MXPA03003750A

MXPA03003750A - Formulacion de una solucion de inhalacion con una sal de tiotropio.

Info

Publication number: MXPA03003750A
Application number: MXPA03003750A
Authority: MX
Inventors: Karin Drechsel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2004-10-15
Also published as: TWI296934B; EA009068B1; YU33103A; NO20031914L; NZ526024A; UA76435C2; HUP0301377A2; ECSP034570A; PL361001A1; AU2002221741B2; EE200300202A; WO2002036591A3; CN1237970C; AU2174102A; HRP20030337A2; IL155676A; BR0115016A; ME00242B; BG66425B1; CN1473044A

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion para inhalacion exenta de gases propelentes de bromuro de tiotropio o monohidrato de bromuro de tiotropio, disuelto en agua o en una mezcla de agua y etanol, asi como a los aerosoles inhalables, exentos de gases propelentes, resultantes de ella.

Description

FORMULACIÓN DE UNA SOLUCIÓN DE INHALACIÓN CON UNA SAL DE TIOTROPIO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una formulación de inhalación de gas propelente de una sal de tiotropio farmacéuticamente aceptable, disuelta en agua o en una mezcla de agua y etanol, en combinación y a aerosoles inhalables resultantes de ella. La formulación según la invención se adecúa especialmente para la administración por inhalación del principio activo, en especial en las indicaciones de asma y EPOC. El tiotropio, químicamente (1a, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- [ (hidroxidi-2 -tienilacetxl) oxil] -9 , 9-dimetil-3 -oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0] nonano, se conoce como bromuro de tiotropio la la Solicitud de Patente Europea EP 418 716 Al. La sal bromuro del tiotropio tiene la siguiente estructura química : REF: 146576 El compuesto posee valiosas propiedades farmacológicas y se conoce por el nombre de bromuro de tiotropio. El tiotropio y sus sales representan anticolinérgicos altamente eficaces, pudiendo desarrollar, por lo tanto, un uso terapéutico en el tratamiento del asma o de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Desde el punto de vista farmacológico resulta interesante asimismo el monohidrato del bromuro de tiotropio. Ambos compuestos son objetos preferidos de la presente invención. La presente invención se ocupa de las formulaciones líquidas del principio activo, aplicables mediante inhalación, de estos compuestos, en las que las formulaciones líquidas deben satisfacer elevadas normas de calidad.. Al objeto de lograr una distribución óptima del principio activo de las .sustancias activas en los pulmones, se ofrece la aplicación de una formulación líquida, exenta de gases propelentes, a través de inhaladores adecuados para ello. Son especialmente adecuados aquellos inhaladores capaces de pulverizar una pequeña cantidad de una formulación líquida, a las dosificaciones terapéuticamente necesarias, en el espacio de pocos segundos, en un aerosol terapéutico-inhalable adecuado. En el marco de la presente invención, se prefieren aquellos nebulizadores con los que se puede pulverizar ya una cantidad inferior a 100 micro-litros, preferentemente inferior a 50 micro-litros y, muy preferentemente, inferior a 20 micro-litros de solución de principio activo con, preferentemente, un sólo accionamiento para dar un aerosol con una granulometría media inferior a 20 micrómetros, preferiblemente inferior a 10 micrómetros, de tal forma que la parte inhalable del aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional WO 91/14468, "Atomizing Device and Methods", así como en las Figuras 6a y 6b y las correspondientes descripciones del documento WO 97/12687, se describe exhaustivamente un dispositivo de este tipo para la administración exenta de gases propelentes de una cantidad dosificada de un medicamento liquido para su uso por inhalación. En un nebulizador de esta clase se transforma y rocía una solución medicamentosa por medio de una presión elevada de hasta 500 bar en un aerosol pulmonar. En el marco de la presente descripción de la invención se hace referencia expresamente a la totalidad de las citadas referencias. En tales inhaladores, las formulaciones en solución se conservan en un depósito. Para ello, es necesario que las formulaciones de principio activo utilizadas dispongan de una suficiente estabilidad al almacenamiento y, simultáneamente, estén constituidas de tal forma que se puedan aplicar directamente, a ser posible sin posteriores manipulaciones, para el fin médico correspondiente. Además, no deben tener otros componentes que puedan interactuar con el inhalador de manera tal que el inhalador o la calidad farmacéutica de la solución, con respecto al aerosol generado, pueda resultar deteriorado . Para la pulverización de la solución se utiliza una tobera especial tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/07607 ó WO 99/16530. Se hace referencia expresa a los dos documentos . El documento WO 98/27959 describe formulaciones en solución para el inhalador anteriormente descrito, que contienen como aditivo la sal disódica del ácido editínico (edetato sódico) . La memoria prefiere las formulaciones acuosas en solución que, con ayuda del inhalador descrito al comienzo, se pueden rociar en aerosoles inhalables, una concentración mínima de edetato sódico de 50 mg/100 mi con el fin de reducir la incidencia de anomalías de rociado. Entre los ejemplos expuestos se encuentra una formulación con bromuro de tiotropio. En esta formulación, el principio activo está disuelto en agua. La fracción de edetato sódico asciende igualmente a 50 mg/100 mi. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las formulaciones en solución de sales de tiotropio en agua o en una mezcla de agua-etanol, en las que la fracción del aditivo edetato sódico está claramente por debajo de 50 mg/100 mi, exhiben con respecto a las formulaciones con bromuro de tiotropio conocidas por el estado de la técnica, una reducción de la dispersión de la masa administrada. Adicionalmente, la calidad del spray es excelente. El aerosol resultante tiene muy buenas propiedades para su administración por inhalación. Otra ventaja de la formulación radica en que mediante la renuncia o la reducción del aditivo edetato sódico en la formulación del principio activo se puede reducir el valor de pH de la formulación en solución. Para la estabilidad a largo plazo de las sales de triotopio en la formulación son buenos los valores bajos de pH. Por consiguiente, una misión de la presente invención es crear una formulación acuosa del principio activo con una sal de tiotropio farmacéuticamente aceptable, capaz de satisfacer las elevadas normas necesarias para poder pulverizar de manera óptima una solución mediante los inhaladores citados al comienzo. Las formulaciones de principio activo según la invención deben tener, en este caso, también, una calidad farmacéutica suficiente, es decir deben permanecer farm céuticamente estables durante un período de almacenamiento de algunos años, preferentemente de al menos un año y, mas preferentemente, de dos años. Otra misión consiste en crear formulaciones de la solución con sales de tiotropio, libres de gases propelentes, que se puedan pulverizar por medio de un inhalador a presión y en las que la masa producida en el aerosol generado sea reproducible dentro de un intervalo definido. Otra tarea consiste en crear formulaciones de la solución con tiotropio y otro principio activo de aplicación por inhalación. De acuerdo con la invención, se pueden utilizar para la formulación todas las sales farmacéuticamente aceptables del tiotropio. Si en el marco de la presente invención se utiliza la expresión sal de tiotropio, se debe entender que se hace referencia al tiotropio, se debe entender que se hace referencia al tiotropio. La referencia a tiotropio, que representa el catión amonio libre, corresponde según la invención a una referencia al tiotropio en forma de una sal (sal de tiotropio), que contiene un anión como ión conjugado. Como sales de tiotropio utilizables en el marco de la presente invención se deben entender preferentemente compuestos que, además de tiotropio, contengan como ión conjugado (anión) cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato y/o metilsulfato . En el marco de- la presente invención se prefiere como sal el bromuro de tiotropio. Las referencias al bromuro de tiotropio en el marco de la presente invención se deben entender siempre como referencias a cualesquiera modificaciones posibles, amorfas y cristalinas, del bromuro de tiotropio. Estas pueden incluir, por ejemplo, en la estructura cristalina, moléculas de disolvente. De todas las modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio se prefieren, según la invención, aquellas que incluyen agua (hidratos) . En el marco de la presente invención se utiliza de manera especialmente preferida el monohidrato del bromuro de tiotropio. En las formulaciones de conformidad con la invención se prefieren las combinaciones con una sal de tiotropio y solamente un sólo principio activo adicional. En las formulaciones según la invención, las sales de tiotropio se encuentran disueltas en un disolvente. En este caso, el disolvente puede ser exclusivamente agua, o una mezcla de agua y etanol. Es posible adicionar etanol a la formulación para incrementar la solubilidad de los aditivos u otros principios activos además de la sal de tiotropio, preferiblemente bromuro de tiotropio o bien monohidrato de bromuro de tiotropio. La proporción relativa de etanol frente al agua no está limitada, es de por lo menos 90% en volumen. Preferiblemente el límite máximo de etanol se halla en hasta 70 por ciento en volumen, en especial en hasta 60 por ciento en volumen y, de manera especialmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen comprenden agua. El disolvente preferido es agua sin adición de etanol . La concentración de la sal de tiotropio referida a la proporción de tiotropio en la preparación medicamentosa terminada depende del efecto terapéutico esperado. Para la mayoría de las enfermedades que responden al tiotropio, la concentración de tiotropio se encuentra entre 0,0005 y 5% en peso, preferentemente entre 0,001 y 3% en peso. El valor de pH de la formulación según la invención se halla entre 2,0 y 4,5, preferentemente entre 2,5 y 3,5 y, mas preferentemente, entre 2,7 y 3,5 y, de forma especialmente preferida, entre 2,7 y 3,2. Se prefieren particularmente valores de pH con un límite superior de 3,1. El valor de pH se ajusta mediante la adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos en este sentido son: acido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Acidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar asimismo ácidos que formen que con el principio activo o, en el caso de preparaciones combinadas formen con uno de los principios activos una sal por adición de ácido. Entre los ácidos orgánicos se prefieren .el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico, prefiriéndose de manera especial el ácido cítrico.

Eventualmente, se pueden utilizar también mezclas de los citados ácidos, en especial en el caso de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, posean otras propiedades, por ejemplo, como aromáticas o antioxidantes tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico . Como ácidos inorgánicos se menciona expresamente el ácido clorhídrico. Eventualmente, se pueden utilizar también bases farmacológicamente tolerables par la valoración exacta del valor pH. Como bases resultan adecuados, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos. El ión alcalino preferido es sodio. Si se utilizan tales bases, se debe tener la precaución de que las sales resultantes de ellas, que están entonces contenidas en la formulación medicamentosa terminada, sean farmacológicamente aceptables con el ácido anteriormente citado. De acuerdo con la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido editínico (EDTA) o una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizador o formador de complejos. Otra forma de realización contiene ácido editinico y/o las citadas sales del mismo. En una forma de realización preferida con edetato sódico, el contenido referido a edetato sódico es inferior a 10 mg/100 mi. En este caso, un intervalo preferido se encuentra entre 5 mg/100 mi y menos de 10 mg/100 mi, u otro entre mas de 0 y 5 mg/100 mi En otra forma de realización, el contenido en edetato sódico asciende a 10 hasta 30 mg/100 mi, preferentemente como máximo a 25 mg/100 mi. En una forma preferida de realización, se renuncia por completo a este aditivo. Análogo a lo mencionado para el edetato sódico es válido también para otros aditivos equiparables que tienen propiedades de formación de complejos y que se pueden utilizar en lugar de este, tal como, por ejemplo, el ácido ni rilotriacético y sus sales . Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invención preferentemente moléculas capaces de formar parte de enlaces complejos.. Preferentemente, estos compuestos deben complejar cationes, de manera especialmente preferida cationes metálicos. Los principios activos adicionales además de la sal de titropio para una preparación combinada se seleccionan en particular de la clase de los antihistamínicos , antialérgicos, antagonistas de leucotrieno y/o esteroides. Entre estos principios activos se encuentran: como esteroides : Alclometasona, Cloprednol, Dipropionato de alclometanosa, Butilo de fluorcortina, Alisactida, Cortivazol , Amcinonida, Deflazacort , Aminoglutetimid , Deflazacort , Diacetato aristocort Demetex, Beclometasona, Deprodon, Beclometasona, Douglas, Propionato de deprodon, 17 , 21-dipropionato de beclometasona, Dexametasona Valeriato de betametasona, 21-isonicotinato de dexametasona Adamante-ato de betametasona, Isonicotinato de dexametasona Budenosid, Diflorasona Butixocort, . Difluprednat , Canesten-HC, Endrisona, Ciclometasona, Fluazacor , Clobetasol , Fluclorolon acetonida, Clobetasona, Flunisolida, Cloprednol Fluocinolona acetonida, Fl ocinonida, Medrisona, Fluocortina, Mepredisona, Capronato de fluocortolona, Aceponato de metxlprednisolona Fluodexano, Mometasona,-Fluorometalona, Furoato de mometasona, Fluticasona, Micofenolato mofetil Propionato de fluticasona, Pranlucast , Formebolona, Acetato de parametasona Formocortal, Prednicarbato, Halcinoriida, Promedrol, Halometasona, Seratrodast, Acetato de halopredona, Tipredan, Hidrocortisona, Pivalato de tixocortol, 17-Butirato de hidrocortisona, Triamcinolona, Aceponato de hidrocortisona, Triamcinolona-hexacetonida, Butiratopropieanato de hidrocortisona, Trilostan, Embutato de icometasona, Trimacinolona benetonida, Ciclometasona, Propianato de ulobetasol, Lotrisona, Zi1eutona Mazipredona, 17-propionato de metiléster del ácido 9-alfa-cloro-6-alfa-fluoro-ll-beta-17-alfa-dihidroxi-16-alfa-metil-3 -oxo-1 , 4-androstadien-17-beta-carboxílico . Se prefieren particularmente la combinación de bromuro de tiotropio, o bien monohidrato de bromuro de tiotropio y budenosida, flunisolida, dipropionato de beclometasona o fluticasona, así como las sales (opcionalmente otras) farmacológicamente tolerables de estas . En el caso de la combinación preferida se trata de bromuro de tiotropio, o bien monohidrato de bromuro de tiotropio y budenosida.

La concentración del esteroide, por ejemplo, budenosida, flunisolida, dipropionato de beclometasona o fluticasona en las formulaciones de conformidad con la invención es preferiblemente de 0.05 a 10% en peso, preferiblemente hasta 5% en peso, de manera mas particularmente preferida de 0.1 a 2.5% en peso, de manera muy particularmente preferida de 0.2 a 2.5% en peso. En el caso del uso de la formulación con el inhalador mencionado al principio la concentración del esteroide preferiblemente se ajusta de manera que por cada accionamiento se pulverizan 12.5 a 250 micro-gramos de esteroide. Se prefieren particularmente las concentraciones en las que la dosis farmacológicamente activa se administra dentro de uno o dos accionamientos . Si la formulación combinada contiene un antagonista de leucotrieno, entonces este preferiblemente se selecciona del grupo montelucast, pranlucast, zafirlucast, ácido l-(((R)-(3-(2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropanacético, ácido l-(((R)-3-(3- (2 , 3 -diclorotieno [3 , 2-b] iridin-5-il- (E) -etenil) -fenil) -3-(2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil) propil) tio) metil) -ciclopropanacético, ácido [2- [ [2- (4-tert-butil-2-tiazolil) -5-benzofuranil] oximetil] fenil] acético . Se prefieren montelucast, pranlucast y/o zafirlucast.

La concentración del antagonista de leucotreno es en este caso de 0.05 a 10% en peso, preferiblemente hasta 5% en peso, de manera mas preferida de 0.1 a 3.5% en peso. Como antihistamínicos y antialérgicos se mencionan: Azelastina, Doxilamina, Astemizol, Ebastina, Bamipina, Emedastina, Hidrogeno-maleato de carbinoxamina, Epinastina, Cetirizina, Fexofenadina, Cexclorfeniramina, Cetotifen Clorfenoxamina Levocabastina, Clemastina, Loratadina, Hidrógeno-fumarato de clemastina, Meclozina, Desloratidina, Mequitazina, Dimenhidrinato, Mizolastina, Dimetinden, -Nedocromil, Cromoglicato disódico, Feniramina y/o Difenhidramina, Prometazina. Se prefieren epinastina, nedocromil, cromoglicato disódico, astemizol, mequitazina, carbinoxamina y/o clemastina y/o las sales correspondientes farmacéuticamente aceptables . En la preparación combinada la concentración de los antialérgicos y/o antihistamínicos es preferiblemente de 0.05 a 15% en peso, preferentemente hasta 10% en peso, de manera mas preferida de 0.1 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0.1 a 7% en peso. Todos los principios activos mencionados opcionalmente también se pueden usar en forma de sus sales farmacológicamente tolerables . En el caso de las preparaciones combinadas se trata preferiblemente de formulaciones en las que el tiotropio se encuentra presente en forma disuelta. El otro principio activo puede estar disuelto o suspendido, lo cual por regla general depende del otro principio activo y del disolvente. Si el otro principio activo es una sustancia sensible a valores de pH bajos, entonces este preferiblemente se formula como suspensión. La ventaja de una sustancia en suspensión consiste en que el valor pH se puede ajusfar mas ácido, lo cual es favorable para la estabilidad del tiotropio disuelto. La gama de pH preferida del bromuro de tiotropio se encuentra entre 2.0 y 4.5, preferiblemente 2.5 y 3.5, de manera particularmente preferida entre 2.7 y 3.2. En el caso de los esteroides, estos preferiblemente se encuentran presentes como sustancia en suspensión, en particular la fluticasona. Esto es válido en particular si como disolvente se usa solamente agua sin etanol . En el caso de la adición de etanol también es posible formular el esferoide como solución.

Pero, sin embargo se ha comprobado que, por ejemplo, la budenosida es suficientemente estable incluso a valores pH de 3.5 si se encuentra disuelta en una mezcla de agua y etanol.

En atención al uso de las formulaciones de conformidad con la invención en el inhalador descrito dentro del marco de la presente invención puede ser conveniente si todos los componentes de la formulación se encuentren en estado disuelto. A la formulación según la invención se pueden añadir, además de etanol, también otros co-disolventes secundarios y/u otros coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en especial alcohol isopropílico, glicoles - en especial propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , éter glicólico, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y esteres de polietileno-ácidos grasos. Por coadyuvantes y aditivos se entiende, en este contexto, cualquier sustancia farmacológicamene tolerable y terapéuticamente razonable que no sea un principio activo, pero que pueda ser formulada junto con el/los principio (s) activo (s) en el disolvente farmacológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cuantitativas de la formulación del principio activo. Preferentemente, estas sustancias no despliegan ninguna acción farmacológica o, en el contexto con la terapia pretendida, ninguna acción farmacológica digna de mención o, por lo menos, ninguna acción farmacológica indeseada. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano tales como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, otros estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes que prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa terminada, aromáticos, vitaminas y/u otros aditivos conocidos del estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro sódico . Como agentes tensioactivos o agentes estabilizadores de la suspensión son adecuadas todas las sustancias farmacológicamente tolerables que disponen de un radical hidrocarburo lipofilo y uno o varios grupo (s) funcional (es) hidrófilo (s) , en particular son adecuados los alcoholes grasos de 5-20 átomos de carbono, los ácidos grasos de 5-20 átomos de carbono, los ésteres de ácidos grasos de 5-20 átomos de carbono, lecitina, glicéridos, ésteres de propilenoglicol , polioxietilenos, polisorbatos , ésteres de sorbitan y/o carbohidratos. Se prefieren los ácidos grasos de 5-20 átomos de carbono, los diésteres de polipropilenogliol y/o triglicéridos y/o sorbitanos de los ácidos grasos de 5-20 átomos de carbono, se prefieren particularmente ácido oleico y mono, di, o trioleatos de sorbitano. Alternativamente también es posible usar polímeros y/o polímeros en bloque toxicológicamente y farmacéuticamente inocuos como agentes estabilizadores de la suspensión. La cantidad de agentes tensioactivos puede ser de hasta 1 : 1 con relación a la proporción en peso de los principios activos suspendidos, se prefieren cantidades de 0.0001:1 hasta 0.5:1 y de manera particularmente preferida cantidades de 0.0001:1 hasta 0.25:1. Entre los coadyuvantes preferidos se citan antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya utilizado ya para ajustar el valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóles y vitaminas o pro-vitaminas similares presentes en el organismo humano. Se pueden utilizar conservantes para "proteger la formulación contra la contaminación con gérmenes patógenos. Como conservantes son adecuados los conocidos por el estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato sódico a la concentración conocida por el estado de la técnica. Las formulaciones preferidas contienen adicionalmente, además del disolvente y/o agua/etanol y la sal de tiotropio solamente cloruro de benzalconio, un ácido para ajustar el valor pH y edetato sódico.

En otra forma preferida de realización, se renuncia al edetato sódico. Opcionalmente estas formas de realización también pueden contener cloruro de sodio. Tal como se ha mencionado ya en varias ocasiones, el bromuro de tiotropio se describe en el documento EP 418 716 Al, el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino se puede obtener por medio de un procedimiento de preparación que se describirá detalladamente a continuación. Para la preparación del monohidrato cristalino según la presente invención es preciso en agua bromuro de tiotropio, obtenido, por ejemplo, según la receta de preparación dada a conocer en el documento EP 418 716 Al, calentarlo, llevar a cabo una purificación con carbón activado y, tras la separación del carbón activado, cristalizar lentamente bajo enfriamiento lento, el monohidrato. de bromuro de tiotropio. Preferiblemente, se procede de la forma descrita a continuación . En un recipiente de reacción de dimensiones adecuadas se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio obtenido, por ejemplo, de acuerdo con la receta de preparación descrita en el documento EP 418 716 Al. Por mol de bromuro de tiotropio utilizado se emplean 0,4 hasta 1.5 kg, preferentemente 0.6 hasta 1 kg y, de forma especialmente preferida, aprox. 0.8 kg de agua como disolvente. La mezcla obtenida se calienta bajo agitación, preferentemente a mas de 50 °C, de forma especialmente preferida, a mas de 60 °C. La temperatura máxima a seleccionar se determina por el punto de ebullición del disolvente agua utilizado. Preferentemente, la mezcla se calienta en un intervalo de 80-90°C. A esta solución se incorpora carbón activado, seco o humedecido con agua. Preferentemente, por mol de bromuro de tiotropio utilizado se emplean 10 hasta 50 g, de manera especialmente preferida 15 hasta 35 g y, muy preferentemente, alrededor de 25 g de carbón activado. Eventualmente, el carbón activado se suspende en agua antes de su incorporación a la solución que contiene bromuro de tiotropio. Por mol de bromuro de tiotropio utilizado se emplean para la suspensión del carbón activado 70 hasta 200 g, preferentemente 100 hasta 160 g, de forma especialmente preferida aprox. 135 g de agua. Si el carbón activado se suspende previamente en agua, antes de su incorporación en la solución que contiene bromuro de tiotropio, se recomienda lavar posteriormente con la misma cantidad de agua. A temperatura constante tras la adición del carbón activado, se sigue agitando entre 5 y 60 minutos, preferentemente entre 10 y 30 minutos y, de forma especialmente preferida, alrededor de 15 minutos y la mezcla obtenida se filtra para separar el carbón activado . El filtro se lava a continuación con agua. A tal efecto, se utilizan por mol de bromuro de tiotropio empleado 140 hasta 400 g, preferentemente 200 hasta 320 g y, muy preferentemente, apro . 270 g de agua . A continuación, el filtrado se enfría lentamente, preferentemente a una temperatura de 20-25°C. El enfriamiento se realiza preferentemente a un ritmo de 1 hasta 10 °C por 10 hasta 30 minutos, preferentemente de 2 hasta 8°C por 10 hasta 30 minutos, de forma especialmente preferida de 3 hasta 5°C por 10 hasta 20 minutos y, muy preferentemente, de 3 hata 5°C por aprox. 20 minutos. Eventualmente, tras el enfriamiento a 20 hasta 25 °C se puede añadir un posterior enfriamiento a menos de 20 °C, de forma especialmente preferida, a 10 hasta 15°C. Tras el enfriamiento, se sigue agitando hasta que la cristalización sea completa durante un tiempo de entre 20 minutos y 3 horas, preferentemente entre 40 minutos y 2 horas y, de forma especialmente preferida, alrededor de una hora. Los cristales formados se aislan finalmente por filtración o filtración con succión del disolvente. En caso que sea necesario, someter los cristales obtenidos a una posterior etapa de lavado, se recomienda utilizar" como disolvente de lavado agua o acetona. Por mol de bromuro de tiotropio utilizado se pueden emplear para el lavado de los cristales obtenidos de monohidrato de bromuro de tiotropio de 0,1 hasta 1,0 1, preferentemente 0,2 hasta 0,5 1 y, de forma especialmente preferida, alrededor de 0,3 1 de disolvente. Eventualmente, se puede repetir la etapa de lavado. El producto obtenido se seca al vacío o por medio de una circulación de aire caliente hasta alcanzar un contenido en agua de 2,5 - 4,0%. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención se refiere también a formulaciones en solución del tipo anteriormente descrito, en las que se utiliza monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino obtenido según el modo de proceder anteriormente descrito. Las formulaciones medicamentosas según la invención con sales de tiotropio se utilizan preferentemente en un inhalador del tipo anteriormente descrito, al objeto de preparar a partir de ellas aerosoles exentos de gases propelentes según la invención. Cabe citar en este punto nuevamente de forma expresa los documentos de patente descritos en el inicio, haciendo así referencia a ellos. Tal como se ha explicado al comienzo, en el documento O 97/12687 y en sus figuras 6 se da a conocer una forma de realización mas evolucionada del inhalador preferido. Este nebulizador ( espimat®) se puede utilizar de manera ventajosa para obtener el aerosol inhalable según la invención con una sal de tiotropio como principio activo. Debido a su forma similar a un cilindro y a un tamaño manejable inferior a 9 hasta 15 cm de longitud y 2 hasta 4 era de ancho, este dispositivo puede ser transportado por el paciente en todo momento. el nebulizador rocía un volumen definido de la formulación medicamentosa, utilizando altas presiones a través de pequeñas toberas, por lo que resultan aerosoles inhalables . Esencialmente, el vaporizador preferido está compuesto por una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un mecanismo tensor de cierre, una carcasa para un muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por - una carcasa de bomba, fijada a la parte superior de la carcasa, y que tiene en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o un dispositivo de toberas, - un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, - un reborde inducido, de salida al que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, - un mecanismo tensor de cierre que se halla en la parte superior de la carcasa, - una carcasa para un muelle, con el correspondiente muelle en su interior, que está situada de manera rotatoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete rotatorio, - una parte inferior de la carcasa que está encajada sobre la carcasa de muelle en dirección axial . El émbolo hueco con un cuerpo de válvula corresponde a uno de los dispositivos descritos en el documento WO 97/12687. Penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazada en el cilindro. Se hace referencia especialmente a las figuras 1-4 - en particular, a la figura 3 - y a las correspondientes partes descriptivas. El émbolo hueco con el cuerpo de válvula ejerce sobre su lado de alta presión en el momento de activación del muelle una presión de 5 hasta 60 MPa (alrededor de 50 hasta 600 bar) , preferentemente 10 hasta 60 MPa (alrededor de 100 hasta 600 bar) sobre el fluido, es decir la solución dosificada de principio activo. Se prefieren en este caso volúmenes de 10 hasta 50 micro-litros, de forma especial se prefieren volúmenes de 10 hasta 20 micro-litros y muy especialmente, se prefiere un volumen de 15 micro-litros por accionamiento. El cuerpo de válvula está situado preferentemente en el extremo del émbolo hueco que está dirigido hacia el cuerpo de la tobera. La tobera en el cuerpo de la tobera tiene preferentemente una micro-estructura, es decir ha sido fabricada por micro-técnica. Cuerpos de tobera micro-estructurados se describen, por ejemplo, en el documento WO-94/07607; así como en el documento WO 99/16530 a los que en relación con esta memoria, se hace referencia textual en especial a la figura 1 del. documento WO-94/07607 y a su descripción . El cuerpo de la tobera está compuesto, por ejemplo, por dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre si, de las cuales al menos una placa muestra uno o múltiples canales micro-estructurados que comunican la cara de entrada de la tobera con la cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera hay al menos una abertura redonda o no, de 2 a 10 micrometros de profundidad preferentemente de 4,5 hasta 6,5 micrometros y la longitud de 7 a 9 micrometros.

En el caso de múltiples aberturas de la tobera, preferentemente dos, las direcciones de emisión de las toberas en el cuerpo de la tobera discurren paralelas entre sí, o están dispuestas una contra otra en dirección a la abertura de la tobera. En el caso de un cuerpo de la tobera con al menos dos aberturas de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de emisión pueden estar inclinadas de manera opuesta con un ángulo de 20 grados hasta 160 grados, preferentemente en un ángulo de 60 hasta 150 grados, prefiriéndose especialmente de 80 hasta 100°. Preferentemente, las aberturas de la tobera están dispuestas con una distancia de 10 hasta 200 micrometros, prefiriéndose en especial de 30 hasta 70 micrometros. Se prefiere, sobre todo, una distancia de 50 micrometros. Las direcciones de emisión se encuentran, por consiguiente, en el entorno de las aberturas de la tobera. Tal como se ha explicado ya, la preparación medicamentosa liquida incide con una presión inicial de hasta 600 bar, preferentemente 200 hasta 300 bar, sobre el cuerpo de la tobera y se pulveriza a través de las aberturas de la tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de partícula preferidos del aerosol son de hasta 20 micrometros, preferentemente 3 hasta 10 micrometros. El mecanismo tensor de cierre contiene un muelle, preferentemente un muelle de compresión cilindrico helicoidal, como depósito para la energía mecánica. El muelle actúa sobre el reborde inducido como pieza de accionamiento, cuyo movimiento queda determinado por la posición de un miembro de cierre. El desplazamiento del reborde inducido está limitado de manera precisa por topes superior e inferior. El muelle se tensa preferentemente mediante un engranaje transmisor de fuerza, por ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada mediante un momento de torsión exterior generado por la rotación de la parte superior de la carcasa contra la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso la parte superior de la carcasa y el reborde inducido contienen un mecanismo de cuña de empuje de uno o varios pasos . El elemento de cierre con superficies de cierre de intervención está dispuesto de forma anular alrededor del reborde de inducción. Esta compuesto, por ejemplo, por un anillo radial elásticamente deformable de material sintético o de metal . El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Tras el tensado del muelle, las superficies de cierre del miembro de cierre se sitúan en el camino del reborde inducido e impiden el destensado del muelle. El miembro de cierre se activa por medio de una tecla. La tecla de activación está unida o acoplada al miembro de cierre. Para activar el mecanismo tensor de cierre, se desplaza la tecla de activación paralelamente al plano del anillo, a saber preferentemente hacia dentro del pulverizador; de esta forma, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. En el documento WO 97/20590 se describen detalles constructivos del mecanismo tensor de cierre. La parte inferior de la carcasa se desplaza en dirección axial sobre la carcasa del muelle y cubre el alojamiento, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido . Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa se hace girar contra la parte inferior de la carcasa, con lo cual la parte inferior de la carcasa arrastra consigo la carcasa del muelle. De esta forma, el muelle se comprime sobre el mecanismo helicoidal de ruedas corredizas y se tensa, con lo que se encaja automáticamente el mecanismo de cierre. El ángulo de rotación es preferentemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Simultáneamente con el tensado del muelle, la zona inducida en la parte superior de la carcasa se desplaza en un recorrido preestablecido, el émbolo hueco retrocede en el interior del cilindro de la carcasa de la bomba, de forma que una parte del fluido presente en el depósito de reserva se aspira en la zona de alta presión de la tobera. En el pulverizador se pueden insertar y utilizar eventualmente, de forma sucesiva varios depósitos intercambiables de reserva del fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene la preparación acuosa de aerosol según la invención. El proceso de pulverización se inicia mediante la ligera presión de la tecla de activación. De esta forma, el mecanismo de cierre deja libre el camino para la zona inducida. El muelle tensado empuja el émbolo en el cilindro de la carcasa de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma de polvo.

En las solicitudes PCT WO 97/12683 y O 97/20590 se dan a conocer otros detalles constructivos, a los que se hace aquí referencia en cuanto a su contenido. Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material adecuado para la función. La carcasa del pulverizador y - siempre que la función lo permita - también otras piezas se fabrican preferentemente de material sintético, por ejemplo en un procedimiento de moldeo por inyección. Por motivos médicos, se utilizan materiales fisiológicamente inocuos. En las figuras 1 a/b que son idénticas a las figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador ( espimat®) , con el cual se pueden inhalar ventajosamente las preparaciones acuosas de aerosol según la invención. La figura 1 a muestra una sección longitudinal a través del pulverizador con el muelle tensado; la figura 1 b muestra una sección longitudinal a través del pulverizador con el muelle destensado. La parte superior (51) de la carcasa contiene la carcasa (52) de bomba, en cuyo extremo está incorporado el soporte (53) para la tobera de pulverización. En el soporte se encuentran el cuerpo (54) de la tobera y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en el reborde inducido (56) del mecanismo tensor de cierre penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En un extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco está obturado por medio de la junta (59) . En el interior de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) en el que está el reborde inducido cuando el muelle se encuentra tensado. En el reborde inducido se encuentra el tope (61) en el que se encuentra el reborde inducido cuando el muelle está destensado. Tras el tensado del muelle, el miembro de cierre (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa, la tecla de activación (64) está unida al miembro de cierre, la parte superior de la carcasa termina en la boquilla (65) y se cierra con el tapón de protección (66) . La carcasa (67) del muelle con el muelle de compresión (68) está dispuesta de forma rotatoria por medio de los salientes de muelle (69) y el cojinete de pivote en la parte superior de la carcasa. Sobre la carcasa del muelle está encajada la parte inferior (70) de la carcasa. En el interior de la carcasa del muelle se encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón (73) , a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y cuyo extremo se sumerge en el fluido (reserva de solución del principio activo) . En la superficie de la envolvente de la carcasa del muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo de recuento mecánico. En el extremo del husillo que está dirigido hacia la parte superior de la carcasa se encuentra el piñón de mando (75) . Sobre el husillo se encuentra el cursor (76) . El nebulizador anteriormente descrito resulta adecuado para pulverizar las preparaciones de aerosol según la invención en un aerosol apropiado para la inhalación. Si la formulación según la invención se pulveriza por medio de la técnica anteriormente descrita ( espimat®) , la masa emitida en el menos un 97%, preferentemente al menos un 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras) debe corresponder a una cantidad definida, con un intervalo de tolerancia de, como máximo, 25%, preferentemente 20%, de esta cantidad. Preferentemente, se emiten por accionamiento o carrera entre 5 y 30 mg de la formulación con una masa definida y, de forma especialmente preferida, entre 5 y 20 mg . La proporción de la masa emitida que se encuentra por fuera del límite de tolerancia de máximo 25% con respecto a la masa deseada debería ser inferior a 1.5%, preferiblemente inferior a 1.2%. No obstante, la formulación según la invención se puede pulverizar también por medio de otros inhaladores que los inicialmente descritos, por ejemplo los inhaladores Jet-Stream.

Ej emplos 1. Ejemplo de síntesis del monohidrato de bromuro de tiotropio En un recipiente de reacción adecuado se incorporan 25,7 kg de agua y 15,0 kg de bromuro de tiotropio. La mezcla se calienta a 80-90 °C y se agita a temperatura constante hasta que se forme una solución transparente . Se suspende carbón activado (0,8 kg) , humedecido con agua, en 4,4 kg de agua, esta mezcla se incorpora en la solución que contiene bromuro de tiotropio y se lava posteriormente con 4,3 kg de agua, la mezcla así obtenida se agita al menos durante 15 min a 80-90 °C y, a continuación, se hace pasar a través de un filtro caldeado en un dispositivo precalentado a una temperatura de la envolvente de 70 °C. El filtro se lava posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del dispositivo se enfría a una temperatura de 20-25°C, disminuyendo la temperatura en 3-5 °C por cada 20 minutos. Mediante refrigeración con agua fría, se sigue enfriando el dispositivo a 10-15 °C y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se aisla a través de un secador por aspiración, y la pasta cristalina aislada se lava con 9 1 de agua fría (10-15°C) y acetona fría (10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan a 25 °C durante 2 horas bajo corriente de nitrógeno .

Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato tiotropio (86% del valor teórico) . II. Ejemplos de formulación 100 g de preparación medicamentosa contienen El componente restante es agua o agua/etanol y uno de los principios activos precedentemente mencionados en una cantidad conocida por el estado de la técnica. Ejemplos 9 a 12 : Budenosida Cada uno de los ejemplos 1 a 8 puede contener adicionalmente : Ejemplo 9a: Budenosida: 0.3 g, pH, ajustado con HCl : 3.0, disolvente únicamente agua, nada dé etanol; E emplo 9b: Budenosida 0,3 g, pH, ajustado con HC1 : 3.5; Ejemplo 9c : Budenosida 0.3 g, pH, ajustado con HCl .· 4.0; Ejemplo 10: Análogo al ejemplo 9a a 9c con budenosida: 0.6 g, Ejemplo 11: Análogo al ejemplo 9a a 9c con budenosida: 1.3 g, Ej emplo 12 : Análogo al ejemplo 9a a 9c con budenosida: 2.0 g.

En los ejemplos 9 a 12 el esteroide se encuentra como sustancia en suspensión en la formulación. Como agente tensioactivo se puede usar trioleato de sorbitano. Ejemplos 13 a 15 Análogos a los ejemplos 9 a 12. Se intercambia el cloruro de benzalconio por benzoato de sodio. Ejemplos 16 a 19 Análogos a los ejemplos 9 a 12. En lugar de ácido clorhídrico se usa exclusivamente ácido cítrico para ajustar el valor pH. Ejemplos 20 a 30 Los componentes y las cantidades son análogos a los ejemplos 9 a 19. En lugar de agua se usa una mezcla de agua (10% en volumen) y etanol (90% en volumen) . La budenosida se encuentra disuelta. Otros ejemplos. De manera análoga a los ejemplos 9 a 30 precedentemente descritos se usa en lugar de budenosida la misma cantidad de flunisolida, dipropionato de beclometasona o fluticasona. En el caso de la fluticasona se adiciona en el caso de la formulación en suspensión preferiblemente lecitina en lugar del trioleato de sorbitan. Los esteroides se formulan como suspensión para el caso de que se use solamente agua como disolvente. En el caso de una mezcla de agua y etanol el esteroide puede estar disuelto. E emplo 31 Epinastina: 0.2 g EDTA: 25 mg Monohidrato de bromuro de tiotropio: 29 mg, Acido clorhídrico 0.1 n para ajustar un valor pH de 3.0, Agua suficiente para 100 mi.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Preparación medicamentosa líquida, exenta de gas propelente de al menos dos principios activos combinables, caracterizada porque contiene: * una sal de tiotropio como uno de los principios activos, en una concentración referida a tiotropio, entre 0,0005 y 5% en peso, * un principio activo adicional del grupo de los antialérgicos, antihistamínicos , esteroides, y/o antagonistas de leucotrieno, * agua o una mezcla de agua/etanol como disolvente, siendo que dentro de este se disuelve al menos la sal de tiotropio, * ácido para ajusfar un valor de pH entre 2.0 y 4.5, * un conservante farmacológicamente tolerable, * opcionalmente , un formador de complejos y/o agente estabilizador farmacológicamente aceptable y/o un co-disolvente farmacológicamente aceptable y/u otros coadyuvantes y aditivos farmacológicamente aceptables, además del conservante. 2. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la sal de tiotropio es una sal con HBr, HCl, Hi, éter del ácido monometilsulfúrico, ácido metanosulfónico y/o ácido p-toluenosulfónico . 3. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es bromuro de tiotropio . 4. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo monohidrato de bromuro de tiotropio. 5. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el disolvente es agua. 6. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el disolvente es una mezcla de agua-etanol con preferiblemente hasta 90% en' volumen de etanol, de forma especialmente preferida hasta 70% en volumen de etanol, y de forma muy especialmente preferida hasta 30% en volumen de etahol . 7. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque no contiene ningún formador de complejos. 8. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque no contiene ningún agente estabilizador. 9. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene una sal del ácido editínico en una cantidad superior a 0 hasta 25 mg/100 mi, preferentemente de 5 hasta menos de 10 mg/100 mi. 10. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porgue la sal del ácido editínico es edetato sódico. 11. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el valor de pH se encuentra entre 2.5 y 3.5, preferentemente entre 2.7 y 3.3 y, de forma muy especialmente preferida, entre 2.7 y 3.0. 12. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la concentración de tiotropio se encuentra entre 0.0005 y 5% en peso, preferiblemente hasta 3% en peso. 13. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la preparación contiene cloruro de benzalconio como conservante. 1 . Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 y 9 a 13 , caracterizada porque, además del conservante, se utilizan coadyuvantes y aditivos farmacológicamente aceptables. 15. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porgue la preparación contiene como coadyuvante un antioxidante. 16. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque, aparte del conservante, no se utiliza ningún co-disolvente y/o coadyuvantes y aditivos farmacológicamente aceptables. 17. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración, referida a tiotropio, asciende a entre 0.001 y 3% en peso, preferiblemente a 0.0005 a 0.5% en peso, de manera particularmente preferida a 0.0005 a 0.25% en peso y de manera muy particularmente preferida a 0.001 a 0.1% en peso . 18. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque todos los componentes se disuelven en el disolvente. 19. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo adicional se encuentra suspendido en el disolvente . 20. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo adicional es un esteroide. 21. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la concentración del esteroide es de 0.05 a 5% en peso, preferiblemente 0.1 a 2.5% en peso . 22. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizada porque el esteroide es budenosida, dipropionato de beclometasona, fluticasona y/o flunisolida. 23. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el principio activo adicional es un antialérgico y/o un antihistamínico . 2 . Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la concentración del antialérgico y/o antihistamínico es de 0.05 a 15% en peso, preferiblemente hasta 10% en peso, de manera mas preferida de 0.1 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0.1 a 7% en peso. 25. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizada porque el principio activo adicional es epinastina, nedocromil, cromoglicato disódico, astemizol, mequitazina, carbinoxamina y/o clemastina y/o una correspondiente sal farmacológicamente aceptable del mismo. 26. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el principio activo adicional es un antagonista de leucotrieno. 27. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la concentración del antagonista de leucotrieno es de 0.05 a 10% en peso, preferiblemente hasta 5% en peso, de manera particularmente preferida de 0.1 a 3.5% en peso. 28. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 26 ó 27, caracterizada porque el antagonista de leucotrieno es montelucast, pranlucast, zafirlucast, ácido 1- ( ( (R) - (3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropanacético, ácido 1- ( ( (R) -3- (3- (2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il- (E) -etenil) fenil) -3- (2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil) propil) tio) metil) ciclopropanacético, ácido [2- [ [2- (4-tert-but±l~2^tiazolil) -5-benzofuranil] oximetil] fenil"] acético. 29. Preparación medicamentosa de conformidad con la reivindicación 1 que contiene agua, un agente tensioactivo, 0.1% en peso de bromuro de tiotropio, un principio activo adicional del grupo de los antialérgicos, antihistaminicos , esteroides y/o antagonistas de leucotrieno, 0.01% en peso de cloruro de benzalconio, 0.05% en peso de edetato sódico, siendo que la preparación se ajusta a un valor pH de 3.0 con ácido clorhídrico o ácido cítrico. 30. Preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29 para ser utilizada como medicamento de administración por inhalación. 31. Uso de una preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29 para pulverizar en un inhalador según el documento WO 91/14468, ó un inhalador como los descritos en las figuras 6a y 6b del documento WO 97/12687. 32. Uso de una preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29 para pulverizar en un inhalador que pulveriza cantidades definidas de la formulación medicamentosa utilizando presiones de 100 hasta 600 bar a través de una tobera con al menos una abertura de tobera con una profundidad de 2 a 10 micrómetros y un ancho de 5 a 15 micrómetros para dar el aerosol inhalable . 33. Uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el mínimo de una abertura de tobera son al menos dos aberturas - de tobera dispuestas en forma opuesta inclinadas una hacia otra en dirección a la abertura de la tobera con un ángulo de 20 grados a 160 grados. 3 . Uso de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, en donde las cantidades definidas ascienden a 10 hasta 50 micro-litros . 35. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el inhalador tiene un tamaño de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho . 36. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 31 -a 35, en donde la masa de formulación emitida en al menos el 97% de todos los accionamientos del inhalador es de entre 5 y 30 mg, con un intervalo de tolerancia de 25%. 37. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 31 a 36, en donde la masa de la formulación emitida en al menos el 97% ' de todos los accionamientos del inhalador es de entre 5 y 30 mg, con un intervalo de tolerancia de 20%. 38. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 36 ó 37, en donde se alcanza la masa emitida en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador. 39. Uso de una preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29 como medicamento, en especial para el tratamiento del asma y/o la EPOC. 40. Método para el tratamiento del asma y/o la EPOC mediante el uso de una preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, en particular en un inhalador de conformidad con una de las reivindicaciones 31 a 38. 41. Procedimiento para la elaboración de una preparación medicamentosa de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado por medio de la mezcladura de los componentes individuales.