CZ305033B6 - Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok - Google Patents
Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305033B6 CZ305033B6 CZ2003-1487A CZ20031487A CZ305033B6 CZ 305033 B6 CZ305033 B6 CZ 305033B6 CZ 20031487 A CZ20031487 A CZ 20031487A CZ 305033 B6 CZ305033 B6 CZ 305033B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tiotropium
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 33
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 16
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 13
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 7
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 3
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 3
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 2
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- VDNZZIYSCXESNI-ILSZZQPISA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-17-acetyl-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 VDNZZIYSCXESNI-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MFXYQIHPQYSOHM-WPUDDCNKSA-N 1-[(2-chlorophenyl)-diphenylmethyl]imidazole;(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFXYQIHPQYSOHM-WPUDDCNKSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N Dexamethasone 21-(4-Pyridinecarboxylate) Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=NC=C1 BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-sulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CS)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229950001167 butixocort Drugs 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N carbinoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N clemastine fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004154 diflorasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-XHIJKXOTSA-N diflorasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009346 endrisone Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- 229960003721 fluclorolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005355 fluocortin Drugs 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N formebolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C(C=O)=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@H]2O AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N 0.000 description 1
- 229950010292 formebolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M methylprednisolone suleptanate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS([O-])(=O)=O)CC[C@H]21 CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kapalný farmaceutický prostředek bez hnacího plynu z alespoň dvou účinných látek, obsahující jako jednu z účinných látek sůl tiotropia o koncentraci 0,005 až 5 % hmotn., vztaženou na tiotropium, další účinnou látku, kterou je steroid, jako rozpouštědlo vodu, ve které je rozpuštěna alespoň sůl tiotropia, kyselinu pro nastavení hodnoty pH na 2,7 až 3,5, farmaceuticky přijatelný konzervační prostředek, sůl kyseliny edetové přítomnou v množství až do 10 mg/100 ml, navíc ke konzervačnímu prostředku popřípadě stabilizátor a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné rozpouštědlo a/nebo jiné farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady. Jeho použití v inhalátoru pro poskytnutí aerosolů bez hnacích plynů pro vystříknutí definovaného objemu tohoto farmaceutického prostředku přes trysky při vysokých tlacích za vytvoření inhalovatelných aerosolů.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhalačního prostředku bez hnacího plynu farmaceuticky přijatelné soli tiotropia rozpuštěné ve vodě nebo ve směsi vody a ethanolu v kombinaci s alespoň jednou další výhodně inhalačně aplikovatelnou účinnou látkou a z toho vznikajících inhalovatelných aerosolů bez hnacího plynu. Prostředek podle vynálezu je zvláště vhodný pro inhalační aplikace účinné látky, zvláště pro indikace astma a COPD.
Dosavadní stav techniky
Tiotropium, chemicky (1 a,2p,4p,5a,7fl)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)-oxy]-9,9-dimethyl3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1]nonan, je znám z evropské patentové přihlášky EP 418 716 Al jako tiotropiumbromid. Bromidová sůl tiotropia má následující chemickou strukturu I:
Br (0.
Sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známá pod názvem tiotropiumbromid. Tiotropium a jeho soli představují vysoce účinná anticholinergika a mohou se proto použít při léčbě astma nebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic). Farmakologicky zajímavý je rovněž monohydrát tiotropiumbromidu.
Obě sloučeniny jsou výhodným předmětem předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zabývá inhalačně aplikovatelnými, kapalnými formulacemi účinných látek těchto sloučenin, přičemž kapalné formulace podle vynálezu musí disponovat vysokým standardem kvality.
Pro dosažení optimálního rozdělení účinných látek v plicích se nabízí aplikace kapalných prostředků s vyloučením hnacích plynů pomocí inhalátorů, vhodných pro tento účel. Zvláště vhodné jsou inhalátory, které mohou během několika sekund rozprášit malé množství kapalné formulace v terapeuticky požadovaném dávkování na terapeuticky a inhalačně vhodný aerosol. V rámci předkládaného vynálezu jsou výhodné rozprašovače, kterými se mohou již množství roztoku účinné látky menší než 100 mikrolitrů, výhodně menší než 50 mikrolitrů, nejvýhodněji menší než 20 mikrolitrů, výhodně jedním zdvihem rozprášit na aerosol se střední velikostí částic menší než
-1 CZ 305033 B6 mikrometrů, výhodně menší než 10 mikrometrů, tak, že inhalovatelný podíl aerosolu již odpovídá terapeuticky účinnému množství.
Takové zařízení bez hnacího plynu pro podávání dávkového množství kapalného farmaceutického prostředku pro inhalační použití je rozsáhle popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods“ a také ve WO 97/12687, obrázky 6a a 6b příslušného popisu. V takovém rozprašovači se roztok farmaceutického prostředku převede vysokým tlakem až 50 MPa (500 bar) na aerosol vhodný pro plíce a rozpráší. Na uvedené reference se vynález v rámci předkládaného popisu vynálezu výslovně v celé šíři odkazuje.
V těchto inhalátorech se formulace roztoků naplní do zásobníku. Přitom je nutné, aby měly použité formulace účinné látky dostatečnou skladovatelnost a zároveň se uzpůsobily tak, aby se podle lékařského účelu mohly přímo aplikovat, pokud možno bez další manipulace. Dále nesmějí obsahovat žádné složky, které by na sebe s inhalátorem vzájemně působily tak, že by se inhalátor mohl poškodit, nebo by se mohla změnit farmaceutická kvalita roztoku, a nebo vzniklého aerosolu.
Pro rozprášení roztoku se používá speciální tryska, kterou popisuje například WO 94/07607 nebo WO 99/16530, na které se vynález výslovně odkazuje.
WO 98/27959 zveřejňuje formulace roztoků pro výše popsaný inhalátor, které jako přísadu obsahují disodnou sůl kyseliny edetové (edetát sodný). Spis se orientuje na formulace vodných roztoků, které se mají pomocí výše uvedeného inhalátoru rozprášit na inhalovatelný aerosol, na minimální koncentraci edetátu sodného 50 mg/100 ml, aby se zabránilo výskytu rozprašovacích anomálií. Mezi zveřejněnými příklady se nachází formulace s tiotropiumbromidem. U této formulace je účinná látka rozpuštěná ve vodě. Podíl edetátu sodného činí rovněž 50 mg/100 ml.
S překvapením se zjistilo, že formulace roztoků solí tiotropia ve vodě nebo ve směsi vodaethanol, kde podíl přísady edetátu sodného je významně pod hodnotou 50 mg/100 ml, mají oproti formulaci s tiotropiumbromidem známé ze stavu techniky menší rozptyl rozprášeného množství. Navíc je kvalita spreje velmi dobrá. Výhodně se jako rozpouštědlo používá voda. Vzniklý aerosol má pro inhalační aplikaci velmi dobré vlastnosti.
Další výhodou formulace spočívá v tom, že vyloučením, popř. snížením množství přísady edetátu sodného ve formulaci účinné látky se může hodnota pH roztoku formulace snížit. Nízké hodnoty pH jsou nutné pro dlouhodobou stabilitu formulace.
Úkolem předkládaného vynálezu je proto dosáhnout vodné formulace účinné látky s farmaceuticky přijatelnou solí tiotropia, která vyhoví vysokému standardům, které jsou nutné, aby se roztok mohl pomocí výše uvedených inhalátorů optimálně rozprášit. Formulace účinných látek podle vynálezu musí přitom také mít dostatečnou farmaceutickou kvalitu, to znamená, že by měly být po dobu skladování několik let, výhodně alespoň jeden rok, výhodněji dva roky farmaceuticky stabilní.
Další úkol spočívá v tom, aby se vytvořily formulace roztoků se solemi tiotropia bez hnacího plynu, které se rozpráší pod tlakem pomocí inhalátoru, přičemž množství uvolněné v generovaném aerosolu je reprodukovatelné v definovaném rozmezí.
Další úkol spočívá v tom, aby se vytvořily formulace roztoků s tiotropiem a další inhalačně aplikovatelnou účinnou látkou.
Podle vynálezu se mohou pro formulace použít všechny farmaceuticky přijatelné soli tiotropia. Jestliže se v rámci předkládaného vynálezu spočívá pojem sůl tiotropia, rozumí se tím tiotropium. Tiotropium, které představuje volný amoniový kationt, odpovídá podle vynálezu tiotropiu ve formě soli (soli tiotropia), která jako opačný iont obsahuje aniont. Soli tiotropia použitelné podle
-2CZ 305033 B6 předkládaného vynálezu se s výhodou rozumí sloučeniny, které kromě tiotropia obsahují jako opačný iont (aniont) chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, para-toluensulfonát a/nebo methylsulfát.
V rámci předkládaného vynálezu je jako sůl výhodný tiotropiumbromid. Tiotropiumbromidem se v rámci předkládaného vynálezu stále rozumí všechny možné amorfní a krystalické modifikace tiotropiumbromidu. Mohou například v krystalické struktuře zahrnovat molekuly rozpouštědla. Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou podle vynálezu výhodné ty, které obsahují vodu (hydráty). Zvláště výhodně je v rámci předkládaného vynálezu použitelný monohydrát tiotropiumbromidu.
Ve formulacích podle vynálezu jsou výhodné kombinace soli tiotropia a jedné další účinné látky.
Ve formulacích podle vynálezu jsou soli tiotropia rozpuštěné v rozpouštědle. Rozpouštědlem je voda bez přídavku ethanolu.
Popisují se formulace, do kterých se může přidat ethanol proto, aby se zvýšila rozpustnost přísad nebo jiných účinných látek kromě soli tiotropia, výhodně tiotropium bromidu, popř. monohydrátu tiotropiumbromidu.
Relativní podíl ethanolu k vodě není omezen, činí například 90 % objemových. Výhodně je však maximální hranice ethanolu 70 % obj., zejména 60 % obj. a zvláště výhodně 30 % objemových. Zbývající % obj. se doplní vodou.
Koncentrace soli tiotropia vztažená na podíl tiotropia v hotovém farmaceutickém prostředku je závislá na požadovaném terapeutickém efektu. Pro mnoho onemocnění léčených tiotropiem je koncentrace tiotropia 0,0005 až 5 % hmotn., výhodně 0,001 až 3 % hmotnostní.
Hodnota pH formulace podle vynálezu je 2,0 až 4,5, výhodně 2,5 až 3,5, výhodněji 2,7 až 3,5 a zvláště výhodně 2,7 až 3,2. Nejvýhodněji jsou hodnoty s horní hranicí pH 3,1.
Hodnota pH se nastaví přídavkem farmakologicky přijatelných kyselin.
Příkladem těchto výhodných anorganických kyselin je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/nebo kyselina fosforečná. Příkladem zvláště vhodných organických kyselin je kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina octová a/nebo kyselina propionová a jiné. Výhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová. Mohou se také použít kyseliny, které s účinnou látkou nebo v případě kombinačních preparátů s některou z účinných látek tvoří adiční sůl s kyselinou.
Mezi organickými kyselinami je výhodná kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, zvláště kyselina citrónová. Případně se mohou použít také směsi uvedených kyselin, zvláště v případech kyselin, které kromě svých kyselých vlastností mají také jiné vlastnosti, např. působí jako chuťové látky nebo antioxidanty, jako například kyselina citrónová nebo kyselina askorbová.
Jako anorganická kyselina se výslovně uvádí kyselina chlorovodíková.
Pro přesnou titraci hodnoty pH se také mohou případně použít farmakologicky přijatelné báze. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů. Výhodným iontem alkalických kovů je sodík. Jestliže se použijí tyto báze, je třeba upozornit na to, že také z nich vznikající soli s výše uvedenou kyselinou, které jsou potom obsaženy v hotovém farmaceutickém prostředku, jsou s výše uvedenými kyselinami farmakologicky přijatelné.
-3CZ 305033 B6
Výhodná forma provedení obsahuje kyselinu edetovou a/nebo její soli.
V této výhodné formě provedení s edetátem sodným je obsah vztažený na edetát sodný pod lOmg/lOOml. V tomto případě se nachází výhodné rozmezí 5mg/100ml až méně než 10 mg/100 ml nebo jiné rozmezí více než 0 až 5 mg/100 ml.
V jiné formě provedení činí obsah edetátu sodného 10 až 30 mg/100 ml, výhodně činí maximálně 25 mg/100 ml.
Analogický postup, jako pro uvedený edetát sodný, platí také pro jiné srovnatelné přísady, které mají komplexotvomé vlastnosti a mohou se použít místo něj, jako například kyselina nitrilotrioctová a její soli.
Komplexotvomými látkami se v rámci předkládaného vynálezu s výhodou rozumí molekuly, které jsou schopné vytvářet komplexní vazby. S výhodou se mají těmito sloučeninami vytvářet komplexy s kationty, zvláště výhodně s kationty kovů.
Další účinné látky kromě soli tiotropia se pro kombinovaný preparát zvolí zejména ze skupiny, zahrnující antihistaminika, antialergika, antagonisty leukotrienů a/nebo steroidy.
K těmto účinným látkám patří: Steroidy:
Alclometason
Alclometason-dipropionát
Alisactid
Amcinonid
Aminoglutethimid
Aristocort-diacetát
Beclometason
Beclometason, Douglas
Beclometason-17,21-dipropionát betamethason valerát
Betamethasonadamantoát
Budesonid
Butixocort
Canesten-HC
Ciclometason
Clobetasol
Clobetason
Cloprednol
Fluocinonid
Fluocortin
Fluocortoloncapronát
Fluodexan
Fluorometholon
Fluticason
Fluticason-propionát
Formebolon
Formocortal
Halcinonid
Halometason
Halopredon-acetát
Hydrocortison
Cloprednol
Fluocortin butyl
Cortovazol
Deflazacort
Deflazacort
Demetex
Deprodon
Deprodon propionát Dexamethason
Dexamethason-21 -isonicotinát
Dexamethasonisonicotinát
Diflorason
Difluprednát
Endrisone
Fluazacort
Fluclorolon acetonid Flunisolid
Fluocinolon acetonid
Medryson
Mepednison
Methylprodnisolon-aceponát
Mometason,
Mometason furoát
Mycophenolát mofetil
Pranlukast
Paramethason-acetát
Prednicarbat
Promedrol
Seratrodast
Tiprodan
T ixocortol-pi valát
-4CZ 305033 B6
Hydrocortison-17-butyrát
Hydrocortison-aceponát
Hydrocortison-butyrátpropionát
Icomethason enbutát
Ciclometason
Lotrison
Mazipredon
Triamcinolon
Triamcinolon-hexacetonid
Trilostan
Trimacinolon benetonid
Ulobetasol-propionát
Zileuton
Methylester-17-propionát kyseliny 9-alfa-chlor-6-alfa-fluor-l l-beta-17-alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-l ,4-androstadien-l 7-beta-karboxylové.
Zvláště výhodné jsou kombinace tiotropiumbromidu, popř. monohydrátu tiotropiumbromidu a budesonidu, flunisolidu, beclometasondipropionátu nebo fluticasonu a jejich farmakologicky přijatelných solí (případně jiných).
U výhodných kombinací se jedná o tiotropiumbromid, popř. monohydrát tiotropiumbromidu a budesonid.
Koncentrace steroidů, například budesonidu, flunisonidu, beclometason-dopropionátu nebo fluticasonu, ve formulacích podle vynálezu činí výhodně 0,05 až 10 % hmotn., výhodněji až 5 % hmotn., ještě výhodněji 0,1 až 2,5 % hmotn., zvláště výhodně 0,2 až 2,5 % hmotnostních. Při použití formulace s výše uvedeným inhalátorem se koncentrace steroidů nastává s výhodou tak, že se jedním zdvihem rozpráší 12,5 až 250 mikrogramů steroidů. Zvláště výhodné jsou koncentrace, při kterých se farmakologicky aktivní dávka podá jedním nebo dvěma zdvihy.
Jestliže kombinovaná formulace obsahuje antagonisty leukotrienů, zvolí se výhodně ze skupiny, kterou tvoří montelukast, pranlukast, zafírlukast, l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)methylcyklopropanová kyselina, 1—(((JR)— (3-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-lmethylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanová kyselina, [2-[[2-(4-terc-butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]fenyl]octová kyselina. Výhodné jsou montelukast, pranlukast, a/nebo zafírlukast.
Koncentrace agonistů leukotrienů přitom činí 0,05 až 10 % hmotn., výhodně až 5 % hmotn., ještě výhodněji 0,1 až 3,5 % hmotnostních.
Jako antihistaminika a antialergika se uvádí:
Azelastin
Astemizol
Bamipin
Carbinoxaminhydrogen-maleát
Cetirizin
Cexchlorpheniramin
Chlorphenoxamin
Chemastin
Clemastinhydrogen-fumarát
Desloratidin
Dimenhydrinát
Dimetinden
Dinatriumcromglikát
Diphenhydramin
Doxylamin
Ebastin
Emedastin
Epinastin
Fexofenadin
Ketotifen
Levocabastin
Loratadin
Meclozin
Meqitazin
Mizolastin
Nedocromil
Pheniramin a/nebo
Promethazin
Výhodné jsou epinastin, nedocromil, dinatriumcromoglikát, astemizol, mequitazin, carbinoxamin a/nebo clemastin a/nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.
-5 CZ 305033 B6
V kombinovaných preparátech činí koncentrace antialergika a a/nebo antihistaminika výhodně 0,05 až 15 % hmotn., výhodně až 10 % hmotn., výhodněji 0,1 až 10 % hmotn., zvláště výhodně 0,1 až 7 % hmotnostních.
Všechny uvedené účinné látky se mohou případně použít také ve formě svých farmakologicky přijatelných solí.
U kombinovaných preparátů se jedná výhodně o formulace, u kterých je tiotropium v rozpuštěné formě. Jiná účinná látka může být v rozpuštěné nebo v suspendované formě, což je zpravidla určeno další účinnou látkou nebo rozpouštědlem.
Jestliže je další účinná látka citlivá při malých hodnotách pH, formuluje se výhodně jako suspenze. Výhodou suspenzátu spočívá v tom, že lze hodnotu pH nastavit více kysele, což přispívá ke stabilitě rozpuštěného tiotropia. Výhodná oblast pH tiotropiumbromidu je 2,0 až 4,5, výhodně 2,5 až 3,5, zvláště výhodně 2,7 až 3,2.
Steroidy jsou výhodné ve formě suspenzátu, zvláště fluticason. Zvláště to platí, když se jako rozpouštědlo použije pouze voda bez ethanolu. Za přídavku ethanolu lze steroid formulovat také jako roztok.
Ukázalo se však, že například budesonid je také při hodnotách pH 3,5 dostatečně stabilní, když se rozpustí ve směsi voda a ethanolu.
S ohledem na použití formulací podle vynálezu v inhalátoru popsaném v rámci předkládaného vynálezu může být výhodné, když jsou všechny složky formulace v rozpuštěné formě.
K formulaci podle vynálezu se mohou kromě ethanolu také přidávat další pomocná rozpouštědla a/nebo další pomocné látky.
Výhodnými pomocnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy, zvláště isopropylalkohol, glykoly, zvláště propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolethér, glycerol, polyoxyethylenalkohol a polyoxyethylenester mastné kyseliny.
Pomocnými látkami a přísadami se v této souvislosti rozumí každá farmakologicky přijatelná a terapeuticky účelná látka, která není účinnou látkou, ale může se společně s účinnou látkou (účinnými látkami) formulovat ve farmakologicky vhodném rozpouštědle, přičemž se zlepší kvalitativní vlastnosti formulace účinné látky. S výhodou nezpůsobují tyto látky nebo v kontextu s prováděnou léčbou žádný pozoruhodný nebo přinejmenším nežádoucí farmakologický účinek. K pomocným látkám a přísadám patří například povrchově aktivní látky, jako například sojový lecitin, kyselina olejová, ester sorbitanu, jako je trioleát sorbitanu, polyvinylpyrrolidon, jiné stabilizátory, komplexotvomé látky, antioxidanty a/nebo konzervační látky, které prodlužují dobu použití hotových farmaceutických formulací, chuťové látky, vitaminy a/nebo jiné přísady známé ze stavu techniky. K přísadám také patří farmakologicky přijatelné soli, jako například chlorid sodný.
Jako povrchově aktivní prostředky nebo činidla stabilizující suspenze jsou vhodné všechny farmakologicky přijatelné látky, které disponují lipofilním uhlovodíkovým zbytkem a jednou nebo více funkčními hydrofilními skupinami (skupinou), zvláště vhodné jsou mastné alkoholy ¢5-20, mastné kyseliny ¢5-20, estery mastných kyselin, ¢5-20, lecitin, glyceridy, propylenglykolestery, polyoxyethyleny, polysorbáty, estery sorbitanu a/nebo uhlohydráty.
Výhodné jsou mastné kyseliny ¢5-20, propylenglykolestery a/nebo triglyceridy a/nebo sorbitany mastných kyselin ¢5-20, zvláště výhodné jsou kyselina olejová a mono-, di- nebo trioleáty sorbi-6CZ 305033 B6 tanu. Alternativně se mohou jako činidla stabilizující suspenze také použít toxikologícky a farmaceuticky přijatelné polymery a/nebo blokové polymery.
Množství povrchově aktivních prostředků může činit až poměr 1:1, vztaženo na hmotnostní podíl suspendovaných účinných látek, výhodná jsou množství 0,0001 : 1 až 0,5 : 1 a zvláště výhodná množství 0,0001 : 1 až 0,25 : 1.
K výhodným pomocným látkám patří antioxidanty, jako například kyselina askorbová, pokud se již nepoužívá pro nastavení hodnoty pH, vitamin A, vitamin E, tokoferoly a podobné vitamíny nebo provitaminy, které se nacházejí v lidském organizmu.
Pro ochranu formulace před kontaminací patogenními zárodky se mohou použít konzervační látky. Jako konzervační látky jsou vhodné látky známé ze stavu techniky, zvláště benzalkoniumchlorid nebo kyselina benzoová popř. benzoáty, jako je benzoát sodný v koncentraci známé ze stavu techniky.
Výhodné formulace obsahují kromě rozpouštědla vody a/nebo směsi voda/ethanol a soli tiotropia pouze ještě benzalkoniumchlorid, kyselinu pro nastavení hodnoty pH a edetát sodný.
V jiné výhodné formě provedení se upouští od edetátu sodného.
Případně mohou tyto formy provedení také obsahovat chlorid sodný.
Jak již bylo několikrát uvedeno, je tiotropiumbromid popsán vEP418716Al a krystalický monohydrát tiotropiumbromidu lze získat způsobem výroby, který je následně podrobně popsán.
Pro výrobu krystalického monohydrátu podle předkládaného vynálezu je nutné tiotropiumbromid, který se například získal způsobem výroby zveřejněným vEP418716Al, pohltit ve vodě, zahřívat, provést čištění aktivním uhlím a po odstranění aktivního uhlí za pomalého ochlazování pomalu krystalizovat na monohydrát tiotropiumbromidu.
S výhodou se postupně následně popsaným způsobem.
V reakční nádobě s vhodnými rozměry se smíchá rozpouštědlo s tiotropiumbromidem, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 Al.
Na mol použitého tiotropiumbromidu se použije 0,4 až 1,5 kg, výhodně 0,6 až 1 kg, zvláště výhodné cca 0,8 kg vody jako rozpouštědla.
Získaná směs se za míchání zahřívá, výhodně na více než 50 °C, zvláště výhodně na více než 60 °C. Maximální volitelná teplota je určena bodem varu použitelného rozpouštědla vody. Výhodně se směs zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 90 °C.
Do tohoto roztoku se přivede aktivní uhlí, suché nebo zvlhčené vodou. Výhodně se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 10 až 50 g, zvláště výhodně 15 až 35 g, nejvýhodněji asi 25 g aktivního uhlí. Případně se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu rozplaví ve vodě. Na mol použitého tiotropiumbromidu se pro rozplavení aktivního uhlí použije 70 až 200 g, výhodně 100 až 160 g, zvláště výhodné cca 135 g vody. Jestliže se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu nejdříve rozplaví ve vodě, doporučuje se promytí stejným množstvím vody.
Při konstantní teplotě se po provedeném přidání aktivního uhlí směs dále míchá 5 až 60 minut, výhodně 10 až 30 minut, zvláště výhodně asi 15 minut, a získaná směs se filtruje, přičemž se odstraní aktivní uhlí. Filtr se následně promyje vodou. Přitom se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 140 až 400 g, výhodně 200 až 300 g, nejvýhodněji cca 270 g vody.
-7CZ 305033 B6
Filtrát se následně pomalu ochladí, výhodně na teplotu 20 až 25 °C. Ochlazování se výhodně provádí rychlostí ochlazování lažlO°CažlOaž3O minut, výhodně 2 až 8 °C za 10 až 30 minut, zvláště výhodně 3 až 5 °C za 10 až 20 minut, nejvýhodněji 3 až 5 °C za cca 20 minut. Případně může po ochlazení na 20 až 25 °C následovat další ochlazování na teplotu pod 20 °C, zvláště výhodně na 10 až 15 °C.
Po provedeném ochlazení se roztok opět míchá 20 minut až 3 hodiny, výhodně 40 minut až 2 hodiny, zvláště výhodně asi hodinu, do ukončení krystalizace.
Vzniklé krystaly se následně izolují filtrací nebo odsátím rozpouštědla. Jestliže je nutné získané krystaly podrobit dalšímu promývání, doporučuje se jako promývací roztok voda nebo aceton. Na mol použitého tiotropiumbromidu se mohou na promytí získaných krystalů monohydrátu tiotropiumbromidu použít 0,1 až 1,0 1, výhodně 0,2 až 0,5 1, zvláště výhodně asi 0,3 1 promývacího roztoku. Případně se může promývání provést opakovaně. Získaný produkt se suší ve vakuu nebo cirkulací horkého vzduchu, dokud se nedosáhne obsahu vody 2,5 až 4,0 %.
Aspekt předkládaného vynálezu se proto týká také formulací rozpouštědla výše uvedeného druhu, přičemž se použije krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, který se získá výše uvedeným způsobem.
Farmaceutické formulace podle vynálezu se solemi tíotropia se výhodně použijí v inhalátoru výše popsaného druhu, přičemž se tím vytvoří aerosol podle vynálezu bez hnacího plynu. Na tomto místě se proto vynález ještě jednou výslovně odkazuje na výše popsané patentové dokumenty.
Jak bylo uvedeno výše, zveřejňuje se další forma provedení výhodného inhalátoru v patentovém spisu WO 97/12687 a jeho obrázku 6. Tento rozprašovač (Respimat®) lze výhodně použít pro výrobu inhalovatelných aerosolů podle vynálezu se solí tíotropia jako účinné látky. Na základě jeho válcového tvaru a ruční velikosti menší než 9 až 15 cm délky a 2 až 4 cm šířky mohou toto zařízení pacienti vždy nosit s sebou. Rozprašovač rozprašuje definovaný objem farmaceutické formulace za použití vysokého tlaku pomocí malé trysky, přičemž vznikají inhalovatelné aerosoly·
V podstatě se výhodný rozprašovač skládá z horní části pouzdra, tělesa čerpadla, trysky, uzavíracího napínacího mechanizmu, pouzdra pružiny, pružiny a zásobníku, přičemž se vyznačuje
- tělesem čerpadla, které je upevněno v horní části pouzdra a které je na svém jednom konci opatřeno tělesem trysky s tryskou popř. uspořádáním trysek,
- dutým pístem s tělesem ventilu,
- hnací přírubou, ve které je upevněn dutý válec a který se nachází v horní části tělesa,
- uzavíracím napínacím mechanizmem, který se nachází v horní části pouzdra,
- pouzdrem pružiny s pružinou nacházející se uvnitř, které je vloženo do horní části pouzdra otočným způsobem,
- dolní částí pouzdra, která je nastrčeno na pouzdro pružiny v axiálním směru.
Dutý píst s tělesem ventilu odpovídá zařízení zveřejněnému v WO 97/12687. Vyčnívá do válce tělesa čerpadla a je ve válci umístěn tak, že lze axiálně posouvat. Zvláště se přihláška vynálezu odkazuje na obrázky 1 až 4, zejména na obrázek 3, a příslušné části popisu. Dutý píst s tělesem ventilu působí v okamžiku uvolnění pružiny na své straně vysokým tlakem 5 až 60 MPa (asi 50 až 600 bar), výhodně 10 až 60 MPa (asi 100 až 600 bar) na tekutinu, na odměřené množství roztoku s účinnou látkou. Přitom jsou výhodné objemy 10 až 50 mikrolitrů, zvláště výhodné jsou objemy 10 až 20 mikrolitrů, nejvýhodnější je objem 15 mikrolitrů na zdvih.
Těleso ventiluje výhodné umístit na konci dutého pístu, který je přivrácen k tělesu trysky.
-8CZ 305033 B6
Tryska v tělese trysky je s výhodou mikrostruktumí, to znamená, že je vyrobena mikrotechnikou. Mikrostruktumí tělesa trysek jsou zveřejněna například v patentovém spisu WO 94/07607 a WO 99/16530, na které se přihláška vynálezu co do obsahu odkazuje, zvláště na obrázek 1 patentového spisu WO 94/07607 ajeho popis.
Těleso trysky se skládá například ze dvou pevně vzájemně spojených destiček ze skla a/nebo křemíku, ze kterých má alespoň jedna destička jeden nebo více mikrostruktumí ch kanálků, které spojují vtokovou a výtokovou stranu trysky. Na výtokové straně trysky je alespoň jeden kulatý nebo jiný než kulatý otvor s hloubkou 2 až 10 mikrometrů a šířkou 5 až 15 mikrometrů, přičemž hloubka činí výhodně 4,5 až 6,5 mikrometrů a délka 7 až 9 mikrometrů.
V případě více otvorů trysky, výhodné jsou dva, mohou směry toku trysek v tělese trysek probíhat k sobě paralelně nebo jsou nakloněny proti sobě ve směru otvoru trysky. U tělesa trysky s alespoň dvěma otvory trysek na výtokové straně mohou směry toku vzájemně svírat úhel 20 až 160 stupňů, výhodně úhel 60 až 150 stupňů, zvláště výhodně úhel 80 až 100 stupňů.
Otvory trysek jsou výhodně umístěny ve vzdálenosti 10 až 200 mikrometrů, výhodněji ve vzdálenosti 10 až 100 mikrometrů, zvláště výhodně 30 až 70 mikrometrů. Nejvýhodnější vzdálenost je 50 mikrometrů.
Směry toku se podle toho setkají v okolí otvorů trysek.
Kapalný farmaceutický prostředek se dostane, jak již bylo uvedeno, se vstupním tlakem až 60 MPa (600 bar), výhodně 20 až 30 MPa (200 až 300 bar) na těleso trysky a rozpráší se otvory trysky na inhalovatelný aerosol. Výhodné velikosti částic aerosolu jsou až 20 mikrometrů, výhodně 3 až 10 mikrometrů.
Uzavírací napínací mechanizmus obsahuje pružinu, výhodně válcovou šroubovitou tlačnou pružinu, jako zásobník mechanické energie. Pružina působí na hnací přírubu jako pružinový díl, jehož pohyb je určen polohou blokovacího členu. Dráha hnací příruby je přesně omezena horním a spodním dorazem. Pružina se výhodně napíná mechanizmem poměru síly dodané vůči využité, např. šroubovým mechanizmem, vnějším točivým momentem, který se vytváří při otáčení horního dílu pouzdra proti pouzdru pružiny v dolním dílu pouzdra. V tomto případě obsahují horní díl pouzdra a hnací příruba jedno- nebo vícestupňový klínový mechanizmus.
Blokovací člen se zasouvacími uzavíracími plochami je uspořádán kruhově okolo hnací příruby. Skládá se například z radiálně elasticky vytvarovaného kroužku z plastické hmoty nebo z kovu. Kroužek je umístěn v rovině kolmé k ose rozprašování. Po napnutí pružiny se posunou uzavírací plochy blokovacího členu v dráze hnací příruby a zabraňují uvolnění pružiny. Blokovací člen se uvolní tlačítkem. Uvolňovací tlačítko je spojeno s blokovacím členem. Pro uvolnění uzavíracího napínacího mechanizmu se uvolňovací tlačítko posune paralelně k rovině kroužku a sice výhodné do rozprašovače; přitom se tvarovatelný kroužek vytvaruje v rovině kroužku. Konstrukční detaily uzavíracího napínacího mechanizmu jsou popsány v patentovém spisu WO 97/20590.
Dolní díl pouzdra se v axiálním směru posune přes pouzdro pružiny a překryje uložení, náhon vřetene a zásobník kapaliny.
Při uvedení rozprašovače v činnost se horní díl pouzdra otáčí proti spodnímu dílu pouzdra, přičemž spodní díl pouzdra s sebou vezme pouzdro pružiny. Přitom se pružina stlačí, šroubovým mechanizmus a napne a blokovací mechanizmus samovolně zaskočí. Úhel otočení je výhodně celočíselná část z 360 stupňů, např. 180 stupňů. Zároveň s napnutím pružiny se hnací díl v horním dílu pouzdra posune o příslušnou dráhu, dutý píst se ve válci v tělese čerpadla stáhne zpět, čímž se dílčí množství kapaliny nasaje ze zásobníku do prostoru s vysokým tlakem před trysku.
-9CZ 305033 B6
V rozprašovači se případně může postupně nasunout a používat více zaměnitelných zásobníků obsahujících rozprašovanou kapalinu. Zásobník obsahuje vodný aerosolový přípravek podle vynálezu.
Proces rozprašování se zahájí snadným stlačením uvolňovacího tlačítka. Přitom blokovací zařízení uvolní dráhu pro hnací díl. Napnutá pružina posune píst do válce tělesa čerpadla. Tekutina vystupuje z trysky rozprašovače v rozprášené formě.
Další konstrukční detaily jsou zveřejněny v přihláškách PCT WO 97/12683 a WO 97/20590, na které se vynález co do obsahu odkazuje.
Stavební díly rozprašovače jsou z vhodného materiálu, který odpovídá funkci. Pouzdro rozprašovače a - tak, jak funkce dovoluje - také ostatní díly jsou výhodně vyrobeny z plastické hmoty, např. způsobem vstřikování. Pro lékařské účely se používají fyziologicky přijatelné materiály.
Na obrázcích la/b, které jsou identické s obrázky 6 a/b WO 97/12687, je popsán rozprašovač (Respimat®), kterým se může vodný aerosolový prostředek podle vynálezu s výhodou inhalovat.
Obrázek la zobrazuje podélný řez rozprašovačem při napnuté pružině, obrázek lb zobrazuje podélný řez rozprašovačem při uvolněné pružině.
Horní díl pouzdra 51 obsahuje těleso čerpadla 52, na jehož konci je umístěn držák 53 pro rozprašovací trysku. V držáku se nachází těleso trysky 54 a filtr 55. Dutý píst 57 upevněný v hnací přírubě 56 uzavíracího napínacího mechanizmu vyčnívá částečně do válce tělesa čerpadla. Na svém konci nese dutý píst těleso ventilu 58. Dutý píst je utěsněn těsněním 59. Uvnitř horního dílu pouzdra se nachází doraz 60, na který doléhá hnací příruba při uvolnění pružiny. Na hnací přírubě se nachází doraz 61, na který doléhá hnací příruba při napnuté pružině. Po napnutí pružiny se posune blokovací člen 62 mezi doraz 61 a opěrku 63 v horním dílu pouzdra. Uvolňovací tlačítko 64 je s blokovacím členem spojeno. Horní díl pouzdra končí v náustku 65 a je uzavřen nasaditelnou ochrannou zátkou 66.
Těleso pružiny 67 s tlačnou pružinou 68 je západkami 69 a otočným uložením otočně uložen na horním dílu pouzdra. Přes pouzdro pružiny je nasunut dolní díl pouzdra 70. Uvnitř pouzdra pružiny se nachází vyměnitelný zásobník 71 pro rozprašovanou kapalinu 72. Zásobník je uzavřen zátkou 73, kterou dutý píst vyčnívá do zásobníku a svým koncem je ponořen do kapaliny (zásoba roztoku účinné látky).
V plášti tělesa pružiny je umístěno vřeteno 74 pro mechanické počítadlo. Na konci vřetena, které přiléhá k hornímu dílu pouzdra, se nachází hnací pastorek 75. Na vřetenu sedí jezdec 76.
Výše popsaný rozprašovač je vhodný pro rozprašování aerosolových prostředků na aerosol vhodný pro inhalaci.
Jestliže se formulace podle vynálezu rozprašuje pomocí výše popsané techniky (Respimat®), mělo by vytlačené množství při alespoň 97 %, výhodně alespoň 98 % všech uvedení inhalátoru k činnosti (zdvihů) odpovídat definovanému množství s rozmezím tolerance maximálně 25 %, výhodně 20 %, tohoto množství. Výhodně se zdvihem vytlačí 5 až 30 mg formulace jako definované množství, zvláště výhodně 5 až 20 mg.
Podíl vytlačeného množství, které je mimo maximální mez tolerance 25 % na požadovanou hmotnost, by mělo činit méně než 1,5 %, výhodně 1,2 %.
Formulace podle vynálezu se však může také rozprašovat jinými než výše popsanými inhalátory, například inhalátory Jet-Stream.
-10CZ 305033 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
I. Příklad syntézy monohydrátu tiotropiumbromidu
Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na 80 až 90 °C a za stálé teploty se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg), navlhčené vodou, se rozplaví ve 4,4 kg vody, tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a následně promyje 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně filtruje přes zahřátý filtr v zařízení předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Filtr se promyje 8,6 kg vody. Obsah zařízení se ochlazuje rychlostí 3 až 5 °C za minutu na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se zařízení dále ochladí na teplotu 10 až 15 °C a alespoň jednohodinovým mícháním se zcela dokončí krystalizace. Krystalizát se izoluje filtrací na nuči, izolovaná krystalová kaše se promyje 9 1 studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší 2 hodiny v proudu dusíku při teplotě 25 °C.
Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku)
II. Příklady formulace
100 g farmaceutického prostředku obsahuje:
| Příklad | Množství tiotropiumbromidu s podílem vztaženým na tiotropium | Množství monohydrátu tiotropiumbromidu s podílem vztaženým na tiotropium | Množství benzalkonium- chloridu | Množství edetátu sodného | Hodnota pH nastavená HCi (1N) |
| 1 | 0,099 g | — | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
| 2 | 0,006 g | — | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
| 3 | 0,099 g | — | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
| 4 | 0,006 g | — | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
| 5 | — | 0,099 g | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
| 6 | — | 0,006 g | 10 mg | 25 mg | 3,0 |
| 7 | — | 0,099 g | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
| 8 | — | 0,006 g | 10 mg | 10 mg | 3,0 |
Zbývající složkou je voda nebo směs voda/ethanol některá z výše uvedených účinných látek v množství známém ze stavu techniky.
-11 CZ 305033 B6
Příklady 9 až 12: Budesonid
Každý z příkladů 1 až 8 může navíc obsahovat:
Příklad 9a
Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 3,0, nastavena HC1, rozpouštědlo pouze voda, žádný ethanol.
Příklad 9b
Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 3,5, nastavena HC1.
Příklad 9c
Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 4,0, nastavena HC1.
Příklad 10
Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 0,6 g.
Příklad 11
Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 1,3 g.
Příklad 12
Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 2,0 g.
V příkladech 9 až 12 je steroid ve formulaci jako suspenzát. Jako povrchově aktivní prostředek se může použít trioleát sorbitanu.
Příklad 13 až 15
Analogicky k příkladům 9 až 12. Benzalkonium se vymění za benzoát sodný.
Příklady 16 až 19
Analogicky k příkladům 9 až 12. Místo kyseliny chlorovodíkové se výlučně pro nastavení hodnoty pH použije kyselina citrónová.
Příklady 20 až 30
Složky a množství jsou analogická k příkladům 9 až 19. Místo vody se použije směs vody (10 % obj.) a ethanolu (90 % obj.). Budesonid je v rozpuštěné formě.
- 12CZ 305033 B6
Další příklady
Analogicky k výše uvedeným příkladům 9 až 30 se místo budesonidu použije stejné množství flunisolidu, beclometasondipropionátu nebo flutocasonu. V případě fluticasonu se v případě formulace suspenze místo trioleátu sorbitanu výhodně přidá lecitin. Steroidy se formulují jako suspenze, pro případ, že se jako rozpouštědlo použije pouze voda. V případě směsi vody a ethanolu může být steroid v rozpuštěné formě.
Příklad 31
Epinastin: 0,2 g
EDTA: 25 mg
Tiotropiumbromid-monohydrát: 29 mg
0,lN kyselina chlorovodíková pro nastavení hodnoty pH 3,0 Voda ad 100 ml
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kapalný farmaceutický prostředek bez hnacího plynu z alespoň dvou účinných látek, vyznačující se tím, že obsahuje- jako jednu z účinných látek sůl tiotropia o koncentraci 0,0005 až 5 % hmotn., vztaženou na tiotropium,- další účinnou látku, kterou je steroid,- jako rozpouštědlo vodu, ve které je rozpuštěna alespoň sůl tiotropia,- kyselinu pro nastavení hodnoty pH na 2,7 až 3,5,- farmaceuticky přijatelný konzervační prostředek,- sůl kyseliny edetové přítomnou v množství až do 10 mg/100 ml,- navíc ke konzervačnímu prostředku popřípadě stabilizátor a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné rozpouštědlo a/nebo jiné farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady vhodný pro výrobu inhalátorů bez hnacích plynů pro vystříknutí definovaného objemu tohoto farmaceutického prostředku přes bysky při vysokých tlacích.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že solí tiotropia je sůl zvolená z bromidu, chloridu, jodidu, methansulfonátu a p-toluensulfonátu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinná látka je tiotropiumbromid.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je monohydrát tiotropiumbromidu.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že neobsahuje stabilizátor.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sůl kyseliny edetové je přítomná v množství od 5 do 10 mg/100 ml.- 13CZ 305033 B6
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sůl kyseliny edetové je edetát sodný.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hodnota pHje 2,7 až 3,2.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace tiotropia činí 0,0005 až 5 % hmotnostních.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako konzervační prostředek obsahuje benzalkoniumchlorid.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kromě konzervačního prostředku obsahuje farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako pomocnou látku obsahuje antioxidant zvolený ze skupiny kyselina askorbová, vitamin A, vitamin E nebo tokoferol.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kromě konzervačního prostředku neobsahuje žádná pomocná rozpouštědla a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace tiotropia činí 0,001 až 3 % hmotnostní.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že všechny složky jsou rozpuštěné v rozpouštědle.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že další účinná látka je ve formě suspenze v rozpouštědle.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že další účinná látka je jeden ze steroidů v koncentraci 0,05 až 5 % hmotnostních.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že steroidem je budesonid, beclometasondipropionát, fluticason nebo flunisolid.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje vodu, surfaktant, 0,1 % hmotnostního tiotropiumbromidu, další účinnou látku v koncentraci 0,05 až 5 % hmotnostních, kterou je steroid zvolený z budesonidu, beclometasondipropionátu, fluticasonu nebo flunisolidu, 0,01 % hmotnostního benzalkoniumchloridu, a 0,05 % hmotnostního edetátu sodného, kde pH prostředku je nastaveno na 3,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou citrónovou.
- 20. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 19 pro použití jako léčivo pro inhalační podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10054042 | 2000-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031487A3 CZ20031487A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ305033B6 true CZ305033B6 (cs) | 2015-04-08 |
Family
ID=7661727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1487A CZ305033B6 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-24 | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1335729A2 (cs) |
| JP (1) | JP4559703B2 (cs) |
| KR (1) | KR100983208B1 (cs) |
| CN (1) | CN1237970C (cs) |
| AR (1) | AR038765A1 (cs) |
| AU (2) | AU2174102A (cs) |
| BG (1) | BG66425B1 (cs) |
| BR (1) | BR0115016A (cs) |
| CA (1) | CA2427583C (cs) |
| CZ (1) | CZ305033B6 (cs) |
| DE (1) | DE10152369A1 (cs) |
| EA (1) | EA009068B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034570A (cs) |
| EE (1) | EE05343B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030337A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301377A3 (cs) |
| IL (2) | IL155676A0 (cs) |
| ME (1) | ME00242B (cs) |
| MX (1) | MXPA03003750A (cs) |
| MY (1) | MY132777A (cs) |
| NO (1) | NO332524B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526024A (cs) |
| PE (1) | PE20020518A1 (cs) |
| PL (1) | PL361001A1 (cs) |
| SA (1) | SA01220503B1 (cs) |
| SK (1) | SK288031B6 (cs) |
| TW (1) | TWI296934B (cs) |
| UA (1) | UA76435C2 (cs) |
| UY (1) | UY26991A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002036591A2 (cs) |
| YU (1) | YU33103A (cs) |
| ZA (1) | ZA200303045B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE309369T1 (de) | 2000-04-28 | 2005-11-15 | Kosan Biosciences Inc | Heterologe herstellung von polyketiden |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CA2544733A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Inverseon, Inc. | Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| AU2006224842B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-09-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases |
| EP2034990A4 (en) * | 2006-05-26 | 2013-03-06 | Dey L P | DIRTIBLE COMPOSITIONS OF QUATERNARY AMMONIUM MUSCARIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CN100446770C (zh) * | 2007-01-10 | 2008-12-31 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 丙酸培氯米松水雾剂 |
| TR200907237A2 (tr) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | B�Lg�� Mahmut | Tiotropyum kuru toz kombinasyonu |
| CN116173025A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-05-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
| WO2020019953A1 (zh) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997034871A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
| SK81499A3 (en) * | 1996-12-20 | 2000-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | New aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols |
| WO2000007567A1 (de) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| WO2000023037A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Zweikammer-kartusche für vernebler |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| DE4203306A1 (de) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin |
| PL186196B1 (pl) * | 1995-06-27 | 2003-11-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Bezpropelentowy preparat środka leczniczego, zastosowanie bezpropelentowego preparatu środka leczniczego |
| BR9709650A (pt) * | 1996-06-04 | 1999-08-10 | Procter & Gamble | Aerosol nasal contendo um esteróide intransal e um anti-histamínico |
| JPH10298107A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
-
2001
- 2001-10-24 KR KR1020037006001A patent/KR100983208B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 DE DE10152369A patent/DE10152369A1/de not_active Withdrawn
- 2001-10-24 NZ NZ526024A patent/NZ526024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 ME MEP-2008-407A patent/ME00242B/me unknown
- 2001-10-24 BR BR0115016-2A patent/BR0115016A/pt active Search and Examination
- 2001-10-24 CZ CZ2003-1487A patent/CZ305033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 EP EP01992710A patent/EP1335729A2/de not_active Ceased
- 2001-10-24 AU AU2174102A patent/AU2174102A/xx active Pending
- 2001-10-24 HU HU0301377A patent/HUP0301377A3/hu unknown
- 2001-10-24 HR HR20030337A patent/HRP20030337A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-24 YU YU33103A patent/YU33103A/sh unknown
- 2001-10-24 SK SK526-2003A patent/SK288031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 MX MXPA03003750A patent/MXPA03003750A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 EA EA200300483A patent/EA009068B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 CN CNB018183271A patent/CN1237970C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 UA UA2003054960A patent/UA76435C2/uk unknown
- 2001-10-24 CA CA002427583A patent/CA2427583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-24 JP JP2002539350A patent/JP4559703B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 AU AU2002221741A patent/AU2002221741B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 PL PL01361001A patent/PL361001A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-24 IL IL15567601A patent/IL155676A0/xx unknown
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012296 patent/WO2002036591A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-24 EE EEP200300202A patent/EE05343B1/xx unknown
- 2001-10-29 PE PE2001001072A patent/PE20020518A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-29 MY MYPI20014987A patent/MY132777A/en unknown
- 2001-10-29 UY UY26991A patent/UY26991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 TW TW090126752A patent/TWI296934B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 AR ARP010105088A patent/AR038765A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-03 SA SA01220503A patent/SA01220503B1/ar unknown
-
2003
- 2003-04-16 BG BG107726A patent/BG66425B1/bg unknown
- 2003-04-17 ZA ZA200303045A patent/ZA200303045B/xx unknown
- 2003-04-28 EC EC2003004570A patent/ECSP034570A/es unknown
- 2003-04-29 NO NO20031914A patent/NO332524B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IL IL155676A patent/IL155676A/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997034871A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
| SK81499A3 (en) * | 1996-12-20 | 2000-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | New aqueous medicament preparations for the production of propellent gas-free aerosols |
| WO2000007567A1 (de) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| WO2000023037A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Zweikammer-kartusche für vernebler |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Aerosol Medicine, vol. 12, suppl. 1, 1999, S-33 az S-39 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6890517B2 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| US20020111363A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| US20020183292A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
| US20040019073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
| CZ20031444A3 (cs) | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok | |
| IL174496A (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20040102469A1 (en) | Method for reducing the mortality rate | |
| CZ305033B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok | |
| CA2473815C (en) | Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt | |
| AU2002221738B2 (en) | Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt | |
| NZ536282A (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising a tiotropium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211024 |