JP6329486B2 - 医薬組成物及びそれらの使用 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、経口薬のための製剤の分野に関する。

薬学的に有効であるために、経口薬は、胃腸管内面の上皮細胞を通して血流中に吸収されなければならない。多くの薬物候補が、不十分な吸収特性のために経口投与することができない。従って、薬剤と共投与された場合に経口バイオアベイラビリティを改善する医薬用途に適する試薬の開発は、薬物開発及び医薬品化学における主要な焦点である。

多数の強力な抗生剤及び抗生剤プロドラッグは、それら自体、不十分な経口バイオアベイラビリティを有する。このため、このような抗生剤は、重篤な感染症を治療するためには伝統的に静脈内投与される。しかし、静脈投与は、対象に潜在的に有害で(副作用にはIVライン静脈炎及び敗血症が含まれる)、不便で、高価な侵襲的手法である。

従って、対象が利用できる経口抗生剤の数を増加するように、抗生剤の経口バイオアベイラビリティを増す製剤を開発することのニーズが存在する。

発明の概要
本発明者らは、セファロスポリン及びカルバペネム系抗生剤を含む薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するための経口投与製剤を開発した。該製剤は、PEG脂肪酸モノエステル、PEG脂肪酸ジエステル、PPG脂肪酸モノエステル、PPG脂肪酸ジエステル、又はそれらの混合物を含む。

第一の態様において、本発明は、(a)薬物、及び(b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む経口剤形の医薬組成物を特徴とし、ここで、添加剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、ここで、医薬組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、250ミリグラムから5.0グラムの薬物、又は薬学的に許容されるその塩(例えば、250mgから500mg、400mgから750mg、600mgから1.5g、1.0gから2.5g、1.5gから3.0g、又は2.5gから5.0g)を含む単位剤形である。単位剤形は、例えば、再構成可能な剤形(例えば、発泡錠又はスプリンクル剤(sprinkle))、硬質ゲルカプセル、又は軟質ゲルカプセルであってよい。特定の実施形態において、医薬組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む。他の実施形態において、PEG脂肪酸ジエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、2から12個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む。他の実施形態において、PEG脂肪酸モノエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む。他の実施形態において、PPG脂肪酸ジエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PPG脂肪酸ジエステルは、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む。他の実施形態において、PPG脂肪酸モノエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。

関連の一態様において、本発明は、0.5%から20%(w/w)(例えば、0.5%から2%、1.5%から10%、2.5%から12%、又は7.5%から20%(w/w))の薬物、及び40%から80%(w/w)(例えば、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))のPEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む再構成可能な医薬組成物を特徴とし、ここで、添加剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、ここで、医薬組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む。特定の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む。他の実施形態において、PEG脂肪酸ジエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む。他の実施形態において、PEG脂肪酸モノエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む。他の実施形態において、PPG脂肪酸ジエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む。他の実施形態において、PPG脂肪酸モノエステルの薬物に対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。特定の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、水と混合された場合に乳濁液を形成し得る液体濃縮物であり、又は水と混合し得る固体(例えば、粉末)、例えば自己乳化組成物である。再構成可能な医薬組成物は、再構成用の液体、再構成用の粉末、又は再構成用の懸濁液であってよい。他の実施形態において、再構成可能な医薬組成物は、水と混合することができる液体、半固体、固体、又は固体マトリックス(例えば、自己乳化組成物など)である。再構成可能な薬剤は、例えば、硬質ゲルカプセル、軟質ゲルカプセル、発泡錠、又はスプリンクル剤として経口投与用の単位剤形に製剤化することができる。

本発明は、(a)セフェピム、又は薬学的に許容されるその塩、及び(b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む経口剤形の医薬組成物を特徴とし、ここで、添加剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、ここで、添加剤のセフェピムに対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。特定の実施形態において、医薬組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の添加剤(例えば、実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステル、実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステル、実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステル、実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステル、実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステル、及び/又はサッカリド)を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、250ミリグラムから5.0グラム(例えば、250 mgから500mg、400mgから750mg、600mgから1.5g、1.0gから2.5g、1.5gから3.0g、又は2.5gから5.0g)のセフェピム、又は薬学的に許容されるその塩を含む単位剤形である。単位剤形は、再構成可能な剤形(例えば、発泡錠又はスプリンクル剤)、硬質ゲルカプセル、又は軟質ゲルカプセルであってよい。医薬組成物は、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができるPEG脂肪酸エステルを含むことができる。医薬組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず、(ii)ジグリセリドを実質的に含まず、(iii)トリグリセリドを実質的に含まず、(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず、(vi)脂肪酸を実質的に含まず、且つ/又は(vii)グリセロールを実質的に含まなくてよい。医薬組成物は、(a)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステル、(b)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステル(例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステル)、(c)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステル(例えば、1から20個のPEG単位(例えば、2から12個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステル)、(d)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステル、(e)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステル、(f)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステル(例えば、1から20個のPPG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステル)、(g)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステル(例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステル)、又は(h)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含むことができる。

本発明は、(a)1.0グラムから5.0グラム(例えば、1.0gから1.5g、1.0gから2.5g、1.5gから3.0g、又は2.5gから5.0g)の薬物、及び(b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む経口剤形の医薬組成物を特徴とし、ここで、添加剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、ここで、添加剤のセフェピムに対する重量比は、1:1、2:1、2.5:1、3.0:1、又は3.5:1より大きい(例えば、1:1から20:1、2:1から20:1、2.5:1から20:1、3:1から20:1、3:1から10:1、又は4:1から20:1)。

本発明の医薬組成物において、添加剤は、0.5%から20%(w/w)(例えば、0.5%から2.5%、1.0%から5.0%、2.5%から5.0%、5.0%から7.5%、7.5%から12.5%、12.5%から17.5%、17.5%から20.0%、又は0.75%から12.5 %(w/w))のサッカリド(例えば、ショ糖又は果糖)をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物において、添加剤は、1%から20%(w/w)(例えば、1%から10%、4%から12%、7.5%から15%、又は10%から20%(w/w))のポリソルベート界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート又は本明細書に記載された任意の他のポリソルベート界面活性剤)をさらに含むことができる。場合によって、本発明の医薬組成物は、アシルカルニチンから選択される添加剤をさらに含む。

本発明の製剤は、任意の薬物、例えば、β-ラクタム抗生剤(例えば、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェム)と一緒に使用することができる。特定の実施形態において、薬物は、セファロスポリン、又はその塩(例えば、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、及びそれらの塩)である。薬物は、例えば、セフェピム、又はその塩であってよい。さらに他の実施形態において、薬物は、カルバペネム、又はその塩(例えば、メロペネム又はエルタペネム、又はそれらの塩)である。

関連の一態様において、本発明は、(a)薬物を含む第1容器、(b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む第2容器、及び(c)第1容器の内容物を第2容器の内容物と混合するための使用説明書を含むキットを特徴とし、ここで、第1容器及び第2容器は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む。特定の実施形態において、第2容器は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、2から12個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。他の実施形態において、第2容器は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、第2容器は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、第2容器は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PPG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。本発明のキットの特定の一実施形態において、第1容器の内容物を第2容器と混合することによって、0.5%から20%(w/w)(例えば、0.5%から2%、1.5%から10%、2.5%から12%、又は7.5%から20%(w/w))の薬物、及び40%から80%(w/w)(例えば、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の、PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む組成物が形成される。本発明のキットは、場合によって、第1容器の内容物及び第2容器の内容物を、水と混合して乳濁液を形成するための使用説明書をさらに含む。本発明のキットは、任意の薬物、例えば、β-ラクタム抗生剤(例えば、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェム)と一緒に使用することができる。特定の実施形態において、薬物は、セファロスポリン、又はその塩(例えば、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、及びそれらの塩)である。薬物は、例えば、セフェピム、又はその塩であってよい。さらなる他の実施形態において、薬物は、カルバペネム、又はその塩(例えば、メロペネム又はエルタペネム、又はそれらの塩)である。ある実施形態において、キットの第1容器は、250ミリグラムから5.0グラム(例えば、250mgから500mg、400mgから750mg、600mgから1.5g、1.0gから2.5g、1.5gから3.0g、又は2.5gから5.0g)のセフェピム又は薬学的に許容されるその塩を含む。キットの第2容器は、0.5グラムから20グラム(例えば、500mgから1.5g、1.0gから1.750g、1.5gから3.5g、2.0gから6.5g、2.5gから5.5g、又は4.5gから20g)のPEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含むことができる。PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルは、本明細書に記載された任意の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステル、例えば、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルであってよい。

本発明は、PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む組成物をさらに特徴とし、ここで、組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む。特定の実施形態において、組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、2から12個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PEG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。他の実施形態において、組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPEG単位、2から10個のPEG単位、4から10個のPEG単位、又は6から9個のPEG単位)を有するポリエチレングリコールのドデカン酸モノエステル、デカン酸モノエステル、又はオクタン酸モノエステルであってよい。PEG脂肪酸モノエステルは、例えば、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成することができる。さらに他の実施形態において、組成物は、10%から80%(w/w)(例えば、10%から35%、15%から45%、25%から50%、35%から65%、40%から75%、55%から80%、又は60%から80%(w/w))の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、1から20個のPEG単位(例えば、1から12個のPPG単位、2から10個のPPG単位、4から10個のPPG単位、又は6から9個のPPG単位)を有するポリプロピレングリコールのドデカン酸ジエステル、デカン酸ジエステル、又はオクタン酸ジエステルであってよい。PPG脂肪酸ジエステルは、例えば、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成することができる。組成物は、2%から20%(w/w)(例えば、2%から10%、4%から12%、7.5%から15%、又は10%から20%(w/w))のポリソルベート界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、又は本明細書に記載された任意の他のポリソルベート界面活性剤)をさらに含むことができる。組成物は、さらに、5%から40%(w/w)(例えば、5%から10%、8%から25%、15%から35%、又は17%から40%(w/w))のサッカリド(例えば、ショ糖又は果糖)を含むことができる。本発明は、(i)上記に記載された組成物、及び(ii)組成物を薬物(例えば、セフェピム、又はその塩、又は本明細書に記載された任意の他の薬物)と混合するための使用説明書を含むキットも特徴とする。

本発明は、対象における細菌感染症を治療する方法も特徴とし、該方法は、抗生剤を含む本発明の医薬組成物のいずれかを対象に投与するステップを含み、ここで、組成物は、感染症を治療するために有効な量で投与される。

いくつかの実施形態において、細菌感染症は、肺炎、上下気道感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、軟部組織感染症、骨関節感染症、糖尿病性足感染症、院内感染肺感染症、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、複雑性感染症、単純性感染症、腎盂腎炎、単純性腹腔内感染症、複雑性腹腔内感染症、深部膿瘍、細菌性敗血症、中枢神経系感染症、菌血症、創傷感染、腹膜炎、髄膜炎、熱傷後の感染症、単純性及び複雑性尿路感染症、胃腸管感染症、骨盤内炎症性疾患、心内膜炎、発熱性好中球減少症、及び血管内感染である。好ましい実施形態において、薬物は、セフェピムであり、感染症は、肺炎、発熱性好中球減少症、単純性及び複雑性尿路感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、又は複雑性腹腔内感染症である。

他の実施形態において、薬物は、セフェピムであり、細菌感染症は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクター属種(Enterobacter spp.)、大腸菌(Escherichia coli)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、又はビリダンス連鎖球菌群(viridans group streptococci)に起因する。

本発明の治療法のいずれかの一実施形態において、対象は、本発明の医薬組成物の経口投与の前に抗生剤の静脈内投与(例えば、静脈内のモノバクタム、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、又はカルバペネム処置)を受ける。従って、本発明の方法及び組成物は、対象が外来患者治療としての経口投薬計画に移行することができるようにする、抗生剤静脈内投薬計画を提供するために使用することができる。

本発明の製剤は、エキノキャンディンのクラスの化合物(例えば、カスプロファンギン、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ニューモカンディンB₀、アクレアシンA_γ、ミカファンギン、化合物1、化合物2、及びそれらの塩)と一緒に使用することができる。

本発明は、抗真菌剤を含む本発明の医薬組成物を対象に経口投与することによる、対象における真菌感染症を治療する方法を特徴とし、ここで、組成物は、感染症を治療するために十分な量で投与される。

いくつかの実施形態において、真菌感染症は、頭部白癬(tinea capitis)、体部白癬(tinea corporis)、足白癬(tinea pedis)、爪甲真菌症(onychomycosis)、爪周囲真菌症(perionychomycosis)、癜風(pityriasis versicolor)、口腔カンジダ症(oral thrush)、膣カンジダ症(vaginal candidosis)、気道カンジダ症(respiratory tract candidosis)、胆管カンジダ症(biliary candidosis)、食道カンジダ症(esophageal candidosis)、尿路カンジダ症(urinary tract candidosis)、全身性カンジダ症(systemic candidosis)、皮膚粘膜カンジダ症(mucocutaneous candidosis)、アスペルギルス症(aspergillosis)、真菌性副鼻腔炎、ムコール菌症(mucormycosis)、パラコクシジオイデス症(paracoccidioidomycosis)、北米ブラストミセス症(North American blastomycosis)、ヒストプラスマ症(histoplasmosis)、コクシジオイデス症(coccidioidomycosis)、及びスポロトリクム症(sporotrichosis)から選択される。

特定の実施形態において、真菌感染症は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.パラプシロシス(C. parapsilosis)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.グイリエルモンディイ(C. guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.ケフィル(C. kefyr)、C.ルシタニアエ(C. lusitaniae)、C.デュブリニエンシス(C. dubliniensis)、アスペルギルス・フミガトゥス(Aspergillus fumigatus)、A.フラヴス(A. flavus)、A.テレウス(A. terreus)、A.ニデュランス(A. nidulans)、又はA.ニゲル(A. niger)に起因する。

本発明は、a)本発明の任意の組成物、及びb)細菌感染症又は真菌感染症と診断された対象に組成物を投与するための使用説明書を含むキットも特徴とする。

「アシルカルニチン」は、式:

を有する化学部分及びその塩を意味し、ここで、Rは、8から26個の間の炭素原子を有する部分飽和の直鎖又は分岐炭化水素基である。アシルカルニチンは、カルニチン(D又はL形態、又はそれらの混合物)及び脂肪酸から導かれる。アシルカルニチンは、12個の炭素原子及び0、1若しくは2個の二重結合を有する脂肪酸のエステル、16個の炭素原子及び0、1若しくは2個の二重結合を有するもの、18個の炭素原子及び1、2若しくは3個の二重結合を有するもの、20個の炭素原子及び1、2若しくは4個の二重結合を有するもの、又は22個の炭素原子及び4、5若しくは6個の二重結合を有するものであってよい。アシルカルニチンには、無制限に、4,7,10,13,16,19ドコサヘキサノイルカルニチン、ラウロイルカルニチン、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。

本明細書で使用される用語「投与」又は「投与すること」は、対象への薬物の経口投与を意味する。

「十分な量」は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために必要な添加剤の量を意味する。

本明細書で使用される「荷電低分子量薬物」は、150から200、200から1,200、200から1,000、200から800、200から750、200から700、300から1,000、又は400から1,000ダルトンの分子量を有し、荷電基を持つ薬物又はその塩を意味する。荷電低分子量薬物には、無制限に、4級窒素原子に正電荷を持つセファロスポリン、例えば、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、及びセフタロリンフォサミルが含まれる。

「有効」量は、感染症又は感染症に関連する疾患を治療又は予防するために必要な薬物の量を意味する。細菌感染症に起因する又はそれが一因となる状態の治療的又は予防的処置のために本発明を実施するために使用される薬物の有効量は、投与の様式、対象の年齢、体重、及び総体的な健康に応じて変化する。最終的に、主治医が、適切な量及び投薬計画を決定する。このような量は、「有効」量と呼ばれる。

「賦形剤」は、薬物と同時に経口投与された場合に薬物の経口バイオアベイラビリティを増加しない、経口剤形の薬物(例えば、セファロスポリン又はカルバペネム)を含有する医薬組成物の構成要素を意味する。本発明の製剤に使用することができる賦形剤には、無制限に、特定の希釈剤、結合剤、充填剤、及び着香料が含まれ、これらを欠くことは、所与の医薬組成物の経口バイオアベイラビリティの減少をもたらさない。

「脂肪酸」は、脂肪族カルボン酸を意味する。脂肪酸には、限定されないが、8及び12個の間の炭素原子を有する脂肪酸、直鎖及び分岐脂肪酸、飽和及び不飽和脂肪酸、並びに、その側鎖の末端位置にヒドロキシル基を有する脂肪酸(即ち、第1級ヒドロキシル基を持つ脂肪酸)が含まれる。例示的な脂肪酸は、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)、及びラウリン酸(ドデカン酸)、並びに、それらの第1級ヒドロキシル形態である8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸である。

「硬質カプセル」は、薬物、添加剤(複数可)、及び、場合によって、賦形剤の固体、半固体、又は液体ペイロードを担持し得る2部式のカプセル状容器を形成する膜を含むカプセルを意味する。

本明細書で使用される「経口バイオアベイラビリティを増加する」は、添加剤を含まずに配合された同じ薬物と比較して、1種以上の添加剤と共に配合されたセファロスポリン又はカルバペネムを含む本発明の経口剤形の、イヌ対象におけるAUCの測定平均値(例えば、実施例に記載されている)としての、少なくとも25%、50%、75%、100%、又は300%だけ大きい経口投与された薬物のバイオアベイラビリティを意味する。これらの研究について、対象は、薬物の経口アベイラビリティを変更する方法で外科的に操作されていない胃腸管を有する。

「マイクロエマルション」は、場合によって、共界面活性剤と組み合わせた、油、水、及び界面活性剤の透明な、安定な、等方性液体混合物を意味する。水相は、生物活性剤に加えて塩(複数可)及び/又は他の成分を含有することができる。通常の乳濁液と対照的に、マイクロエマルションは、構成要素の単純な混合で形成し、通常の乳濁液の形成に一般的に使用される高剪断を必要としない。マイクロエマルションの二つの基本的タイプは、正(direct)(水中に分散された油、o/w)及び逆(reversed)(油中に分散された水、w/o)である。

本明細書で使用される用語「自己乳化」は、水媒体との接触で乳濁液を自然に形成する製剤を意味する。本発明の自己乳化組成物及び製剤は、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、又は90%(w/w)より多い水を含む溶液に安定な乳濁液を形成することができる。乳濁液は、連続水相並びに1種以上の添加剤(例えば、PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステル)及び薬物を含む分散脂質相を有する懸濁液を意味する。乳濁液は、部分的、一時的及び/又は完全に安定していてよい。「安定な乳濁液」は、それが作られた条件下で、その構成要素に分離しない乳濁液を意味する。

「液体剤形」は、それから用量(即ち、対象への経口投与のための、小さじ一杯の、大さじ一杯の、又はいくつかの立方センチメートル若しくは液量オンス)が量り分けられる溶液又は懸濁液又は乳濁液を意味する。

本明細書で使用される「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内又は動脈内投与薬物で観測される100%のバイオアベイラビリティについて観測される血液循環濃度と比較した、血液循環濃度によって測定される対象への経口投与後に吸収される薬物の割合を意味する。

本明細書で使用される用語「塩」は、医薬産業において一般的に使用される、任意の薬学的に許容される塩、例えば、非毒性酸付加塩、金属塩、又は金属錯体を意味する。酸付加塩には、有機酸、例えば酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、とりわけ、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。

本明細書で使用される用語「PEG脂肪酸エステル」は、PEG脂肪酸モノエステル及びPEG脂肪酸ジエステル、並びにそれらの混合物を意味する。

本明細書で使用される用語「PEG脂肪酸モノエステル」は、ポリエチレングリコールのC₈〜C₁₂脂肪酸モノエステルを意味する。

本明細書で使用される用語「PEG脂肪酸ジエステル」は、ポリエチレングリコールのC₈〜C₁₂脂肪酸ジエステルを意味する。

本明細書で使用される用語「PPG脂肪酸エステル」は、PPG脂肪酸モノエステル及びPPG脂肪酸ジエステル、並びにそれらの混合物を意味する。

本明細書で使用される用語「PPG脂肪酸モノエステル」は、ポリプロピレングリコールのC₈〜C₁₂脂肪酸モノエステルを意味する。

本明細書で使用される用語「PPG脂肪酸ジエステル」は、ポリプロピレングリコールのC₈〜C₁₂脂肪酸ジエステルを意味する。

本明細書で使用される用語「モノグリセリドを実質的に含まない」は、1%、0.5%、0.25%、又は0.05%(w/w)未満のモノグリセリド(即ち、グリセロールの脂肪酸モノエステル)しか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「ジグリセリドを実質的に含まない」は、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のジグリセリド(即ち、グリセロールの脂肪酸ジエステル)しか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「トリグリセリドを実質的に含まない」は、1%、0.5%、0.25%、又は0.05%(w/w)未満のトリグリセリド(即ち、グリセロールの脂肪酸トリエステル)しか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まない」は、15%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満の化学的に修飾されていないポリエチレングリコールしか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まない」は、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満の化学的に修飾されていないポリプロピレングリコールしか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「脂肪酸を実質的に含まない」は、10%、8%、6%、4%、2%、1%、0.5%、0.25%、又は0.05%(w/w)の脂肪酸及び脂肪酸塩しか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「グリセロールを実質的に含まない」は、2%、1%、0.5%、0.25%、又は0.05%(w/w)未満のグリセロールしか含まない本発明の製剤を意味する。

本明細書で使用される用語「実質的に単分散の」は、ポリエーテル構成要素(即ち、ポリエチレングリコール若しくはポリプロピレングリコール構成要素)のサイズ分布が、完全に単分散であるか、又は、90%、94%、96%、98%、若しくは99%(w/w)のポリエーテルが、長さが同じである(例えば、長さが1から20個の繰り返し単位)混合物であるかのいずれかであるPEG脂肪酸エステル及びPPG脂肪酸エステルを意味する。実質的に単分散ではないポリエーテルから形成されたPEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルは、本明細書で「多分散の」と呼ばれる。本発明の製剤に使用されるPEG脂肪酸エステル及びPPG脂肪酸エステルは、単分散(即ち、実質的に単一の分子量)又は多分散のいずれかの、所定のサイズ又はサイズ範囲(例えば、PEG1からPEG40)のポリエーテル部分を含むことができる。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPEG脂肪酸エステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成された1種以上のPEG脂肪酸エステルを含み、n以外の鎖長の脂肪酸から形成された20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満の脂肪酸エステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PEG脂肪酸エステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成された20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPEG脂肪酸エステルしか含まない。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成されたPEG脂肪酸モノエステルを含み、(i)20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPEG脂肪酸ジエステルしか含まず、(ii)6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のn以外の鎖長の脂肪酸から形成されたPEG脂肪酸モノエステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PEG脂肪酸モノエステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成される6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のPEG脂肪酸モノエステルしか含まない。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成されたPEG脂肪酸ジエステルを含み、(i)20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPEG脂肪酸モノエステルしか含まず、(ii)6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のn以外の鎖長の脂肪酸から形成されたPEG脂肪酸ジエステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PEG脂肪酸ジエステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成される6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のPEG脂肪酸ジエステルしか含まない。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPPG脂肪酸エステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成された1種以上のPPG脂肪酸エステルを含み、n以外の鎖長の脂肪酸から形成された20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満の脂肪酸エステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PPG脂肪酸エステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成された20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPPG脂肪酸エステルしか含まない。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成されたPPG脂肪酸モノエステルを含み、(i)20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPPG脂肪酸ジエステルしか含まず、(ii)6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のn以外の鎖長の脂肪酸から形成されたPPG脂肪酸モノエステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PPG脂肪酸モノエステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成される6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のPPG脂肪酸モノエステルしか含まない。

本明細書で使用される用語「実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステル」は、鎖長nの脂肪酸から形成されたPPG脂肪酸ジエステルを含み、(i)20%、15%、10%、5%、3%、1%、0.5%、又は0.1%(w/w)未満のPPG脂肪酸モノエステルしか含まず、(ii)6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のn以外の鎖長の脂肪酸から形成されたPPG脂肪酸ジエステルしか含まない本発明の製剤を意味する。例えば、実質的に純粋なC10 PPG脂肪酸ジエステルを含む製剤は、C8、C9、C11、及びC12脂肪酸から形成される6%、5%、3%、1%、0.5%、0.1%、又は0.05%(w/w)未満のPPG脂肪酸ジエステルしか含まない。

「軟質カプセル」は、薬物、添加剤(複数可)、及び、場合によって、賦形剤(即ち、例えば自己乳化による乳化製剤、及び非乳化製剤を含む)を含有する液体ペイロード又は半固体を担持している単一容器に成形されたカプセルを意味する。

「固体剤形」は、周囲条件下で固体又は半固体である医薬組成物を意味する。固体剤形は、固体剤形である最終製品を形成するために、例えば、他の固体マトリックスの中でも、ショ糖、麦芽糖、セルロース、又はNeusilinなどの固体マトリックス中に吸収された薬物、添加剤、及び賦形剤の液体又は半固体ペイロードから調製することができる。固体剤形は、水中の再構成のためのカプセル又はサッシェに充填することができる。

「対象」は、動物、例えば、ヒトを意味する。

本明細書で使用される用語「治療すること」は、予防及び/又は治療目的で医薬組成物を投与することを意味する。「疾患を予防する」ことは、未だ病気ではないが、特定の疾患に感染しやすい、又はその危険にさらされている対象の予防的治療を意味する。「疾患を治療する」こと又は「治療的処置」のための使用は、既に疾患に苦しんでいる対象に、該対象の状態を改善又は安定化するために治療を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲及び実施形態において、治療は、治療的又は予防的目的のいずれかのための対象への投与である。

用語「単位剤形」は、単位用量として適切な物理的に分離した単位、例えば錠剤、カプレット、硬質カプセル、軟質カプセル、又はサッシェを意味し、各単位は、所定量の薬物を含有し、投与前の液体中の再構成用の任意の所定量の粉末又は液体を含む。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

詳細な説明
本発明は、場合によってサッカリド(例えば、ショ糖)と組み合わせた、PEG脂肪酸モノエステル、PEG脂肪酸ジエステル、PPG脂肪酸モノエステル、又はPEG脂肪酸ジエステルと共に配合された薬物(例えば、βラクタム抗生剤又はエキノキャンディンクラスの化合物)を含む安定な医薬製剤を提供する。製剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために有用である。本明細書に記載されたように配合することができるβラクタム抗生剤には、セファロスポリン、カルバペネム(例えば、メロペネム(Merrem(登録商標))、モノバクタム(アズトレオナム[Azactam(登録商標)])、ペニシリン、ペネム(ファロペネム)、カルバセフェム(ロラカルベフ[Lorabid(登録商標)])、並びにオキサセフェム(フロモキセフ及びラタモキセフ[Moxalactam(登録商標)])が含まれる。

セファロスポリン
本発明の製剤は、セファロスポリンの経口バイオアベイラビリティを増加するために使用することができる。セファロスポリンは、グラム陽性及びグラム陰性菌に対して広域スペクトル活性を有するβラクタム抗生剤のクラスである。セファロスポリンは、式(I)によって示されるコア構造を共有し、式中、R₁及びR₂は、任意の置換基であってよい。

本発明の単位剤形に使用することができるセファロスポリンには、例えば、セフェピム(Maxipime(登録商標)、Maxcef(登録商標)、Cepimax(登録商標)、Cepimex(登録商標)、及びAxepim(登録商標); 1-[[6R,7R)-7-[2-(2-アミノ-4-チアゾリル)グリオキシルアミド]-2-カルボキシ-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-3-イル]メチル]-1-メチルピロリジニウムクロリド、72-(Z)-(O-メチルオキシム)、一塩酸塩、一水和物)、セフォタキシム(Claforan(登録商標)、Taxime(登録商標); (6R,7R,Z)-3-(アセトキシメチル)-7-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-(メトキシイミノ)アセトアミド)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸)、セフトリアキソン(Rocephin(登録商標))、セファセトリル(cefacetrile)(セファセトリル(cephacetrile))、セファドロキシル(cefadroxil)(セファドロキシル(cefadroxyl); デュリセフ)、セフォセリス、セファレキシン(cephalexin)(セファレキシン(cephalexin); Keflex(登録商標))、セファログリシン(cefaloglycin)(セファログリシン(cephaloglycin))、セファロニウム(cefalonium)(セファロニウム(cephalonium))、セファロリジン(cephaloridine)(セファロリジン(cefaloridine))、セファロチン(cefalotin)(セファロチン(cephalothin); Keflin(登録商標))、セファピリン(cefapirin)(セファピリン(cephapirin); Cefadryl(登録商標))、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン(cefazolin)(セファゾリン(cephazolin); Ancef(登録商標)、Kefzol(登録商標))、セフラジン(cefradine)(セフラジン(cephradine); Velosef(登録商標))、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル(Ceclor(登録商標)、Distaclor(登録商標)、Keflor(登録商標)、Raniclor(登録商標))、セフォニシド(Monocid(登録商標))、セフプロジル(セフプロキシル; Cefzil(登録商標))、セフロキシム(Zinnat(登録商標)、Zinacef(登録商標)、Ceftin(登録商標)、Biofuroksym(登録商標))、セフロキシムアクセチル(Ceftin(登録商標))、セフゾナム、セフブペラゾン、セフメタゾール(Zefazone(登録商標))、セフミノックス、セフォテタン(Apatef(登録商標)、Cefotan(登録商標))、セフォキシチン(Mefoxin(登録商標))、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル(Omnicef(登録商標)、Kefnir(登録商標))、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム(Suprax(登録商標))、セフメノキシム、セフォジジム、セフピミゾール、セフポドキシム(Vantin(登録商標), Pecef(登録商標))、セフテラム、セフチブテン(Cedax(登録商標))、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム(Cefizox(登録商標))、セフォペラゾン(Cefobid(登録商標))、セフタジジム(Fortum(登録商標)、Fortaz(登録商標))、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム(Cefrom(登録商標))、セフキノム、セフトビプール(Medocaril(登録商標))、セファクロメジン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフタロリン、セフタロリンフォサミル(Teflaro(商標))、セフチオキシド、セフラセチム、セフトビプロール、又は7-アミノセファロスポラン酸の他の誘導体若しくは類似体が含まれる。セフェピム、セフォタキシム、及びセフトリアキソンの構造が以下に示されている。

本発明の製剤は、4級窒素原子に永続的な正電荷を有するセファロスポリン(例えば、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、又はセフタロリンフォサミル)の経口バイオアベイラビリティを増すために使用することができる。

カルバペネム
本発明の製剤は、カルバペネムの経口バイオアベイラビリティを増加するために使用することができる。カルバペネムは、広域スペクトル抗菌活性を有するβラクタム抗生剤のクラスである。カルバペネムは、ペニシリンと構造的に非常に類似しているが、構造における硫黄原子は、以下の式(II)に示されたとおり炭素原子で置き換えられている。

この構造的な変更によって、それらは、βラクタマーゼに極めて耐性になる。カルバペネム抗生剤は、最初は、ストレプトミセス・カトレヤ(Streptomyces cattleya)の天然由来生成物であるチエナマイシンから開発された。カルバペネムには、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム/ベタミプロン、ビアペネム、及びPZ-601が含まれる。メロペネム及びエルタペネムの構造が以下に与えられている。

エキノキャンディンのクラスの化合物
本発明の製剤は、エキノキャンディンクラスの化合物の経口バイオアベイラビリティを増加するために使用することができる。エキノキャンディンクラスの化合物は、1,3-β-D-グルカンの合成の阻害剤であり、式(III)に描かれたバックボーンを有する抗菌性環状リポヘキサペプチドを含む。

エキノキャンディンクラスの化合物には、無制限に、カスポファンギン、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ニューモキャンディンB₀、アクレアシンA_γ、ミカファンギン、及びそれらの誘導体が含まれる。エキノキャンディンクラスの化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている、PCT国際公開第2011/025875号、及び2011年3月3日に出願された米国特許仮出願第61/448,807号に記載されたものから選択することができる。

エキノキャンディンクラスの化合物は、例えば、標準の反応条件下で官能化又は非官能化エキノキャンディンクラス化合物を、適切なアシル、アルキル及び/又はアミノ基と結合させることによって合成することができる(PCT国際公開第2011/025875号、及び米国特許仮出願第61/448,807号を参照されたい)。典型的には、半合成のエキノキャンディンクラスの化合物は、自然発生のエキノキャンディン骨格を変更することによって作られる。例えば、ニューモキャンディンB₀は、発酵反応によって調製され、ここで、発酵及び混合培養液が、生成物の混合物を生成し、次いで、これらを分離してニューモキャンディンB₀を生成し、これを、カスポファンギンの合成に使用する(米国特許第6,610,822号を参照されたく、これは、いくつかの抽出プロセスを実施することによる、エキノキャンディンクラスの化合物、例えば、ニューモキャンディンB₀、WF 11899及びエキノキャンディンBの抽出を記載しており、米国特許第6,610,822号を参照されたく、これは、粗抽出物を精製するための方法を記載している)。本発明のエキノキャンディンクラスの化合物への半合成アプローチについて、化合物の立体化学は、出発原料によって決定づけられよう。従って、非天然のエキノキャンディン誘導体の立体化学は、それからそれらが誘導された自然発生エキノキャンディン骨格と同じ立体化学を一般的に有する。従って、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ミカファンギン、及びカスポファンギンのいずれかを、自然発生の化合物に見いだされるアミノ酸残基のそれぞれにおいて、同じ立体化学的配置を共有するエキノキャンディンクラスの化合物の合成における出発原料として使用することができる。

本明細書に記載されたように配合されたエキノキャンディンクラスの化合物は、式(IV)の化合物であってよい。

式(IV)において、R¹は、O(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂X₁、O(CH₂CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂X₁、NHCH₂CH₂X₂、NH(CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂X₂、NH(CH₂CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂X₂、NH(CH₂CH₂O)_pCH₂CH₂X₃、NH(CH₂CH₂CH₂O)_pCH₂CH₂X₃、NHCH₂CH₂X₄、NH[CH₂(CH₂)_aO]_bCH{CH₂[OCH₂(CH₂)_c]_dX₅}₂、O[CH₂(CH₂)_aO]_bCH{CH₂[OCH₂(CH₂)_c]_dX₅}₂、NH(CH₂CH₂NH)_rCH₂CH₂X₅、NHCH₂(CH₂)_qX₆、又はOCH₂(CH₂)_qX₆であり; R^Tは、n-ペンチル、sec-ペンチル、又はiso-ペンチルであり; X₁は、NH₂、NHR^A1、NR^A1R^A2、又はNR^A1R^A2R^A3であり; X₂は、OH又はOR^B1であり; X₃は、NH₂、NHR^C1、NR^C1R^C2、又はNR^C1R^C2R^C3であり; X₄は、NR^D1R^D2R^D3であり;それぞれのX₅は、OH、OR^E1、NH₂、NHR^E1、NR^E1R^E2、及びNR^E1R^E2R^E3から独立に選択され; X₆は、NR^F1R^F2R^F3から選択され; aは、1から2の整数であり; bは、0から3(例えば、0、1、2、又は3)の整数であり; cは、1から2の整数であり; dは、0から3(例えば、0、1、2、又は3)の整数であり; nは、1から5(例えば、1、2、3、4、又は5)の整数であり; mは、1から5(例えば、1、2、3、4、又は5)の整数であり; pは、1から5(例えば、1、2、3、4、又は5)の整数であり; rは、1から5(例えば、1、2、3、4、又は5)の整数であり; qは、1から3(例えば、1、2、又は3)の整数であり; R^A1、R^A2、R^A3、R^B1、R^C1、R^C2、R^C3、R^D1、R^D2、R^D3、R^E1、R^E2、R^E3、R^F1、R^F2、及びR^F3のそれぞれは、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、及びCH(CH₃)₂、並びに薬学的に許容されるそれらの塩から独立に選択される。例えば、X₁、X₃、X₄、及びX₅の一つは、N(CH₃)₃ ⁺及びN(CH₂CH₃)₃ ⁺から選択することができる。式(IV)のエキノキャンディンクラスの化合物は、R¹が、NHCH₂CH₂N(CH₃)₃ ⁺であり、R^Tが、n-ペンチルであるもの(本明細書で「化合物1」と呼ばれる);又はR¹が、OCH₂CH₂N(CH₃)₃ ⁺であり、R^Tが、n-ペンチルであるもの(本明細書で「化合物2」と呼ばれる)であってよい。

製剤
本発明は、場合によって、サッカリド(例えば、ショ糖)及び/又はアシルカルニチンと一緒に、PEG脂肪酸モノエステル、PEG脂肪酸ジエステル、PPG脂肪酸モノエステル、又はPEG脂肪酸ジエステルを含む添加剤を有する製剤を特徴とする。これらの添加剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加する。

PEG脂肪酸エステル
PEG脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコールの脂肪酸モノ及びジエステルである(例えば、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1200などの脂肪酸エステル)。特定の実施形態において、PEGは、長さが1から25個のポリエチレングリコール単位である。PEG脂肪酸エステルの脂肪酸部分は、一般的に、脂肪族カルボン酸、例えば、8及び12個の間の炭素原子を有する脂肪酸、直鎖及び分岐脂肪酸、飽和及び不飽和脂肪酸、並びに、その側鎖の末端位置にヒドロキシル基を有する脂肪酸(即ち、第1級ヒドロキシル基を持つ脂肪酸)である。本発明のPEG脂肪酸エステルに使用することができる例示的な脂肪酸には、無制限に、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)、及びラウリン酸(ドデカン酸)、並びに、それらの第1級ヒドロキシル形態である8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸が含まれる。

PEG脂肪酸エステルは、実施例に記載されたとおり合成することができる。

PPG脂肪酸エステル
PPG脂肪酸エステルは、ポリプロピレングリコールの脂肪酸モノ及びジエステルである(例えば、PPG100、PPG200、PPG400、PPG600、PPG800、PPG1000、PPG1200などの脂肪酸エステル)。特定の実施形態において、PPGは、長さが2から25個のポリプロピレングリコール単位である。PPG脂肪酸エステルの脂肪酸部分は、一般的に、脂肪族カルボン酸、例えば、8及び12個の間の炭素原子を有する脂肪酸、直鎖及び分岐脂肪酸、飽和及び不飽和脂肪酸、並びに、その側鎖の末端位置にヒドロキシル基を有する脂肪酸(即ち、1級ヒドロキシル基を持つ脂肪酸)である。本発明のPPG脂肪酸エステルに使用することができる例示的な脂肪酸には、無制限に、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)、及びラウリン酸(ドデカン酸)、並びに、それらの1級ヒドロキシル形態である8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸が含まれる。

PPG脂肪酸エステルは、PEG脂肪酸エステルの実施例に記載されたものと類似の方法を使用して合成することができる。

アシルカルニチン
アシルカルニチンは、それらの双性イオン形態又は塩形態のいずれかで、本発明の経口剤形に使用することができる。アシルカルニチンは、カルニチン(D若しくはL形態、又はそれらの混合物)及び、無制限に、12個の炭素原子及び0、1若しくは2個の二重結合を有する脂肪酸、16個の炭素原子及び0、1若しくは2個の二重結合を有する脂肪酸、18個の炭素原子及び1、2若しくは3個の二重結合を有するもの、20個の炭素原子及び1、2若しくは4個の二重結合を有するもの、並びに22個の炭素原子及び4、5若しくは6個の二重結合を有するものを含む脂肪酸から誘導することができる。本発明の製剤における有用な添加剤である例示的なアシルカルニチンには、ラウロイルカルニチン、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。例えば、本発明の医薬組成物は、1.2%から25%(w/w)のアシルカルニチン(例えば、1.2%から5%、3%から12%、7%から18%、10%から20%、又は15%から25%(w/w)のアシルカルニチン)、例えばパルミトイルカルニチン、ラウロイルカルニチン、又は本明細書に記載された任意の他のアシルカルニチンをさらに含むことができる。

ポリソルベート界面活性剤
ポリソルベート界面活性剤は、本発明の経口剤形に使用することができる。ポリソルベート界面活性剤は、脂肪酸でエステル化されたペグ化ソルビタンから誘導される油状液体である。ポリソルベートの広く知られた商標名には、Alkest、Canarcel及びTweenが含まれる。ポリソルベート界面活性剤には、無制限に、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート(TWEEN 20)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート(TWEEN 21)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート(TWEEN 40)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート(TWEEN 60); 及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート(TWEEN 80)が含まれる。

治療
本明細書に記載された医薬組成物は、疾患を治療するために使用することができる。例えば、抗菌化合物は、細菌感染症の治療又は予防のために経口投与することができる。抗真菌化合物は、細菌感染症の治療又は予防のために経口投与することができる。

本発明の単位剤形を使用して治療することができる細菌感染症には、肺炎、上下気道感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、軟部組織感染症、骨関節感染症、院内感染肺感染症、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、合併感染症、単純性感染症、腎盂腎炎、単純性腹腔内感染症、複雑性腹腔内感染症、深部膿瘍、細菌性敗血症、中枢神経系感染症、菌血症、創傷感染、腹膜炎、髄膜炎、熱傷後の感染症、単純性及び複雑性尿路感染症、胃腸管感染症、骨盤内炎症性疾患、心内膜炎、発熱性好中球減少症、及び血管内感染が含まれる。本発明の製剤は、特に、製剤中の薬物が、有効な治療薬(例えば、静脈内投与された場合)であると以前に報告されている感染症を治療するために使用することができる。

セフェピムの投与
セフェピムは、示された微生物の感受性系統に起因する以下の感染症の治療に指示される。同時の菌血症を伴う症状を含む肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、又はエンテロバクター属種(Enterobacter species)に起因する肺炎(中程度から重篤);発熱性好中球減少症の対象の経験的治療;感染症が重篤である、又は大腸菌、肺炎桿菌、若しくはミラビリス変形菌に起因する場合の、感染症が、これらの微生物による同時の菌血症を伴う症状を含み、軽度ないし中程度である場合の、大腸菌又は肺炎桿菌に起因する単純性及び複雑性尿路感染症(腎盂腎炎を含む);黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性菌株のみ)又は化膿連鎖球菌に起因する単純性皮膚及び皮膚組織感染症;大腸菌、ビリダンス連鎖球菌群、緑膿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター、又はバクテロイデス・フラギリスに起因する複雑性腹腔内感染症(メトロニダゾールと一緒に使用される)。

メロペネムの投与
メロペネムは、示された微生物の感受性系統に起因する以下の感染症の治療に指示される。ビリダンス連鎖球菌群、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、バクテロイデス・フラギリス、B.テタイオタオミクロン(B.thetaiotaomicron)、及びペプトストレプトコッカス属種(Peptostreptococcus species)の感受性分離株に起因する複雑性虫垂炎及び腹膜炎;黄色ブドウ球菌(ベータ-ラクタマーゼ及び非ベータ-ラクタマーゼ産生、メシチリン感受性分離株のみ)、化膿連鎖球菌、S.アガラクチア(S. agalactiae)、ビリダンス連鎖球菌群、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)(バンコマイシン耐性分離株を除く)、緑膿菌、大腸菌、ミラビリス変形菌、バクテロイデス・フラギリス、及びペプトストレプトコッカス属種の感受性分離株に起因する複雑性皮膚及び皮膚組織感染症;肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(ベータ-ラクタマーゼ及び非ベータ-ラクタマーゼ産生分離株)、及び髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)の感受性分離株に起因する並びに細菌性髄膜炎。

エキノキャンディンクラスの化合物の投与
エキノキャンディンクラスの化合物を含む本発明の製剤は、真菌感染症を治療するために使用することができる。治療される真菌感染症は、頭部白癬、体部白癬、足白癬、爪甲真菌症、爪周囲真菌症、癜風、口腔カンジダ症、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、真菌性副鼻腔炎、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北米ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、又はスポロトリクム症から選択される感染症であってよい。例えば、治療される感染症は、カンジダ・アルビカンス、C.パラプシロシス、C.グラブラタ、C.グイリエルモンディイ、C.クルセイ、C.トロピカリス、C.ケフィル、C.ルシタニアエ、C.デュブリニエンシス、アスペルギルス・フミガトゥス、A.フラヴス、A.テレウス、A.ニデュランス、又はA.ニゲルによる感染症である。

以下の実施例は、いかに本明細書で特許請求の範囲に記載された方法及び化合物が、実施され、作られ、評価されるか、本発明の純粋な例示であるよう意図されているか、制限するよう意図されていないかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するように提示される。

[実施例1]
脂肪酸エステルの合成
本明細書の製剤における使用のための脂肪酸エステルは、以下に記載のとおり合成することができる。

PEG400のC10モノ及びジエステルの合成。

ポリエチレングリコール400(PEG-8; 25.0g)を、ジクロロメタン中に溶解し、10℃に冷却した。第一当量のデカノイルクロリド(11.83g)を、少なくとも30分かけて添加した後、10℃及び室温の間で少なくとも16時間撹拌した。溶液を再び10℃に冷却し、第二当量のデカノイルクロリド(11.83g)を添加した。混合物を、10℃及び室温の間で少なくとも16時間撹拌した後、0℃に冷却し、水で、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで水洗した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、無色ないし薄い色の油として表題化合物を得た。一定の撹拌下35℃で2日間、終夜、真空下で、得られた生成物を、さらに乾燥して微量のジクロロメタンを除去した。収量: 32グラム。HPLC/ELSD: 95%PEG400ジデカノエート(PEG400ジエステル); 5%PEG400デカノエート(PEG400モノエステル);及び0.28%カプリン酸。

PEG200のC10モノ及びジエステルの合成。

ポリエチレングリコール200(PEG-4、12.4g)を使用して、上記方法を実施した。収量: 16グラム。HPLC/ELSD: 97%PEG200ジデカノエート(PEG200ジエステル)及び3%PEG200デカノエート(PEG200モノエステル)。

PEG1000のC10モノ及びジエステルの合成:
ポリエチレングリコール1000(PEG-22、62.0g)を使用して、上記方法を実施した。収量: 62グラム。HPLC/ELSD: 93%PEG1000ジデカノエート(PEG1000ジエステル)及び7%PEG1000デカノエート(PEG1000モノエステル)。

PEG400のC8エステルの合成。

ポリエチレングリコール400(PEG-8; 50.4g)を、ジクロロメタン中に溶解し10℃に冷却した。オクタノイルクロリド(2.5当量、30.25g)を、少なくとも30分かけて添加した後、10℃及び室温の間で少なくとも16時間撹拌した。溶液を再び10℃に冷却し、残りのオクタノイルクロリド(2.5当量、30.25g)を添加した。混合物を10℃及び室温の間で、少なくとも16時間撹拌した後、0℃に冷却し、水で、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで水洗した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、無色ないし薄い色の油として表題化合物を得た。一定の撹拌下35℃で2日間終夜、真空下で、得られた生成物を、さらに乾燥して微量のジクロロメタンを除去した。収量: 57グラム。HPLC/ELSD: 75%PEG400ジオクタノエート(PEG400ジエステル); 24%PEG400オクタノエート(PEG400モノエステル)。

[実施例2]
PEG400の脂肪酸モノエステル及び脂肪酸ジエステルの混合物を使用する乳濁液製剤。

セフェピムを、液体充填カプセルに入った乳濁液として製剤化した。PEG400のモノ-デカン酸エステル及びジ-デカン酸エステル及びTween80の混合物を、30秒間ボルテックスしながら混合した。この混合物に、500mgのセフェピム塩酸塩を添加し、得られた混合物を、さらに60秒間ボルテックスした。再構成の前に、製剤を、少なくとも3時間室温に保った。製剤を、3.3mLのpH5.2酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M)で再構成し、均一な乳白色溶液/乳濁液が形成されるまで、30〜60秒間ボルテックスした。得られた乳濁液を、約30℃で約10〜15分間、水浴中で超音波処理した。乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。カプセルの内容物が、表1に提供されている。

充填したカプセルを、充填後ただちに投薬した(実施例6を参照されたい)。

[実施例3]
実質的に純粋なPEG400の脂肪酸ジエステルを使用する乳濁液製剤。

セフェピムを、液体充填カプセルに入った乳濁液として製剤化した。実質的に純粋なPEG400ジデカノエート及びTween80を、30秒間ボルテックスすることによって混合した。この混合物に、500mgのセフェピム塩酸塩を添加し、得られた混合物を、さらに60秒間ボルテックスした。再構成前に、製剤を、少なくとも3時間、室温に保った。製剤を、3.3mLのpH5.2酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M)で再構成し、乳白色の懸濁液/乳濁液が形成されるまで30〜60秒間ボルテックスした。得られた懸濁液/乳濁液を、約30℃で約10〜15分間、水浴中で超音波処理した。懸濁液/乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。カプセルの内容物が、表2に提供されている。

充填したカプセルを、充填後ただちに投薬した(実施例6を参照されたい)。

[実施例4]
実質的に純粋なPEG400のジエステル、Captex1000、及びモノカプリンを使用する乳濁液製剤。

セフェピムを、液体充填カプセルに入った乳濁液として製剤化した。Captex 1000及びモノカプリンを、ドライミックスし、混合物を、完全に溶融するまで加熱板又は水浴を使用して40〜45℃に加熱した。溶融混合物に、実質的に純粋なPEG400ジデカノエート及びTween80を添加し、混合物を、30秒間ボルテックスした。この混合物に、540mgのセフェピム塩酸塩USPを添加し、得られた混合物を、さらに60秒間ボルテックスした。再構成の前、製剤を、少なくとも3時間、室温に保った。製剤を、3.6mLのpH5.2酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M)で再構成し、乳白色懸濁液/乳濁液が形成されるまで、混合物を30〜60秒間ボルテックスした。得られた懸濁液/乳濁液を、約30℃で約10〜15分間、水浴中で超音波処理した。懸濁液/乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。カプセルの内容物が、表3に提供されている。

充填したカプセルを、充填後ただちに投薬した(実施例6を参照されたい)。

[実施例5]
実質的に純粋なPEG400の脂肪酸ジエステル、Captex1000、及びモノカプリンを使用する乳濁液製剤。

セフェピムを、液体充填カプセルに入った乳濁液として製剤化した。Captex 1000及びモノカプリンを、ドライミックスし、混合物を、完全に溶融するまで加熱板又は水浴を使用して40〜45℃に加熱した。溶融混合物に、実質的に純粋なPEG400ジデカノエート及びTween80を添加し、混合物を、30秒間ボルテックスした。この混合物に、540mgのセフェピム塩酸塩USPを添加し、得られた混合物を、さらに60秒間ボルテックスした。再構成の前、製剤を、少なくとも3時間、室温に保った。製剤を、4mLのpH5.2酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M)で再構成し、乳白色懸濁液/乳濁液が形成されるまで、混合物を30〜60秒間ボルテックスした。得られた懸濁液/乳濁液を、約30℃で約10〜15分間、水浴中で超音波処理した。懸濁液/乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。カプセルの内容物が、表4に提供されている。

充填したカプセルを、充填後ただちに投薬した(実施例7を参照されたい)。

[実施例6]
実質的に純粋なPEG400のジエステル及び味覚マスキング添加剤を使用する乳濁液製剤。

セフェピムの味覚マスキング製剤を調製した。実質的に純粋なPEG 400ジデカノエート、Tween 80、及びレモン油を、30秒間ボルテックスすることによって混合した。この混合物に、900mgの味覚マスキングブレンド(10分間、ボトルブレンダー(Mini-Blend)を使用して混合したAcesulfame K、スクラロース、ショ糖、及びクエン酸ナトリウム)及び540mgのセフェピム塩酸塩USPを添加し、得られた混合物を、さらに60秒間ボルテックスした。再構成の前に、製剤を、少なくとも3時間、室温に保った。製剤を、2.6mLのpH5.2酢酸ナトリウム緩衝液(0.1M)で再構成し、混合物を、乳白色の懸濁液/乳濁液が形成されるまで、30〜60秒間ボルテックスした。得られた懸濁液/乳濁液を、約30℃で約10〜15分間、水浴中で超音波処理した。懸濁液/乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。カプセルの内容物が、表5に提供されている。

充填したカプセルを、充填後ただちに投薬した(実施例6を参照されたい)。

[実施例7]
製剤1〜5の薬物動態学的挙動。

この研究の目的は、雄ビーグル犬(カニス・ファミリアリス(Canis familiaris))にカプセル中の溶液又は懸濁液として経口投与された単回投与後の、様々な溶媒中のセフェピムの薬物動態プロファイルを評価することである。この研究における使用のために選択された動物は、可能な限り年齢及び体重が均一であった。イヌは、投薬の開始において、おおよそ7〜8ヶ月の年齢であった。最初の投薬における動物の体重範囲は、9.15から10.05kgであった。動物の処置は、the USDA Animal Welfare Act(9 CFR Parts 1、2及び3)に概説された規制及びthe Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(National Academy Press、Washington DC、1996年)に規定された条件に従った。

Purina Advanced Protocol(商標) Certified High Density Canine Diet 5L66を、動物のサイズ及び年齢に適切な量で毎日提供した。餌は、順化及び治療期間中、毎日約1時間提供した。動物を、各投薬の前、少なくとも12時間、絶食させ、投薬のおおよそ4時間後に餌を提供した。投薬前1時間及び投薬後4時間の間を除いて、水は随意に入手可能であった。

製剤1〜5を、調製の1時間以内に投与した。

動物を、各投薬の少なくとも12時間前に絶食させ、4時間の血液サンプルを取った後に餌を提供した。各投薬イベントの1時間前及び4時間後、水を与えずにおいた。各投薬の晩に、約50mLの水の投与が続いた。各投薬イベントは、ウオッシュアウト期間によって隔てられた。

血液を、薬物動態解析のために動物から集めた。おおよそ1mLの血液を、頸静脈(又は他の適切な静脈)を経由してK₃EDTAチューブに集めた。各投薬イベントについて、表6Aに示されたように8時点で、血液を集めた。

血液採集の後、サンプルを氷上に保ち、冷蔵下(約2000×gで約10分間、約5℃)で遠心分離(採集の約30分以内)した。血漿を、各時点で各動物について単一のチューブ中に回収し、約-70℃で冷凍貯蔵した。サンプルを後に解凍し解析した。

ピーク血漿濃度(C_max)、ピーク血漿濃度を達成するために要する時間(T_max)、及び血漿濃度時間曲線下の面積(AUC)を、血漿濃度データから計算した。可能な場合、血漿終末相半減期(T_1/2)を予測した。経口バイオアベイラビリティを、血中濃度の、静脈内投与した薬物について観測されたものとの比較によって計算した。全ての薬物動態計算を、非コンパートメント解析によってWinNonlin version 4.1 (Pharsight Corp)を使用して行った。平均薬物動態パラメーターが、表6Bに提供されている。

結果は、(i)PEG脂肪酸ジエステルは、PEG脂肪酸モノエステルに比べて経口バイオアベイラビリティのより強力なエンハンサーであり、(ii)4:1のPEG脂肪酸ジエステルと薬物の比は、3:1の比に比べてより良い経口アベイラビリティをもたらし、(iii) PEG脂肪酸ジエステルと組み合わせた単糖(例えば、ショ糖)は、さらにより高い経口バイオアベイラビリティをもたらし得ることを示している。

[実施例8]
イヌにおける85mg/kg(再構成した水溶液)及び120mg/kg(再構成していない濃縮物)で投与された風味付けされた製剤の薬物動態学的挙動
製剤7a、7b、及び7c(表7A、7B、及び7Cを参照されたい)を、以下に記載のとおり調製し、85mg/kg(再構成した水溶液)及び120mg/kg(再構成していない濃縮物)における用量漸増研究において、実施例1〜6に記載された方法を使用して、薬物動態プロファイルを求めた。

製剤7aの調製:味覚マスキングブレンドを、15分間、V-blenderを使用して、Acesulfame K、スクラロース、ショ糖、及びクエン酸ナトリウム、無水物の正確に計量した量を予備混合することによって調製した。1g及び4g単位用量の調製のために、C10 PEG400エステル(モノエステル及びジエステル)、Tween80、及びレモン油の正確に計量した量を、30秒間ボルテックスすることによって混合した。この混合物に、味覚マスキングブレンド(1g単位用量で2.415g及び4g単位用量で9.656g)及びセフェピム塩酸塩USP(検定による)を添加した。得られた混合物を、60秒間ボルテックスし、3のモーター速度(約13,000RPM)で12分間、IKA Ultra IKA ULTRA-TURRAX(登録商標)T25 Digital Homogenizerを使用して均一にした。混合の間に過剰な熱が発生するので、均一化プロセスの間、容器を氷水浴(約10℃)中に保った。着香料を均一化した混合物に添加し、3のモーター速度(約130,000RPM)で、内容物を、さらに3分間、均一化した。水と混合された場合、得られた均一化した混合物は自己乳化する。

製剤7bの調製:製剤7aを、約23時間、室温に保った。無菌水を水浴中で30℃に温めた。製剤を、4mL(1g単位用量のため)及び15mL(4gの単位用量のため)の温かい無菌水で再構成した。混合物を、約2分間、ステンレス鋼製又は無菌のへらを使用して混合し、半透明の白色ないしオフホワイトの濁りをおびた溶液/乳濁液が得られるまで、約5分間ボルテックスした。ザラザラした不溶解粒子を含まない半透明の白色ないしオフホワイトの懸濁液/乳濁液を得るために、必要に応じて、約30℃における2分間の追加のボルテックスを実施した。懸濁液/乳濁液を、硬質ゼラチンカプセル(サイズ11)中に充填する直前に60秒間、穏やかにボルテックスした。充填したカプセルを、充填後できるだけ速やかに投薬した。

より大量の温かい無菌水で再構成したことを除いて、製剤7bについて上記に記載されたとおり、製剤7cを調製した。

ビーグル犬において製剤7a〜7cについて観測された平均経口バイオアベイラビリティが表7Dに提供されている。

この研究は、事前に水で再構成した場合及び再構成しなかった場合に高められた経口バイオアベイラビリティを示している。製剤が投薬の前に乳濁液として水に再構成された場合、吸収の増大はより高い。

[実施例9]
グリセリドエステル製剤のPEGエステル製剤との比較。

この研究は、PEGエステルを含む製剤(製剤8d)及びPEGエステルを含まない製剤(製剤8a〜8c)中のセフェピムの相対的バイオアベイラビリティを評価するために始められた。各製剤について、ある量の水性緩衝液及びセフェピムを合わせて第1の溶液を形成し、ある量の水性緩衝液、透過促進剤、及び乳化剤を合わせて第2の溶液を形成した。二つの溶液を混合して乳濁液を形成し、カプセルに入れ、50mg/kgの投薬濃度でイヌに経口投与し、続いて30mLの水を投与した。

イヌの研究の結果が表8Eに提供されている。PEGエステルを含むこと(製剤8d)が、PEGエステルを欠く製剤(製剤8a〜8c)と比べてセフェピムの格段により高い経口バイオアベイラビリティをもたらす。

[実施例10]
Labrasol製剤のPEGエステル製剤との比較。

この研究は、Labrasol(製剤9a)及びPEGエステルを含む製剤(製剤9b)中のセフェピムの相対的バイオアベイラビリティを比較するために始められた。各製剤をカプセルに入れ、50 mg/kgの投薬濃度でイヌに経口投与し、続いて50 mLの水を投与した。

イヌの研究の結果が表9Cに提供されている。AUCデータは、1:4の比の薬物とPEGエステルにおけるPEGエステル(製剤9b)は、1:6の比の薬物とlabrasolを含有する製剤(製剤9a)と比べて、セフェピムの格段により高い経口バイオアベイラビリティをもたらすことを示している。

[実施例11]
再構成用のセフェピム製剤。

再構成用の製剤は、それぞれ8.58及び34.34グラムの再構成用の懸濁液中に1.0g(表11を参照されたい)又は4.0gのセフェピムを含有することができる。製剤は、2つの予め包装された単位で提供することができ、1つの容器は、セフェピム活性医薬成分を含有し(即ち、セフェピム容器)、第2の容器は、濃縮希釈剤を含有する(即ち、PEG400デカノエートエステル、Tween80、ショ糖、着香料、及び緩衝液を含有する濃縮希釈剤容器)。

最初に、セフェピム容器及び濃縮希釈剤容器の内容物を混合し、続いて約4mLの水を添加する。半透明の白色ないしオフホワイトの懸濁液/乳濁液が形成されるまで、混合物を撹拌する。次いで、乳濁液を対象に、ただちに投与する。

他の実施形態
本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれている。

本発明が特定の実施形態に関連して記載されたが、さらなる変更が可能であることは理解されよう。従って、本出願は、当技術分野内の知られている又は習慣となっている慣行に入る本開示からの展開を含めて、本発明の原理に概して従う本発明のいずれの変形、用途、又は適応も対象にするよう意図されている。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1) a)薬物;及び
b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤
を含む経口剤形の医薬組成物であって、
前記添加剤は、前記薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、
前記医薬組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む医薬組成物。
(2) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(1)に記載の医薬組成物。
(3) 前記PEG脂肪酸ジエステルの前記薬物との重量比が、1:1より大きい、(2)に記載の医薬組成物。
(4) 前記PEG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルである、(2)又は(3)に記載の医薬組成物。
(5) 前記PEG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(4)に記載の医薬組成物。
(6) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む、(1)に記載の医薬組成物。
(7) 前記PEG脂肪酸モノエステルの前記薬物との重量比が、1:1より大きい、(6)に記載の医薬組成物。
(8) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸モノエステルである、(6)又は(7)に記載の医薬組成物。
(9) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(8)に記載の医薬組成物。
(10) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む、(1)に記載の医薬組成物。
(11) PPG脂肪酸ジエステルの薬物との重量比が、1:1より大きい、(10)に記載の医薬組成物。
(12) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸ジエステルである、(10)又は(11)に記載の医薬組成物。
(13) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(12)に記載の医薬組成物。
(14) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む、(1)に記載の医薬組成物。
(15) PPG脂肪酸モノエステルの薬物との重量比が、1:1より大きい、(14)に記載の医薬組成物。
(16) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸モノエステルである、(14)又は(15)に記載の医薬組成物。
(17) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(16)に記載の医薬組成物。
(18) 0.5%から20%(w/w)の薬物;及び40%から80%(w/w)の、PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む再構成可能な医薬組成物であって、
前記添加剤は、前記薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、
前記医薬組成物は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む再構成可能な医薬組成物。
(19) 実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(18)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(20) PEG脂肪酸ジエステルの前記薬物との重量比が、1:1より大きい、(19)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(21) PEG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルである、(19)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(22) 前記PEG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(21)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(23) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む、(18)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(24) 前記PEG脂肪酸モノエステルの前記薬物との重量比が、1:1より大きい、(23)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(25) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸モノエステルである、(23)又は(24)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(26) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(25)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(27) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む、(18)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(28) PPG脂肪酸ジエステルの薬物との重量比が、1:1より大きい、(27)に記載の医薬組成物。
(29) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸ジエステルである、(27)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(30) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(29)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(31) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む、(18)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(32) PPG脂肪酸モノエステルの薬物との重量比が、1:1より大きい、(31)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(33) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸モノエステルである、(31)又は(32)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(34) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(33)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(35) 水性液体と混合された場合に乳濁液を形成し得る液体濃縮物である、(18)から(32)のいずれかに記載の再構成可能な医薬組成物。
(36) 自己乳化組成物である、(35)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(37) 水と混合することができる固体又は固体マトリックスである、(18)から(36)のいずれかに記載の再構成可能な医薬組成物。
(38) 自己乳化組成物である、(37)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(39) 硬質ゲルカプセル、軟質ゲルカプセル、発泡錠、又はスプリンクル剤として経口投与のための単位剤形に製剤化される、(38)に記載の再構成可能な医薬組成物。
(40) 前記添加剤が、0.5%から20%(w/w)のサッカリドをさらに含む、(1)から(39)のいずれかに記載の医薬組成物。
(41) 前記サッカリドが、ショ糖及び果糖から選択される、(40)に記載の医薬組成物。
(42) 前記薬物が、βラクタム抗生剤である、(1)から(41)のいずれかに記載の医薬組成物。
(43) 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェムから選択される、(42)に記載の医薬組成物。
(44) 前記薬物が、セファロスポリン又はその塩である、(43)に記載の医薬組成物。
(45) 前記セファロスポリン又はその塩が、正電荷を持つ、(43)に記載の医薬組成物。
(46) 前記薬物が、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル及びそれらの塩から選択されるセファロスポリン又はその塩である、(44)に記載の医薬組成物。
(47) 前記セファロスポリン又はその塩が、セフェピム又はその塩である、(46)に記載の医薬組成物。
(48) 前記薬物が、カルバペネム又はその塩である、(43)に記載の医薬組成物。
(49) 前記カルバペネム又はその塩が、メロペネム又はエルタペネム又はそれらの塩である、(48)に記載の医薬組成物。
(50) 対象における細菌感染症を治療する方法であって、前記方法は、(40)から(46)のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に経口投与するステップを含み、前記組成物は、前記感染症を治療するために有効な量で投与される方法。
(51) 前記細菌感染症が、肺炎、上下気道感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症、軟部組織感染症、骨関節感染症、院内感染肺感染症、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、複雑性感染症、単純性感染症、腎盂腎炎、単純性腹腔内感染症、複雑性腹腔内感染症、深部膿瘍、細菌性敗血症、中枢神経系感染症、菌血症、創傷感染、腹膜炎、髄膜炎、熱傷後の感染症、単純性及び複雑性尿路感染症、胃腸管感染症、骨盤内炎症性疾患、心内膜炎、発熱性好中球減少症、及び血管内感染症から選択される、(50)に記載の方法。
(52) 前記薬物が、セフェピムであり、前記感染症が、肺炎、発熱性好中球減少症、単純性若しくは複雑性尿路感染症、単純性皮膚及び皮膚組織感染症、又は複雑性腹腔内感染症から選択される、(51)に記載の方法。
(53) 前記薬物が、セフェピムであり、前記細菌感染症が、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター（Enterobacter）、大腸菌（Escherichia coli）、ミラビリス変形菌（Proteus mirabilis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、又はビリダンス連鎖球菌群（viridans group streptococci）に起因する、(50)に記載の方法。
(54) 前記薬物が、エキノキャンディンのクラスの化合物である、(1)から(41)のいずれかに記載の医薬組成物。
(55) 前記エキノキャンディンのクラスの化合物が、カスポファンギン、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ニューモキャンディンB ₀ 、アクレアシンA _γ 、ミカファンギン、化合物1、化合物2、及びそれらの塩から選択される、(54)に記載の医薬組成物。
(56) 対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記方法は、(54)又は(55)に記載の医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含み、前記組成物は、前記感染症を治療するために有効な量で投与される方法。
(57) 前記真菌感染症が、頭部白癬、体部白癬、足白癬、爪甲真菌症、爪周囲真菌症、癜風、口腔カンジダ症、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、アスペルギルス症、真菌性副鼻腔炎、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、北米ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、及びスポロトリクム症から選択される、(56)に記載の方法。
(58) 前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、C.パラプシロシス（C. parapsilosis）、C.グラブラタ（C. glabrata）、C.グイリエルモンディイ（C. guilliermondii）、C.クルセイ（C. krusei）、C.トロピカリス（C. tropicalis）、C.ケフィル（C. kefyr）、C.ルシタニアエ（C. lusitaniae）、C.デュブリニエンシス（C. dubliniensis）、アスペルギルス・フミガトゥス（Aspergillus fumigatus）、A.フラヴス（A. flavus）、A.テレウス（A. terreus）、A.ニデュランス（A. nidulans）、又はA.ニゲル（A. niger）に起因する、(56)に記載の方法。
(59) a)セフェピム、又は薬学的に許容されるその塩;及び
b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤
を含む経口剤形の医薬組成物であって、
前記添加剤が、前記薬物の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、前記添加剤の前記セフェピムとの重量比が、1:1より大きい医薬組成物。
(60) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(59)に記載の医薬組成物。
(61) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む、(59)に記載の医薬組成物。
(62) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む、(59)に記載の医薬組成物。
(63) 10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む、(59)に記載の医薬組成物。
(64) 250ミリグラムから5.0グラムのセフェピム、又は薬学的に許容されるその塩を含む単位剤形である、(59)から(64)のいずれかに記載の医薬組成物。
(65) a)薬物を含む第1容器;
b)PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む第2容器;及び
c)前記第1容器の内容物を前記第2容器の内容物と混合するための使用説明書
を含むキットであって、
前記第1容器及び前記第2容器は、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含むキット。
(66) 前記第2容器が、10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(65)に記載のキット。
(67) 前記PEG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルである、(66)に記載のキット。
(68) 前記PEG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(67)に記載のキット。
(69) 前記第2容器が、10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含む、(65)に記載のキット。
(70) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸モノエステルである、(69)に記載のキット。
(71) 前記PEG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(70)に記載のキット。
(72) 前記医薬組成物が、10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含む、(65)に記載のキット。
(73) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸ジエステルである、(72)に記載のキット。
(74) 前記PPG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、(73)に記載のキット。
(75) 前記第2容器が、10%から80%(w/w)の実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含む、(65)に記載のキット。
(76) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、1から20個のPPG単位を有するポリプロピレングリコールのデカン酸モノエステルである、(75)に記載のキット。
(77) 前記PPG脂肪酸モノエステルが、長さが8から9個のPPG単位の平均鎖長を有するポリプロピレングリコール混合物から形成されるデカン酸モノエステルである、(76)に記載のキット。
(78) 前記第1容器と前記第2容器の内容物を混合することによって、0.5%から20%(w/w)の薬物;及び40%から80%(w/w)の、PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む組成物が形成される、(65)に記載のキット。
(79) 乳濁液を形成するために前記第1容器の内容物及び前記第2容器の内容物を水と混合するための使用説明書をさらに含む、(65)に記載のキット。
(80) 前記薬物が、βラクタム抗生剤である、(65)から(79)のいずれかに記載のキット。
(81) 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェムから選択される、(80)に記載のキット。
(82) 前記薬物が、セファロスポリン、又はその塩である、(81)に記載のキット。
(83) 前記セファロスポリン、又はその塩が、正電荷を持つ、(81)に記載のキット。
(84) 前記薬物が、セフェピム、セファロニウム、セファロリジン、セフピミゾール、セフタジジム、セフルプレナム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフメピジウム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、及びそれらの塩から選択されるセファロスポリン、又はその塩である、(82)に記載のキット。
(85) 前記セファロスポリン、又はその塩が、セフェピム、又はその塩である、(84)に記載のキット。
(86) 前記薬物が、カルバペネム又はその塩である、(81)に記載のキット。
(87) 前記カルバペネム又はその塩が、メロペネム又はエルタペネム又はそれらの塩である、(86)に記載のキット。
(88) 前記第1容器が、250ミリグラムから5.0グラムのセフェピム、又は薬学的に許容されるその塩を含む、(65)から(79)のいずれかに記載のキット。
(89) 前記第2容器が、0.5グラムから20グラムのPEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む、(88)に記載のキット。
(90) 前記第2容器が、0.5グラムから20グラムの実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(89)に記載のキット。
(91) 前記第2容器が、0.5グラムから20グラムの、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルを含む、(90)に記載のキット。
(92) PEG脂肪酸エステル又はPPG脂肪酸エステルを含む添加剤を含む組成物であって、
前記組成物が、(i)モノグリセリドを実質的に含まず;(ii)ジグリセリドを実質的に含まず;(iii)トリグリセリドを実質的に含まず;(iv)遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず;(v)遊離ポリプロピレングリコールを実質的に含まず;(vi)脂肪酸を実質的に含まず;(vii)グリセロールを実質的に含まず;(viii)実質的に純粋なPEG脂肪酸エステルを含み;(ix)実質的に純粋なPEG脂肪酸モノエステルを含み;(x)実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含み;(xi)実質的に単分散のPEG脂肪酸エステルを含み;(xii)実質的に純粋なPPG脂肪酸エステルを含み;(xiii)実質的に純粋なPPG脂肪酸モノエステルを含み;(xiv)実質的に純粋なPPG脂肪酸ジエステルを含み;又は(xv)実質的に単分散のPPG脂肪酸エステルを含む組成物。
(93) 2%から20%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、(92)に記載の組成物。
(94) 前記ポリソルベート界面活性剤が、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエートである、(93)に記載の組成物。
(95) 10%から80%(w/w)の、実質的に純粋なPEG脂肪酸ジエステルを含む、(92)から(94)のいずれかに記載の組成物。
(96) 5%から40%(w/w)のサッカリドをさらに含む、(92)から(95)のいずれかに記載の組成物。
(97) 前記サッカリドが、ショ糖及び果糖から選択される、(96)に記載の医薬組成物。
(98) (i)(92)から(97)のいずれかに記載の組成物;及び(ii)前記組成物を薬物と混合するための使用説明書を含むキット。
(99) 前記薬物が、セフェピム、又はその塩である、(98)に記載のキット。

本出願は、参照により本明細書に組み込まれている2011年10月21日に出願された米国特許仮出願第61/549,882号の利益を主張する。

他の実施形態は、特許請求の範囲に含まれる。

Claims (27)

1. a)βラクタム抗生剤;及び
   b)10%から80%(w/w)のPEG脂肪酸ジエステル及び0.5%から20%(w/w)のサッカリドを含む添加剤
   を含む経口剤形の医薬組成物であって、
   前記PEG脂肪酸ジエステルの前記βラクタム抗生剤との重量比が1:1より大きく、前記添加剤が、前記βラクタム抗生剤の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在する、医薬組成物。
2. a)セフェピム、又は薬学的に許容されるその塩;及び
   b)10%から80%(w/w)のPEG脂肪酸ジエステル及び0.5%から20%(w/w)のサッカリドを含む添加剤
   を含む経口剤形の請求項1に記載の医薬組成物であって、
   前記添加剤が、前記セフェピムの経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在し、前記添加剤の前記セフェピムとの重量比が1:1より大きい、請求項1に記載の医薬組成物。
3. 0.5%から20%(w/w)のβラクタム抗生剤;及び40%から80%(w/w)の、10%から80%(w/w)のPEG脂肪酸ジエステル及び0.5%から20%(w/w)のサッカリドを含む添加剤を含む再構成可能な医薬組成物であって、
   前記PEG脂肪酸ジエステルの前記βラクタム抗生剤との重量比が1:1より大きく、前記添加剤が、前記βラクタム抗生剤の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在する、再構成可能な医薬組成物。
4. 前記医薬組成物が、40%から75%(w/w)の前記PEG脂肪酸ジエステルを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記PEG脂肪酸ジエステルの前記βラクタム抗生剤との重量比が3.0:1より大きい、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記PEG脂肪酸ジエステルが、1から20個のPEG単位を有するポリエチレングリコールのデカン酸ジエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記PEG脂肪酸ジエステルが、長さが8から9個のPEG単位の平均鎖長を有するポリエチレングリコール混合物から形成されるデカン酸ジエステルである、請求項6に記載の医薬組成物。
8. 前記サッカリドが、ショ糖及び果糖から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェムから選択される、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
10. 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン又はその塩である、請求項9に記載の医薬組成物。
11. 前記セファロスポリン又はその塩が、セフェピム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、又はそれらの塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
12. 前記βラクタム抗生剤が、カルバペネム又はその塩である、請求項9に記載の医薬組成物。
13. 前記カルバペネム又はその塩が、メロペネム、エルタペネム若しくはドリペネム、又はそれらの塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
14. 前記医薬組成物が、250ミリグラムから5.0グラムのセフェピム、又は薬学的に許容されるその塩を含む単位剤形である、請求項2に記載の医薬組成物。
15. 前記再構成可能な医薬組成物が、水性液体と混合された場合に乳濁液を形成し得る液体濃縮物である、請求項3に記載の再構成可能な医薬組成物。
16. 前記再構成可能な医薬組成物が、水と混合することができる固体又は固体マトリックスである、請求項3に記載の再構成可能な医薬組成物。
17. 前記組成物が、自己乳化組成物である、請求項15又は16に記載の再構成可能な医薬組成物。
18. 前記組成物が、硬質ゲルカプセル、軟質ゲルカプセル、発泡錠、又はスプリンクル剤として経口投与のための単位剤形に製剤化される、請求項17に記載の再構成可能な医薬組成物。
19. 対象における細菌感染症を治療するための請求項9に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、経口投与され、また前記感染症を治療するために有効な量で投与される、医薬組成物。
20. 前記βラクタム抗生剤が、セフェピムであり、前記感染症が、発熱性好中球減少症、及び単純性又は複雑性尿路感染症から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
21. a)βラクタム抗生剤を含む第1容器;
    b)10%から80%(w/w)のPEG脂肪酸ジエステル及び0.5%から20%(w/w)のサッカリドを含む添加剤を含む第2容器;及び
    c)前記第1容器の内容物を前記第2容器の内容物と混合し、前記PEG脂肪酸ジエステルの前記βラクタム抗生剤との重量比が1:1より大きく、前記添加剤が前記βラクタム抗生剤の経口バイオアベイラビリティを増加するために十分な量で存在する混合物を形成するための使用説明書
    を含むキット。
22. 前記サッカリドが、ショ糖及び果糖から選択される、請求項21に記載のキット。
23. 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、ペネム、カルバセフェム、及びオキサセフェムから選択される、請求項21に記載のキット。
24. 前記βラクタム抗生剤が、セファロスポリン又はその塩である、請求項23に記載のキット。
25. 前記セファロスポリン又はその塩が、セフェピム、セフタロリン、セフタロリンフォサミル、又はそれらの塩である、請求項24に記載のキット。
26. 前記βラクタム抗生剤が、カルバペネム又はその塩である、請求項23に記載のキット。
27. 前記カルバペネム又はその塩が、メロペネム、エルタペネム若しくはドリペネム、又はそれらの塩である、請求項26に記載のキット。