CZ20031487A3

CZ20031487A3 - Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok

Info

Publication number: CZ20031487A3
Application number: CZ20031487A
Authority: CZ
Inventors: Karin Drechsel; Barbara Niklaus-Humke; Christel Schmelzer; Petra Barth
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2003-09-17
Also published as: NO332524B1; WO2002036591A3; BR0115016A; NZ526024A; HK1060569A1; AR038765A1; ME00242B; BG66425B1; AU2002221741B2; AU2174102A; EE200300202A; BG107726A; PL361001A1; TWI296934B; CA2427583C; HRP20030337A2; JP2004523482A; WO2002036591A2; UA76435C2; ZA200303045B

Description

Předkládaný vynález se týká inhalačního prostředku bez hnacího plynu farmaceuticky přijatelné soli tiotropia rozpuštěné ve vodě nebo ve směsi vody a ethanolu v kombinaci s alespoň jednou další výhodně inhalačně aplikovatelnou účinnou látkou a z toho vznikajících inhalovatelných aerosolů bez hnacího plynu. Prostředek podle vynálezu je zvláště vhodný pro inhalační aplikace účinné látky, zvláště pro indikace astma a COPD.

Dosavadní stav techniky

Tiotropium, chemicky (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)-oxy]-9,9dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyklo[3.3.1 .Ojnonan, je znám z evropské patentové přihlášky EP 418 716 A1 jako tiotropiumbromid. Bromídová sůl tiotropia má následující chemickou strukturu (I):

(I)

Sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známá pod názvem tiotropiumbromid. Tiotropium a jeho soli představují vysoce účinná anticholinergika a mohou se proto použít při léčbě astma nebo COPD (chronic ·· *tftf·

- 2 - ·····« »··· obstructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic). Farmakologicky zajímavý je rovněž monohydrát tiotropiumbromidu.

Obě sloučeniny jsou výhodným předmětem předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se zabývá inhalačně aplikovatelnými, kapalnými formulacemi účinných látek těchto sloučenin, přičemž kapalné formulace podle vynálezu musí disponovat vysokým standartem kvality.

Pro dosažení optimálního rozdělení účinných látkek v plicích se nabízí aplikace kapalných prostředků s vyloučením hnacích plynů pomocí inhalátorů, vhodných pro tento účel. Zvláště vhodné jsou inhalátory, které mohou během několika sekund rozprášit malé množství kapalné formulace v terapeuticky požadovaném dávkování na terapeuticky a inhalačně vhodý aerosol. V rámci předkládaného vynálezu jsou výhodné rozprašovače, kterými se mohou již množství roztoku účinné látky menší než 100 mikrolitrů, výhodně menší než 50 mikrolitrů, nejvýhodněji menší než 20 mikrolitrů, výhodně jedním zdvihem rozprášit na aerosol se střední velikostí částic menší než 20 mikrometrů, výhodně menší než 10 mikrometrů, tak, že inhalovatelný podíl aerosolu již odpovídá terapeuticky účinnému množství.

Takové zařízení bez hnacího plynu pro podávání dávkového množství kapalného farmaceutického prostředku pro inhalační použití je rozsáhle popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods“ a také ve WO 97/12687, obrázky 6a a 6b příslušného popisu. V takovém rozprašovači se roztok farmaceutického prostředku převede vysokým tlakem až 50 MPa (500 bar) na aerosol vhodný pro plíce a rozpráší. Na uvedené reference se vynález v rámci předkládaného popisu vynálezu výslovně v celé šíři odkazuje.

44·· «4 «4 44 4444

444 444 44 4

444 4 44*4 4 4 4

V těchto inhalátorech se formulace roztoků naplní do zásobníku. Přitom je nutné, aby měly použité formulace účinné látky dostatečnou skladovatenost a zároveň se uzpůsobily tak, aby se podle lékařského účelu mohly přímo aplikovat, pokud možno bez další maniplace. Dále nesmějí obsahovat žádné složky, které by na sebe s inhalátorem vzájemně působily tak, že by se inhalátor mohl poškodit nebo by se mohla změnit farmaceutická kvalita roztoku a nebo vzniklého aerosolu.

Pro rozprášení roztoku se používá speciální tryska, kterou popisuje například WO 94/07607 nebo WO 99/16530, na které se vynález výslovně odkazuje.

WO 98/27959 zveřejňuje formulace roztoků pro výše popsaný inhalátor, které jako přísadu obsahují disodnou sůl kyseliny editinové (edetát sodný). Spis se orientuje na formulace vodných roztoků, které se mají pomocí výše uvedeného inhalátoru rozprášit na inhalovatelný aerosol, na minimální koncentraci medetátu sodného 50 mg/100 ml, aby se zabránilo výskytu rozprašovacích anomálií. Mezi zveřejněnými příklady se nachází formulace s tiotropiumbromidem. U této formulace je účinná látka rozpuštěná ve vodě. Podíl edetátu sodného činí rovněž 50 mg/100 ml.

S překvapením se zjistilo, že formulace roztoků solí tiotropia ve vodě nebo ve směsi voda-ethanol, kde podíl přísady edetátu sodného je významně pod hodnotou 50 mg/100 ml, mají oproti formulaci s tiotropiumbromidem známé ze stavu techniky menší rozptyl rozprášeného množství. Navíc je kvalita spreje velmi dobrá. Výhodně se jako rozpouštědlo používá voda. Vzniklý aerosol má pro inhalační aplikaci velmi dobré vlastnosti.

Další výhodou formulace spočívá v tom, že vyloučením, popř. snížením množství přísady edetátu sodného ve formulaci účinné látky se může hodnota pH roztoku formulace snížit. Nízké hodnoty pH jsou nutné pro dlouhodobou stabilitu formulace.

-49«

9« 9 • 9 9

9999

9 9 9

99

Úkolem předkládaného vynálezu je proto dosáhnout vodné formulace účinné látky s farmaceuticky přijatelnou solí tiotropia, která vyhoví vysokému standardům, které jsou nutné, aby se roztok mohl pomocí výše uvedených inhalátorů optimálně rozprášil. Formulace účinných látek podle vynálezu musí přitom také mít dostatečnou farmaceutickou kvalitu, to znamená, že by měly být po dobu skladování několik let, výhodně alespoň jeden rok, výhodněji dva roky farmaceuticky stabilní.

Další úkol spočívá v tom, aby se vytvořily formulace roztoků se solemi tiotropia bez hnacího plynu, které se rozpráší pod tlakem pomocí inhalátoru, přičemž množství uvolněné v generovaném aerosolu je reprodukovatelné v definovaném rozmezí.

Další úkol spočívá v tom, aby se vytvořily formulace roztoků s tiotropiem a další inhalačné aplikovatelnou účinnou látkou.

Podle vynálezu se mohou pro formulace použít všechny farmaceuticky přijatelné soli tiotropia. Jestliže se v rámci předkládaného vynálezu používá pojem sůl tiotropia, rozumí se tím tiotropium. Tiotropium, které představuje volný amoniový kationt, odpovídá podle vynálezu tiotropiu ve formě soli (soli tiotropia), která jako opačný iont obsahuje aniont. Soli triotropia použitelné podle předkládaného vynálezu se s výhodou rozumí sloučeniny, které kromě tiotropia obsahují jako opačný iont (aniont) chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, para-toluolsulfonát a/nebo methylsulfát.

V rámci předkládaného vynálezu je jako sůl výhodný tiotropiumbromid. Tiotropiumbromidem se v rámci předkládaného vynálezu stále rozumí všechny možné amorfní a krystalické modifikace tiotropiumbromidu. Mohou například v krystalické struktuře zahrnovat molekuly rozpouštědla. Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou podle vynálezu výhodné ty, které obsahují ·· *· »· »··· ·$ 4444 »·····♦ · r · • ·· 4 4**4 4 · 4 • 4 · « 4 « 4 4 4 4 ·

4··* · I · · · • 44 4 44 44 444 44 44 vodu (hydráty). Zvláště výhodně je v rámci předkládaného vynálezu použitelný monohydrát tiotropiumbromidu.

Ve formulacích podle vynálezu jsou výhodné kombinace soli tiotropia a jedné další účinné látky.

Ve formulacích podle vynálezu jsou soli tiopropia rozpuštěné v rozpouštědle. Přitom může být rozpouštědlo výlučně voda nebo směs vody a ethanolu. Ethanol se může do formulace přidat proto, aby se zvýšila rozpustnost přísad nebo jiných účinných látkek kromě soli tiotropia, výhodně tiotropium bromidu, popř. monohydrátu tioptropiumbromidu. Relativní podíl ethanolu k vodě není omezen, činí například 90 % objemových. Výhodně je však maximální hranice ethanolu 70 % obj., zejména 60 % obj. a zvláště výhodně 30 % objemových. Zbývající % obj. se doplní vodou. Výhodným rozpouštědlem je voda bez přídavku ethanolu.

Koncentrace soli tiotropia vztažená na podíl tiotropia v hotovém farmaceutickém prostředku je závislá na požadovaném terapeutickém efektu. Pro mnoho onemocnění léčených tiotropiem je koncentrace tiotropia 0,0005 až 5 % hmotn., výhodně 0,001 až 3 % hmotnostních.

Hodnota pH formulace podle vynálezu je 2,0 až 4,5, výhodně 2,5 až 3,5, výhodněji 2,7 až 3,5 a zvláště výhodně 2,7 až 3,2. Nejvýhodněji jsou hodnoty pH s horní hranicí 3,1.

Hodnota pH se nastaví přídavkem farmakoiogicky přijatelných kyselin.

Příkladem těchto výhodných anorganický kyselin je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/nebo kyselina fosforečná. Příkladem zvláště vhodných organických kyselina je kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina

ΦΦ 9 99 9

99 99 9999

Φ Φ φ Φ 9 9 9 9 9 Φ

ΦΦΦ · Φ Φ Φ Φ 9 9 9

9 9 9 9 · φφφ φ φ • ΦΦΦΦ ·φφφφ • ΦΦΦ 99 99 ·φ· ΦΦ φφ maleinová, kyselin jantarová, kyselina fumarová, kyselina octová a/nebo kyselina propionová a jiné. Výhodné anorganické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová. Mohou se také použít kyseliny, které s účinnou látkou nebo v případě kombinačních preparátů s něktrerou z účinných látek tvoří adiční sůl s kyselinou.

Mezi organickými kyselinami je výhodná kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, zvláště kyselina citrónová. Případně se mohou použít také směsi uvedených kyselin, zvláště v případech kyselin, které kromě svých kyselých vlastností mají také jiné vlastnosti, např. působí jako chuťové látky nebo antioxidanty, jako například kyselina citrónová nebo kyselina askorbová.

Jako anorganická kyselina se výslovně uvádí kyselina chlorovodíková.

Pro přesnou titraci hodnoty pH se také mohou případně použít farmakologicky přijatelné baze. Jako baze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů. Výhodným iontem alkalických kovů je sodík. Jestliže se použijí tyto baze, je třeba upozornit na to, že také z nich vznikající soli s výše uvedenou kyselinou, které jsou potom obsaženy v hotovém farmaceutickém prostředku, jsou s výše uvedenými kyselinami farmakologicky přijatelné.

Podle vynálezu lze v předkládané formulaci vyloučit přídavek kyseliny editinové (EDTA) nebo některé z její známé soli, edetátu sodného, jako stabilizátoru nebo komplexotvorného činidla.

Další výhodná forma provedení obsahuje kyselinu editinovou a/nebo její soli.

V této výhodné formě provedení s edetátem sodným je obsah vztažený na edetát sodný pod 10 mg/100 ml. V tomto případě se nachází výhodné rozmezí

-74* 4444

4

V ' » 1 ♦

4444 « 4 4 4 4 4

4 «4« 4 4 4 • ·4 4444 4

4 4 4 4 4 4

44444 44 44 mg/100 ml až méně než 10 mg/100 ml nebo jiné rozmezí více než 0 až 5 mg/100 ml.

V jiné formě provedení činí obsah edetátu sodného 10 až 30 mg/100 ml, výhodně činí maximálně 25 mg/100 ml.

Ve výhodné formě provedení se tato přísada zcela vyloučí.

Analogický postup, jako pro uvedený edetát sodný, platí také pro jiné srovnatelné přísady, které mají komplexotvorné vlastnosti a mohou se použít místo něj, jako například kyselina nitrilotrioctová a její soli.

Komplexotvornými látkami se v rámci předkládaného vynálezu s výhodou rozumí molekuly, které jsou schopné vytvářet komplexní vazby. S výhodou se mají těmito sloučeninami vytvářet komplexy s kationty, zvláště výhodně s kationty kovů.

Další účinné látky kromě soli tiotropia se pro kombinovaný preparát zvolí zejména ze skupiny, zahrnující antihistaminika, antialergika, antagonisty leukotrienů a /nebo steroidy.

K těmto účinným látkám patří:

Steroidy:

Alclometason

Alclometason-dipropionát

Alisactid

Cloprednol Fluocortin butyl

Cortovazol

Amcinonid

Deflazacort

-899 ·9 99 ·*99 99 9999

999· 999 99 9

999 9 9 »9« 999

999 · 999 9 9

9 · ·9 9 9999 • 999 99 99 999 99 99

Aminoglutethimid

Aristocort-diacetát

Beclometason

Beclometason, Douglas Beclometason-17,21-dipropionát betamethason valerát

Betamethasonadamantoát

Budesonid

Butixocort

Canesten-HC

Ciclometason

Clobetasol

Clobetason

Cloprednol

Fluocinonid

Fluocortin

Fluocortoloncapronát

Fluodexan

Fluorometholon

Fluticason

Fluticason-propionát

Formebolon

Formocortal

Halcinonid

Halometason

Halopredon-acetát

Deflazacort

Demetex

Deprodon

Deprodon propionát

Dexamethason

Dexamethason-21 -isonicotinát

Dexamethasonisonicotinát

Diflorason

Difluprednát

Endrisone

Fluazacort

Fluclorolon acetonid

Flunisolid

Fluocinolon acetonid

Medryson

Meprednison

Methylprodnisolon-aceponát

Mometason,

Mometason furoát mycophenolát mofetil

Pranlukast

Paramethason-acetát

Prednicarbat

Promedrol

Seratrodast

Tiprodan

4

-9Hydrocortison

Hydrocortison-17-butyrát

Hydrocortison-aceponát

Hydrocortison-butyrátpropionát

Icomethason enbutát

Ciclometason

Lotrison

Mazipredon • 4 4

44

4

4·

4444 »*

Tixocortol-pivalát

Triamcinolon

T riamcinolon-hexacetonid

Trilostan

Trimacinolon benetonid

Ulobetasol-propionát

Zileuton •4 4444

4 • 444

4444

Methylester-17-propionát kyseliny 9-alfa-chloro-6-alfa-fluoro-11-beta-17-alfadihydroxy-16-alfa-methyl-3-oxo-1,4-androstadien-17-beta-karboxylové.

Zvláště výhodné jsou kombinace tiotropiumbromidu, popř. monohydrátu tiotropiumbromidu a budesonidu, flunisolidu, beclometasondipropionátu nebo fluticasonu a jejich farmakologicky přijatelných solí (případné jiných).

U výhodných kombinací se jedná o tiotropiumbromid, popř. monohydrát tiotropiumbromidu a budesonid.

Koncentrace steroidů, například budesonidu, flunisonidu, beclometasondipropionátu nebo fluticasonu, ve formulacích podle vynálezu činí výhodně 0,05 až 10 % hmotn., výhodněji až 5 % hmotn., ještě výhodněji 0,1 až 2,5 % hmotn., zvláště výhodně 0,2 až 2,5 % hmotnostních. Při použití formulace s výše uvedeným inhalátorem se koncentrace steroidů nastavá s výhodou tak, že se jedním zdvihem rozpráší 12,5 až 250 mikrogramů steroidů. Zvláště výhodné jsou koncentrace, při kterých se farmakologicky aktivní dávka podá jedním nebo dvěma zdvihy.

• 4

-10»4 44*4 *· <«·· * 4 • ···

4 4

4 9

44 4

4 ·

4 4

4 4 4

4« 44

Jestliže kombinovaná formulace obsahuje antagonisty leukotrienů, zvolí se výhodně ze skupiny, kterou tvoří montelukast, pranlukast, zafirlukast, 1-(((R)(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)-ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-thio)-methylcyklopropanová kyselina, 1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-dichlorothieno [3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)-fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenyl)propyl)-thio)-methyl)-cyklopropanová kyselina, [2-[[2-(4-tefc.-butyí-2-thiazolyl)5-benzofuranyl]-oxymethyl]-fenyl]-octová kyselina. Výhodné jsou montelukast, pranlukast a/nebo zafirlukast.

Koncentrace agonistů leukotrienů přitom činí 0,05 až 10 % hmotn., výhodně až 5 % hmotn., ještě výhodněji 0,1 až 3,5 % hmotnostních.

Jako antihistaminika a antialergika se uvádí:

Azelastin

Astemizol

Bamipin

Carbinoxaminhydrogen-maleát

Cetirizin

Cexchlorpheniramin

Chlorphenoxamin

Chemastin

Clemastinhydrogen-fumarát

Desloratidin

Dimenhydrinát

Dimetinden

Dinatriumcromoglikát

Diphenhydramin

Doxylamin

Ebastin

Emedastin

Epinastin fexofenadín

Ketotifen

Levocabastin

Loratadin

Meclozin

Meqitazin

Mizolastin

Nedocromil

Pheniramin a/nebo

Promethazin ·

*1 ·«··

- 11 44

9 4

44

9 4 4

4 9

44 4 9

4 4444 « 9 4

4 444

4 4

444

4 9 • · · • · · · • · 0 · ·· 99

Výhodné jsou epinastin, nedocromil, dinatriumcromoglikát, astemizol, mequitazin, carbinoxamin a/nebo clemastin a/nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.

V kombinovaných praparátech činí koncentrace antialergika a a/nebo antihistaminika výhodně 0,05 až 15 % hmotn., výhodně až 10 % hmotn, výhodněji 0,1 až 10 % hmotn., zvláště výhodně 0,1 až 7 % hmotnostních.

Všechny uvedené účinné látky se mohou případně použít také ve formě svých farmakologicky přijatelných solí.

U kombinovaných preparátů se jedná výhodně o formulace, u kterých je tiotropium v rozpuštěné formě. Jiná účinná látka může být v rozpuštěné nebo v suspendované formě, což je zpravidla určeno další účinnou látkou nebo rozpouštědlem.

Jestliže je další účinná látka citlivá při malých hodnotách pH, formuluje se výhodně jako suspenze. Výhodou suspenzátu spočívá v tom, že lze hodnotu pH nastavit více kysele, což přispívá ke stabilitě rozpuštěného tiotropia. Výhodná oblast pH tiotropiumbromidu je 2,0 až 4,5, výhodně 2,5 až 3,5, zvláště výhodně 2,7 až 3,2.

Steroidy jsou výhodně ve formě suspenzátu, zvláště fluticason. Zvláště to platí, když se jako rozpouštědlo použije pouze voda bez ethanolu. Za přídavku ethanolu lze steroid formulovat také jako roztok.

Ukázalo se však, že například budesonid je také při hodnotách pH 3,5 dostatečně stabilní, když se rozpustí ve směsi voda a ethanolu.

-12S ohledem na použití formulací podle vynálezu v inhalátoru popsaném v rámci předkládaného vynálezu může být výhodné, když jsou všechny složky formulace v rozpuštěné formě.

·· <0 ♦ ♦«· 00 00·0 • 0 * 0 0 0 0 0 0 0 •00 0 0000 0 0 0 00 00·· 00·· 0

0··· 0 0000 • 000 0· 00 000 ·· ··

K formulaci podle vynálezu se mohou kromě ethanolu také přidávat další pomocná rozpouštědla a/nebo další pomocné látky.

Výhodnými pomocnými rozpouštědly jsou rozpouštědla, která obsahují hydroxylové skupiny nebo jiné polární skupiny, například alkoholy, zvláště isopropylalkohol, glykoly, zvláště propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyoxyethylenalkohol a polyoxyethylenester mastné kyseliny.

Pomocnými látkami a přísadami se v této souvislosti rozumí každá farmakologicky přijatelná a terapeuticky účelná látka, která není účinnou látkou, ale může se společně s účinnou látkou (účinnými látkami) formulovat ve farmakologicky vhodném rozpouštědle, přičemž se zlepší kvalitativní vlastnosti formulace účinné látky. S výhodou nezpůsobují tyto látky nebo v kontextu s prováděnou léčbou žádný pozoruhodný nebo přinejmenším nežádoucí farmakologický účinek. K pomocným látkám a přísadám patří například povrchově aktivní látky, jako například sojový lecitin, kyselina olejová, ester sorbitanu, jako je trioleát sorbitanu, polyvinylpyrolidon, jiné stabilizátory, komplexotvorné látky, antioxidanty a/nebo konzervační látky, které prodlužují dobu použití hotových farmaceutických formulací, chuťové látky, vitaminy a/nebo jiné přísady známé ze stavu techniky. K přísadám také patří farmakologicky přijatelné soli, jako například chlorid sodný.

Jako povrchově aktivní prostředky nebo činidla stabilizující suspenze jsou vhodné všechny farmakologicky přijatelné látky, které disponují liofilním uhlovodíkovým zbytkem a jednou nebo více funkčními hydrofilními skupinami (skupinou), zvláště vhodné jsou mastné alkoholy C5-20, mastné kyseliny C5-20,

-139 · ·· • 9 9 • · A • A « » « « · * 4 A

AA A Α» A

A A 9

A « A • A · · · A

9 9 9 9 9 9

999 99 99 • Α »Α·Α • t « A A · estery mastných kyselin C₅.₂o, lecitin, glyceridy, propylenglykolestery, polyoxyethyleny, polysorbáty,estery sorbitanu a/nebo uhlohydráty.

Výhodné jsou mastné kyseliny C₅.₂₀, propylenglyoldiestery a/nebo trigiyceridy a/nebo sorbitany mastných kyselin C₅_₂₀, zvláště výhodné jsou kyselina olejová a mono-, di- nebo trioleáty sorbitanu. Alternativně se mohou jako činidla stabilizující suspenze také použít toxikologicky a farmaceuticky přijatelné polymery a/nebo blokové polymery.

Množství povrchově aktivních prostředků může činit až poměr 1:1, vztaženo na hmotnostní podíl suspendovaných účinných látek, výhodná jsou množství 0,0001 : 1 až 0,5 : 1 a zvláště výhodná množství 0,0001 : 1 až 0,25 : 1.

K výhodným pomocným látkám patří antioxidanty, jako například kyselina askorbová, pokud se již nepoužívá pro nastavení hodnoty pH, vitamin A, vitamin E, tokoferoly a podobné vitaminy nebo provitaminy, které se nacházejí v lidském organizmu.

Pro ochranu formulace před kontaminací patogenními zárodky se mohou použít konzervační látky. Jako konzervační látky jsou vhodné látky známé ze stavu techniky, zvláště benzalkoniumchlorid nebo kyselina benzoová popř. benzoáty, jako je benzoát sodný v koncentraci známé ze stavu techniky.

Výhodné formulace obsahují kromě rozpouštědla vody a/nebo směsi voda/ ethanol a soli tiotropia pouze ještě benzalkoniumchlorid, kyselinu pro nastavení hodnoty pH a edetát sodný.

V jiné výhodné formě provedení se upouští od edetátu sodného.

Případně mohou tyto formy provedení také obsahovat chlorid sodný.

-14·· ·* ·» ···» ·* ··«· «*»···« · * · • ·· · * ··» « · · • » ř 4 · 4 ·»· · «

9 9 9 9 9 9 9 9 9 »··· 99 99 999 99 99

Jak již bylo několikrát uvedeno, je tiotropiumbromid popsán v EP 418 716 A1 a krystalický monohydrát tiotropiumbromidu lze získat způsobem výroby, který je následně podrobně popsán.

Pro výrobu krystalického monohydrátu podle předkládaného vynálezu je nutné tiotropiumbromid, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 A1, pohltit ve vodě, zahřívat, provést čištění aktivním uhlím a po odstranění aktivního uhlí za pomalého ochlazování pomalu krystalizovat na monohydrát tiotropiumbromidu.

S výhodou se postupuje následně popsaným způsobem.

V reakční nádobě s vhodnými rozměry se smíchá rozpouštědlo s tiotropiumbromidem, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 A1.

Na mol použitého tiotropiumbromidu se použije 0,4 až 1,5 kg, výhodně 0,6 až 1 kg, zvláště výhodně ca. 0,8 kg vody jako rozpouštědla.

Získaná směs se za míchání zahřívá, výhodně na více než 50 °C, zvláště výhodně na více než 60 °C. Maximální volitelná teplota je určena bodem varu použitelného rozpouštědla vody. Výhodně se směs zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 90 °C.

Do tohoto roztoku se přivede aktivní uhlí, suché nebo zvlhčené vodou. Výhodně se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 10 až 50 g, zvláště výhodně 15 až 35 g, nejvýhodněji asi 25 g aktivního uhlí. Případně se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu rozplaví ve vodě. Na mol použitého tiotropiumbromidu se pro rozplavení aktivního uhlí použije 70 až 200 g, výhodně 100 až 160 g, zvláště výhodně ca. 135 g vody. Jestliže se aktivní uhlí před přivedením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu nejdříve rozplaví ve vodě, doporučuje se promytí stejným množstvím vody.

Při konstantní teplotě se po provedeném přidání aktivního uhlí směs dále míchá 5 až 60 minut, výhodně 10 až 30 minut, zvláště výhodně asi 15 minut, a získaná směs se filtruje, přičemž se odstraní aktivní uhlí. Filtr se následně promyje vodou. Přitom se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 140 až 400 g, výhodně 200 až 300 g, nejvýhodněji ca. 270 g vody.

-15·· ·* ·· ···· ·· ···· ···»·«· ·· · • ·· · · ··· · · · ·»«··· v··· · « · · ·· · · · · · »·«· ·· ·· ··· ·· ··

Filtrát se následně pomalu ochladí, výhodně na teplotu 20 až 25 °C. Ochlazování se výhodně provádí rychlostí ochlazování 1 až 10 °C za 10 až 30 minut, výhodně 2 až 8 °C za 10 až 30 minut, zvláště výhodně 3 až 5 °C za 10 až 20 minut, nejvýhodněji 3 až 5 °C za ca. 20 minut. Případně může po ochlazení na 20 až 25 °C následovat další ochlazování na teplotu pod 20 °C, zvláště výhodně na 10 až 15 °C.

Po provedeném ochlazení se roztok opět míchá 20 minut až 3 hodiny, výhodně 40 minut až 2 hodiny, zvláště výhodně asi hodinu, do ukončení krystalizace.

Vzniklé krystaly se následně izolují filtrací nebo odsátím rozpouštědla. Jestliže je nutné získané krystaly podrobit dalšímu promývání, doporučuje se jako promývací roztok voda nebo aceton. Na mol použitého tiotropiumbromidu se mohou na promytí získaných krystalů monohydrátu tiotropiumbromidu použít 0,1 až 1,0 I, výhodně 0,2 až 0,5 I, zvláště výhodně asi 0,3 I promývacího roztoku. Případně se může promývání provést opakovaně. Získaný produkt se suší ve vakuu nebo cirkulací horkého vzduchu, dokud se nedosáhne obsahu vody 2,5 až 4,0 %.

Aspekt předkládaného vynálezu se proto týká také formulací rozpouštědla výše uvedeného druhu, přičemž se použije krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, který se získá výše uvedený způsobem.

Farmaceutické formulace podle vynálezu se solemi tiotropia se výhodně použijí v inhalátoru výše popsaného druhu, přičemž se tím vytvoří aerosol podle vynálezu bez hnacího plynu. Na tomto místě se proto vynález ještě jednou výslovně odkazuje na výše popsané patentové dokumenty.

Jak bylo uvedeno výše, zveřejňuje se další forma provedení výhodného inhalátoru v patentovém spisu WO 97/12687 a jeho obrázku 6. Tento rozprašovač (Respimat®) lze výhodně použít pro výrobu inhalovatelných aerosolů podle vynálezu se solí tiotropia jako účinné látky. Na základě jeho • · · · · · • · válcového tvaru a ruční velikosti menší než 9 až 15 cm délky a 2 až 4 cm šířky mohou toto zařízení pacienti vždy nosit s sebou. Rozprašovač rozprašuje definovaný objem farmaceutické formulace za použití vysokého tlaku pomocí malé trysky, přičemž vznikají inhalovatelné aerosoly.

V podstatě se výhodný rozprašovač skládá z horní části pouzdra, tělesa čerpadla, trysky, uzavíracího napínacího mechanizmu, pouzdra pružiny, pružiny a zásobníku, přičemž se vyznačuje tělesem čerpadla, které je upevněno v horní části pouzdra a které je na svém jedním konci opatřeno tělesem trysky s tryskou popř. uspořádáním trysek, dutým pístem s tělesem ventilu, hnací přírubou, ve které je upevněn dutý válec a který se nachází v horní části tělesa, uzavíracím napínacím mechanizmem, který se nachází v horní části pouzdra, pouzdrem pružiny s pružinou nacházející se uvnitř, které je vloženo do horní části pouzdra otočným způsobem, dolní částí pouzdra, která je nastrčeno na pouzdro pružiny v axiálním směru.

Dutý píst s tělesem ventilu odpovídá zařízení zveřejněnému v WO 97/12687. Vyčnívá do válce tělesa čerpadla a je ve válci umístěn tak, že lze axiálně posouvat. Zvláště se vynález odkazuje na obrázky 1 až 4, zejména na obrázek 3, a příslušné části popisu. Dutý píst s tělesem ventilu působí v okamžiku uvolnění pružiny na své straně vysokým tlakem 5 až 60 MPa (asi 50 až 600 bar), výhodně 10 až 60 MPa (asi 100 až 600 bar) na tekutinu, na odměřené množství roztoku s účinnou látkou. Přitom jsou výhodné objemy 10 až 50 mikrolitrů, zvláště výhodné jsou objemy 10 až 20 mikrolitrů, nejvýhodnější je objem 15 mikrolitrů na zdvih.

-17Těleso ventilu je výhodné umístit na konci dutého pístu, který je přivrácen k tělesu trysky.

• ·

Tryska v tělese trysky je s výhodou mikrostrukturní, to znamená, že je vyrobena mikrotechnikou. Mikrostrukturní tělesa trysek jsou zveřejněna například v patentovém spisu WO 94/07607 a WO 99/16530, na které se vynález co do obsahu odkazuje, zvláště na obrázek 1 patentového spisu WO 94/07607 a jeho popis.

Těleso trysky se skládá například ze dvou pevně vzájemně spojených destiček ze skla a/nebo křemíku, ze kterých má alespoň jedna destička jeden nebo více mikrostrukturních kanálků, které spojují vtokovou a výtokovou stranu trysky. Na výtokové straně trysky je alespoň jeden kulatý nebo jiný než kulatý otvor s hloubkou 2 až 10 mikrometrů a šířkou 5 až 15 mikrometrů, přičemž hloubka činí výhodně 4,5 až 6,5 mikrometrů a délka 7 až 9 mikrometrů.

V případě více otvorů trysky, výhodné jsou dva, mohou směry toku trysek v tělese trysek probíhat k sobě paralelně nebo jsou nakloněny proti sobě ve směru otvoru trysky. U tělesa trysky s alespoň dvěma otvory trysek na výtokové straně mohou směry toku vzájemně svírat úhel 20 až 160 stupňů, výhodně úhel 60 až 150 stupňů, zvláště výhodně úhel 80 až 100 stupňů.

Otvory trysek jsou výhodně umístěny ve vzdálenosti 10 až 200 mikrometrů, výhodněji ve vzdálenosti 10 až 100 mikrometrů, zvláště výhodně 30 až 70 mikrometrů. Nejvýhodnější vzdálenost je 50 mikrometrů.

Směry toku se podle toho setkají v okolí otvorů trysek.

Kapalný farmaceutický prostředek se dostane, jak již bylo uvedeno, se vstupním tlakem až 60 MPa (600 bar), výhodně 20 až 30 MPa (200 až 300 bar) na těleso trysky a rozpráší se otvory trysky na inhalovatelný aerosol.

• 9 9 9 999 99 ··· 9 9·«· · «

Výhodné velikosti částic aerosolu jsou až 20 mikrometrů, výhodně 3 až 10 mikrometrů.

Uzavírací napínací mechanizmus obsahuje pružinu, výhodně válcovou šroubovitou tlačnou pružinu, jako zásobník mechanické energie. Pružina působí na hnací přírubu jako pružinový díl, jehož pohyb je určen polohou blokovacího členu. Dráha hnací příruby je přesně omezena horním a spodním dorazem. Pružina se výhodně napíná mechanizmem poměru síly dodané vůči využité, např. šroubovým mechanizmem, vnějším točivým momentem, který se vytváří při otáčení horního dílu pouzdra proti pouzdru pružiny v dolním dílu pouzdra. V tomto případě obsahují horní díl pouzdra a hnací příruba jednonebo více stupňový klínový mechanizmus.

Blokovací člen se zasouvacími uzavíracími plochami je uspořádán kruhově okolo hnací příruby. Skládá se například z radiálně elasticky vytvarovaného kroužku z plastické hmoty nebo z kovu. Kroužek je umístěn v rovině kolmé k ose rozprašování. Po napnutí pružiny se posunou uzavírací plochy blokovacího členu v dráze hnací příruby a zabraňují uvolnění pružiny. Bolokovací člen se uvolní tlačítkem. Uvolňovací tlačítko je spojeno s blokovacím členem. Pro uvolnění uzavíracího napínacího mechanizmu se uvolňovací tlačítko posune paralelně k rovině kroužku a sice výhodně do rozprašovače; přitom se tvarovatelný kroužek vytvaruje v rovině kroužku. Konstrukční detaily uzavíracího napínacího mechanizmu jsou popsány v patentovém spisu WO 97/20590.

Dolní díl pouzdra se v axiálním směru posune přes pouzdo pružiny a překryje uložení, náhon vřetene a zásobník kapaliny.

Při uvedení rozprašovače v činnost se horní díl pouzdra otáčí proti spodnímu dílu pouzdra, přičemž spodní díl pouzdra s sebou vezme pouzdro pružiny. Přitom se pružina stlačí šroubovým mechanizmus a napne a blokovací

-19·· 44 · 4 4444 ••44 444 44 4 ••4 4 4444 4 4 4 • ·· ·4 · 4444 ···· ·· ·· 444 44 44 mechanizmus samovolně zaskočí. Úhel otočení je výhodně celočíselná část z 360 stupňů, např. 180 stupňů. Zároveň s napnutím pružiny se hnací díl v horním dílu pouzdra posune o příslušnou dráhu, dutý píst se ve válci v tělese čerpadla stáhne zpět, čímž se dílčí množství kapaliny nasaje ze zásobníku do prostoru s vysokým tlakem před trysku.

4 4444

V rozprašovači se případně může postupně nasunout a používat více zaměnitelných zásobníků obsahujících rozprašovanou kapalinu. Zásobník obsahuje vodný aerosolový přípravek podle vynálezu.

Proces rozprašování se zahájí snadným stlačením uvolňovacího tlačítka. Přitom blokovací zařízení uvolní dráhu pro hnací díl. Napnutá pružina posune píst do válce tělesa čerpadla. Tekutina vystupuje z trysky rozprašovače v rozprášené formě.

Další konstrukční detaily jsou zvěřejněny v přihláškách PCT WO 97/12683 a WO 97/20590, na které se vynález co do obsahu odkazuje.

Stavební díly rozprašovače jsou z vhodného materiálu, který odpovídá funkci. Pouzdro rozprašovače a - tak, jak funkce dovoluje - také ostatní díly jsou výhodně vyrobeny z plastické hmoty, např. způsobem vstřikování. Pro lékařské účely se používají fyziologicky přijatelné materiály.

Na obrázcích 1a/b, které jsou identické s obrázky 6 a/b WO 97/12687, je popsán rozprašovač (Respimat®), kterým se může vodný aerosolový prostředek podle vynálezu s výhodou inhalovat.

Obrázek 1a zobrazuje podélný řez rozprašovačem při napnuté pružině obrázek 1b zobrazuje podélný řez rozprašovačem při uvolněné pružině.

• ·

-20• tftf • · · tf · * tf · • tftftf • · tftftf · • tftftf · ·

Horní díl pouzdra 51 obsahuje těleso čerpadla 52, na jehož konci je umístěn držák 53 pro rozprašovací trysku. V držáku se nachází těleso trysky 54 a filtr 55. Dutý píst 57 upevněný v hnací přírubě 56 uzavíracího napínacího mechanizmu vyčnívá částečně do válce tělesa čerpadla. Na svém konci nese dutý píst těleso ventilu 58. Dutý píst je utěsněn těsněním 59. Uvnitř horního dílu pouzdra se nachází doraz 60, na který doléhá hnací příruba při uvolnění pružiny. Na hnací přírubě se nachází doraz 61_, na který doléhá hnací příruba při napnuté pružině. Po napnutí pružiny se posune blokovací člen 62 mezi doraz 61 a opěrku 63 v horním dílu pouzdra. Uvolňovací tlačítko 64 ie s blokovacím členem spojeno. Horní díl pouzdra končí v náustku 65 a ie uzavřen nasaditelnou ochrannou zátkou 66.

Těleso pružiny 67 s tlačnou pružinou 68 je západkami 69 a otočným uložením otočně uložen na horním dílu pouzdra. Přes pouzdro pružiny je nasunut dolní díl pouzdra 70. Uvnitř pouzdra pružiny se nachází vyměnitelný zásobník 71 pro rozprašovanou kapalinu 72. Zásobník je uzavřen zátkou 73, kterou dutý píst vyčnívá do zásobníku a svým koncem je ponořen do kapaliny (zásoba roztoku účinné látky).

V plášti tělesa pružiny je umístěno vřeteno 74 pro mechanické počítadlo. Na konci vřetena, které přiléhá k hornímu dílu pouzdra, se nachází hnací pastorek 75. Na vřetenu sedí jezdec 76.

Výše popsaný rozprašovač je vhodný pro rozprašování aerosolových prostředků na aerosol vhodný pro inhalaci.

Jestliže se formulace podle vynálezu rozprašuje pomocí výše popsané techniky (Respimat®), mělo by vytlačené množství při alespoň 97 %, výhodně alespoň 98 % všech uvedení inhalátoru k činnosti (zdvihů) odpovídat definovanému množství s rozmezím tolerance maximálně 25 %, výhodně • · ·φ · · φφφφ • φφφ «φφ φ φ φ _ . φφφ φφφφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φφ φφφ φφ φφ %, tohoto mnoství. Výhodně se zdvihem vytlačí 5 až 30 mg formulace jako definované množství, zvláště výhodně 5 až 20 mg.

φφ ··· ·

Podíl vytlačeného množství, které je mimo maximální mez tolerance 25 % na požadovanou hmotnost, by mělo činit méně než 1,5 %, výhodně 1,2 %.

Formulace podle vynálezu se však může také rozprašovat jinými než výše popsanými inhalátory, například inhalátory Jet-Stream.

Příklady provedení vynálezu

I. Příklad syntézy monohydrátu tiotropiumbromidu

Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na 80 až 90 °C a za stálé teploty se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg), navlhčené vodou, se rozplaví ve 4,4 kg vody, tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a následně promyje 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně filtruje přes zahřátý filtr v zařízení předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Filtr se promyje 8,6 kg vody. Obsah zařízení se ochlazuje rychlostí 3 až 5 °C za minutu na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se zařízení dále ochladí na teplotu 10 až 15 °C a alespoň jednohodinovým mícháním se zcela dokončí krystalizace. Krystalizát se izoluje filtrací na nuči, izolovaná krystalová kaše se promyje 9 I studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší 2 hodiny v proudu dusíku při teplotě 25 °C,

Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku) • 9 ··· · ·· ··· ·

-22··*· · · · * « • · · · · · · · · · • · · · · 9 9 9 9 ••••·· 99999 99 99

II. Příklady formulace

100 g farmaceutického prostředku obsahuje:

Příklad	Množství tiotropium- bromidu s podílem vztaženým na tiotropium	Množství monohydrátu tiotropium- bromidu s podílem vztaženým na tiotropium	Množství benzalkonium- chloridu	Množství edetátu sodného	Hodnota PH nastavená HCl (1N)
1	0,099 g		10 mg	25 mg	3,0
2	0,006 g		10 mg	25 mg	3,0
3	0,099 g		10 mg	10 mg	3,0
4	0,006 g	—	10 mg	10 mg	3,0
5	___	0,099 g	10 mg	25 mg	3,0
6	—	0,006 g	10 mg	25 mg	3,0
7	—	0,099 g	10 mg	10 mg	3,0
8		0,006 g	10 mg	10 mg	3,0

Zbývající složkou je voda nebo směs voda/ethanol některá z výše uvedených účinných látek v množství známém ze stavu techniky.

4 ···4

-23• · 44· · • 4 • ···

44 4 4 · ····

444· 4 · *· *·· ·· *·

Příklady 9 až 12: Budesonid

Každý z příkladů 1 až 8 může navíc obsahovat:

Příklad 9a

Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 3,0, nastavena HCl, rozpouštědlo pouza voda, žádný ethanol;

Příklad 9b

Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 3,5, nastavena HCl;

Příklad 9c

Budesonid: 0,3 g, hodnota pH 4,0, nastavena HCl;

Příklad 10

Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 0,6 g;

Příklad 11

Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 1,3 g;

Příklad 12

Analogicky k příkladům 9a až 9c s budesonidem: 2,0 g.

V příkladech 9 až 12 je steroid ve formulaci jako suspenzát. Jako povrchově aktivní prostředek se může použít trioleát sorbitanu.

-24·· ··· ·· »♦ ♦· ·«*· • ·» » ··· · « • ·· · ···* · · • · · ·· ···· ···· ·« ♦· ·♦♦ ·· **

Příklady 13 až 15

Analogicky k příkladům 9 až 12. Benzalkonium se vymění za benzoát sodný.

Příklady 16 až 19

Analogicky k příkladům 9 až 12. Místo kyseliny chlorovodíkové se výlučně pro nastavení hodnoty pH použije kyselina citrónová.

Příklady 20 až 30

Složky a množství jsou analogická k příkladům 9 až 19. Místo vody se použije směs vody (10 % obj.) a ethanolu (90 % obj.). Budesonid je v rozpuštěné formě.

Další příklady

Analogicky k výše uvedeným příkladům 9 až 30 se místo budesonidu použije stejné množství flunisolidu, beclometasondipropionátu nebo flutocasonu. V případě fluticasonu se v případě formulace suspenze místo trioleátu sorbitanu výhodně přidá lecitin. Steroidy se formulují jako suspenze, pro případ, že se jako rozpouštědlo použije pouze voda. V případě směsi vody a ethanolu může být steroid v rozpuštěné formě.

Příklad 31

Epinastin: 0,2 g

EDTA: 25 mg

Tiotropiumbromid-monohydrát: 29 mg

0,1 N kyselina chlorovodíková pro nastavení hodnoty pH 3,0 Voda ad 100 ml

0 ·000

-250 0 0 0000 0«

0000 • *

000 • 0 · 0 0 0 0 00 000 00 0« vztahových značek

Horní díl pouzdra Těleso čerpadla

Držák

Těleso trysky

Filtr

Hnací příruba Dutý píst

Těleso ventilu

Těsnění

Doraz

Blokovací člen

Opěrka

Uvolňovací tlačítko

Náustek

Ochranné víčko

Pouzdro pružiny Tlačná pružina Západky Dolní díl pouzdra

Zásobník

Kapalina

Zátka • 9 9999 • 9 • ♦ • 999

9 • 9 • 9 9

9 • 9 ·♦ ··»♦

9 9

9 9 9 9 •9 9

9 ·

999

9

Vřeteno

Hnací pastorek

Jezdec

-2744 44 * «4 4 • *4 • 4 4

TV Zofi2~fíf.fv

444« 44 4444 • « · 4 4 4

4 444 * 4 · • 4 4 4444 «

4 « 4 4 4 4 ·· 444 44 44

Claims

1. Kapalný farmaceutický prostředek bez hnacího plynu z alespoň dvou kombinovatených účinných látek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sůl tiotropia o koncentraci 0,0005 až 5 % hmotn., vztaženou na tiotropium, další účinnou látku ze skupiny, kterou tvoří antialergika, antihistaminika, steroidy a/nebo antagoniské leukotrienů, jako rozpouštědlo směs voda/ethanol, přičemž je v ní rozpuštěna alespoň sůl tiotropia, kyselinu pro nastavení hodnoty pH na 2,0 až 4,5, farmaceuticky přijatelný konzervační prostředek, kromě konzervačního prostředku případně farmakologicky přijatelný komplexotvorný přostředek a/nebo stabilizátor a/nebo farmakologicky přijatelná pomocná rozpouštědla a/nebo jiné farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že solí tiotropia je sůl s HBr, HCl, HJ, esterem kyseliny monomethylsírové, kyselinou methansulfonovou a/nebo kyselinou p-toluensulfonovou.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná látka je tiotropiumbromid.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznaču jící se tím, že účinná látka je monohydrát tiotropium bromidu.

•4 4444

-2844 44 * 4 4 4

4 44

4 4 4

4444 44

4* *444 • 4 • 444

4 4

5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je voda.

6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je směs voda-ethanol, výhodně až s 90 % obj. ethanolu, zvláště výhodně až s 70 % obj. ethanolu a nejvýhodněji až s 30 % obj. ethanolu.

7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že neobsahuje žádný komplexotvorný prostředek.

8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že neobsahuje žádný stabilizátor.

9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje sůl kyseliny editinové v množství větším než 0 až 25 mg/100 ml, výhodně 5 až menším než 10 mg/100 ml.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sůl kyseliny editinové je edetát sodný.

11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že hodnota pH je 2,5 až 3,5, výhodně 2,7 až 3,3 a nejvýhodněji 2,7 až 3,0.

• 0 00 « 0 4 0 * • 00 0

0 0 0 «0

0 0 0 0 •000 00

-290« *0·· • 0 0 000

00 0000

0 0 4 • 0 • 00 • 0 • 0 4 ··

12. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že koncentrace tiotropia činí 0,0005 až 5 % hmotn., výhodně až 3 % hmotnostní.

13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že jako konzervační prostředek obsahuje benzalkoniumchlorid.

14. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6 a 9 až 13, vyznačující se tím, že se kromě konzervačního prostředku použijí pomocná rozpouštědla a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné látka a přísady.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se t í m, že jako pomocnou látku obsahuje antioxidant.

16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že se kromě konzervačního prostředku nepoužijí žádná pomocná rozpouštědla a/nebo farmakologicky přijatelné pomocné látky a přísady.

17. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že koncentrace tiotropia činí 0,001 až

3 % hmotn., výhodně 0,0005 až 0,5 % hmotn., zvláště výhodně 0,0005 až 0,25 % hmotn. a nejvýhodněji 0,001 až 0,1 % hmotnostních.

-30*· ····

44 44 4444 • · · 4 »44 44 φ • 44 44 444 444 •4 444 4 444 4 * ····· 4 4444 •444 4« «« 444 44 44

18. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že všechny složky jsou rozpuštěné v rozpouštědle.

19. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že další účinná látka je suspendovaná v rozpouštědle.

20. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že další účinná látka je steroid.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20,vyznačující se tím, že koncentrace steroidu činí 0,05 až 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 2,5 % hmotnostních.

22. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 20 nebo 21, vyznačující se tím, že steroidem je budesonid, beclametasondipropionát, fluticason a/nebo flunisolid.

23. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že další účinná látka je antialergikum a/nebo antihistaminikum.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že koncentrace antialergika a/nebo antihistaminika činí 0,05 až 15 % hmotn., výhodně až 10 % hmotn., výhodněji 0,1 až 10 % hmotn., zvláště výhodně 0,1 až 7 % hmotnostních.

-31 ·· «0 • 0 0 * • ·0 • 0 ··

0 0 0

0000 00

0« 0000 0 0 0 0 0 0

0 0000 0 0 0 • · 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 ·· 000 0* 00

00 0··0

25. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 23 a 24, vyznačující se tím, že další účinná látka je epinastin, nedocromil, dinatriumcromoglikát, astemizol, mequitazin, carbinoxamin a/nebo clemastin a/nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelná sůl.

26. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že další účinná látka je antagonista leukotrienů.

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že koncentrace antagonistů leukotrienů činí 0,05 až 10 % hmotn., výhodně až 5 % hmotn., výhodněji 0,1 až 3,5 % hmotnostních.

28. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 26 nebo 27, vyznačující se tím, že antagonista leukotrienů je montelukast, pranlukast, zafirlukast, kyselina 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)-fenyl)-thio)-methylcyklopropanová, kyselina 1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5yl)-(E)-ethenyl)-fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-fenyl)-propyl)thio)-methyl)-cyklopropanová, kyselina [2-[[2-(4-terc.-butyl-2-thiazollyl)5-benzofuranyl]-oxymethyl]-fenyl]-octová.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje vodu, povrchově aktivní prostředek, 0,1 % hmotn. tiotropiumbromidu, další účinnou látku ze skupiny, kterou tvoří antialergika, antihistaminika, steroidy a/nebo antagonisté leukotrienů, 0,01 % hmotn. benzalkoniumchloridu, 0,05 % hmotn. edetátu sodného, přičemž se prostředek nastaví na hodnotu pH 3,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou citrónovou.

-32» A AAAA • A « A A ·

AA AAAA

A A A

AAA A A A

A A A A

30. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 29, vyznačující se tím, že se použije jako léčivo pro inhalační aplikaci.

31. Použití farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 29 pro rozprášení v inhalátoru podle WO 91/14468 nebo inhalátoru popsaném v WO 97/12687 na obrázcích 6a a 6b.

32. Použití farmaceutického prpstředku podle některého z nároků 1 až 29 pro rozprášení v inhalátoru, který rozpráší definovaná množství farmaceutického prostředku za použití tlaků 10 až 60 MPa (100 až 600 bar) tryskou s alespoň jedním otvorem o hloubce 2 až 10 mikrometrů a šířce 5 až 15 mikrometrů na inhalovatelný aerosol.

33. Použití podle nároku 32, přičemž alespoň jeden otvor trysky jsou alespoň dva otvory trysky, které se ve směru otvoru trysky proti sobě naklánějí pod úhlem 20 stupňů až 160 stupňů.

34. Použití podle nároku 32 nebo 33, přičemž definovaná množství činí 10 až 50 mikrolitrů.

35. Použití podle některého z nároků 31 až 34, přičemž inhalátor má délku 9 až 15 cm a šířku 2 až 4 cm.

36. Použití podle některého z nároků 31 až 35, přičemž vytlačené množství formulace je při alespoň 97 % všech zdvihů inhalátoru 5 až 30 mg s tolerancí 25 %.

·* ·*··

-33··»··» «··· · ····· ·«··« • · · ♦ ·· ·· ··· 9« ··

37. Použití podle některého z nároků 31 až 36, přičemž vytlačené množství formulace je při alespoň 97 % všech zdvihů inhalátoru 5 až 30 mg s tolerancí 20 %.

38. Použití podle některého z nároků 36 nebo 37, přičemž se vytlačeného množství dosáhne při alespoň 98 % všech zdvihů inhalátoru.

39. Použití farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 29 jako léčiva, zvláště pro léčbu astma a/nebo COPD.

40. Způsob léčby astma a/nebo COPD za použití farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 29, zvláště v inhalátoru podle některého z nároků 31 až 38.

41. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 29, vyznačující se tím, že se smíchají jednotlivé složky.