 수 있다.
상기 제형(formulations)은 세페핌의 경구 생체이용률을 향상시키기 위하여 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar) 중 2 또는 그 이상의 물질과 아실 카르니틴의 혼합물을 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 제형은 TPGS 화합물, 폴리글리콜화 글리세라이드 및 아실 카르니틴의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 제형은 아실 카르니틴(예컨대, 팔미토일 카르니틴)을 포함할 수 있으며, 선택적으로 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)과의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일 예에 따르면, 상기 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 첨가제는 고체 매트릭스(예컨대, 알칼리-금속 실리케이트, 알칼리 토금속 실리케이트, 또는 알루미늄 실리케이트를 포함하는 다공성 실리케이트, 또는 알루미늄 실리케이트(aluminum silicate), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminum silicate), 소듐 실리케이트(sodium silicate), 포타슘 실리케이트(potassium silicate), 마그네슘 실리케이트(magnesium silicate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate)를 포함하는 다공성 실리케이트) 상에서 흡수된다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 다공성 실리케이트는 노이실린(Neusilin)이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 0.2% 내지 5% (w/w) 클로라이드 염(예컨대, 리튬 클로라이드, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 또는 칼슘 클로라이드와 같은 무기 클로라이드염; 아민 하이드로클로라이드염과 같은 유기 클로라이드염) 을 추가적으로 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 재구성 가능한 약제학적 조성물 (예컨대, 건조 블랜드 및 액상 농축)은 적어도 2주, 1달, 2달, 또는 6달의 저장수명(shelf-life)을 가지며, 이는 암 조건의 상온에서 보관하는 동안 제형 내에서 세페핌의 3%가 분해되는 시간으로서 결정된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면,
본 발명의 상기 재구성 가능한 약제학적 조성물(예컨대, 건조 블랜드 및 액상 농축)에서 세페핌의 양은 2주, 1달, 2달, 또는 6달 동안 암 조건, 상온 하에서 저장하였을 때, 3%, 2% 또는 1% 이하로서 감소된다. 예컨대, 상기 재구성 가능한 약제학적 조성물 내의 세페핌은 2달 간 암 조건의 상온에서 저장하였을 때, 2% 또는 1% 이하로 감소된다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 안정한 재구성 가능한 약제학적 조성물은 50% (w/w) 내지 75% (w/w)의 아실 카르니틴 및 15% (w/w) 내지 25% (w/w) 세페핌 또는 이의 염을 포함한다. 선택적으로, 상기 안정한 재구성 가능한 약제학적 조성물은 10% (w/w) 내지 20% (w/w)의 카르복시산 또는 이의 염, 예컨대 시트르산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), L-글루탐산(L-glutamic acid), L-아스파르트산(L-aspartic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 살리실산(salicylic acid을 포함한다.
예컨대, 상기 약제학적 조성물은 파우더일 수 있다(예컨대, 재구성을 위한 사세(Sachet)).
상기 약제학적 조성물의 특정 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 폴리글리콜화 글리세라이드를 포함하지 않는다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 지방산 모노에스테르 또는 폴리에테르의 디에스테르(예컨대, 1 또는 2개의 지방산으로 에스테르화된 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜)를 포함하지 않는다. 상기 약제학적 조성물의 다른 특정 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 알킬 사카라이드를 포함하지 않는다. 다른 특정 구현예에 따르면, 상기 단위 제형은 에스테르 사카라이드를 포함하지 않는다. 선택적으로 상기 단위 제형은 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% (w/w) 이하의 폴리글리콜화 글리세라이드, 지방산 모노에스테르 또는 폴리에테르의 디에스테르, 알킬 사카라이드, 및/또는 에스테르 사카라이드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 대상(subject)에게 경구투여하는 단계를 포함하는 박테리아성 감염 치료방법으로서, 상기 조성물은 상기 감염을 치료하기 위한 유효량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 발테리아성 감염은 폐렴(pneumonia), 상부 및 하부 호흡기 감염(upper and lower respiratory tract infection), 비복합성 피부 및 피부구조 감염(uncomplicated skin and skin structure infection), 복합성 피부 및 피부 구조 감염(complicated skin and skin structure infection), 연조직 감염(soft tissue infection), 골 및 관절 감염(bone and joint infection), 병원발생 폐 감염(hospital-acquired lung infection), 급성 박테리아성 중이염(acute bacterial otitis media), 박테리아성 폐렴(bacterial pneumonia), 복합성 감염(complicated infection), 비복합성 감염(uncomplicated infection), 신우신염(pyelonephritis), 비복합성 복강내 감염(uncomplicated intra-abdominal infection), 복합성 복강내 감염(complicated intra-abdominal infection), 심층부 농양(deep-seated abcess), 박테리아성 패혈증(bacterial sepsis), 중추신경계 감염(central nervous system infection), 균혈증(bacteremia), 상처 감염(wound infection), 복막염(peritonitis), 뇌수막염(meningitis), 화상 후 감염(infections after burn), 비복합성 및 복합성 요로 감염(uncomplicated and complicated urinary tract infection), 위장관 감염(gastro-intestinal tract infection), 골반염증(pelvic inflammatory disease), 성병(venereal disease), 심내막염(endocarditis), 열성 호중구감소증(febrile neutropenia), 및 혈관내 감염(intravascular infection)이다. 바람직하게는 상기 감염은 폐렴, 열성 호중구감소증, 비복합성 또는 복합성 요로 감염, 비복합성 피부 및 피부구조 감염, 또는 복합성 복강내 감염이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 박테리아성 감염은 성병으로서, 예컨대, 연성하감(chancroid), 클라미디아(chlamydia), 임질(gonorrhea), 서혜부 육아종(granuloma inguinale), 및 매독(syphilis)일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 박테리아성 감염은 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp), 엔테로박터 종(Enterobacter spp), 대장균(Escherichia coli), 프로테우스 종(Proteus spp), 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp), 박테로이드 종(Bacteroides spp), 시트로박터 종(Citrobacter spp), 프로비덴시아 종(Providencia spp), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헤모필러스 비리디언스(Haemophilus viridians), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 하프리나 알베이(Hafnia alvei), 모락셀라 카나랄리스(Moraxella catarrhalis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로이에(Neisseria gonorrhoeae), 클렙시엘라 그라뉼로마티스(Klebsiella granulomatis), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp), 또는 비리디엄스 그룹 스트렙토코시(viridians group streptococci)에 의해 유발된다.
본 발명의 치료방법에 대한 구현예에 따르면, 상기 대상(subjects)은 본 발명의 약제학적 조성물을 경구투여 하기 전 항생제(예컨대, 세팔로스포린 또는 카바페넴)를 정맥투여 받는다. 따라서, 본 발명의 상기 방법 및 조성물은 정맥 항생제 투여 요법과 사용되어, 환자가 외래환자 치료로서 경구투여 요법을 받을 수 있게 한다.
본 발명은 또한 a) 본 발명의 조성물; 및 b) 박테리아성 감염으로 진단된 대상에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시(instructions)를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 아실 카르니틴(acyl carnitine)은 다음의 화학식을 의미한다:
Figure pct00001
및 이의 염
상기 화학식에서, R은 부분적으로-포화된 8 내지 26개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 가지쇄의 탄화수소 그룹이다. 아실 카르니틴은 카르니틴(D 또는 L 형태, 또는 이들의 혼합물) 및 지방산에서 유래한다. 상기 아실 카르니틴은 16개의 탄소원자 및 0, 1 또는 2개의 이중 결합(C16:0; C16:1 및 C16:2)을 가지는 지방산 에스테르; 18개의 탄소원자 및 1, 2 또는 3개의 이중 결합(C18:1; C18:2; and C18:3)을 가지는 지방산 에스테르; 20개의 탄소원자 및 1, 2 또는 4개의 이중 결합(C20:1; C20:2; and C20:4)을 가지는 지방산 에스테르; 22개의 탄소원자 및 4, 5 또는 6개의 이중 결합(C22:4; C22:5 and C22:6)을 가지는 지방산 에스테르;일 수 있다. 아실 카르니틴은, 제한은 없으나, 4, 7, 10, 13, 16, 19 도코사헥사노일 카르니틴, 올레일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 데카노일 카르니틴, 도데카노일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 스테아로일 카르니틴을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물은 팔미토일 카르니틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “투여(administration)는 대상(subject)에게 약물을 경구 주입하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “첨가제”는 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 즉 약물을 동시에 경구투여 했을 때 약물의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 경구용 제형의 구성성분을 의미한다. 본 발명에서 상기 첨가제는 아실 카르니틴을 포함하고, 선택적으로 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)을 포함한다.
“충분량(an amount sufficient)”은 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는데 요구되는 첨가제의 양을 의미한다.
“박테리아성 감염(bacterial infection)”은 병원성 박테리아에 의한 숙주 침임을 의미한다. 예컨대, 상기 감염은 일반적으로 인간에게 존재하지 않는 박테리아가 인체의 내부 또는 표면에서 과량 증식하는 것을 의미한다. 대개, 박테리아성 감염은 박테리아 집단이 숙주 몸체를 손상시키는 상태이다. 따라서, 인간은 박테리아 집단이 인체의 내부 또는 표면에 과량 증식했을 때 또는 박테리아 집단이 인체의 세포 또는 조직을 손상 시킬 때 박테리아 감염으로 인해 고통받는다.
본 명세서에서 용어 “약물 입자(drug particle)"는 세페핌 또는 이의 염을 포함하는 마이크로파티클 또는 나노파티클을 의미한다. 상기 약물 입자는 본 발명의 단위 제형에 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 단위 제형은 세페핌 또는 이의 염을 함유하는 나노파티클(nanoparticulates)을 포함하는 캡슐일 수 있다.
“유효량(effective amount)”은 감염 또는 감염과 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위해 요구되는 약물의 양을 의미한다. 본 발명에서 미생물 감염에 의해 유발되는 상태의 치료 또는 예방을 위해 적용되는 약물의 유효량은 투여방법, 나이 몸무게, 피험자의 건장상태 등에 따라 달라질 수 있다. 궁극적으로, 담당 의사가 적정한 복용량, 복용방법을 결정할 것이다. 이러한 양을 유효량이라 한다.
본 명세서에서 용어 “유효 입자 크기(effective particle size)” 및 “입자 크기(particle size)”는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 입자의 50%가 측정치 보다 낮고, 50%가 측정치보다 높은 분포를 가지는 입자들의 혼합물을 의미한다. 상기 “유효 입자 크기”는 레이저/광 산란 방법 또는 이에 상당하는 방법(equivalent)에 의해 측정된 부피-가중된(volume-weighted) 중앙 지름(median diameter)을 의미한다. 부피에 따라, 입자의 50%는 작은 직경을 가지고 50%는 큰 직경을 가진다. 우효 입자 크기는 당업계에 알려진 일반적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 예컨대, SDFFF (sedimentation field flow fractionation), 양자상관법(photon correlation spectroscopy), 광산란법(light scattering, 예컨대 Microtrac UPA 150), 레이저 회절법(laser diffraction), 및 디스크 원심법(disc centrifugation)을 사용할 수 있다.
“경질 캡슐(hard capsule)”은 약물, 첨가제 및 선택적으로 부형제(excipients)의 고체, 반고체 또는 액상 페이로드를 운반하기 위한, 2-부분(two-part), 캡슐형, 컨테이너를 형성하는 막(membrane)을 포함한다.
“액상 제형(liquid dosage form)”은 대상에게 경구투여하기 위해 측정된(즉, 티스푼, 테이블스푼 또는 입방 센티미터) 용량을 포함하는 현탁 용액을 의미한다.
“미립자(microgranule)”는 50 내지 1000 마이크론의 직경을 가지는 불균질(heterogenous) 고체 입자를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “경구 생체이용률(oral bioavailability)”은 정맥내 또는 동맥내 약물 투여 후 100% 생체이용률에서 나타난 혈류 농도에 대하여, 경구 투여시 흡수된 약물 혈류 농도의 비율(fraction)을 의미한다.
“폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride)”는 가변적 양(amount)의 유리 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-오일 트랜스에스테르화 생성물을 함유하는, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 트리에스테르 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 상기 폴리글리콜화 글리세라이드는 일정 크기 또는 크기 범위의 단분산(즉, 단일 분자량) 또는 다분산 폴리에틸렌 글리콜 모이어티들(예컨대 PEG2 내지 PEG 40)을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드는 예컨대, PEG 글리세릴 카프레이트, PEG 글리세릴 카프릴레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트(TAGAT®L, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트(TAGAT®L2, Goldschmidt), PEG-15 글리세릴 라우레이트(Glycerox L 시리즈, Croda), PEG-40 글리세릴 라우레이트(Glycerox L 시리즈, Croda), PEG-20 글리세릴 스테아레이트(CAPMUL®EMG, ABITEC), 및 ALDO®MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 글리세릴 올레에이트(TAGAT®O, Goldschmidt), 및 PEG-30 글리세릴 올레에이트(TAGAT®O2, Goldschmidt)를 포함한다. 카프릴로카프릴 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 PEG-8 글리세라이드(LABRASOL®Gattefosse), 카프릴산/카프르산 PEG-4 글리세라이드(Labrafac®Hydro, Gattefosse), 및 카프릴산/카프르산 PEG-6 글리세라이드 (SOFTIGEN, Huls)를 포함한다. 올레일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 올레일 PEG-6 글리세라이드(Labrafil M1944 CS, Gattefosee)를 포함한다. 라우로일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 라우로일 PEG-32 글리세라이드(GELUCIRE®ELUCIRE 44/14, Gattefosse)를 포함한다. 스테아로일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 스테아로일 PEG-32 글리세라이드 (Gelucrire 50/13, Gelucire 53/10, Gattefosse)를 포함한다. PEG 캐스터 오일은 PEG-3 캐스터 오일(Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9, 및 16 캐스터 오일(ACCONON CA 시리즈, ABITEC), PEG-20 캐스터 오일(Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 캐스터 오일(Emulgante EL23), PEG-30 캐스터 오일(Incrocas 30, Croda), PEG-35 캐스터 오일(Incrocas-35, Croda), PEG-38 캐스터 오일(Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 캐스터 오일(Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 캐스터 오일(Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 캐스터 오일(EUMULGIN®PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 캐스터 오일(Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 캐스터 오일, PEG-200 캐스터 오일 (EUMULGIN®PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 수소화 캐스터 오일 (Cremophor WO7, BASF), PEG-10 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 수소화 캐스터 오일(Simulsol®1292, Seppic), PEG-30 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 수소화 캐스터 오일(Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 수소화 캐스터 오일(Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 수소화 캐스터 오일(Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-80, Nikko), 및 PEG-100 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-100, Nikko)을 포함한다. 추가의 폴리에틸렌 글리콜-오일 에스테르교환반응 생성물은, 예를 들면, 스테아로일 PEG 글리세라이드(GELUCIRE®50/13, Gattefosse)를 포함한다. 본 발명의 제형에서 유용한 폴리글리콜화 글리세라이드는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 헥산산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 올레산, 엘라이드산, 에이코센산, 에루크산 또는 네르본산의 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 모노에스테르, 디에스테르, 및/또는 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 폴리글리콜화 글리세라이드의 폴리글리콜 모이어티는 다분산일 수 있다; 즉, 이들은 다양한 분자량을 가질 수 있다.
“TPGS 화합물”은 링커(예컨대, 디카르복시산 또는 트리카르복시산)를 통하여, 1 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티에 결합한(예컨대, 에스테르, 아미드 또는 티오에스테르 결합에 의해), 1 또는 그 이상의 비타민 E 모이어티(예컨대, 토코페롤, 토코모노에놀, 토코디에놀, 또는 토코트리에놀)를 포함하는 화합물의 또는 이러한 화합물의 혼합물을 의미한다. 상기 비타민 E 모이어티는 자연적으로 생성된 또는 합성된 형태일 수 있으며, 예컨대, α, β, γ 및 δ 아이소폼 및 토코페롤, 토코모노에놀, 토코디에놀, 및 토코트리에놀의 모든 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 링커는 예를 들면, 디카르복실산(예컨대, 숙신산, 세바스산, 도데칸디오산, 수베르산, 또는 아젤라인산, 시트라콘산, 메틸시트라콘산, 이타콘산, 말레산, 글루타르산, 글루타콘산, 푸마르산 및 프탈산)을 포함한다. 예시적인 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르는 TPGS, 토코페롤 세바케이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 도데카노디오에이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 수베레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 아젤레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 메틸시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 이타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 말레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 및 토코페롤 프탈레이트 폴리에틸렌 글리콜이다. TPGS 화합물의 각 PEG 모이어티는 어떠한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 유도체일 수 있으며, 분자량 200-6000 kDa (예컨대, 400-4000 kDa, 500-2000 kDa, 750-1500 kDa, 800-1200 kDa, 900-1100 kDa, 또는 약 1000 kDa)을 가질 수 있다. 상기 PEG 모이어티는 다분산될 수 있으며; 즉, 이들은 다양한 분자량을 가질 수 잇다. PEG 유도체는 예컨대, 메틸화 PEG, 프로필렌 글리콜, PEG-NHS, PEG-알데하이드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, PEG-OMe 및 기타 에스테르, 가지쇄(branched) PEGs, 및 PEG 코폴리머(예컨대, PEG-b-PPG-b-PEG-1100, PEG-PPG-PEG-1900, PPG-PEG-MBE-1700, 및 PPG-PEG-PPG-2000)를 포함한다. 본 발명에서 TPGS 화합물의 소스(source)로 알려진 어떤 것도 사용할 수 있다. 예시적인 TPGS 화합물로는 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(TPGS-1000)가 있으며, 이는 분자량 1000 kDa인 PEG 모이어티를 가진다. 식품 등급의 TPGS-1000를 사용할 수 있으며, 예컨대, Eastman Vitamin E TPGS®(Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)가 있다. 이러한 TPGS는 자연계에 존재하는 비타민 E의 수용성 형태이며, 결절형 D-α-토코페릴 산 숙시네이트와 폴리에틸렌 글리콜 1000 (PEG 1000) 의 에스테르화반응에 의해 만들어지며, 260-300 mg/g 전체 토코페롤을 포함한다. 또 다른 TPGS 화합물로서 Water Soluble Natural Vitamin E (ZMC-USA, The Woodlands, Texas)가 있다. TPGS 제조방법은 미국등록특허 제2,680,749호 및 제3,102,078호 및 미국공개특허 제2007/0184117호 및 제2007/0141203호에 개시되어 있고, 본 명세서에 참조로서 삽입된다. TPGS 화합물은 또한 1 또는 그 이상의 원자, 메틸렌 (CH2)n 유닛, 또는 기능기의 치환, 첨가 또는 제거에 의해 생성된 TPGS와 화학적 조성이 다른, TPGS 유사체(analogs)를 포함한다. 상기 TPGS 유사체는 또한 크로마놀 유도체 (예컨대, 6-크로마놀 PEG-1000 숙시네이트 및 6-크로마놀 PEG-400 숙시네이트), 스테로이드 유도체 (예컨대, 콜레스테릴 PEG-1000 숙시네이트, 콜산 PEG-1000, 디하이드로 콜산 PEG-1000, 리소-콜산 PEG-1000, 우르소데옥시콜산 PEG-1000, 케노디옥시콜산 PEG-1000), 및 기타 (예컨대, 인도메타신 PEG-1000, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1000, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1100-OMe, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1500, 크로몬-2-카르복시산 PEG-2000, 나프로센 PEG-1000, 프로베네시드 PEG-1000, 7-카르복시메톡시-4-메틸-쿠마린 PEG-1000, 5-(4-클로로페닐)-2-푸로산 PEG-1000, 프로베네시드 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트, 리소콜레산 PEG-1000, 및 크로몬-3-카르복시산 PEG-1000, 7-하이드록시-쿠마리닐-4-아세트산 PEG-1000)를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “염(salt)"은 약제학적 산업에서 통상적으로 사용되는 무독성 산 부가염, 금속염, 또는 금속 착화합물과 같은 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 산 부가염의 예는 유기산(아세트산, 락트산, 팔모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플로오아세트산 염) 및 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산)을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 특히 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 소듐, 리튬, 포타숨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다.
“연질캡슐(soft capsule)”은 약물, 첨가제(들) 및 선택적으로 부형제의 액상 페이로드를 담지하는 단일 콘테이너로 되도록 성형된 캡슐을 의미한다.
“대상(subject)”이란, 동물, 예를 들면, 사람을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “치료(treating)"란 예방 및/또는 치료 목적으로 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. “질환을 예방한다”라는 것은, 아직 아프지는 않지만 특정한 질환에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험에 있는 대상의 예비 치료를 지칭한다. “질환을 치료한다” 또는“치료학적 치료”를 위한 용도란, 대상체의 상태를 개선시키거나 안정시키기 위해 이미 질환을 겪는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 특허 청구범위 및 양태에서, 치료는 대상에게 치료 또는 예방 목적으로 투여하는 것이다.
본 명세서에서 “단위 제형(unit dosage form)”이란, 정제, 캐플릿제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 또는 사셰제와 같은 단일한(unitary) 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 소정량의 약물을 함유한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명, 도면 및 청구항에 의해 명확하게 나타난다.
본 발명은 세페핌(cefepime), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다. 상기 첨가제는 아실 크리니틴, 선택적으로 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)을 포함한다. 상기 첨가제는 상기 세페핌의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는데 충분한 양으로서 존재한다. 세페핌은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대하여 광범위한 스펙트럼 활성을 가지는 β-락탐 항생제이다.
Figure pct00002
: 세페핌(cefepime)
본 발명의 제형(formulations)은 세페핌의 경구 생체이용률을 향상시키는데 이용될 수 있다.
제형(Formulation)
본 발명은 아실 카르니틴을 포함하는 첨가제(additives)를 가지는 제형인 것을 특징으로 한다. 이러한 첨가제는 세페핌 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 생체이용률을 증가시킨다. 상기 제형은 아실 카르니틴, 선택적으로 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)과의 조합을 포함한다.
TPGS 화합물
토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(토코페릴 PEG-1000 숙시네이트) 및 관련 TPGS 화합물은 본 발명의 경구용 제형에 사용될 수 있다. 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00003
상기 화학식에서 n은 정수이다.
관련 TPGS 화합물은 서로 다른 이산(diacid) 링커, 서로 다른 길이의 폴리에틸렌 글리콜 말단(tails), 및 서로 다른 토코페롤, 토코모노에놀, 토코디에놀 및 토코트리에놀의 아이소폼(예컨대, α, β, γ 또는 δ)을 이용하여 형성된 첨가제를 포함한다. 상기 아이소폼은 α-토코페롤, α-토코모노에놀, α-토코디에놀, α-토코트리에놀, β-토코페롤, β-토코모노에놀, β-토코디에놀, β-토코트리에놀, γ-토코페롤, γ-토코모노에놀, γ-토코디에놀, γ-토코트리에놀, δ-토코페롤, δ-토코모노에놀, δ-토코디에놀, δ-토코트리에놀, 및 이들의 입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 적합한 비타민 E 화합물은 또한 데스메틸-토코페롤, 데스메틸-토코모노에놀, 데스메틸-토코디에놀, 데스메틸-토코트리에놀, 및 이들의 입체 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 입체화학이 특정되지 않은 1 또는 그 이상의 키랄 원자를 포함하는 화합물인 경우, 화합물의 각 입체이성질체는 개별적으로 각 입체이성질체의 구조가 명쾌하게 나타난 것으로 이해된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 비타민 E 화합물은 자연적으로 생성된 비타민 E의 d-입체이성질체이다.
본 발명에서 비타민 E 모이어티는 자연적으로 생성되거나 합성될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 식품 소스로부터의 추출물과 같은 자연적으로 생성된 비타민 E를 포함하며, 예컨대, α-토코페롤, α-토코트리에놀, β-토코페롤, β-토코트리에놀, γ-토코페롤, γ-토코트리에놀, γ-토코페롤, 및 γ-토코트리에놀을 포함하며 이들은 시리얼(fortified cereals), 녹색 채소류, 견과류, 씨앗류, 및 식물성 오일 등에서 얻을 수 있다. 자연물로부터의 비타민 E를 추출하는 방법은 예컨대, 미국등록특허 제6,743,450호; 제6,838,104호; 제7,161,055호; 및 제7,544,822호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
TGPS 화합물은 합성 비타민 E 모이어티를 포함한다. α-토코페롤을 합성하는 방법은 트리메틸하이드로퀴논(TMHQ) 과 이소-피톨(3,7,11,15-테트라메틸헥사데크-1-엔-3-올)을 촉매제와 함께 축합반응시키는 것이다. 다른 토코페롤, 토코모노에놀, 토코디에놀 및 토코트리에놀 아이소폼 및 이들의 유도체가 이와 유사한 방법을 이용해 적절한 전구체로부터 합성될 수 있다는 것은 당업계에 공지된 사실일 것이다. 예컨대, 출발 화합물이 TMHQ 및 3,7,11,15-테트라메틸헥사데크-2-엔-1-올일 수 있다. 상대적으로 가벼운(mild) 조건 하에서, 이소피톨과 반응시켜 비타민 E를 생성하는 다른 방법은 Wehrli et al., J. Org. Chem. 36:2910 (1971)에 개시되어 있다. 비타민 E의 불포화 곁사슬을 합성하는 방법은 미국등록특허 제4,168,271호에 개시되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 비타민 E의 곁사슬을 합성하는 다른 방법은 Stalla-Bourdillon, Ind. Chim. Belg. 35, 13 (1970)에 개시되어 있다. 토코페롤을 합성하는 다른 방법은 미국등록특허 제5,523,420호 및 제6,005,122호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 토코트리에놀을 합성하는 방법은 미국등록특허 제7,038,067호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
TGPS 화합물은 서로 다른 링커, 예컨대 디카르복시산 (예를 들면, 숙신산, 세바스산, 도데칸디오산, 수베르산, 또는 아젤라인산, 시트라콘산, 메틸시트라콘산, 이타콘산, 말레산, 글루타르산, 글루타콘산, 푸마르산 및 프탈산세바산)을 포함한다. 토코페롤 폴레에틸렌 글리콜 디에스테르는 예컨대, TPGS, 토코페롤 세바케이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 도데카노디오에이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 수베레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 아젤레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 메틸시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 이타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 말에이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 및 토코페롤 프탈레이트 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
TPGS 화합물의 각 PEG 모이어티는 어떠한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 유도체일 수 있으며, 분자량 200-6000 kDa (예컨대, 400-4000 kDa, 500-2000 kDa, 750-1500 kDa, 800-1200 kDa, 900-1100 kDa, 또는 약 1000 kDa)을 가질 수 있다. PEG 유도체는 예컨대, 메틸화 PEG, 프로필렌 글리콜(PPG), PEG-NHS, PEG-알데하이드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, PEG-OMe 및 기타 에스테르, 가지쇄(branched) PEGs, 및 PEG 코폴리머(예컨대, PEG-b-PPG-b-PEG-1100, PEG-PPG-PEG-1900, PPG-PEG-MBE-1700, 및 PPG-PEG-PPG-2000)를 포함한다.
본 발명에서는 TPGS 화합물의 소스(source)로 알려진 어떤 것도 사용할 수 있다. TPGS는 일반적으로 16 또는 약 16 - 18 또는 약 18의 HLB 값을 가진다. TPGS 화합물은 예컨대, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(“TPGS 1000”로서 언급됨)가 있으며, 이는 분자량 1000 kDa의 PEG 모이어티를 가진다. 식품 등급의 TPGS 1000 을 사용할 수 있으며, 예컨대, Eastman Vitamin E TPGS®(Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)를 사용할 수 있다. 이러한 TPGS는 자연적 소스의 비타민 E로서 수용성이고, 이는 결정성 D-α-토코페릴 산 숙시네이트와 폴리에틸렌 글리콜 1000 (PEG 1000)의 에스테르화반응에 의해 제조되며, 260 - 300 mg/g 의 총 토코페롤을 함유한다. 다른 TPGS 화합물로는 Water Soluble Natural Vitamin E (ZMC-USA, The Woodlands, Texas)가 있다. TPGS의 제조방법은 미국등록특허 제2,680,749호 및 제3,102,078호, 및 미국공개특허 제2007/0184117호 및 제2007/0141203호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
TPGS 유사체는 또한 크로마놀 유도체 (예컨대, 6-크로마놀 PEG-1000 숙시네이트 및 6-크로마놀 PEG-400 숙시네이트), 스테로이드 유도체 (예컨대, 콜레스테릴 PEG-1000 숙시네이트, 콜산 PEG-1000, 디하이드로 콜산 PEG-1000, 리소-콜산 PEG-1000, 우르소데옥시콜산 PEG-1000, 케노디옥시콜산 PEG-1000), 및 기타 (예컨대, 인도메타신 PEG-1000, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1000, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1100-OMe, 크로몬-2-카르복시산 PEG-1500, 크로몬-2-카르복시산 PEG-2000, 나프로센 PEG-1000, 프로베네시드 PEG-1000, 7-카르복시메톡시-4-메틸-쿠마린 PEG-1000, 5-(4-클로로페닐)-2-푸로산 PEG-1000, 프로베네시드 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트, 리소콜레산 PEG-1000, 및 크로몬-3-카르복시산 PEG-1000, 7-하이드록시-쿠마리닐-4-아세트산 PEG-1000)를 포함한다.
알킬 사카라이드
본 발명의 경구용 제형에서 알킬 사카라이드가 사용될 수 있다, 알킬 사카라이드는 소수성 알킬 그룹(예컨대, 일반적으로 9 내지 24개의 탄소원자 길이)을 가지는 당 에테르이다. 알킬 사카라이드는 알킬 글리코사이드 및 알킬 글루코사이드를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 세페핌은 C8 -14 알킬 에테르 당과 제형화된다. 본 발명의 경구용 제형에 사용될 수 있는 알킬 글리코사이드는, 특별한 제한은 없으며, α 또는 β-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드, C8-14 알킬(e.g., 올틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르 알킬 티오말토사이드, 예컨대 헵틸-, 옥틸-, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토사이드; 알킬 티오글루코사이드, 예컨대 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 -α 또는 β-D-글루코피라노사이드; 알킬 티오수크로스; 및 알킬 말토트리오사이드를 포함한다. 예를 들면, 에치노칸딘(echinocandin)류 화합물은 옥실 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 또는 테트라데실 말토사이드와 함께 제형화될 수 있다. 알킬 글루코사이드는 특별한 제한은 없으며, 도데실 글루코사이드 또는 데실 글루코사이드와 같은 C8-14 알킬 (예컨대, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르 글루코사이드를 포함한다.
에스테르 사카라이드
본 발명의 경구용 제형에서 에스테르 사카라이드가 사용될 수 있다. 에스테르 사카라이드는 소수성 알킬 그룹(예컨대, 일반적으로 9 내지 24개의 탄소원자 길이)을 가지는 당 에스테르이다. 에스테르 사카라이드는 에스테르 글리코사이드 및 에스테르 글루코사이드를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 세페핌은 C8-14 알킬 에스테르 당과 제형화된다. 본 발명의 경구용 제형에서 사용될 수 있는 에스테르 글리코사이드는 특별한 제한은 없으며, 예컨대 C8-14 알킬 (예를 들면, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실) 에스테르 α 또는 β-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드를 포함한다. 예컨대, 에치노칸딘(echinocandin)류 화합물이 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트 또는 수크로스 모노-테트라데카노에이트와 제형화될 수 있다. 본 발명의 경구용 제형에서 사용될 수 있는 에스테르 글루코사이드는 특별한 제한은 없으며, 예컨대 글루코스 도데카노에이트 또는 글루코스데카노에이트와 같은 C8-14 알킬(예를 들면, 틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실) 에스테르 글루코사이드를 포함한다.
카르복시산 및 이들의 염
본 발명의 경구용 제형에서는 카르복시산이 사용될 수 있다. 바람직한 카르복시산은 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 젖산, 말산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 살리실산, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜
본 발명의 경구용 제형에서는 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG2 내지 PEG 5000 (예컨대, PEG 200, PEG 400, PEG 800, PEG 1,200), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
폴리소르베이트 계면활성제
본 발명의 경구용 제형에서는 폴리소르베이트 계면활성제가 사용될 수 있다. 폴리소르베이트 계면활성제는 지방산으로 에스테르화된 페길레이티드 소르비탄(pegylated sorbitan)으로부터 유래된 유성 액체이다. 폴리소르베이트의 일반적인 브랜드 명으로는 Alkest, Canarcel 및 Tween이 있다. 폴리소르베이트 계며활성제는 특별한 제한은 없지만, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 (TWEEN 21), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트 (TWEEN 40), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트 (TWEEN 60); 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트 (TWEEN 80).
맛-차폐된 제형
맛-차폐된 제형은 매트릭스(예: 유기 매트릭스 또는 무기 매트릭스) 상에 첨가제 및 세페핌(cefepime), 또는 이의 약제학적으로 허용된 염을 흡착시켜 상기 액체 첨가제 및 세페핌, 또는 이의 약제학적으로 허용된 염을 함유하는 고체 복합체를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 맛-차폐된 제형에서 사용될 수 있는 예시되는 유기 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 무정형 셀룰로스, 전분, 폴리우레탄, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴레이트, 만니톨, Avicel PH101, 및 Avicel PH102를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 맛-차폐된 제형에서 사용될 수 있는 예시되는 무기 매트릭스는 실리카(예: Aerosil, Aeroperl, 무정형 실리카, 콜로이드성 실리카), 실리케이트(예: Neusilin, 헥트로라이트), 카보네이트(예: 탄산마그네슘), 및 금속 산화물(예: 산화마그네슘)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
예를 들면, 맛-차폐된 제형은 상기 첨가제 및 세페핌, 또는 이의 약제학적으로 허용된 염을 다공성 실리케이트 상에 흡착시킴으로써 제조될 수 있다(참조: PCT 공보 WO 00/38655). 상기 다공성 실리케이트는 스멕타이트형 팽윤 점토(예: 벤토나이트, 비검(veegum), 라포나이트), 수화 규산알루미늄 또는 알칼리 토금속 실리케이트(예를 들면, 특히 Neusilin, 헥트로라이트), 또는 다공성 실리카 겔(예: Syloid, Porasil, Lichrosorp)일 수 있다. 전형적인 맛-차폐된 제형에서, 상기 첨가제 및 세페핌, 또는 이의 약제학적으로 허용된 염은 규산나트륨, 규산칼륨, 규산마그네슘, 규산칼슘(예를 들면, Hubersorp과 같은 합성 규산칼슘 포함), 규산아연, 규산알루미늄, 나트륨 알루미노실리케이트(예: Zeolex), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 알루미늄 메타실리케이트, Neusilin UFL2(타입 1-A), Neusilin(SG2), Neusilin (F1), 및 Neusilin (US2), 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 실리케이트 상에 흡착된다.
상기 맛-차폐된 제형은 수중 재구성 가능한 분말을 형성하도록 설계될 수 있다. 상기 첨가제 및 세페핌, 또는 이의 약제학적으로 허용된 염의 상기 매트릭스로의 혼입은 상기 대상체의 미뢰와의 접촉을 최소화하여 상기 제형의 맛을 하나 이상의 추가의 방향제(예: 레몬, 멘톨, 인공 과일 향 등) 및 감미제(예: 당, 당 알콜, 아스파르탐 등)로 조절할 수 있게 한다.
상기 맛-차폐된 제형은 수중 재구성 가능한 분말을 형성하도록 설계될 수 있다. 상기 신중하게 선택된 첨가제의 혼입은 상기 제형의 맛을 하나 이상의 추가의 방향제(예: 레몬, 멘톨, 인공 과일 향 등) 및 감미제(예: 당, 당 알콜, 아스파르탐 등)로 조절할 수 있게 한다.
미립자(particulate) 제형
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 약 1 마이크론 내지 50 마이크론의 유효 입자 크기를 가지는 약물 입자(예: 세페핌의 입자, 또는 이의 염)를 포함할 수 있다. 본 발명의 선택적인 접근법에 따르면, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 약 1 마이크론 이하의 유효 입자 크기를 가지는 약물 입자(즉, 나노미립자 제형)를 포함할 수 있다.
약물 입자는 바람직한 입자 크기를 달성하기 위하여 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이용 가능한 방법들은 예컨대, 밀링, 균질화(homogenization), 초임계 유체 균열(supercritical fluid fracture) 또는 침강(precipitation) 기술을 포함한다. 예시적인 방법들은 U.S. 특허 번호 4,540,602; 5,145,684; 5,518,187; 5,718,388; 5,862,999; 5,665,331; 5,662,883; 5,560,932; 5,543,133; 5,534,270; 및 5,510,118; 5,470,583에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명의 일 접근법에 따르면, 상기 약물, 또는 이의 염은 마이크론 또는 1 마이크론 미만(submicron)의 입자를 얻기 위해서 밀링된다. 상기 밀링 공정은 건조 공정, 예컨대 건조(dry) 롤러 밀링 공정 또는 습윤(wet) 공정, 즉 습윤-그라인딩(grinding)이 될 수 있다. 습윤-그라인딩 과정은 U.S. 특허 번호 4,540,602, 5,145,684, 6,976,647 및 EP 특허 공개 번호 EP498,482에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 따라서, 상기 습윤 그라인딩 과정은 상기 문헌들에 기재된 바와 같이 액체 분산 매질(liquid dispersion medium) 및 분산제 또는 습윤제(dispersing or wetting agents)와 함께 실시될 수 있다. 유용한 액체 분산 매질은 알려진 유기 약제학적 부형제(참조: U.S. 특허 번호 4,540,602 및 5,145,684)로부터 선택된 다른 액체 중 사프플라워 오일, 에탄올, n-부탄올, 헥산, 또는 글리콜을 포함하며, 상기 제형에서 상기 약물의 전체 중량을 기준으로 2.0-70%, 3%-50%, 또는 5-25% 중량의 양으로 존재할 수 있다.
약물 입자는 또한 본 명세서에 참조로서 삽입된 U.S. 특허 번호 5,560,932 및 5,665,331에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 습윤제 또는 분산제의 존재 하에서 균일핵형성(homogeneous nucleation) 및 침강법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 (1) 적합한 액체 매질에 약물을 분산시키는 단계; (2) 상기 단계 (1)의 혼합물을 최소 하나의 분산제 또는 습윤제를 포함하는 혼합물에 첨가하여 적절한 온도에서 상기 약물을 용해하는 단계; 및 (3) 적절한 반용매(anti-solvent)를 이용하여 상기 단계 (2)의 결과물로부터 제형을 침전시키는 단계를 포함할 수 있다. 이어, 상기 방법은 형성된 어떠한 염도 종래의 방법인 투석 또는 여과 및 농축으로 제거 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물 입자는 본질적으로 순수한 형태로 존재하며, 적합한 액체 분산 매질에서 분산된다. 본 발명의 이러한 접근법에 따르면, 상기 약물 입자는 결과물로서 상기 혼합물 내에서 분리된 상(phase)으로 존재한다. 이용 가능한 분산제, 습윤제, 용매, 및 반-용매는 실험적으로 결정될 수 있다.
약물 입자는 또한 고압 균질화(high pressure homogenization) (참조: U.S. 특허 번호 5,510,118)에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 이러한 접근법에 따르면, 약물 입자는 액체 분산 매질에 분산되며, 균질화를 반복하여 바람직한 유효 평균 입자 크기로 상기 약물 입자의 크기를 감소시킨다. 상기 약물 입자는 적어도 하나 이상의 분산제 또는 습윤제의 존재 하에서 크기를 감소시킬 수 있다. 선택적으로, 상기 약물 입자는 아트리션(attrition) 전 또는 후에 하나 또는 그 이상의 분산제 또는 습윤제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 물질들은 상기 크기 감소(reduction) 과정의 전, 중, 또는 후에 상기 약물/분산제 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 가공되지 않은 약물은 예비혼합물(premix) (즉, 약 0.1-60% w/w 약물, 및 약 20-60% w/w 분산제 또는 습윤제)을 형성하는데 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가될 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 상기 분산제는 본 발명의 첨가제 (예: 폴리글리콜화된(polyglycolized) 글리세라이드(예: Labrasol®), TPGS 화합물(예: 토코페릴(tocopheryl)-PEG-1000-숙시네이트(succinate), TPGS), 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 카르니틴 에스테르, 또는 이의 혼합물)이다. 상기 예비혼합물 현탁액의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 약 1000 센티포이즈(centipoise)이하가 바람직하다. 그 다음, 상기 예비혼합물은 마이크로 플루다이저(microfluidizer)로 이동 되고, 처음에는 낮은 압력에서 그 후에는 최대 용량(즉, 3,000 내지 30,000 psi)에서 상기 바람직한 입자 크기로 감소될 때까지 연속적으로 순환될 수 있다. 상기 결과로 약물 입자의 분산물은 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
상기 약물 입자는 예를 들어, 상기 약물 입자의 표면에 흡착되는, 하나 또는 그 이상의 습윤제 및/또는 분산제들을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 약물 입자는 크기 감소 전, 중, 또는 후에 습윤제 및/또는 분산제와 접촉될 수 있다. 일반적으로, 습윤제 및/또는 분산제는 두 개의 범주로 분류된다: 비이온성 시약 및 이온성 시약. 가장 일반적인 비이온성 시약은 바인더, 필러, 계면활성제 및 습윤제로 알려진 분류에 포함되는 부형제(excipients)이다. 비이온성 표면 안정제의 제한된 예들은 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘, 플라스돈, 폴리비닐 알코올, 플루로닉, 트윈 및 폴리에틸렌 클리콜(PEGs)이다. 이온성 시약들은 장쇄 설폰산 염(예, 소디윰 라우릴 설페이트 및 디옥틸 소듐 설포숙시네이트) 또는 지방산 염과 같이, 제형에서 전하를 가지도록 이온 결합을 가지는 일반적인 유기 분자이다.
특정 구현예에 따르면, 상기 습윤제 또는 분산제는 본 발명의 첨가제(예: 폴리글리콜화된(polyglycolized) 글리세라이드(예: Labrasol®), TPGS 화합물(예: 토코페릴(tocopheryl)-PEG-1000-숙시네이트(succinate), TPGS), 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 카르니틴 에스테르, 또는 이의 혼합물)를 포함한다.
경구 투여용 제형의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)]에서 발견된다. 경구 투여용 제형(예: 정제, 필제, 캐플릿제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 사셰제, 및 액체 투여형)은, 예를 들면, 요구되는 기타 첨가제 및/또는 부형제와 함께 상술한 첨가제들 중의 임의의 하나 또는 배합물을 함유할 수 있다. 액체 충전된 캡슐제는 본 명세서에 기재된 첨가제들 중의 임의의 것을 포함할 수 있다. 상기 캡슐제는, 예를 들면, 10 내지 약 1,000 mg의 세페핌, 또는 이의 염을 함유할 것이다. 액체-충전된 캡슐은, 예를 들면, 캡슐 내부의 세페핌의 농도 및 상기 제형에 사용되는 첨가제들에 따라 세페핌, 또는 이의 염의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 제형은 예를 들어, 주위(ambient) 온도에서 고체이나 생리적(physiological) 온도에서는 액체인, 반-고형(semi-solid) 제형일 수 있다. 반-고형 제형은 예를 들어, 상기 제형에 고 분자량의 PEG(즉, 600 Da 보다는 크거나, 바람직하게는 1,500 Da)를 충분한 양으로 포함시키거나, 본 발명의 액체-충전된 캡슐에 존재하는 소수성 액체(non-aqueous liquid) (예컨대, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리돈, 또는 글리세롤)의 양을 변화시키거나, 또는 상기 제형된 캡슐에 겔 형성제(gelling agent)의 양을 변화시키거나 주위 온도에서 반-고형인 계면활성제를 이용함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 37℃ 이상의 녹는점을 가지는 계면활성제를 포함시킴으로써, 반-고형 제형을 제조할 수 있다. 반-고형 제형은 예를 들어, 다양한 양의 소수성 액체(non-aqueous liquid) (예컨대, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리돈, 또는 글리세롤)를 포함하는 상기 제형을 수크로스 매트릭스로 혼입시켜 제조될 수 있다. 선택적으로, 반-고형 제형은 다양한 양의 소수성 액체(non-aqueous liquid) (예컨대, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리돈, 또는 글리세롤)를 포함하는 상기 제형 또는 <10% w/w의 수용액을 포함하는 제형을 목적하는 상기 세페핌 제형에 혼입시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 반-고형 제형은 37℃ 이상의 녹는점을 가지는 계면활성제 또는 폴리글리콜화된 글리세라이드를 포함시킴과 함께 상기 TPGS를 이의 녹는점까지 승온시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 반-고형 제형은 상기 제형에 소수성(nonaqueous) 부형제를 포함시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 제형은 다수의 첨가제(예를 들면, 2개 또는 3개의 배합물)를 포함하여 경구 생체이용률의 증진 뿐만 아니라 상기 제형 중의 첨가제의 중량%의 감소를 달성하면서 약물 하중을 높힐 수 있다. 따라서, (i) 카르니틴의 아실 에스테르 및 (ii) 카르복실산, 또는 이의 염, 및/또는 (iii) 알코올, 또는 (iv) 폴리글리콜화된(ployglycolized) 글리세라이드의 배합물은 보다 긴 시간 윈도우에 걸쳐서 상기 세페핌, 또는 이의 약제학적으로 허용된 염의 경구 흡수성을 증가시키고/시키거나 상기 제형에 요구되는 첨가제의 전체 총량%를 감소시키기 위해 상승적으로 작용할 수 있다.
본 발명의 일 접근법에 따르면, 많은 양의 첫 번째 첨가제는 첫 번째 층을 형성하기 위해서 즉시 운반되고, 이어 이중층의 고체 단위 투여 형의 내부 코어 또는 두 번째 층으로부터 두 번째 첨가제가 즉각적으로 방출된다. 이러한 전달 시스템(delivery systems)은 (예컨대, 내부 코어가 반-고형, 액체 또는 겔인) 안정한 정제를 위해 내부 코어의 성분들이 물리적으로 이상적인 형태에 있지 않는 정제화된(tableted) 제형에 특히 유용하다.
치료요법
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형(unit dosage forms)을 이용하여 치료될 수 있는 세균 감염은 폐렴(pneumonia), 상기도 및 하기도 감염(upper and lower respiratory tract infection), 비복합성 피부 및 피부 조직 감염(uncomplicated skin and skin structure infection), 복합성 피부 및 피부 조직 감염(complicated skin and skin structure infection), 연조직 감염(soft tissue infection), 골 및 관절 감염(bone and joint infection), 병원-획득 폐 감염(hospital-acquired lung infection), 급성 세균성 중이염(acute bacterial otitis media), 세균성 폐렴(bacterial pneumonia), 복합 감염(complicated infection), 비복합 감염(noncomplicated infection), 신우신염(pyelonephritis), 비복합 복강 내 감염(uncomplicated intra-abdominal infection), 복합 복강 내 감염(complicated intra-abdominal infection), 심재성 농양(deep-seated abcess), 세균성 패혈증(bacterial sepsis), 중추신경계 감염(central nervous system infection), 세균혈증(bacteremia), 상처 감염(wound infection), 복막염(peritonitis), 뇌수막염(meningitis), 화상 후 감염(infections after burn), 비복합 및 복합 요로 감염(uncomplicated and complicated urinary tract infection), 소화기 감염(gastro-intestinal tract infection), 골반 내 감염(pelvic inflammatory disease), 심내막염(endocarditis), 호중구 감소성 발열(febrile neutropenia), 및 혈관 내 감염(intravascular infection)(예: 정맥 내 투여된 경우)을 포함한다.
세페핌은 지정된 미생물의 민감한 균주들에 의해 야기되는 다음의 감염증의 치료에 바람직하다: 동시에 발생하는 세균혈증과 관련된 경우를 포함하여, 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 또는 엔테로박터 종(Enterobacter species)에 의해 야기되는 폐렴(중등도에서 중증); 호중구 감소성 발열 대상체(febrile neutropenic subjects)의 실험적 치료(empiric treatment); 감염이 중증인 경우로, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 또는 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 또는 감염이 경도에서 중등도인 경우로, 에스케리키아 콜라이, 크렙시엘라 뉴모니애, 또는 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에 의해 야기되는 비복합 및 복합 요로 감염(신우신염 포함), 그리고 이러한 미생물로 동시 발생하는 세균혈증을 포함한다; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린(methicillin)-민감 균주 만) 또는 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에 의해 야기되는 비복합 피부 및 피부 조직 감염; 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 크렙시엘라 그라눌로마티스(Klebsiella granulomatis), 또는 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum)에 의해 야기되는 성병(venereal disease); 에스케리키아 콜라이, 비리단스 그룹 스크렙토코커스(viridans group streptococci), 슈도모나스 에루지노사, 크렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터(Enterobacter), 박테로이데즈 프라질리스(Bacteroides fragilis), 또는 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp) (즉, 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), M.아프리카넘(M.africanum) M.아그리(M. agri), M.아이키엔세(M. aichiense), M.알베이(M. alvei), M.아시아티컴(M.asiaticum), M.아우럼(M,aurum), M.아우스트로아프리카넘(M. austroafricanum), M.아비움(M. avium), M.보헤미쿰(M.bohemicum), M.보비스(M. bovis), M.브랜데리(M. branderi), M.브루매(M. brumae), M.세라텀(M.celatum), M.케로내(M. chelonae), M.키태(M. chitae), M.클로로페놀리쿰(M. chlorophenolicum), M.추부엔세(M.chubuense), M.컨풀루엔티스(M. confluentis), M.컨스피쿰(M. conspicuum), M.아쿠키(M. cookii), M.디에르호페리(M.diernhoferi), M.도리쿰(M. doricum), M.두발리(M. duvalii), M.엘레판티스(M. elephantis), M.팔락스(M.fallax), M.파르시노게네스(M. farcinogenes), M.플라베신스(M. flavescens), M.포르투이툼(M.fortuitum), M.프레데릭스베르겐스(M. frederiksbergense), M.가디움(M. gadium), M.가스트리(M.gastri), M.게나벤스(M. genavense), M.길붐(M. gilvum), M.구디(M. goodii), M.고르도내(M. gordonae), M.헤모필럼(M.haemophilum), M.하시아쿰(M. hassiacum), M.헤케스호르넨스(M. heckeshornense), M.헤이델베르겐스(M.heidelbergense), M.히베르니애(M. hiberniae), M.이뮤노게넘(M. immunogenum), M.인드라셀루라레(M.intracellulare), M.인터젝텀(M. interjectum), M.인터미디움(M. intermedium), M.칸사시(M. kansasii), M.코모센스(M.komossense), M.쿠비캐(M. kubicae), M.렌티플라붐(M. lentiflavum), M.레프래(M. leprae), M.레프래무리움(M.lepraemurium), M.루테움(M. luteum), M.마다가스카리엔스(M. madagascariense), M.마게리텐스(M.mageritense), M.말모엔스(M. malmoense), M.마리눔(M. marinum), M.미크로티(M. microti), M.모리오캔스(M.moriokaense), M.뮤코게니쿰(M. mucogenicum), M.뮤라레(M. murale), M.네오아우럼(M. neoaurum), M.논크로모게니쿰(M.nonchromogenicum), M.노보카스트렌스(M. novocastrense), M.오부엔스(M. obuense), M.파라포르투이텀(M.parafortuitum), M.파라투베르쿨로시스(M. paratuberculosis), M.페레그리넘(M. peregrinum), M.파지(M.phage), M.플레이(M. phlei), M.포르시넘(M. porcinum), M.포리페래(M. poriferae), M.풀베리스(M.pulveris), M.로데시애(M. rhodesiae), M.스크로풀라세움(M. scrofulaceum), M.세네갈렌스(M.senegalense), M.셉티쿰(M. septicum), M.시모이데이(M. shimoidei), M.시미애(M. simiae), M.스메그마티스(M.smegmatis), M.스파그니(M. sphagni), M.스즐가이(M. szulgai), M.테래(M.terrae), M.테르모레시스트비레(M.thermoresistibile), M.토카이엔스(M. tokaiense), M.트리플렉스(M.triplex), M.트리비알레(M.triviale), M.투베르쿨로시스(M.tuberculosis), M.투시애(M. tusciae), M.울세란스(M. ulcerans), M.바캐(M.vaccae), M.울린스키(M. wolinskyi) 또는 M.제노피(M. xenopi))에 의해 야기되는 복합 복강 내 감염(메트로니다졸과 조합하여 이용됨).
하기 실시예는 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 본원에서 청구된 방법 및 화합물이 어떻게 수행되고 제조되며 평가되는지에 대한 완전한 설명을 제공하기 위해 제시되며, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.
실시예 1: 액체 세페핌 제형
아래 액체 제형은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 이용될 수 있다.
액체 제형
제형 조성 농도( %w /w)
제형 1 팔미토일 DL 카르니틴 1.5
*세페핌. HCL 2.5
NaOAc, 0.1M, pH 5.2 96.0
총 100.0
제형 2 팔미토일 DL 카르니틴 1.5
*세페핌. HCL 2.5
물 96.0
총 100.0
제형 3 팔미토일 DL 카르니틴 1.5
*세페핌. HCL 2.5
구연산 나트륨(무수) 3.0
물 93.0
총 100.0
제형 4 팔미토일 DL 카르니틴 3.9
*세페핌. HCL 3.9
라브라졸 38.8
비타민 E TPGS, USP 2.3
NaOAc, 0.1M, pH 5.2 51.2
총 100
제형 5 팔미토일 DL 카르니틴 6.6
*세페핌. HCL 6.6
Tween 80 4.1
물 82.6
총 100
제형 6 팔미토일 DL 카르니틴 5.3
*세페핌. HCL 5.3
Tween 80 3.3
구연산 나트륨(무수) 19.9
물 66.2
총 100.0
제형 7 팔미토일 DL 카르니틴 6.1
*세페핌. HCL 6.1
Tween 80 3.8
구연산 나트륨(무수) 7.6
물 76.3
총 100
제형 8 팔미토일 DL 카르니틴 6.5
*세페핌. HCL 6.5
Tween 80 4.1
구연산 나트륨(무수) 1.4
물 81.5
총 100.0
제형 9 팔미토일 DL 카르니틴 6.5
*세페핌. HCL 6.5
Tween 80 4.1
구연산 나트륨(무수) 1.5
물 81.4
총 100.0
제형 10 팔미토일 DL 카르니틴 6.5
*세페핌. HCL 6.5
Tween 80 4.1
구연산 나트륨(무수) 1.2
물 81.6
총 100
제형 11 팔미토일 DL 카르니틴 15.7
*세페핌. HCL 5.2
구연산 나트륨(무수) 13.4
물 65.6
총 100
제형 12 팔미토일 DL 카르니틴 15.1
*세페핌. HCL 5.0
구연산 나트륨(무수) 16.7
물 63.1
총 100
제형 13 팔미토일 DL 카르니틴 6.7
*세페핌. HCL 3.4
Tween 80 4.2
구연산 나트륨(무수) 1.4
물 84.3
총 100.0
제형 14 팔미토일 DL 카르니틴 6.8
*세페핌. HCL 2.3
Tween 80 4.3
구연산 나트륨(무수) 1.4
물 85.2
총 100.0
제형 15 팔미토일 DL 카르니틴 17.3
*세페핌. HCL 5.8
Tween 80 3.6
구연산 나트륨(무수) 1.2
물 71.9
총 100
제형 16 팔미토일 DL 카르니틴 15.8
*세페핌. HCL 5.3
Tween 80 10.0
주석산 나트륨(2수화물) 3.1
물 65.8
총 100.0
제형 17 팔미토일 DL 카르니틴 15.8
*세페핌. HCL 5.3
Tween 80 10.0
구연산 나트륨(무수) 3.1
물 65.8
총 100.0
제형 18 팔미토일 DL 카르니틴 15.4
*세페핌. HCL 7.7
Tween 80 9.8
구연산 나트륨(무수) 3.0
물 64.1
총 100.0
제형 19 팔미토일 DL 카르니틴 15.8
*세페핌. HCL 5.3
Tween 80 10.0
젖산 나트륨 3.1
물 65.8
총 100.0
제형 20 팔미토일 DL 카르니틴 17.5
*세페핌. HCL 5.8
주석산 나트륨(2수화물) 3.6
물 73.0
총 100
제형 21 팔미토일 DL 카르니틴 16.6
*세페핌. HCL 5.5
Tween 80 5.2
주석산 나트륨(2수화물) 3.5
물 69.2
총 100.0
제형 22 팔미토일 DL 카르니틴 16.3
*세페핌. HCL 5.4
프로필렌 글리콜 6.8
주석산 나트륨(2수화물) 3.4
물 68.0
총 100.0
제형 23
 팔미토일 DL 카르니틴 16.9
*세페핌. HCL 5.6
글리세린 14.1
주석산 나트륨(2수화물) 3.5
물 59.9
총 100.0
제형 24 팔미토일 DL 카르니틴 17.5
*세페핌. HCL 5.8
Tween 40 10.9
주석산 나트륨(2수화물) 3.6
물 62.0
총 100
제형 25 팔미토일 DL 카르니틴 25.7
*세페핌. HCL 6.4
주석산 나트륨(2수화물) 3.5
물 64.3
총 100
제형 26 팔미토일 DL 카르니틴 25.7
*세페핌. HCL 6.4
글리세린 12.9
주석산 나트륨(2수화물) 3.5
물 51.4
총 100
제형 27 팔미토일 DL 카르니틴 30.0
*세페핌. HCL 7.5
주석산 나트륨(2수화물) 6.3
물 56.3
총 100
제형 28 팔미토일 DL 카르니틴 30.0
*세페핌. HCL 7.5
글리세린 12.5
주석산 나트륨(2수화물) 6.3
물 43.8
총 100
제형 29 팔미토일 DL 카르니틴 25.1
*세페핌. HCL 8.4
주석산 나트륨(2수화물) 3.8
물 62.7
총 100.0
제형 30
 팔미토일 DL 카르니틴 24.2
*세페핌. HCL 8.1
글리세린 10.1
주석산 나트륨(2수화물) 3.7
물 53.9
총 100.0
제형 31 팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
물 64.9
총 100.0
제형 32 팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
글리세린 11.5
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
물 53.4
총 100.0
제형 33 팔미토일 DL 카르니틴 22.8
*세페핌. HCL 7.6
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
염화 나트륨 0.3
물 64.7
총 100
제형 34 팔미토일 DL 카르니틴 22.8
*세페핌. HCL 7.6
글리세린 11.4
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
염화 나트륨 0.3
물 53.3
총 100.0
제형 35 팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
프로필렌 글리콜 400 19.1
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
물 45.8
총 100.0
제형 36 팔미토일 DL 카르니틴 22.1
*세페핌. HCL 7.4
글리세린 33.1
주석산 나트륨(2수화물) 4.4
물 33.1
총 100
제형 37 팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
라브라필 M 1944 CS 45.8
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
물 19.1
총 100.0
제형 38 팔미토일 DL 카르니틴 20.1
*세페핌. HCL 6.7
수크로오스(Dipac) 14.4
주석산 나트륨(2수화물) 4.0
물 54.7
총 100
제형 39 팔미토일 DL 카르니틴 21.2
*세페핌. HCL 7.1
수크로오스(Dipac) 7.1
주석산 나트륨(2수화물) 4.2
염화 나트륨 0.3
물 60.1
총 100.0
제형 40 팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
프로필렌 글리콜 19.1
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
물 45.8
총 100.0
제형 41 팔미토일 DL 카르니틴 21.3
*세페핌. HCL 7.1
프로필렌 글리콜 19.7
주석산 나트륨(2수화물) 4.7
물 47.2
총 100.0
제형 42 팔미토일 DL 카르니틴 19.9
*세페핌. HCL 6.6
주석산 나트륨(2수화물) 7.4
물 66.2
총 100
제형 43 팔미토일 DL 카르니틴 20.7
*세페핌. HCL 6.9
주석산 나트륨(2수화물) 10.3
물 55.9
총 100.0
제형 44 팔미토일 DL 카르니틴 20.6
*세페핌. HCL 6.9
프로필렌 글리콜 64.9
주석산 나트륨(2수화물) 7.6
총 100.0
제형 45 팔미토일 DL 카르니틴 20.1
*세페핌. HCL 6.7
프로필렌 글리콜 7.4
주석산 나트륨(2수화물) 7.4
염화 나트륨 0.3
물 58.0
총 100
제형 46 팔미토일 DL 카르니틴 20.9
*세페핌. HCL 7.0
프로필렌 글리콜 3.9
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
염화 나트륨 0.3
물 63.3
총 100.0
제형 47 팔미토일 DL 카르니틴 20.7
*세페핌. HCL 6.9
프로필렌 글리콜 7.7
주석산 나트륨(2수화물) 4.6
염화 나트륨 0.3
물 59.8
총 100.0
제형 48 팔미토일 DL 카르니틴 19.1
*세페핌. HCL 6.4
비타민 E TPGS 7.1
주석산 나트륨(2수화물) 4.3
Tween 80 2.8
물 60.3
총 100.0
제형 49 팔미토일 DL 카르니틴 20.5
*세페핌. HCL 6.8
수크로오스(Dipac) 6.8
프로필렌 글리콜 3.4
주석산 나트륨(2수화물) 4.1
염화 나트륨 0.3
물 58.0
총 100
제형 50 팔미토일 DL 카르니틴 18.7
*세페핌. HCL 6.2
프로필렌 글리콜 3.9
주석산 나트륨(2수화물) 4.7
염화 나트륨 0.4
물 66.2
총 100
제형 51 팔미토일 DL 카르니틴 18.0
*세페핌. HCL 6.0
수크로오스(Dipac) 7.5
주석산 나트륨(2수화물) 4.5
염화 나트륨 0.3
물 63.7
총 100.0
제형 52 팔미토일 DL 카르니틴 18.1
*세페핌. HCL 6.0
수크로오스(Dipac) 5.3
프로필렌 글리콜 3.8
주석산 나트륨(2수화물) 4.5
염화 나트륨 0.3
물 61.9
총 100
제형 53
 팔미토일 DL 카르니틴 19.5
*세페핌. HCL 6.5
염화 나트륨 0.7
물 73.2
총 100
제형 54 팔미토일 DL 카르니틴 19.2
*세페핌. HCL 6.4
주석산 나트륨(2수화물) 2.4
물 72.0
총 100.0
제형 55 팔미토일 DL 카르니틴 19.6
*세페핌. HCL 6.5
염화 나트륨 0.4
물 73.5
총 100
제형 56 팔미토일 DL 카르니틴 19.2
*세페핌. HCL 6.4
에탄올(200 proof) 12.0
주석산 나트륨(2수화물) 2.4
물 60.0
총 100.0
제형 57 팔미토일 DL 카르니틴 19.7
*세페핌. HCL 6.6
염산(36%) 8.2
물 65.6
총 100
제형 58 팔미토일 DL 카르니틴 19.7
*세페핌. HCL 6.6
에탄올(200 proof) 16.4
물 57.4
총 100
제형 59 팔미토일 DL 카르니틴 18.8
*세페핌. HCL 6.3
수크로오스(Dipac) 3.9
주석산 나트륨(2수화물) 4.3
염화 나트륨 0.4
물 66.4
총 100
제형 60 팔미토일 DL 카르니틴 19.1
*세페핌. HCL 6.4
플로클렌 글리콜 2.0
주석산 나트륨(2수화물) 4.4
염화 나트륨 0.4
물 67.8
총 100
*프리 베이스로
실시예 2: 고체 세페핌 제형
아래 고체 제형은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 이용될 수 있다.
고체 타블렛 및 반고체 제형
제형 조성 무게
제형 61
타블렛
 팔미토일 DL 카르니틴 200mg
*세페핌. HCL 200mg
만니톨 480mg
정제분해물질 20mg
총 900mg
제형 62
캡슐에서 반고체		 팔미토일 DL 카르니틴 250mg
*세페핌. HCL 250mg
라브라졸 600mg
셀룰롤오스 150mg
총 1250mg
*프리 베이스로
재구성을 위한 드라이 블렌드 제형
제형 조성 농도( %w /w)
제형 B1
 팔미토일 DL 카르니틴 59.3
*세페핌. HCL 19.8
플로필렌 글리콜 6.2
주석산 나트륨(2수화물) 13.6
염화 나트륨 1.1
총 100.0
제형 B2 팔미토일 DL 카르니틴 55.9
*세페핌. HCL 18.6
수크로오스(Dipac) 11.6
주석산 나트륨(2수화물) 12.8
염화 나트륨 1.0
총 100
제형 B3 팔미토일 DL 카르니틴 61.49
*세페핌. HCL 20.49
주석산 나트륨(2수화물) 14.08
총 100
제형 B4 팔미토일 DL 카르니틴 71.52
*세페핌. HCL 23.87
총 100
제형 B5 팔미토일 DL 카르니틴 52.72
코팅된 세페핌.
*세페핌. HCL 17.57
Eudrgit 폴리머(Eudrigit L100) 17.57
주석산 나트륨(2수화물) 12.17
총 100
제형 B6 팔미토일 DL 카르니틴 50
코팅된 세페핌.
*세페핌. HCL 12.5
스테아르산 37.5
총 100
*프리 베이스로
실시예 3: 개(canine) 개체에서 세페핌의 경구 제형
본 발명의 제형에서 세페핌의 웅성 비글견의 경구 투여에 대한 약물동력학 프로파일을 평가하는데 본 연구의 목적이 있다.
실험동물은 적어도 약물 투여 12시간 전에 절식시키고, 4시간 혈액 샘플을 얻은 후 식이를 제공하였다. 물은 투여 1시간 이전 및 4시간 동안 공급하지 않았다. 투여한 각 저녁에는 ~20 mL 용량의 물을 제공하였다. 각 투여 이벤트는 최소 3일의 세척기간으로 구분하였다. 각 실험동물에 대한 투여 용량은 최근 체중을 기초로 하였다.
약물 동력학적 분석을 위해 실험동물로부터 혈액을 수득하였다. 경정맥(또는 다른 적합한 정맥)을 통해 약 1 mL의 혈액을 K3EDTA 튜브에 모았다. 각 투여 용량별로 각 투여 시점(예컨대, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 2시간, 3시간 및 4시간)에 대한 혈액을 수집하였다.
혈액을 수집한 다음, 샘플을 아이스에 유지시키고 냉각 조건(~5℃, ~2,000 x g에서 10분간)에서 원심분리하였다(수득 후 ~30분 이내). 세포 성분 및 혈장을 분리하였다. 세포 성분은 폐기하였다. 각 실험동물로부터 각 시점에 수득한 혈장은 별도의 튜브에 모든 다음, 약 -70℃에서 보관하고 세페핌 농도를 분석하는데 사용하였다.
최고 혈장 농도(Cmax), 최고 혈장 농도에 이르기 위해 요구되는 시간Tmax) 및 혈장 농도 시간에 대한 곡선하면적(AUC)은 혈장 농도 데이터로부터 계산하였다. 가능한 경우, 혈장 말단 반감기(T1/2)도 계산하였다. 경구 생체이용률은 순환 농도와 정맥 내 투여한 약물에 대한 농도를 비교하여 계산하였다. 모든 약물 동력학적 계산은 비구획분석(non-compartmental analysis)을 통해 WinNonlin version 4.1 (Pharsight Corp)를 이용하여 수행하였다.
약물/제형 조합은 제형에 약물을 용해 또는 부유하여 용량별로 그 날에 신선하게 준비하였다. 제형은 준비 후 1-2시간 이내에 사용하였다. 세페핌에 대한 상세한 제형뿐만 아니라 경구 생체이용률에 대한 결과는 표 4와 같다.
조성 T1/2(분) 경구 생체이용률 평균
1 70 14%
4 83 22%
살린(saline) 104 7.8%
제형 4에 대한 PK 곡선은 정맥 투여한 세페핌(10 mg/kg)의 곡선과 함께 도 1에 표시하였다. 제형 1 및 살린에 녹인 세페핌에 대한 PK 곡선은 도 2에 표시하였다.
실시예 4: 재구성을 위한 제형
경구 투여 제형에 대한 아래 표(표 5-11)는 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 이용될 수 있다.
재구성할 수 있는 조성 65.
성분 % w/v
팔미토일 DL 카르니틴 17.8
*세페핌. HCL 5.9
수크로오스(Dipac) 12.6
주석산 나트륨 4.1
염화 나트륨 0.3
아세설팜 칼륨 1.5
수크랄로오스 0.7
인공 딸기 및 크림 향 0.9
인공 바나나 향 0.6
물 55.6
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 66.
성분 % w/v
활성 성분
*세페핌. HCL 5.9
플라시보 성분
팔미토일 DL 카르니틴 17.8
수크로오스(Dipac) 12.6
주석산 나트륨 4.1
염화 나트륨 0.3
아세설팜 칼륨 1.5
수크랄로오스 0.7
인공 딸기 및 크림 향 0.9
인공 바나나 향 0.6
재구성을 위한 성분
물 55.6
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 67.
성분 % w/v
팔미토일 DL 카르니틴 17.8
*세페핌. HCL 5.9
프로필렌 글리콜 1.9
수크로오스(Dipac) 10.7
주석산 나트륨 4.1
염화 나트륨 0.3
아세설팜 칼륨 1.5
수크랄로오스 0.7
인공 딸기 및 크림 향 0.9
인공 바나나 향 0.6
물 55.6
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 68.
성분 % w/v
활성 성분
*세페핌. HCL 5.9
플라시보 성분
프로필렌 글리콜 1.9
팔미토일 DL 카르니틴 17.8
수크로오스(Dipac) 10.7
주석산 나트륨 4.1
염화 나트륨 0.3
아세설팜 칼륨 1.5
수크랄로오스 0.7
인공 딸기 및 크림 향 0.9
인공 바나나 향 0.6
재구성을 위한 성분
물 55.6
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 69.
성분 % w/v
활성 성분
*세페핌. HCL 19.8
플라시보 성분
프로필렌 글리콜 5.2
팔미토일 DL 카르니틴 59.3
주석산 나트륨 12.6
염화 나트륨 1.1
인공 감미제 믹스 1.0
인공 딸기 및 크림 향 0.9
인공 바나나 향 0.6
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 70.
성분 % w/v
팔미토일 DL 카르니틴 22.9
*세페핌. HCL 7.6
Eudrgit 폴리머(Eudrigt L100) 7.6
주석산 나트륨 4.6
재구성을 위한 성분
물 57.25
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 조성 71.
성분 % w/v
팔미토일 DL 카르니틴 20.69
*세페핌. HCL 6.8
스테아르산 20.69
재구성을 위한 성분
물 51.72
총 100
*프리 베이스로
재구성할 수 있는 제형은 예를 들어, 절개된 주머니(sachet)로 제공될 수 있다. 주머니의 고형 성분은 경구 투여에 앞서 예정된 부피의 물에 결합된다. 특정 제형에 대하여 제형의 활성 및 비활성 성분은 개별적으로 제공될 수 있으며(즉, 별도의 패킷으로), 투여에 직전에 물과 먼저 결합할 수도 있다.
실시예 5: 세페핌 제형 72
건식 혼합하여 제조한 세페핌(제형 72)의 안정성을 HPLC로 분석하였다. 표 12의 세페핌 및 다른 첨가제를 혼합하여 제형 72를 제조하고, 차광된 실온에서 보관하였다. 분석에 앞서 건식 혼합물을 물로 복원하였다.
성분: 1 g 투여량 당 양(g) 백분율(%w/w)
세페핌. HCl* *1.000 *13.6
PEG 400 Decanoate Esters 4.002 45.6
Tween 80, NF 0.600 6.8
레몬 오일, 냉압된, California Type USP 0.138 1.6
아세설팜(Acesulfamate) K (Sunnett® Pharma D) 0.305 3.5
Emprove® 수크랄로스 분말 NF 0.179 2.0
컴프레셔블 슈가 DiPac, NF (수크로즈) 1.536 17.5
구연산 나트륨, 무수, NF 0.395 4.5
딸기 및 크림 향, 인공 USP 0.250 2.8
바나나 향, 인공 USP 0.180 2.0
총 8.783 100.0
*분석 및 수분에 따라 조절
각 시간대의 건식 혼합 제형을 물로 복원하여 제형 내 남아있는 세페핌의 백분율을 결정하기 위해 분석하였다. 결과는 표 13에서 나타낸다.
시간 CP-001 함량
(% w/w)		 Nominal (%)
(초기 대비 변화)
초기 7.30 100.0
2 일 7.21 98.8
7 일 6.70 91.8
10 일 6.62 90.7
제형 72는 실온에서 최소 2일 동안 안정한 것으로 보인다.
실시예 6: 세페핌 제형 73의 안정성
건식 혼합하여 제조한 세페핌(제형 73)의 안정성을 HPLC로 분석하였다. 표 14의 세페핌 및 다른 첨가제를 혼합하여 제형 73을 제조하고, 차광된 실온에서 보관하였다. 분석에 앞서 건식 혼합물을 물로 복원하였다.
성분 백분율(% w/w)
세페핌 HCl 12.9
Labrasol® 66.9
비타민 E TPGS 16.7
염화나트륨 0.45
구연산나트륨, 2수화믈 3.1
각 시간대의 건식 혼합 제형을 물로 복원하여 제형 내 남아있는 세페핌의 백분율을 결정하기 위해 분석하였다. 결과는 표 15에서 나타낸다.
시간 세페핌 함량
(% w/w)		 % Nominal
(초기값에 근거)
초기 11.15 100.0
1 일 11.32 101.5
2 일 11.39 102.2
3 일 10.26 92.0
제형 73은 실온에서 최소 2일 동안 안정한 것으로 보인다.
실시예 7: 세페핌 제형 74의 안정성
건식 혼합하여 제조한 세페핌(제형 74)의 안정성을 HPLC로 분석하였다. 표 16의 세페핌 및 다른 첨가제를 혼합하여 제형 74를 제조하고, 차광된 실온에서 보관하였다. 분석에 앞서 건식 혼합물을 물로 복원하였다.
성물 함량(중량)
세페핌 HCL 250 ㎎(base)
Labrasol, USP/EUP 600 ㎎
Na 카프린산염 125 ㎎
각 시간대의 건식 혼합 제형을 물로 복원하여 제형 내 남아있는 세페핌의 백분율을 결정하기 위해 분석하였다. 결과는 표 17에서 나타낸다.
시간 세페핌 함량
(㎎/Capsule Fill Weight)		 % Nominal
(초기값에 근거)
초기 250.34 100.0
1 주 198.32 79.2
2 주 187.14 74.8
제형 74는 실온에서 1주 이후는 불안정한 것으로 보인다.
실시예 8: 세페핌 제형 75의 안정성
팔미토일 카르니틴(palmitoyl carnitine)과 건식 혼합하여 제조한 세페핌(제형 75)의 안정성을 HPLC로 분석하였다. 표 18의 세페핌 및 다른 첨가제를 혼합하여 제형 75를 제조하고, 차광된 실온에서 보관하였다. 분석에 앞서 건식 혼합물을 물로 복원하였다.
성분 양(㎎) % w/w
세페핌 HCl* 80* 23.87
팔미토일 카르니틴 240 71.52
*분석 및 수분에 따라 조절
각 시간대의 건식 혼합 제형을 물로 복원하여 제형 내 남아있는 세페핌의 백분율을 결정하기 위해 분석하였다. 결과는 표 19에서 나타낸다.
시간 세페핌 함량(% w/w) % Label Claim % 초기값의 nominal
초기 23.00 96.34 100.0
1 개월 23.70 99.29 103.0
6 개월 22.35 93.65 97.2
제형 75는 실온에서 수개월간 안정한 것으로 보인다.
실시예 9: 세페핌 제형 76의 안정성
팔미토일 카르니틴과 건식 혼합하여 제조한 세페핌(제형 76)의 안정성을 HPLC로 분석하였다. 표 20의 세페핌 및 다른 첨가제를 혼합하여 제형 76을 제조하고, 차광된 실온에서 보관하였다. 분석에 앞서 건식 혼합물을 물로 복원하였다.
성분 양(㎎) % w/w
세페핌 HCl* 80* 20.49
팔미토일 카르니틴 240 61.44
주석산나트륨 55 14.08
*분석 및 수분에 따라 조절
각 시간대의 건식 혼합 제형을 물로 복원하여 제형 내 남아있는 세페핌의 백분율을 결정하기 위해 분석하였다. 결과는 표 21에서 나타낸다.
시간 세페핌 함량
(% w/w)		 % 초기값의 nominal
초기 20.66 100.0
3개월 21.31 103.1
6개월 21.02 101.7
제형 76은 실온에서 최소 6개월 동안 안정한 것으로 보인다.
실시예 8 및 9의 결과는 건식 혼합 분말 형태의 세페핌이 팔미토일 카르니틴과 같은 아실 카르니틴(acyl carnitine)과 잘 맞음을 보여주며, 아실 카르니틴을 포함한 제형은 적합한 상업적 유통기한을 갖는 약제학적 제형을 확립할 수 있을 것이다.
기타 양태
본 명세서에 기재된 모든 문헌, 특허 출원 및 특허는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 특정 양태와 관련되어 기술되었지만, 추가적으로 조작할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러므로, 본 출원은 당업계의 자명하거나 관행의 범위 내에서 본 발명의 출발물을 포함하는 본 발명의 후속된 어떠한 변화, 용도 또는 조정, 일반적으로, 본 발명의 원리를 포괄한다.
다른 양태는 청구범위에 있다. 특허청구범위는:

Claims (40)

  1. 세페핌(cefepime) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 아실 카르니틴(acyl carnitine) 또는 이의 염을 포함하는 첨가제를 포함하는 경구용 제형의 약제학적 조성물로서, 상기 첨가제는 상기 세페핌 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는데 충분한 양으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 경구용 제형은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 아실 카르니틴의 비율(w/w)이 1:0.5 내지 1:6 로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 경구용 제형은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 아실 카르니틴의 비율(w/w)이 1:2 내지 1:5 로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제는 알코올(alcohol), 폴리소르베이트 계면활성제(polysorbate surfactant), 카르복시산(carboxylic acid), 알코올(alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolized glyceride), 알킬 사카라이드(alkyl saccharides), 에스테르 사카라이드(ester saccharides), TPGS 화합물 또는 당(sugar)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형(unit dosage form)은 프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 글리세롤에서 선택되는 알코올을 1% 내지 60% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 시트르산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), L-글루탐산(L-glutamic acid), L-아스파르트산(L-aspartic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 살리실산(salicylic acid), 및 이들의 염에서 선택되는 카르복실산을 1% 내지 10% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 폴리소르베이트 계면활성제를 0.5% 내지 10% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 TPGS 화합물을 0.2% 내지 12% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 2% 내지 30% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 5% 내지 30% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 5% 내지 30% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 폴리글리콜화 글리세라이드를 5% 내지 60% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 제형은 단당류, 이당류 및 당 알코올에서 선택되는 당(sugar)을 5% 내지 25% (w/w)로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아실 카르니틴은 올레일 카르니틴(oleoyl carnitine), 팔미토일 카르니틴(palmitoyl carnitine), 데카노일 카르니틴(decanoyl carnitine), 도데카노일 카르니틴(dodecanoyl carnitine), 미리스토일 카르니틴(myristoyl carnitine), 스테아로일 카르니틴, 및 이들의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 제형은 액상-충전된(liquid-filled) 겔 캡슐 또는 재구성을 위한 사세(Sachet)로 조제되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 제형은 고체(solid) 또는 반고체(semisolid)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서 상기 단위 제형은 파우더인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 제형은 아실 카르니틴 또는 이의 약제학적 염을 5% 내지 50% (w/w) 로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1.5% 내지 15% (w/w)로 포함하는 액상 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 10% 내지 33% (w/w)로 포함하는 고체 또는 반고체 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 붕괴제(disintergrant) 및 친수성 매트릭스(hydrophilic matrix)를 포함하는 정제(tablet)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 친수성 매트릭스는 말토오스(maltose), 만니톨(mannitol), 수크로스(sucrose), 결정성 셀룰로오스(crystalline cellulose), 콘스타치(cornstarch), 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 제형은 0.1% 내지 60% (w/w)의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 0.1% (w/w) 내지 15% (w/w)의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 단위 제형은 재구성을 위한 현탁물(suspension)로서 조제되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 단위 제형은 액상-충전된(liquid-filled) 겔 캡슐로서 조제되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세페핌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 첨가제는 고체 매트릭스 상에서 흡수되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 고체 매트릭스는 다공성 실리케이트(porous silicate)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 다공성 실리케이트는 알루미늄 실리케이트(aluminum silicate), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminum silicate), 소듐 실리케이트(sodium silicate), 포타슘 실리케이트(potassium silicate), 마그네슘 실리케이트(magnesium silicate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 또는 노이실린(Neusilin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 0.2% 내지 5% (w/w) 클로라이드 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 50% (w/w) 내지 75% (w/w)의 아실 카르니틴 및 15% (w/w) 내지 25% (w/w)의 세페핌 또는 이의 염을 포함하는 재구성 가능한 블랜드(blend)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 10% (w/w) 내지 20% (w/w)의 카르복시산 또는 이의 염을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 파우더인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상(subject)에게 경구투여하는 단계를 포함하는 박테리아성 감염 치료방법으로서, 상기 조성물은 상기 감염을 치료하기 위한 유효량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 박테리아성 감염은 폐렴(pneumonia), 상부 및 하부 호흡기 감염(upper and lower respiratory tract infection), 비복합성 피부 및 피부구조 감염(uncomplicated skin and skin structure infection), 복합성 피부 및 피부 구조 감염(complicated skin and skin structure infection), 연조직 감염(soft tissue infection), 골 및 관절 감염(bone and joint infection), 병원발생 폐 감염(hospital-acquired lung infection), 급성 박테리아성 중이염(acute bacterial otitis media), 박테리아성 폐렴(bacterial pneumonia), 복합성 감염(complicated infection), 비복합성 감염(uncomplicated infection), 신우신염(pyelonephritis), 비복합성 복강내 감염(uncomplicated intra-abdominal infection), 복합성 복강내 감염(complicated intra-abdominal infection), 심층부 농양(deep-seated abcess), 박테리아성 패혈증(bacterial sepsis), 중추신경계 감염(central nervous system infection), 균혈증(bacteremia), 상처 감염(wound infection), 복막염(peritonitis), 뇌수막염(meningitis), 화상 후 감염(infections after burn), 비복합성 및 복합성 요로 감염(uncomplicated and complicated urinary tract infection), 위장관 감염(gastro-intestinal tract infection), 골반염증(pelvic inflammatory disease), 성병(venereal disease), 심내막염(endocarditis), 열성 호중구감소증(febrile neutropenia), 및 혈관내 감염(intravascular infection)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 감염은 폐렴, 열성 호중구감소증, 비복합성 또는 복합성 요로 감염, 비복합성 피부 및 피부구조 감염, 또는 복합성 복강내 감염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 감염은 연성하감(chancroid), 클라미디아(chlamydia), 임질(gonorrhea), 서혜부 육아종(granuloma inguinale), 및 매독(syphilis)에서 선택되는 성병인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  38. 제 34 항에 있어서, 상기 박테리아성 감염은 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp), 엔테로박터 종(Enterobacter spp), 대장균(Escherichia coli), 프로테우스 종(Proteus spp), 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp), 박테로이드 종(Bacteroides spp), 시트로박터 종(Citrobacter spp), 프로비덴시아 종(Providencia spp), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헤모필러스 비리디언스(Haemophilus viridians), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 하프리나 알베이(Hafnia alvei), 모락셀라 카나랄리스(Moraxella catarrhalis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로이에(Neisseria gonorrhoeae), 클렙시엘라 그라뉼로마티스(Klebsiella granulomatis), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp), 또는 비리디엄스 그룹 스트렙토코시(viridians group streptococci)에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  39. 제 34 항에 있어서, 상기 대상(subjects)은 상기 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 경구투여 하기 전 항생제(antibiotics)를 정맥투여 받는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  40. 다음 구성을 포함하는 키트:
    a) 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 장의 조성물; 및
    b) 박테리아성 감염으로 진단된 대상(subject)에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시(instructions).
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