TWI296934B - Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt - Google Patents

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1296934 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於藥學上可接受之提歐川呼鹽，溶於水或水 與乙醇混合物，並搭配至少一種較佳藉吸入投予之其他活 性物質所成不含推進劑之可吸入調配物，及自其形成之不 含推進劑之可吸入氣溶膠。根據本發明之調配物特別適合 藉吸入投予活性物質，尤其是用於治療氣喘和COPD。 提歐川呼’化學式^^^/^/^义了幻^七羥二士嘧吩基乙酿 基）氧基]-9,9-二甲基—3-氧雜冬饞雜三環[3.3.1.02,4]壬烷，係被 歐洲專利申請案EP 418 716 A1稱爲溴化提歐川呼。提歐川呼 之溴鹽具有下列化學結構：

+ Me 'Ν’ 此化合物具有價値之藥理學性質，且係以溴化提歐川呼 之名稱爲人所知。提歐川呼及其鹽爲高度有效之抗膽鹼能 藥’且可在氣喘或COPEK慢性阻塞肺病）之治療上提供治療 利ϋ。漠化提歐川呼之單水合物亦具有藥理學價値。 兩化合物皆爲本發明之較佳目的。 本發明係關於此等化合物之液體活性物質調配物，其可 藉吸入投予；根據本發明之液體調配物必須符合高品質標 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 x 297公釐) 1296934 A7 _B7_._ 五、發明説明（2 ) 準。 爲達到活性物質在肺臟之最適宜分佈，使用一種藉適當 吸入器投予，而不含推進氣體之液體調配物是有意義的。 特別適用的是，能夠在數秒鐘將劑量中爲治療目的所需之 少量液體調配物，霧化成適用於治療吸入之氣溶膠之吸入 器。在本發明之範圍内，較佳之霧化器較佳係在一次噴送 中，可霧化小於100微升，較佳小於50微升，4最佳小於20微 升量之活性物質溶液，而形成具有平均粒子大小爲小於20 微米，較佳小於10微米之氣溶膠，以致使氣溶膠之可吸入 部份已經相應於治療上有效量。 用於經計量液體醫藥組合物之不含推進劑投藥以供吸入 之此種器具，係詳細描述例如於國際專利申請案WO 91/14468 ’’霧化裝置與方法’’中，及亦於WO 97/12687中，參閱 圖6a與6b及隨文所附的説明。在此種類之霧化器中，利用 高達500巴之高壓，將醫藥溶液轉化成預定用於肺臟之氣溶 膠，其係經噴霧。在本專利説明書範圍内，特別參考上文 所提及文獻之全部内容。 ,_ 在此種類之吸入器中，溶液調配物係儲存於儲器中。基 本上，所用之活性物質調配物在儲存時係足夠安定，同時 又致使其可根據其醫療目的直接投予，若可能無需任何進 一步處理。再者，其不得含有可能與吸入器行交互作用之 任何成份，其作用方式係致使如損害吸入器或溶液或所產 生氣溶膠之醫藥品質。 爲霧化溶液，係使用例如在WO 94/07607或WO 99/16530中所 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1296934 A7 B7 五、發明説明（3 ) 述之特殊噴嘴。在此係特別參考此兩公報。 W0 98/27959揭示用於上述吸入器之溶液調配物，其含有 作爲添加劑之乙二胺四乙酸二鈉鹽（乙二胺四乙酸鋼）。對 欲利用上述吸入器轉化成可吸入氣溶膠之溶液水性調配物 而言，本專利説明書偏好50毫克/1〇〇毫升之乙二胺四乙酸 鈉最低濃度，以減少喷霧異常之發生率。在所揭示實例中 ，有一種含有溴化提歐川呼之調配物。在此·調配物中，活 性物質係溶於水中。乙二胺四乙酸鈉之比例再一次爲50毫 克/ 100毫升。 令人驚訝的是，目前已發現提歐川呼鹽在水或水_乙醇混 合物中之溶液調配物，其中添加劑乙二胺四乙酸鈉之比例 係顯著小於50毫克/ 100毫升，相較於自先前技藝得知之含 溴化提歐川呼之調配物，其顯示在所傳輸組合物散射之減 少。此外’ 1霧品質極爲良好。較佳係使用水作爲溶劑。 所形成之氣溶膠具有供吸入投藥用之極良好性質。 幸齡在活性物質溶液調配物中不存在或減少添加劑乙二 胺四乙酸鈉，故本發明調配物之另一項優點在於調配物之 ,pH値可被降低。低pH程度對於調配物之長期安定性是必要 的0 因此’本發明之目的爲提供一種含有藥學上可接受提歐 川砰鹽之水性活性物質調配物，其符合所需之高標準，以 能夠達成溶液利用前文所提及吸入器之最適宜霧化作用。 根據本發明之活性物質調配物必須有足夠高的醫藥品質， 思即其在幾年，較佳爲一年，更佳爲兩年之儲存時間下應 _____·6- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公爱) 五、發明説明（4 ) 爲藥學上安定的。 另一個目‘的係提供包含提歐川 K川吁鹽落液之不含推進劑調 配物，其係使用吸入器於壓力下經霖 _、 你iZ人2 Γ、，'工霧化，猎所產生氣溶膠 傳輸之組合物，係可再現地落在所指定之範圍内。 另一個目的係提供具有提歐川呼斑 液之調配物，其可藉吸入投予。、另#活性物質（溶 根據本發明’任何㈣上可接受之提歐；丨丨呼鹽皆可用於 調配物中。當提歐川啤鹽—詞係用在本發明範圍内時，此 項係欲被作爲對提歐川呼之指稱。根據本發明，對自由能 叙'離子提歐川呼之-種指稱，係相應於對鹽形式提歐 呼（¼歐川呼鹽）之指稱，其含有陰離子作爲抗衡離子。可 用在土發明範圍内之提歐川呼鹽，較佳爲除了提歐川呼以 外，還含有作爲抗衡離子（陰離子）之氣離子、溪離子、碘 f子'甲㈣酸根、對_甲苯魏根及/或甲基硫酸根之^ 合物。 在本發明範圍内，較佳係以溴化提歐料作爲鹽 :明範圍内溴化提歐川呼之指稱，必須一直作爲對溴化提 歐川呀所有可能之非晶質與結晶性變體之指稱。此等可 如在其晶體結構中包含溶劑分子。在溴化提歐騎之所有 結晶性變體中，根據本發明以亦包含水者（水合物）較佳。 在本發明範圍内以使用溴化提歐川呼單水合物特佳。 在根據本發明之調配物中，具有提歐川呼鹽與只 其他活性物質之組合較佳。 在根據本發明之調配物中，提歐川哩鹽係溶於溶劑中。 1296934 A7 B7

五、發明説明 溶劑可只限於水，或其可爲水與乙醇之混合物。可將乙醇 添加至調配物中’明加添加劑或除提歐料鹽（較佳爲澳 化提歐川呼或溴化提歐川彳單水合物）外之其他活性物質之 溶解度。乙醇對水之相對比例並無限制；其可爲例如9〇㈣ 積％。較佳情況是，乙醇之最高限制爲7〇體積。/〇，特別是 至高60體積。。，且最佳爲30體積。。。其餘體積。。則由水組 成。較佳溶劑爲水而無添加乙醇。 * 以提歐川呼在最後完成醫藥製劑之比例爲基準，提歐川 呼鹽之濃度係依所尋求之治療作用而定。對於大部份對提 歐川呼具回應性之疾病而言，提歐川呼之濃度係在咖5與 5重量〇。之間，較佳係在〇 〇〇1與3重量％之間。 根據本發明之調配物pH値係在2·〇與4.5之間，較佳係在 2.5與3.5之間，更佳係在2.7與3.5之間，且特佳係在27與32 之間。最佳爲具有3.1上限之pH値。 pH値係藉添加藥理學上可接受之酸調整。對此項目的而 &車又佳之操機故貫例包括：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及 /或嶙酸。 ’ 特别適合之有機酸實例爲··抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸 、酒石敗、順丁晞二酸、琥珀酸、反丁缔二酸、醋酸、甲 酸及/或丙酸等。較佳無機酸爲鹽酸與硫酸。亦可使用與 /舌性物質’或在組合製劑情況中與活性物質之一形成酸加 成鹽之酸。 有機酸中，以抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸較佳。若 需要，亦可使用上文所提及酸之混合物，特別是在酸除了 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1296934 A7 B7 五、發明説明（6 ) 八酸化性貝外，還具有其他性質之情況中，例如充作墙味 劑或抗氧化劑者，例如檸檬酸或抗壞血酸。 鹽酸値得特別提及作爲無機酸。 右需要’藥理學上可接受之鹼可用以準確地滴定pH値。 適當驗包括例如’鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽。較佳 驗金屬離子爲鈉離子。若使用此種類之鹼，則必須小心確 保所形成 < 鹽’其接著係包含在最後完成之.醫藥調配物中 ，係藥理學上可與上文所提及之酸相容的。 根據本發明，無需將乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知鹽之 一，乙二胺四乙酸鈉，添加至本發明之調配物中作爲安定 劑或錯合劑。 另一項具體實施例含有乙二胺四乙酸及/或其鹽。 在具有乙二胺四乙酸鈉之一較佳具體實施例中，以乙二 胺四乙酸鋼爲基準之含量係小於1〇毫克/ 1〇〇毫升。於此情 況中，有一個較佳範圍係從5毫克/ 100毫升至小於1〇毫克 / 100篆升，或另一個係從大於〇至5亳克/ 亳升。 ^另一項具體實施例中，乙二胺四乙酸鈉之含量爲川至 30耄克/ 1〇〇毫升，較佳不超過25毫克/削毫升。 在一較佳具體實施例中，此添加劑係完全省略。 關於乙二胺四乙酸銅所做之陳述，#類似應用於其他相 當^添加劑，其具有錯合性質並可替代使用，例如氮基三 ，所謂錯合劑，在本發明範圍内較佳係指能夠建立錯合鍵 《为子。較佳情況是，此等化合物應具有錯合陽離子，最

-9- 1296934 A7 B7 五、發明説明（7 ) 佳爲金屬陽離子之作用。 還有乙醇·、其他共溶劑及/或其他佐劑可添加至根據本 發明之調配物中。 在組合製劑中，提歐川呼鹽以外之其他活性物質係特別 選自抗組織胺、抗過敏藥、 白三烯素拮抗劑及/或類固醇。 此等活性物質包括： 關於類固醇： 4 阿氯米松(Alclomethasone)， 氟尼梭來（Flunisolide)， 阿氯米松-二丙酸酯， 丙酮化氟新龍（Fluocinolone)， 阿利薩提（Alisactide)， 丙酮化氟新龍醋酸醋， 安西奈德（Amcinonide)， 氟可丁（Fluocortin)， 胺基導眠能（Aminoglutethimide) ，氟可龍（Fluocortolone)己酸g旨， 去炎松（Aristocort)-二醋酸酯， 氟地森(Fluodexan)， 倍氣米松（Beclomethasone)， 氟米龍（Fluorometholone)， 倍氣米松，Douglas， 氣替卡松（Fluticasone)， 倍氯米松-17,21-二丙酸酯， 氟替卡松-丙酸酯， /?·米松（Betamethasone)戊酸酉旨， •甲醯勃龍（Formebolone)， …少米松金鋼烷酸酯， 福莫可他（Formocortal)， 布蝶松化物（Budesonide)， 氣氟舒松（Halcinonide)， 丁 梭可特（Butixocort)， 鹵米松（Halometasone)， 克黴唑（Canesten)-HC， 鹵潑尼松(Halopredone)-醋酸@旨， 環米松（Ciclometasone)， 氫基可體松（Hydrocortisone)， 氣倍他索（Clobetasol)， 氫基可體松-17-丁酸酯， 氯倍他松（Clobetasone)， 氫基可體松··阿昔波酸酯， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1296934 A7 B7 五、發明説明（8 ) 氣潑尼醇（Cloprednol)， 氫基可體松-丁酸酯丙酸酯， 氣潑尼醇，. 艾可米松(Icomethasone enbutate)， 氟可丁 ·丁酯， 環米松（Ciclometasone)， 考的伐峻（Cortivazol)， 若三松(lotrisone)， 地夫可特（Deflazacort)， 馬潑尼酮（Mazipredone)， 地夫可特， 甲經松(Medrysone)， 地米特Pemetex)， i 甲潑尼松（Meprednisone)， 地潑東(Deprodone)， 甲潑尼龍（Methylprednisolone)-阿 昔波酸酯， 地潑東丙酸酯， 莫米松（Mometasone)， 地塞米松， 莫米松糠酸酯， 地塞米松-21-異菸鹼酸酯， 分枝酚酸莫非替 (Mycophenolate mofetil)， 地塞米松異於驗酸g旨， 普蘭硫卡（Pranlukast)， 二氟拉松（Diflorasone)， 對氟米松(Paramethasone)-醋酸酉旨， 雙氟潑尼醋（Difluprednate)， 潑尼卡 g旨（Prednicarbate)， 安利松（Endrisone)， 二甲喊替咬（Promedrol)， 氟 5 米松(Fluazacort)， 舍曲達斯（Seratrodast)， 丙酮化氟可若酮（Fluclorolone)， 替普丹(Tipredan)， 替可的松(Tixocortol)-第三戊酸酯， 丰曲安奈德(Trimacinolone Benetonide)， 曲安奈德（Trimacinolone)， 烏洛倍他索（Ulobetasol)-丙酸醋， 己曲安奈德(Trimacinolone-Hexacetonide) ，齊留通(Zileuton)， 曲洛司坦（Trilostan)， • 甲基9-…氣基-6-沈-氣基-11-0 -17- 二經基-16- α—甲基-3-氧基 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐)

1296934 A7 rr-------- 五、發明説明（9 ) 一" -1，4-雄二晞-17-/?-幾酸酯-17-丙酸酯， 特佳馬溴化提歐川呼或溴化提歐川呼_單水合物及布蝶松 化物、氟尼梭來、倍氯米松二丙酸酯或氟替卡松，以及其 藥理學上可接受之（可能其他）鹽之組合。 較佳組合係包含溴化提歐川呼或溴化提歐川砰單水合物 與布蝶松化物。 類固醇，例如布蝶松化物、氟尼梭來、倍·氯米松二丙酸 酯或氟替卡松，在根據本發明調配物中之濃度，較佳爲 〇·〇5 土 1〇重畺/0 ’幸父佳爲至高5重量％，更佳爲至重 f °。’特佳爲0.2至2.5重量％。當調配物係與前文所述提及 之吸入為併用時’類固醇濃度較佳係經調整，以致使每次 噴霧係傳輸12.5至250微克類固醇。特佳爲其中在一或二次 噴霧便投予具藥理學活性劑量之濃度。 若組合調配物含有白三晞素拮抗劑，其較佳係選自蒙特 石瓜卡故（montelukast)、普蘭硫卡、扎非硫卡（zaflriukast)、i_(((r)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙晞基）苯基）-3_(2-(2_羥基·2-丙基）苯基） 硫基）-甲基環丙烷-醋酸、1-((叫3_(3-(2-(2,3-二氣4吩幷[3,2-b]吡 ，咬-5-基HE)-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-禮基小甲基乙基）苯基）丙基） 硫基）甲基）-環丙烷-醋酸或[2-[[2-(4-第三-丁基〜塞唑基）-5-苯幷 17夫喃基]氧基甲基]苯基]醋酸。以蒙特硫卡酸、普蘭硫卡、 扎非硫卡及/或較佳。 白三晞素拮抗劑之濃度爲0·05至1〇重量。/。，較佳爲至高5 重量σ/。，更佳爲0.1至3.5重量％。 下列係被提及作爲抗組織胺與抗過敏藥劑之實例： _-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1296934 A7 B7 五、發明説明（10 ) 氮革斯 >’丁（Azelastine)， 阿司咪 σ坐（Astemizole)， 爷胺旅咬(Bamipine)， 卡比沙明（Carbinoxamine)順丁晞二酸酸式鹽， 西替利口井（Cetirizine)， 西氣苯 17比胺（Cexchlorpheniramine)， 氣苯氧胺（Chlorphenoxamine)， 氣馬斯汀（Clemastine)， 氣馬斯汀反丁晞二酸酸式鹽， 去羅拉替定（Desloratidine)， 茶苯海明（Dimenhydrinate)， 番淀碎胺（Dimetindene)， 色甘酸二鋼， 苯海拉明（Diphenhydramine)， 苯 P比拉明（Doxylamine)， 依巴斯；丁（Ebastine)， 依美斯；丁（Emedastine)， ,-依匹斯汀（Epinastine)， 非克索吩拿定（Fexofenadine)， 酮替芬(Ketotifen)， 左旋卡巴斯汀， 羅拉他汀（Loratadin)， 氯苯甲呼（Meclozine)， 美峻他〃井（Mequitazine)， __-13-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1296934 A7 B7 五、發明説明（11 ) 咪吐拉斯汁（Mizolastine)， 蕃多羅米(Nedocromil)， 抗感明（Pheniramine)及/或 異丙 _ (Promethazine)。 以依匹斯汀、莕多羅米、色甘酸二鈉、阿司咪唑、美喳 他畊、卡比沙明及/或氯馬斯汀，及/或其相應之藥學上 可接受之鹽較佳。 在組合製劑中，抗過敏藥及/或抗組織胺之濃度較佳爲 0.05至15重量。/。，較佳爲至高10重量°。，更佳爲0.1至10重 量。。，最佳爲0.1至7重量％。 所有上文所提及之活性物質，亦可視情況以其藥理學上 可接受之鹽形式使用。 組合製劑較佳爲其中提歐川呼係存在於溶液中之調配物 。另一活性物質可經溶解或懸浮；這通常係由另一活性物 質及所用之特殊溶劑來決定。 若另一種活性物質爲一種於低pH値易受傷害者，則較佳 係將其調配成懸浮液。懸浮形式之優點是可使pH値更爲酸 '性’其有利於所溶解提歐川呼之安定性。溴化提歐川呼之 較佳pH値範圍係在2.0與4.5之間，較佳在2.5與3.5，最佳在 2.7與3·2之間。 "在類固醇之情況中，此等較佳係用於懸浮形式，尤其是 氟$卡松。若所使用之溶劑只有水而無乙醇時，這特別與 ，實相符。若添加乙醇’則類固醇亦可被調配成溶液。但 疋已發現如布堞松化物，若其係溶於水與乙醇之混合物

1296934 A7 B7 ) 五、發明説明（12 ，則其在3·5之pH値亦足夠安定。 就根據本發明調配物在本發明範圍内所述吸入器中之使 用而言’若調配物之所有成份係存在於溶液中，則可爲有 利的。 還有乙醇、其他共溶劑及/或其他佐劑可添加至根據本 發明之調配物中。 其他較佳共溶劑爲含有羥基或其他極性基4團者，例如醇 類，特別是異丙醇，二醇類，特別是丙二醇，聚乙二醇， 聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯 脂肪酸酯類。 所明佐劑與添加劑，就此而論係意謂任何藥理學上可接 K且治療上有用之物質，其並非活性物質，但可在藥理學 上適當溶劑中與活性物質調配在一起，以改良活性物質調 配物之品質。較佳情況是，此等物質就所需療法而言，未 具有藥理學作用，或無可感覺到或至少沒有不想要之藥理 學作用。佐劑與添加劑包括例如，界面活性劑，譬如大豆 卵磷脂、油酸、花楸聚糖酯類如三油酸花楸聚糖酯、聚乙 烯基四氫吡咯酮，其他安定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或 防腐劑，其延長最後完成醫藥調配物之存放期，矯味劑、 維生素及/或此項技藝中已知之其他添加劑。添加劑；包 括藥理學上可接受之鹽，譬如氣化鈉。 適當界面活性劑或懸浮安定劑包括所有藥理學上可接為 之物質，其具有親脂性烴基及一或多多 ： 團，尤其是W脂肪醇類、w脂 親 -15- 1296934 A7 B7 五、發明説明（13 ) 酸醋類、卵磷脂、甘油酯類、丙二醇酯類、聚氧化乙烯類 、聚花楸酸酯類、花楸聚糖酯類及/或碳水化合物。以c5 _ 2(Τ脂肪酸類、丙二醇二酯類及/或C5-2()-脂肪酸之甘油三 酯類及/或花楸聚糖類較佳，同時又以油酸與單一二·或 二油酸花楸聚糖酯類特佳。或者，可使用毒物學上與藥學 上可接文之聚合物及/或嵌段聚合物作爲懸浮安定劑。 界面活性劑之量，以懸浮活性物質之重量.比爲基準，可 冋達1 · 1，以〇_〇〇〇1 : 1至0.5 : 1之量較佳，同時又以〇 〇〇〇1 : 1至0.25 : 1尤佳。 較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，其條件是其 尚未被用來調整pH値，維生素A、維生素E、母育酚及類 似維生素，或出現在人體之維生素原。 可添加防腐劑以保護調配物不受病原菌冷染。適當防腐 ^自先前技藝得知者’特別是氣化以氧銨或苯甲酸或 苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，其瀵泠 ^卉敬度係自先前技藝得知。 較佳調配物除了溶劑水及/戎永 / 4水/乙醇和提歐川呼鹽以 外’僅含有氣化爷燒氧铵、 來’整PH値之酸及乙二胺四 ， 乙酸鈉。 在另一個較佳具體實施例中，係 itb JL ^ ^ ^ ,,, 吟 G — 知四乙 fe 鈉。 k二具,豆貫犯例亦可視情況包含氣化鈉。 正如已述及多次的，溴化提歐 中，且砝日卜n1 I吁係描述於EP 418 716 A1 中且…叩性溴化提歐川呼單水合物，可 細描述之方法獲得。 下又中更砰 爲製備根據本發明之結晶性單人 ^ ’例如藉由揭示於 __-16- 本紙張尺度適用t目S家標年(CNS) A4規格(210X297公董「 1296934 A7 ι_____B7 五、發明説明（14 ) EP418716A1之方法所獲得之溴化提歐川呼，首先必須將其 溶於水中，·加熱，以活性炭純化，在移除活性炭後，使溴 化提歐川呼-單水合物在慢慢冷卻的同時慢慢地結晶。 較佳係按照下述程序： 在適當尺寸之反應容器中，將溶劑與溴化提歐川呼混合 ’其已藉例如揭示於EP 418 716 A1中之方法獲得。 對每一莫耳置入之溴化提歐川呼，係使用匕4至15公斤， 較佳0.6至1公斤，最佳約〇·8公斤水作爲溶劑。 伴隨攪拌將混合物加熱，較佳至5〇。〇以上，最佳至6(^c以 上。可選擇之最高溫度係由所用溶劑之沸點決定。較佳情 況疋’將混合物加熱至8〇_9〇°C之範圍。 將乾燥或以水濕潤之活性炭添加至此溶液中。較佳情況 疋’在母莫耳所用之溴化提歐川呼中，係置入1〇至5〇克， 更佳爲15至35克，最佳爲約25克之活性炭。若需要，在添 加至含溴化提歐川呼之溶液前，先將活性炭懸浮於水中。 爲懸浮活性炭，每莫耳置入之溴化提歐川呼，係使用7〇至 2〇〇克，較佳爲1〇〇至160克，更佳爲約135克水。若活性炭 ,…係預先懸浮於水中，則在添加至含溴化提歐川呼之溶液前 ，最好用等量水再沖洗一次。 在已添加活性炭之後，於恒溫持續攪捽5與6〇分鐘之間， 較佳係在10與30分鐘之間，更佳約15分鐘，並過濾所獲得 之混合物以移除活性炭。然後以水沖洗濾器。對每莫耳所 用之溴化提歐川呼，係爲此使用14〇至4〇〇克，較佳爲2〇〇至 320克，最佳爲約270克水。 -17- 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ' -- 1296934 A7 B7 五、發明説明（15 ) " 一^-- 然後使濾液慢慢冷卻，較佳係到2〇-25Ό之溫度。冷卻較 佳係以下述冷卻速率進行，每10至30分鐘丨至1〇Ό，較佳爲 每10至30分鐘2至8°C，更佳爲每10至20分鐘3至，最佳 爲約每20分鐘3至5 C。若需要，冷卻到2〇至25。〇之後，可 進一步冷卻至20 C以下，更佳至1〇至15。^。 於冷卻完成後，持續攪拌2〇分鐘與3小時之間，較佳係在 40分鐘與2小時之間，更佳爲約一小時至完成結晶化作用。 然後藉過遽或抽吸過濾、移除溶劑而分離所獲得之晶體。 若萬一証實必須使獲得之晶體接受另一個洗滌步驟，^最 好使用水或丙酮作爲洗滌溶劑。每莫耳置入之溴化提歐川 呼，可使用0.1至1.0升，較佳爲〇 2至0 5升，更佳約〇 3升之 溶劑，以洗滌所獲得之溴化提歐川呼單水合物晶體。若必 要，可重複此洗滌步驟。所得之產物係在眞空中或使用循 環加熱空氣來乾燥，直到獲得2 54.0。/。之水含量。 因此，根據本發明之一方面，亦關於上述類型之溶液調 配物，其係使用結晶性溴化提歐川呼單水合物，其可經由 上述程序獲得。 ，根據本發明包含提歐川呼鹽之醫藥調配物，較佳係用於 月文所述種類之吸入器中，以產生根據本發明之不含推進 劑氣落膠。此時吾人應再一次特別地提及前文所述之專利 文件，在此係以其作爲參考。 如開始所述，較佳吸入器之進一步發展具體實施例，係 揭不於WO 97/12687及其圖6中。此霧化器（Respimat®)可有利 地用以產生根據本發明之可吸入氣溶膠，其包含提歐川砰 18- 1296934 A7 B7 五、發明説明（16 ) 鹽作爲活性物質。由於其圓柱形及小於9至15公分長與2至 4公分寬之輕便大小，此裝置可讓病人隨身攜帶。此霧化 器於高壓下經過小噴嘴噴出限定體積之醫藥調配物，以產 生可吸入氣溶膠。 較佳噴霧器基本上包括上罩殼零件、泵罩殼、噴嘴、鎖 緊夾具、彈簧罩殼、彈簧及儲存容器，其特徵爲 - 泵罩殼，其係固定於上罩殼零件中，i其一端帶有一 個具有噴嘴或噴嘴構造之噴嘴物體， - 具有活門物體之中空活塞， - 動力發動凸緣，中空物體係固定於其中，且其係位於 上罩殼零件中， - 鎖緊夾具機構，其係位於上罩殼零件中 -彈簧罩殼，彈簧係位於其中，其係利用旋轉軸承以可 旋轉方式安裝在上罩殼零件上， - 下罩殼零件，其係以軸向裝配於彈簧罩殼上。 具有活門物體之中空活塞係相應於在W0 97/12687中所揭 示之裝置。其部份伸出到泵罩殼之圓筒内，且係經配置可 在圓箇内以軸向方式移動。特別參考圖1-4，尤其是圖3及 説明之相關部份。在釋放彈簧時，具有活門物體之中空活 塞，在其高壓端施加5至60 Mpa (約50至600巴），較佳爲10至 60 Mpa (約100至600巴）之壓力至流體，即所測出量之活性物 質溶液上。10至50微升之體積較佳，10至20微升體積更佳 ，而以每次啓動15微升之體積爲特佳。 .活門物體較佳係安裝在中空活塞面向噴嘴物體之端部。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1296934

噴嘴物體中之嘴嘴封# $組& u 佳馬微硯結構，意即藉由微型工程 ’ ’微觀、，Ό構之噴嘴物體係揭示於例如W⑽撕術中； 在此係參考此專利説明書之内文，特別是购衡術之圖i 及相關説明。 噴嘴物體包括例如，牢牢固定在一起之兩片玻璃及/或 珍，其中至少-個具有_或多個微觀結構通道，其 嘴…至喷嘴出口端。在噴嘴出口端有至少-個圓形或 非圓开V開口 ’其爲2至10微米，深與5至15微米寬，深度較佳 爲4.5至6.5微米，而長度較佳爲7至9微米。 如果有多個（較佳爲兩個）噴嘴口，則喷嘴物體中之嘴嘴 喷霧万向可互相平行運行，或可在噴嘴口方向彼此傾斜相 對。在出口端具有至少兩個噴嘴口之喷嘴物體情況中，嘴 霧方向可彼此以20至160〇,較佳爲6〇至15〇0,最佳爲肋至 100°之角度相對。喷嘴口排列之間距較佳爲1〇至·微米， 更佳屙10至100微米’最佳爲3〇至70微米。以5〇微米之間距 爲最佳。噴霧方向因此將在噴嘴口區域會合。 如已經述及者，液體醫藥製劑以至高600巴，較佳爲2加 至300—巴之進入壓力打擊噴嘴物體，且係經過噴嘴口霧化成 可吸入氣落膠。氣溶膠之較佳粒子大小爲至高20微米，較 佳爲3至10微米。 鎖緊夾具機構包含一個彈簧，較佳爲圓柱形螺旋壓縮彈 簧，作爲機械能之儲存。彈簧係在動力發動凸緣上作爲彈 簧構件，其移動係由鎖緊構件之位置決定。動力發動凸緣 之行程係受到上止動銷與下止動銷精確地限制。彈簧較佳 ___ - 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1296934 A7

係經由增壓齒輪，如 ，棘钼俏户 ’、疋動闽輪，藉外部轉矩而拉緊， "μ在上罩殼零件相對於 轉時產生。於此情況φ ^ 罩敗旋 單或多速止轉模齒輪。零件與動力發動凸緣包含 :有銜接鎖緊表面之鎖緊構件係以環狀型態排列在動力 1凸緣周圍。其包括例如塑膠或金屬環，其本性上爲可 輻向，性㈣的。該環係排列在垂直噴霧器‘軸之平面上。 在彈黃鎖緊之後，鎖’緊構件之鎖緊表面滑動至動力發動凸 、，彖（路徑中，並阻止彈簧被釋放。鎖緊構件係利用按紐啓 動。啓動按鈕係連接或聯結至鎖緊構件。爲啓動鎖緊夹: 機構，啓動按钮係平行於環狀平面移動，㈣係到喷霧器 中’可變形環便因此在環狀平面中變形。鎖,緊夹具機構之 構造細節係列示於wo 97/20590中。 將下罩殼零件以軸向方式推送過彈簧罩殼，並覆蓋軸承 、主軸之傳動及流體之儲存容器。 當喷霧器係經啓動，罩殼上方零件係相對於下方零件旋 轉’下方零件則帶動彈簧罩殼伴隨之。同時彈簧係被壓縮 並利用螺旋滑進齒輪而被偏置，且夾具機構係自動地銜接 。旋轉角度較佳爲360度之整數部份，例如180度。同時， 當彈簧被拉緊，上罩殼零件中之動力發動部份便伴隨移動 一段既定量，中空活塞被拉回到泵罩殼中之圓筒内部，其 結果是一部份流體從儲存容器被吸入噴嘴前方之高壓室中。 若需要，可將許多含欲被霧化流體之可替換儲存容器， 陸續地插入至噴霧器内並接著使用。該儲存容器包含根據 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1296934 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明之水性氣溶膠製劑。 霧化程序係藉由輕壓啓動按知而起始。夾具機構接著開 啓動力發動組件之路徑。經偏置彈黃將活塞推入栗罩殼之 圓筒内。流體以噴霧形式從噴霧器之噴嘴射出。 構造之進一步細節係揭示於PCT申請案w〇97/i2683 ^ WO 97/20590中，在此係以其作參考。 ^ ”噴霧器(霧化器)之組件係製自適合其功能‘之材料。噴霧 备罩敗及其他零件（若其功能允許）較佳係製自塑膠，例如 經由射出成型製成。對藥用目的而言，係使用生理學上可 接受之材料。 圖。la/b，其係與W0 97/12687之圖祕相同，顯示r哪imat<g)霧 化》。’藉此可有利地吸入根據本發明之水性氣溶膠製劑。 圖la顯示經過其中彈簧處於拉緊狀態下之噴霧器之縱切 面，而圖lb顯示㈣其中彈簧被釋放之噴霧器之縱切面。 上罩零件（51)包含泵罩忒（52)，在其末端係安裝喷霧器 噴嘴之把持器（53)。在把持器中的是噴嘴物體（54)及濾器（55) 。固定在鎖緊夾具機構動力發動凸緣（56)中之中空活塞（^) ，其係部份伸出到泵罩殼之圓筒内。中空活塞在其末端帶 有活門物體（58)。中2活塞係利用墊片（59)密封。在上罩殼 零件内部的是止動銷（60)，當彈簧放鬆時， 係靜止於其上。位於動力發動凸緣上^止射 彈簧處於拉緊狀態下時，動力發動凸緣係靜止於其上。在 彈簧拉緊之後，鎖緊構件（62)係在上罩殼零件中之止動銷 (61)與載體（63)之間滑動。啓動按紐（64)係連接至鎖緊構件

1296934 五、發明説明（2〇 ) 。上罩殼零件係在吹管嘴（65)結束，且係利用可移動之保 護性蓋子（66)封閉。 具有壓縮彈簧（68)之彈簧罩殼（67)，係利用咬合柄（69)愈旋 轉軸承，以可旋轉方式安裝在上罩殼零件上。下罩殼零件 (70)係經由彈簧罩殼推送。在彈簧罩殼内部的是所欲霧化 流體（72)用之可替換儲存容器（71)。儲存容器係藉塞子⑺) 封閉，中空活塞係經其伸出到儲存容器中/且其末端係浸 沒於流體（活性物質溶液之供料）中。 機械計數器之主軸（74)係安裝在彈簧罩殼外側。位於主軸 面向上罩殼零件之末端的是傳動小齒輪（75)。在主軸上的 是滑板（76)。 上述霧化器係適合用以霧化根據本發明之氣溶膠製劑， 而形成適合吸入之氣溶膠。 右根據本發明之調配物係使用上述方法（Respimat(S))霧化， 則所傳輸量，在吸入器之所有操作（噴送）之至少97%，較 佳至少98%中，應相當於公差不超過此量之25%，較佳2〇% (限足量。較佳情況是，係傳輸5與3〇毫克間，更佳爲5與 ，-20毫克間之調配物作爲每次噴送之限定質量。 所傳輸質量之比例，其最大値爲不超過25%之公差範圍 ’關於所要之質量而言，應小於15〇/。，較佳係小於12%。 但是’根據本發明之調配物亦可利用上述以外之吸入器 霧化，例如噴流吸入器。 實例 成溴化接歐川呼單水合物之實例 ________-23- 本纸張尺度適財@ g家標準(CNS) A4規格(21GX297公复)~ -- 1296934 A7 __B7 _ 五、發明説明（21 ) 在適當反應容器中將15.0公斤溴化提歐川呼加至25.7公斤 水中。將混合物加熱至80-90°C並於恒溫下攪拌，直到形成 透明溶液。將以水濕潤之活性炭（0.8公斤）懸浮於屯4公斤水 中，將此混合物添加至含有溴化提歐川呼之溶液中，並4.3 公斤水沖洗。將如此獲得之混合物於80-90°C攪捽至少15分 鐘，然後經過已加熱之濾器過濾到已預熱至70°C外部溫度 之器具中。以8.6公斤水沖洗濾器。使器具内'含物以每20分 鐘3-5°C之速率冷卻至20-25°C溫度。利用冷水使器具進一步 冷卻至10-15°C，並藉由攪拌至少另一個小時完成結晶化作 用。晶體係使用吸濾乾燥器分離，將所分離之晶體漿液以 9升冷水（10-15°C )及冷丙酮（l〇-i5°C )洗滌。使所獲得之晶體 於25°C在氮氣流中乾燥2小時。產率：13.4公斤之溴化提歐 川呼單水合物（理論値之86% )。 II.調配物之實例 1〇〇克醫藥製劑含有： 實例 溴化提歐 川呼量， 以提歐川 呼爲基準： 溴化提歐川 砰單水合物 量，以提歐 川呼爲基準： 氣化芊烷 氧錄量 乙二胺四 乙酸鈉量 pH値，以 HC1 (1N) 調整 1 0.099 克 ⑴毫克 25毫克 3.0 2 0.006 克 10毫克 25毫克 3.0 3 0.099 克 —- 10毫克 10毫克 3.0 4 0.006 克 10毫克 10毫克 3.0 5 — 0.099 克 10毫克 25毫克 3.0 6 — 0.006 克 10耄克 25毫克 3.0 7 0.099 克 10亳克 10毫克 3 0 8 0.006 克 10耄克 10毫克 3.0 其餘部份爲水或水/乙醇及上文所提及活性物質其中一 -24 · I紙張尺度適用巾目Η家標準(CNS) A4規格⑽x 297公爱) 1296934 A7 B7 五、發明説明（22 ) 種，其量係自先前技藝得知。 12: 化物 貫例1至8各可另外含有·· 貫例9a :布蝶松化物·· 0.3克，pH値經HC1調整：3·0，溶 劑只有水，沒有乙醇； 貫例9b ••布蝶松化物·· 0.3克，pH値經HC1調整·· 3.5 ; 貫例9c ··布蝶松化物：〇 3克，pH値經HC㈤整：4 〇 ; 貫例10 ··類似實例9a至9c，其中布蝶松化物：0.6克， 實例11 ··類似實例9a至9c，其中布蝶松化物：1.3克， 實例12 :類似實例9a至9c，其中布蝶松化物：2.〇克。 在實例9至12中，類固醇係呈懸浮態存在於調配物中。三 油酸花楸聚糖酯可用作界面活性劑。 實例13至15 類似實例9至12。將氣化芊烷氧銨換成苯甲酸鈉。 實例16至19 類似實例9至12。代替鹽酸的是，只用檸檬酸調整pH値。 實例20至30 ， 成份與用量係類似實例9至19。代替水的是，使用水（1〇 體積。/。）與乙醇（90體積。i>)之混合物。布蝶松化物係存在於 溶液中。 其他實例 類似上述貫例9至30 ’使用相同量之氟尼梭來、倍氯米松 二丙酸酯或氟替卡松代替布蝶松化物。在氟替卡松之情況 中’較佳係添加卵鱗脂來代替在懸浮液調配物情況中之三 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1296934 A7 B7 五、發明説明（23 將類固醇調 固醇可溶於 油酸花楸聚糖酯。若所用溶劑爲單獨的水， 配成懸浮液。在水與乙醇混合物之情況中， 溶液中。 實例31 依匹斯汀：0.2克 EDTA : 25 毫克 溴化提歐川呼單水合物：29毫克， 0·1 N鹽酸以調整pH値至3.0， 水至100毫升 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. I2%%M)126752號專利申請案 B8 中文申請專利範圍替換本(97年2月)g88 A8 B8

   六、申請專利範園 1. 一種液態不含推進劑之醫藥製劑，其包含二或多種可組 合之活性物質，其含有 •提歐川呼鹽，作為活性物質之一，其濃度以提歐川 呼為基準’係在0 0005與5重量％之間， 另一種活性物質，其為類固醇， 水作為溶劑，其中溶解提歐川呼鹽， 酸’藉以達到2.7與3_3間之PH值， 藥理學上可接受之防腐劑， 乙一胺四乙酸鹽，其量為大於〇至高達25毫克yi 〇〇 亳升， •除了防腐劑以外，視情形之安定劑，及/或藥理學 上可接受之共溶劑，及/或其他藥理學上可接受之 佐劑與添加劑。 其特徵在於該提 甲烷磺酸化物、 其特徵在於活性 其特徵在於活性 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥製劑 馱川呼鹽為氣化物、溴化物、埃化物 對·甲笨石黃酸化物或甲基硫酸化物。 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑 物質為 >臭化提歐川呼^ 4·根據申請專利範圍第丨項之醫藥製劑 物質為 >臭化提歐川呼單水合物。 5.根據申請專利範圍第⑴項中任一項之醫藥 特徵在於其未含有安定劑。 _ ” ’、 6·根據申請專利範圍第〗至4項中任一項之醫 特徵在於乙二胺四乙酸鹽存 背，八 之存在里係為自5至小於1〇毫 297公釐） &張尺度適用中國國家標準(⑽）A4規格(21心 1296934

   克/100毫升。 7·根據申請專利範圍第丨項之醫藥製劑，其特徵在於乙二 胺四乙酸鹽為乙二胺四乙酸鈉。 &根據申请專利範圍第i至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於該pH值係在介於2 7至3 〇之間。 9·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於提歐川呼之濃度係介於〇 〇〇〇5至5重量％之間。 1〇·根據申請專利範圍第！至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於該製劑含有氣化苄烷氧銨作為防腐劑。 11·根據申晴專利範圍第i至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於除了防腐劑之外，還使用藥理學上可接受之佐 劑與添加劑。 12·根據申請專利範圍第i項之醫藥製劑，其特徵在於該製 劑含有抗氧化劑作為佐劑。 13.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑，其 特徵在於除了防腐劑之外，未使用共溶劑及/或藥理學 上可接受之佐劑與添加劑。 14·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製劑，其特徵在於提 歐川呼之濃度係介於〇.001至3重量％之間。 15·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其特徵在於所有 成份係溶於溶劑中。 16·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其特徵在於另一 種活性物質係懸浮於溶劑中。 17·根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其特徵在於該類 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1296934 έβ8 C8 _, — D8 六、申請專利範園 固醇之》辰度為0.05至5重量％。 18. 根據申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其含有水，界面 活性劑、0.1重量％溴化提歐；丨丨呼、〇〇5至5重量％濃度 之另-種活性物質其係選自布蝶松化物、倍氯米松二： 酸酯、氟替卡松及氟尼梭來之類固醇、〇〇1重量％氯化 爷烧氧錢、0.05重量％乙二胺四乙酸鈉，該製劑係經鹽 酸或檸檬酸調整至3.0。 19. 根據申凊專利範圍第1至4項中任一項之醫藥製劑，其 係用作一種藉吸入投予之醫藥組合物。 20·根據申請專利範圍第！項之醫藥製劑，其係供霧化於一 種吸入器中，其係藉由經過噴嘴施加1〇〇至6〇〇巴之壓力 使限定量之醫藥調配物霧化，而形成可吸入氣溶膠，該 喷嘴具有一或多個深度為2至10微米且寬度為5至15微 米之喷嘴口。 21.根據申請專利範圍第20項之醫藥製劑，其特徵在於該 一或多個喷嘴口為兩或多個噴嘴口，其係以2〇度至16〇 度之角度’在喷嘴口方向彼此傾斜相對。 22·根據申請專利範圍第20項之醫藥製劑，其特徵在於該 限定量為10至50微升。 23·根據申請專利範圍第2 0項之醫藥製劑，其特徵在於該 吸入為9至15公分長與2至4公分寬。 24·根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥製劑，其特徵為在該 吸入器所有啟動之97%至100%中所傳輸之調配物質 量，係在5與30毫克之間，其具有25%之公差範圍。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1296934 六、申請專利範園 25. 根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥製劑，其特徵為在該 吸入器所有啟動之97%至1 0 0 %中所傳輸之調配物質 量，係在5與30亳克之間，其具有20%之公差範圍。 26. 根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥製劑，其特徵在於所 傳輸之質量，係在該吸入器所有啟動之98%至1〇〇%中 達到。 27. 根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥製劑，其係用於氣喘 及/或COPD之治療。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐)