CN1237970C - 含提欧川平盐的溶液的可吸入制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于溶于水或水与乙醇混合物中的不含推进剂的溴化提欧川平或溴化提欧川平单水合物可吸入制剂，及自其形成的不含推进剂的可吸入气溶胶。

Description

含提欧川平盐的溶液的 可吸入制剂
本发明是关于药学上可接受的溶于水或水与乙醇混合物的提欧川平盐，和至少一种优选通过吸入给予的其他活性物质所形成的不含推进剂的可吸入制剂，及自其形成的不含推进剂的可吸入气溶胶。根据本发明的制剂特别适合通过吸入给药活性物质，尤其是用于治疗气喘和COPD。
提欧川平，化学式(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02.4]壬烷，被欧洲专利申请案EP 418716 A1称为溴化提欧川平。提欧川平的氢溴酸盐具有下列化学结构：
Figure C0181832700061
此化合物具有有价值的药理学性质，且是以溴化提欧川平的名称为人所知。提欧川平及其盐为高度有效的抗胆碱能药，且可在气喘或COPD(慢性阻塞肺病)的治疗上提供治疗效益。溴化提欧川平的单水合物亦具有药理学价值。
两化合物皆为本发明的优选目的。
本发明是关于这些化合物的液体活性物质制剂，其可通过吸入给药；根据本发明的液体制剂必须符合高质量标准。
为达到活性物质在肺脏的最适宜分布，使用一种通过适当吸入器给药，而不含推进气体的液体制剂是有意义的。特别适用的是能够在数秒钟将剂量中为治疗目的所需的少量液体制剂，雾化成适用于治疗吸入的气溶胶的这些吸入器。在本发明的范围内，优选的雾化器优选是在一次喷送中，可雾化小于100微升，优选小于50微升，最优选小于20微升量的活性物质溶液，而形成具有平均粒子大小为小于20微米，优选小于10微米的气溶胶，以致使气溶胶的可吸入部分已经相应于治疗上有效量。
用于经计量的液体医药组合物的不含推进剂给药以供吸入的此种器具，详细描述于例如国际专利申请案WO 91/14468“雾化装置与方法”中，及亦于WO 97/12687中，参阅图6a与6b及随文所附的说明。在此种类的雾化器中，利用高达500巴的高压将医药溶液转化成预定用于肺脏的气溶胶，其是经喷雾使用。在本专利说明书范围内，特别参考上文所提及文献的全部内容。
在此种类的吸入器中，溶液制剂是储存于储器中。基本上，所用的活性物质制剂在储存时是足够安定，同时又致使其可根据其医疗目的直接给药，若可能无需任何进一步处理。再者，其不得含有可能与吸入器行交互作用的任何成分，其作用方式是致使如损害吸入器或溶液或所产生气溶胶的医药质量。
为雾化溶液，使用例如在WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊喷嘴。在此是特别参考此两个公开。
WO 98/27959揭示用于上述吸入器的溶液制剂，其含有作为添加剂的乙二胺四乙酸二钠盐(乙二胺四乙酸钠)。对欲利用上述吸入器转化成可吸入气溶胶的溶液的含水制剂而言，本专利说明书使用50毫克/100毫升的乙二胺四乙酸钠最低浓度，以减少喷雾异常的发生率。在所揭示实例中，有一种含有溴化提欧川平的制剂。在此制剂中，活性物质是溶于水中。乙二胺四乙酸钠的比例仍然为50毫克/100毫升。
令人惊奇的是，目前已发现提欧川平盐在水或水-乙醇混合物中的溶液制剂，其中添加剂乙二胺四乙酸钠的比例是显著小于50毫克/100毫升，相较于自现有技术得知的含溴化提欧川平的制剂，其显示在所传输组合物散射的减少。此外，喷雾质量极为良好。优选使用水作为溶剂。所形成的气溶胶具有供吸入给药用的极良好性质。
由于在活性物质溶液制剂中不存在或减少添加剂乙二胺四乙酸钠，故本发明制剂的另一项优点在于制剂的pH值可被降低。低pH值对于制剂的长期安定性是必要的。
因此，本发明的目的为提供一种含有药学上可接受提欧川平盐的含水活性物质制剂，其符合所需的高标准，以能够达到溶液利用前文所提及吸入器的最适宜雾化作用。根据本发明的活性物质制剂必须有足够高的医药质量，即其在几年，优选为一年，更优选为两年的储存时间内应为药学上安定的。
另一个目的是提供包含提欧川平盐溶液的不含推进剂制剂，其是使用吸入器于压力下经雾化，通过所产生气溶胶传输的组合物可再现地落在所指定的范围内。
另一个目的是提供具有提欧川平与另一种可通过吸入给药的活性物质的溶液的制剂。
根据本发明，任何药学上可接受的提欧川平盐皆可用于制剂中。当提欧川平盐一词是用在本发明范围内时，参考提欧川平。根据本发明，游离铵阳离子提欧川平，是相应参考盐形式提欧川平(提欧川平盐)，其含有阴离子作为抗衡离子。可用在本发明范围内的提欧川平盐，优选为除了提欧川平以外，还含有作为抗衡离子(阴离子)的氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根、对-甲苯磺酸根及/或甲基硫酸根的化合物。
在本发明范围内，优选以溴化提欧川平作为盐。对本发明范围内溴化提欧川平，必须一直参考溴化提欧川平所有可能的非晶体与结晶变体。这些可例如在其结晶结构中包含溶剂分子。在溴化提欧川平的所有结晶变体中，根据本发明以亦包含水者(水合物)优选。在本发明范围内以使用溴化提欧川平单水合物特优选。
在根据本发明的制剂中，具有提欧川平盐与只有一种其他活性物质的组合物优选。
在根据本发明的制剂中，提欧川平盐溶于溶剂中。溶剂可只限于水，或其可为水与乙醇的混合物。可将乙醇添加至制剂中，以增加添加剂或除提欧川平盐(优选为溴化提欧川平或溴化提欧川平单水合物)外的其他活性物质的溶解度。乙醇对水的相对比例并无限制；其可为例如90体积％。优选情况是，乙醇的最高限制为70体积％，特别是60体积％，且最优选为30体积％。其余体积％则是水。优选溶剂为水而不添加乙醇。
以提欧川平在成品医药制剂中的比例为基准，提欧川平盐的浓度是所寻求的治疗作用而定。对于大部分对提欧川平适应的疾病而言，提欧川平的浓度是在0.0005重量％与5重量％之间，优选是在0.001重量％与3重量％之间。
根据本发明的制剂pH值是在2.0与4.5之间，优选是在2.5与3.5之间，更优选是在2.7与3.3之间，且特优选是在2.7与3.2之间。最优选为具有3.1上限的pH值。
pH值是通过添加药理学上可接受的酸调整。对此项目的而言优选的无机酸实例包括：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。
特别适合的有机酸实例为：抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选无机酸为盐酸与硫酸。亦可使用与活性物质，或在组合制剂情况中与活性物质之一形成酸加成盐的酸。
有机酸中，以抗坏血酸、反丁烯二酸及柠檬酸优选。若需要，亦可使用上文所提及酸的混合物，特别是在酸除了其酸化性质外，还具有其他性质的情况中，例如作为矫味剂或抗氧化剂者，例如柠檬酸或抗坏血酸。
盐酸值得特别提及作为无机酸。
若需要，药理学上可接受的碱可用以准确地滴定pH值。适当碱包括例如，碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。优选碱金属离子为钠离子。若使用此种类的碱，则必须小心确保所形成的盐，其包含在成品医药制剂中，其药理学上可与上文所提及的酸相容的。
根据本发明，无需将乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐之一，乙二胺四乙酸钠，添加至本发明的制剂中作为稳定剂或络合剂。
另一项实施方案含有乙二胺四乙酸及/或其盐。
在具有乙二胺四乙酸钠的优选实施方案中，以乙二胺四乙酸钠为基准的含量小于10毫克/100毫升。于此情况中，有一个优选范围是从5毫克/100毫升至小于10毫克/100毫升，或另一个是从大于0至5毫克/100毫升。
于另一项实施方案中，乙二胺四乙酸钠的含量为10至30毫克/100毫升，优选不超过25毫克/100毫升。
在一优选实施方案中，此添加剂是完全省去。
关于乙二胺四乙酸钠所做的陈述，亦类似地应用于其他相当的添加剂，其具有络合性质并可替代使用，例如欠氮基三醋酸及其盐。
所谓络合剂，在本发明范围内优选是指能够形成络合键的分子。优选情况是，这些化合物应具有络合阳离子，最优选为金属阳离子的作用。
在组合制剂中，提欧川平盐以外的其他活性物质是特别选自抗组胺药、抗过敏药、白三烯拮抗剂及/或类固醇。这些活性物质包括：
关于类固醇：
阿氯米松，                   9-去氟肤轻松，
阿氯米松-二丙酸酯，          氟轻松，
阿利萨提，                   丙酮氟轻松，
安西奈德，                   氟考酸，
胺基导眠能，                 氟可龙己酸酯，
去炎松-二醋酸酯，            氟地森(Fluodexan)，
倍氯米松(Beclomethasone)，   氟轻缩松，
倍氯米松，Douglas，          氟替卡松(Fluticasone)，
倍氯米松-17，21-二丙酸酯，   氟替卡松-丙酸酯，
戊酸β-米松，                甲酰烯龙(Formebolone)，
β-米松金钢烷酸酯，          氟甲酰龙，
布地缩松，                   氯氟松，
丁梭可特(Butixocort)，       卤米松(Halometasone)，
克霉唑-HC，                  卤泼尼松(Halopredone)-醋酸酯，
环米松(Ciclometasone)，      氢化可的松，
氯氟美松，                   氢化可的松-17-丁酸酯，
氯氟美松铜，                 氢化可的松-阿昔波酸酯，
氯泼尼醇，                   氢基可的松-丁酸丙酸酯，
氯泼尼醇，                   艾可米松(Icomethasone enbutate)，
氟可丁酯，                   环米松(Ciclometasone)，
考的伐唑，                   若三松(lotrisone)，
地夫可特，                   马泼尼酮，
地夫可特，                   6α-甲-11β-羟孕酮，
地米特(Demetex)，            甲基强的松，
地泼罗酮，                   甲基强的松龙(Methylprednisolone)-阿昔
                             波酸酯，
地泼罗酮丙酸酯，                莫米他松，
地塞米松，                      糠酸莫米他松，
地塞米松-21-异烟碱酸酯，        霉酚酸莫非替克，
地塞米松异烟酸酯，              普兰硫卡(Pranlukast)，
二氟松(Diflorasone)，           对氟米松-醋酸酯，
双氟泼尼酯，                    泼尼卡酯，
甲地松，                        普罗米，
氟噁米松，                      舍曲达斯(Seratrodast)，
丙酮化氟可若酮(Fluclorolone)，  替普丹(Tiperdan)，
巯氢可的松-新戊酸酯，           苯曲安奈德(Trimacinolone Benetonide)，
氟羟强的松龙，                  乌洛倍他索(Ulobetasol)-丙酸酯，
氟羟强的松龙-Hexacetonide，     弃白通，
曲洛司坦，
9-α-氯-6-α-氟-11-β-17-α-二羟基-16-α-甲基-3-氧基-1，4-雄二烯-17-β-羧化物-17-丙酸甲基酯，
特别优选溴化提欧川平或溴化提欧川平-单水合物和布地缩松、9-去氟肤轻松、二丙酸氯地米松或氟替卡松，以及其药理学上可接受的(可能其他)盐的组合。
优选组合物包含溴化提欧川平或溴化提欧川平单水合物与布地缩松。
类固醇，例如布地缩松、9-去氟肤轻松、二丙酸氯地米松或氟替卡松，在根据本发明制剂中的浓度，优选为0.05重量％至10重量％，优选为最高5重量％，更优选为0.1重量％至2.5重量％，特优选为0.2重量％至2.5重量％。当制剂用前文所述提及的吸入器使用时，类固醇浓度优选是经调整，以致使每次喷雾是传输12.5至250微克类固醇。特优选为其中在一或二次喷雾便给药具药理学活性剂量的浓度。
若组合制剂含有白三烯拮抗剂，其优选是选自蒙特硫卡酸(montelukast)、普兰硫卡、扎非硫卡(zafirlukast)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)-甲基环丙烷-醋酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)-环丙烷-醋酸或[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。以蒙特硫卡酸、普兰硫卡及/或扎非硫卡优选。
白三烯  拮抗剂的浓度为0.05重量％至10重量％，优选为最高5重量％，更优选为0.1重量％至3.5重量％。
下列是被提及作为抗组胺药与抗过敏药的实例：
氮斯汀，
阿司咪唑，
苄胺哌啶，
卡比沙明反丁烯二酸氢盐，
西替立嗪，
西氯苯吡胺(Cexchlorpheniramine)，
氯苯氧胺，
氯马斯汀，
氯马斯汀反丁烯二酸氢盐，
去罗拉替定(Desloratidine)，
茶苯海明，
番啶茚胺(Dimetindene)，
色甘酸二钠，
苯海拉明，
苯吡拉明(Doxylamine)，
依巴斯汀(Ebastine)，
依美斯汀(Emedastine)，
依匹那汀(Epinastine)，
非克索吩拿定(Fexofenadine)，
酮替芬，
左旋卡巴斯汀，
氯雷他定，
氯苯甲嗪，
美喹他嗪，
咪唑拉斯汀(Mizolastine)，
萘多罗米，
抗感明及/或
异丙嗪。
以依匹那汀、萘多罗米、色甘酸二钠、阿司咪唑、美喹他嗪、卡比沙明及/或氯马斯汀，及/或其相应的药学上可接受的盐优选。
在组合制剂中，抗过敏药及/或抗组胺药的浓度优选为0.05重量％至15重量％，优选为最高10重量％，更优选为0.1重量％至10重量％，最优选为0.1重量％至7重量％。
所有上文所提及的活性物质可任选以其药理学上可接受的盐形式使用。
组合制剂优选为其中提欧川平是存在于溶液中的制剂。另一活性物质可溶解或悬浮；这通常是由另一活性物质及所用的特殊溶剂来决定。
若另一种活性物质为于低pH值易损坏者，则优选是将其调配成悬浮液。悬浮形式的优点是可使pH值更为酸性，其有利于所溶解的提欧川平的安定性。溴化提欧川平的优选pH值范围是在2.0与4.5之间，优选在2.5与3.5之间，最优选在2.7与3.2之间。
在类固醇的情况中，这些优选是用于悬浮形式，尤其是氟替卡松。若所使用的溶剂只有水而无乙醇时，这是特别理想的。若添加乙醇，则类固醇亦可被调配成溶液。但是，已发现如布地缩松，若其溶于水与乙醇的混合物，则其在3.5的pH值亦足够安定。
就根据本发明制剂在本发明范围内所述吸入器中的使用而言，若制剂的所有成分存在于溶液中，则可为有利的。
还有乙醇、其他共溶剂及/或其他佐剂可添加至根据本发明的制剂中。
其他优选共溶剂为含有羟基或其他极性基团化合物，例如醇类，特别是异丙醇，二醇类，特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧化乙烯醇类及聚氧化乙烯脂肪酸酯类。
所谓佐剂与添加剂，就此而论任何药理学上可接受且治疗上有用的物质，其并非活性物质，但可在药理学上适当溶剂中与活性物质调配在一起，以改良活性物质制剂的质量。优选情况是，这些物质就所需疗法而言，未具有药理学作用，或无可感觉到或至少没有不想要的药理学作用。佐剂与添加剂包括例如，界面活性剂，譬如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨醇酯类如脱水山梨醇三油酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂，其延长成品医药制剂的存放期，矫味剂、维生素及/或此项技艺中已知的其他添加剂。添加剂亦包括药理学上可接受的盐，譬如氯化钠。
适当表面活性剂或悬浮稳定剂包括具有亲油性烃基及一或多个官能性亲水性基团的所有药理学上可接受的物质，尤其是C5-20-脂肪醇类、  C5-20-脂肪酸类、C5-20-脂肪酸酯类、卵磷脂、甘油酯类、丙二醇酯类、聚氧化乙烯类、聚山梨醇酯类、脱水山梨醇酯类及/或碳水化合物。以C5-20-脂肪酸类、丙二醇二酯类及/或C5-20-脂肪酸的甘油三酯类及/或脱水山梨醇酯类优选，同时又以油酸与脱水山梨醇单-、二-或三油酸酯类特优选。或者，可使用毒物学上与药学上可接受的聚合物及/或嵌段聚合物作为悬浮稳定剂。
表面活性剂的量，以悬浮活性物质的重量比为基准，可高达1∶1；以0.0001∶1至0.5∶1的优选，同时又以0.0001∶1至0.25∶1特别优选。
优选赋形剂包括抗氧化剂，譬如抗坏血酸，其条件是其尚未被用来调整pH值，维生素A、维生素E、母育酚及类似维生素，或出现在人体的维生素原。
可添加防腐剂以保护制剂不受病原菌污染。适当防腐剂为自现有技术已知的，特别是氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐，譬如苯甲酸钠，其浓度是自现有技术已知的。
优选制剂除了溶剂水及/或水/乙醇和提欧川平盐以外，仅含有氯苄烷铵、用来调整pH值的酸及乙二胺四乙酸钠。
在另一个优选实施方案中，省去乙二胺四乙酸钠。这些实施方案可任选包含氯化钠。
正如已述及多次的，溴化提欧川平是描述于EP 418 716 A1中，且结晶溴化提欧川平单水合物，可使用下文中更详细描述的方法获得。
为制备根据本发明的结晶单水合物，例如通过揭示于EP 418 716 A1的方法所获得的溴化提欧川平，首先必须将其溶于水中，加热，以活性炭纯化，在移除活性炭后，使溴化提欧川平-单水合物在慢慢冷却的同时慢慢地结晶。
优选是按照下述方法：
在适当尺寸的反应容器中，降溶剂与溴化提欧川平混合，其已通过例如揭示于EP 418 716 A1中的方法获得。
对每一摩尔加入的溴化提欧川平，使用0.4至1.5千克，优选0.6至1千克，最优选约0.8千克水作为溶剂。
伴随搅拌将得到的混合物加热，优选至50℃以上，最优选至60℃以上。可选择的最高温度是由所使用溶剂的沸点决定。优选情况是，将混合物加热至80-90℃的范围。
将干燥或以水湿润的活性炭添加至此溶液中。优选情况是，每摩尔所用的溴化提欧川平中加入10至50克，更优选为15至35克，最优选为约25克的活性炭。若需要，在添加至含溴化提欧川平的溶液前，先将活性炭悬浮于水中。为悬浮活性炭，每摩尔加入的溴化提欧川平，使用70至200克，优选为100至160克，更优选为约135克水。若活性炭是预先悬浮于水中，则在添加至含溴化提欧川平的溶液前，最好用等量水再冲洗一次。
在已添加活性炭之后，于恒温持续搅拌5至60分钟，优选是在10至30分钟，更优选约15分钟，并过滤所获得的混合物以移除活性炭。然后以水冲洗滤器。对每摩尔所用的溴化提欧川平，为此使用140至400克，优选为200至320克，最优选为约270克水。
然后使滤液慢慢冷却，优选是到20-25℃的温度。冷却优选是以下述冷却速率进行，每10至30分钟1至10℃，优选为每10至30分钟2至8℃，更优选为每10至20分钟3至5℃，最优选为约每20分钟3至5℃。若需要，冷却到20至25℃之后，可进一步冷却至20℃以下，更优选至10至15℃。
于冷却完成后，持续搅拌20分钟至3小时，优选是40分钟至2小时，更优选为约一小时至完成结晶化作用。
然后通过过滤或抽吸过滤移除溶剂而分离所获得的结晶。若万一证实必须使获得的晶体进行另一个洗涤步骤，则最好使用水或丙酮作为洗涤溶剂。每摩尔加入的溴化提欧川平，可使用0.1至1.0升，优选为0.2至0.5升，更优选约0.3升的溶剂，以洗涤所获得的溴化提欧川平单水合物晶体。若必要，可重复此洗涤步骤。所得的产物在真空中或使用循环加热空气来干燥，直到获得2.5-4.0％的水含量。
因此，根据本发明的一方面，亦关于上述类型的溶液制剂，其是使用结晶溴化提欧川平单水合物，其可经由上述方法获得。
根据本发明包含提欧川平盐的医药制剂，优选是用于前文所述种类的吸入器中，以产生根据本发明的不含推进剂的气溶胶。此时我们应再一次特别地提及前文所述的专利文件，在此是以其作为参考。
如开始所述，优选吸入器的进一步发展的实施方案，揭示于WO 97/12687及其图6中。此雾化器(Respimat)可有利地用以产生根据本发明的可吸入气溶胶，其包含提欧川平盐作为活性物质。由于其圆柱形及小于9至15厘米长与2至4厘米宽的轻便大小，此装置可让病人随身携带。此雾化器于高压下经过小喷嘴喷出限定体积的医药制剂，以产生可吸入气溶胶。
优选喷雾器基本上包括上壳零件、泵壳、喷嘴、锁紧夹具、弹簧壳、弹簧及储存容器，其特征为
-泵壳，其是固定于上壳零件中，且其一端带有一个具有喷嘴或喷嘴构造的喷嘴体，
-具有阀门体的中空活塞，
-动力发动凸缘，中空体固定于其中，且其是位于上壳零件中，
-锁紧夹具机构，其是位于上壳零件中，
-弹簧壳，弹簧位于其中，其是利用旋转轴承以可旋转方式安装在上壳零件上，
-下壳零件，其是以轴向装配于弹簧壳上。
具有阀门体的中空活塞是相应于在WO 97/12687中所揭示的装置。其部分伸入到泵壳的圆筒内，且是经配置可在圆筒内以轴向方式移动。特别参考图1-4，尤其是图3及说明的相关部分。在释放弹簧时，具有阀门体的中空活塞，在其高压端施加5至60Mpa(约50至600巴)，优选为10至60Mpa(约100至600巴)的压力至流体，即所测出量的活性物质溶液上。10至50微升的体积优选，10至20微升体积更优选，而以每次启动15微升的体积为特优选。
阀门体优选是安装在中空活塞面向喷嘴体的端部。
喷嘴体中的喷嘴优选为微观结构，即通过微型工程制成。微观结构的喷嘴体揭示于例如WO-94/07607中；在此参考此专利说明书的内容，特别是WO-94/07607的图1及相关说明。
喷嘴体包括例如，牢牢固定在一起的两片玻璃及/或硅，其中至少一个具有一或多个微观结构通道，其连接喷嘴入口端至喷嘴出口端。在喷嘴出口端有至少一个圆形或非圆形开口，其为2至10微米深与5至15微米宽，深度优选为4.5至6.5微米，而长度优选为7至9微米。
如果有多个(优选为两个)喷嘴口，则喷嘴体中的喷嘴喷雾方向可互相平行运行，或可在喷嘴口方向彼此倾斜相对。在出口端具有至少两个喷嘴口的喷嘴体情况中，喷雾方向可彼此以20至160°，优选为60至150°，最优选为80至100°的角度相对。喷嘴口排列的间距优选为10至200微米，更优选为10至100微米，最优选为30至70微米。以50微米的间距为最优选。喷雾方向因此将在喷嘴口区域会合。
如已经述及，液体医药制剂以最高600巴，优选为200至300巴的进入压力冲击喷嘴体，且是经过喷嘴口雾化成可吸入气溶胶。气溶胶的优选粒子大小为最高20微米，优选为3至10微米。
锁紧夹具机构包含一个弹簧，优选为圆柱形螺旋压缩弹簧，作为机械能的储存部件。弹簧作用在作为弹簧构件的动力发动凸缘上，其移动是由锁紧构件的位置决定。动力发动凸缘的行程是受到上方止动销与下止动销精确地限制。弹簧优选是经由增压齿轮，如螺旋滑动齿轮，通过外部转矩而拉紧，该转矩是在上壳零件相对于下壳零件中的弹簧壳旋转时产生。于此情况中，上壳零件与动力发动凸缘包含单或多速止转楔齿轮。
具有衔接锁紧表面的锁紧构件是以环状形式排列在动力发动凸缘周围。其包括例如塑料或金属环，其本性上为可辐向弹性变形的。该环排列在垂直喷雾器轴的平面上。在弹簧锁紧之后，锁紧构件的锁紧表面滑动至动力发动凸缘的路径中，并阻止弹簧被释放。锁紧构件是利用按钮启动。启动按钮连接至锁紧构件。为启动锁紧夹具机构，启动按钮平行于环状平面移动，优选是到喷雾器中，可变形环便因此在环状平面中变形。锁紧夹具机构的构造细节列示于WO 97/20590中。
将下壳零件以轴向方式推送过弹簧壳，并覆盖轴承、主轴的传动及流体的储存容器。
当喷雾器启动时，壳上方零件是相对于下方零件旋转，下方零件则带动弹簧壳伴随之。同时弹簧是被压缩并利用螺旋滑进齿轮而被偏置，且夹具机构是自动地衔接。旋转角度优选为360度的整数部分，例如180度。同时，当弹簧被拉紧时，上壳零件中的动力发动部分便伴随移动一段既定量，中空活塞被拉回到泵壳中的圆筒内部，其结果是一部分流体从储存容器被吸入喷嘴前方的高压室中。
若需要，可将许多含欲被雾化流体的可替换储存容器，陆续地插入至喷雾器内并接着使用。该储存容器包含根据本发明的含水气溶胶制剂。
雾化程序通过轻压启动按钮而起始。夹具机构接着开启动力发动组件的路径。经偏置弹簧将活塞推入泵壳的圆筒内。流体以喷雾形式从喷雾器的喷嘴射出。
结构的进一步细节是揭示于PCT申请案WO 97/12683与WO 97/20590中，在此是以其作参考。
喷雾器(雾化器)的组件由适合其功能的材料制备。喷雾器壳及其他零件(若其功能允许)优选由塑料制备，例如经由注射成型制成。对药用目的而言，使用生理学上接受的材料。
图1a/b，其与WO 97/12687的图6a/b相同，显示用Respimat雾化器，可有利地吸入根据本发明的含水气溶胶制剂。
图1a显示经过其中弹簧处于拉紧状态下的喷雾器的纵切面，而图1b显示经过其中弹簧被释放的喷雾器的纵切面。
上壳零件51包含泵壳52，在其末端安装喷雾器喷嘴的固定器53。喷嘴体54及滤器55在固定器中。固定在锁紧夹具机构动力发动凸缘56中的中空活塞57部分伸入到泵壳的圆筒内。中空活塞在其末端带有阀门体58。中空活塞是利用垫片59密封。止动销60在上壳零件内部的，当弹簧放松时，动力发动凸缘是静止于其上。位于动力发动凸缘上的是止动销61，当弹簧处于拉紧状态下时，动力发动凸缘静止于其上。在弹簧拉紧之后，锁紧构件62在上壳零件中的止动销61与载体63之间滑动。启动按钮64是连接至锁紧构件。上壳零件是在接口管65结束，且利用可移动的保护性盖子66封闭。
具有压缩弹簧68的弹簧壳67利用咬合柄69与旋转轴承，以可旋转方式安装在上壳零件上。下壳零件70是经由弹簧壳推送。在弹簧壳内部的是所欲雾化流体72用的可替换储存容器71。储存容器是通过塞子73封闭，中空活塞是经其伸入到储存容器中，且其末端是浸没于流体(活性物质溶液的供料)中。
机械计数器的主轴74是安装在弹簧壳外侧。位于主轴面向上壳零件的末端的是传动小齿轮75。在主轴上的是滑板76。
上述雾化器是适合用以雾化根据本发明的气溶胶制剂，而形成适合吸入的气溶胶。
若根据本发明的制剂使用上述方法(Respimat)雾化，则所传输量，是吸入器的所有启动(喷送)的至少97％，优选至少98％，应相当于公差不超过此量的25％，优选20％的限定量。优选情况是，传输5至30毫克，更优选为5至20毫克的制剂作为每次喷送的限定质量。
所传输质量的比例，其最大值为不超过25％的公差范围，关于所要的质量而言，应小于1.5％，优选是小于1.2％。
但是，根据本发明的制剂亦可利用上述以外的吸入器雾化，例如喷流吸入器。
实施例
I.合成溴化提欧川平单水合物的实施例
在适当反应容器中将15.0千克溴化提欧川平加至25.7千克水中。将混合物加热至80-90℃并于恒温下搅拌，直到形成透明溶液。将以水湿润的活性炭(0.8千克)悬浮于4.4千克水中，将此混合物添加至含有溴化提欧川平的溶液中，并4.3千克水冲洗。将如此获得的混合物于80-90℃搅拌至少15分钟，然后经过已加热的滤器过滤到已预热至70℃外部温度的器具中。以8.6千克水冲洗滤器。使器具内含物以每20分钟3-5℃的速率冷却至20-25℃温度。利用冷水使器具进一步冷却至10-15℃，并通过搅拌至少另一个小时完成结晶作用。晶体是使用吸滤干燥器分离，将所分离的晶体浆液以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)洗涤。使所获得的晶体于25℃在氮气流中干燥2小时。产量：13.4千克溴化提欧川平单水合物(理论值的86％)。
II.制剂的实施例
100克医药制剂含有：
    实例   溴化提欧川平量，以提欧川平为基准：   溴化提欧川平单水合物量，以提欧川平为基准：   氯苄烷铵量 乙二胺四乙酸钠量    pH值，以HCl(IN)调整
    1   0.099克   ---   10毫克 25毫克    3.0
    2   0.006克   ---   10毫克 25毫克    3.0
    3   0.099克   ---   10毫克 10毫克    3.0
    4   0.006克   ---   10毫克 10毫克    3.0
    5   ---   0.099克   10毫克 25毫克    3.0
    6   ---   0.006克   10毫克 25毫克    3.0
    7   ---   0.099克   10毫克 10毫克    3.0
    8   ---   0.006克   10毫克 10毫克    3.0
其余部分为水或水/乙醇及上文所提及活性物质其中一种，其量是现有技术已知的。
实施例9至12：布地缩松
实施例1至8可另外含有：
实施例9a：布地缩松：0.3克，pH值经HCl调整：3.0，溶剂只有水，没有乙醇；
实施例9b：布地缩松：0.3克，pH值经HCl调整：3.5；
实施例9c：布地缩松：0.3克，pH值经HCl调整：4.0；
实施例10：类似实施例9a至9c，其中布地缩松：0.6克，
实施例11：类似实施例9a至9c，其中布地缩松：1.3克，
实施例12：类似实施例9a至9c，其中布地缩松：2.0克。
在实施例9至12中，类固醇是呈悬浮态存在于制剂中。脱水山梨醇三油酸酯可用作表面活性剂。
实施例13至15
类似实施例9至12。将氯苄烷铵换成苯甲酸钠。
实施例16至19
类似实施例9至12。代替盐酸的是，只用柠檬酸调整pH值。
实施例20至30
成分与用量类似实施例9至19。代替水的是使用水(10体积％)与乙醇(90体积％)的混合物。布地缩松是存在于溶液中。
其他实例
类似上述实施例9至30，使用相同量的9-去氟肤轻松、二丙酸氯地米松酯或氟替卡松代替布地缩松。在氟替卡松的情况下，优选是添加卵磷脂来代替在悬浮液制剂情况中的脱水山梨醇三油酸酯。若所用溶剂为单独的水，则将类固醇调配成悬浮液。在水与乙醇混合物的情况中，类固醇可以是溶液形式。
实施例31
依匹那汀：0.2克
EDTA：25毫克
溴化提欧川平单水合物：29毫克，
0.1N盐酸以调整pH值至3.0，
水至100毫升.

Claims (44)

1.一种液态不含推进剂的包含至少两种可组合的活性物质的医药制剂，其含有
·提欧川平盐，作为活性物质之一，其浓度以提欧川平为基准是介于0.0005重量％与5重量％之间，
·另一种活性物质，选自抗过敏药、抗组胺药、类固醇或白三烯拮抗剂，
·水作为溶剂，其中至少溶解提欧川平盐，
·酸，调节所述制剂达到2.0与3.1间的pH值，
·药理学上可接受的防腐剂，
·乙二胺四乙酸盐，存在量大于0最高达25毫克/100毫升；
·除了防腐剂以外，任选的稳定剂，及/或药理学上可接受的共溶剂，及/或其他药理学上可接受的佐剂与添加剂。
2.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于提欧川平盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、甲烷磺酸盐及/或对-甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于活性物质为溴化提欧川平。
4.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于活性物质为溴化提欧川平。
5.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于活性物质为溴化提欧川平单水合物。
6.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于活性物质为溴化提欧川平单水合物。
7.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于其未含有稳定剂。
8.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于其未含有稳定剂。
9.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于乙二胺四乙酸盐的存在量为5至小于10毫克/100毫升。
10.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于乙二胺四乙酸盐的存在量为5至小于10毫克/100毫升。
11.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钠。
12.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钠。
13.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于pH值是在2.5与3.0之间。
14.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于pH值是在2.5与3.0之间。
15.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于该制剂含有氯苄烷铵作为防腐剂。
16.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于该制剂含有氯苄烷铵作为防腐剂。
17.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于除了防腐剂之外，还使用药理学上可接受的佐剂与添加剂。
18.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于除了防腐剂之外，还使用药理学上可接受的佐剂与添加剂。
19.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于该制剂含有选自抗坏血酸、维生素A和维生素E的抗氧化剂作为佐剂。
20.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于该制剂含有选自抗坏血酸、维生素A和维生素E的抗氧化剂作为佐剂。
21.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于除了防腐剂之外，未使用共溶剂及/或药理学上可接受的佐剂与添加剂。
22.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于除了防腐剂之外，未使用共溶剂及/或药理学上可接受的佐剂与添加剂。
23.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于提欧川平的浓度是在0.001重量％至3重量％。
24.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于提欧川平的浓度是在0.001重量％至3重量％。
25.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于所有成分溶于溶剂中。
26.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于所有成分溶于溶剂中。
27.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质悬浮于溶剂中。
28.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质悬浮于溶剂中。
29.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质是一种类固醇，该类固醇的浓度为0.005重量％至5重量％。
30.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质是一种类固醇，该类固醇的浓度为0.005重量％至5重量％。
31.根据权利要求29所述的医药制剂，其特征在于该类固醇为布地缩松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松或9-去氟肤轻松。
32.根据权利要求30所述的医药制剂，其特征在于该类固醇为布地缩松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松或9-去氟肤轻松。
33.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为抗过敏药或抗组胺药，其浓度为0.05重量％至15重量％。
34.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为抗过敏药或抗组胺药，其浓度为0.05重量％至15重量％。
35.根据权利要求33所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为依匹那汀、萘多罗米、色甘酸二钠、阿司咪唑、美喹他嗪、卡比沙明及/或氯马斯汀或其相应药学上可接受的盐。
36.根据权利要求34所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为依匹那汀、萘多罗米、色甘酸二钠、阿司咪唑、美喹他嗪、卡比沙明及/或氯马斯汀或其相应药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为白三烯拮抗剂，其中白三烯拮抗剂浓度为0.05重量％至10重量％。
38.根据权利要求2所述的医药制剂，其特征在于另一种活性物质为白三烯拮抗剂，其中白三烯拮抗剂浓度为0.05重量％至10重量％。
39.根据权利要求37所述的医药制剂，其特征在于白三烯拮抗剂为蒙特硫卡酸、普兰硫卡、扎非硫卡、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-醋酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-醋酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。
40.根据权利要求38所述的医药制剂，其特征在于白三烯拮抗剂为蒙特硫卡酸、普兰硫卡、扎非硫卡、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-醋酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-醋酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。
41.根据权利要求1所述的医药制剂，其含有水，表面活性剂，0.1重量％溴化提欧川平，浓度为0.05～5重量％的另一种活性物质，所述的另一种活性物质为选自布地缩松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松及/或9-去氟肤轻松的类固醇，0.01重量％氯苄烷铵，0.05重量％乙二胺四乙酸钠，此制剂pH经盐酸或柠檬酸调整至3.0。
42.根据权利要求2所述的医药制剂，其含有水，表面活性剂，0.1重量％溴化提欧川平，浓度为0.05～5重量％的另一种活性物质，所述的另一种活性物质为选自布地缩松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松及/或9-去氟肤轻松的类固醇，0.01重量％氯苄烷铵，0.05重量％乙二胺四乙酸钠，此制剂pH经盐酸或柠檬酸调整至3.0。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的医药制剂，其是一种通过吸入给药的医药组合物。
44.一种根据权利要求1至43中任一项所述的医药制剂在制备用于治疗气喘及/或COPD的药剂中的用途。
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