JP4559703B2 - チオトロピウム塩を含有する溶液の吸入組成物 - Google Patents

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Description

【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、水又は水とエタノールの混合液に溶解したチオトロピウムの薬学的に許容しうる塩が少なくとも1種の他の活性物質と共に、好ましくは吸入投与される噴射剤を含まない吸入剤、及びそれから得られる噴射剤を含まない吸入用エアゾール剤に関する。本発明の製剤は、特に喘息やCOPDを治療するために活性物質を吸入投与するのに特に適する。
（発明の背景）
チオトロピウム、化学的には (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンは臭化チオトロピウムとして欧州特許出願第418 716 A1号から既知である。チオトロピウムの臭化物塩は下記化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
Figure 0004559703
【０００３】
この化合物は、価値のある薬理学的性質を有し、臭化チオトロピウムの名称で知られる。チオトロピウムとその塩は、非常に有効な抗コリン作用剤であり、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療に有益であり得る。臭化チオトロピウムの1水和物も薬理学的に有効である。いずれの化合物も本発明の好ましい物である。
（発明の内容）
本発明は、これらの化合物が吸入投与され得る液体活性物質製剤に関する。本発明の液体製剤は高品質基準を満たしていなければならない。
肺において活性物質の最適分布を達成するために、適切な吸入器を用いて投与される噴射ガスを含まない液体製剤を用いることは了解することである。数秒以内に治療のために必要とされる投薬で液体製剤の少量を治療用吸入に適したエアゾールに噴射させることができる吸入器が特に適している。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、100μl未満、好ましくは50μl未満、最も好ましくは20μl未満の量の活性物質溶液を、好ましくは1回のひと吹きで噴霧させて平均粒子径が20μm（μ）未満、好ましくは10μm（μ）未満であるエアゾールを形成することができ、該エアゾールの吸入可能部分が既に治療的に有効な量に対応しているものである。
【０００４】
定量の吸入用液体医薬組成物を噴射剤を含めずに投与するこの種の装置は、例えば、国際出願第91/14468号“Atomizing Device and Methods”や国際出願第97/12687号、図6aと図6bとその説明を参照のこと、に詳述されている。この種のネブライザにおいては、医薬溶液が500 barの高圧によって肺のためのエアゾールに変換され、スプレーされる。上記文献の全体の内容は本願明細書に含まれるものとする。
この種の吸入器においては、溶液の製剤がレザバーに貯蔵される。用いられる活性物質製剤は、貯蔵時に十分安定であると同時に医療目的に従ってできれば操作せずに直接投与し得るようなものであることが不可欠である。更に、吸入器又は溶液又は生成されるエアゾールの医薬特性を損なうように吸入器と相互作用することができる成分を含んではならない。
溶液を噴霧させるために、例えば、国際出願第94/07607号又は同第99/16530号に記載される特殊なノズルが用いられる。これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
国際出願第98/27959号には、添加剤としてエデト酸二ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム）を含有する上記吸入器用溶液の製剤が開示されている。上記吸入器を用いて吸入用エアゾールに変換すべき溶液の水性製剤について、スプレー異常の発生を減少させるために明細書には50 mg/100 mlのエデト酸ナトリウムの最低濃度が奨励されている。開示された実施例の中に臭化チオトロピウムを含有する製剤がある。この製剤においては、活性物質は水に溶解している。エデト酸ナトリウムの割合は50 mg/100 mlである。
【０００５】
そこで驚くべきことに、添加剤のエデト酸ナトリウムの割合がかなり50 mg/100 ml未満である水又は水-エタノール混合液中のチオトロピウム塩の溶液の製剤が従来技術から既知の臭化チオトロピウムを含有する製剤と比べて送達される組成物のばらつきが減少することがわかった。更に、スプレー特性が非常に良好である。得られたエアゾールの特性は、吸入投与に非常に良好である。
製剤の他の利点は、活性物質製剤の添加剤のエデト酸ナトリウムが存在しない或いは減少するために溶液製剤のpＨが低下し得ることである。低pＨレベルは製剤のチオトロピウム塩の長期安定性に必要である。
それ故、本発明の目的は、上記吸入器を用いて溶液の最適噴霧を達成することができるように必要とされる高い基準を満たす薬学的に許容しうるチオトロピウム塩を含有する水性活性物質製剤を提供することである。本発明の活性物質製剤は、医薬特性が十分に高くなけれならない。即ち、数年、好ましくは少なくとも1年、更に好ましくは2年の貯蔵期間にわたって薬学的に安定でなければならない。
【０００６】
他の目的は、組成物が指定された範囲内で再現性のある落下を生じるエアゾールによって送達される、吸入器を用いて圧力によって噴霧させるチオトロピウム塩を含有する溶液の噴射剤を含まない製剤を提供することである。
他の目的は、吸入投与し得るチオトロピウムと他の活性物質を含む溶液の製剤を提供することである。
本発明によれば、チオトロピウムの薬学的に許容しうる塩を製剤に用いることができる。チオトロピウム塩という用語が本発明の範囲内で用いられる場合、チオトロピウムと呼ばれるものとする。本発明によれば、遊離アンモニウムカチオンであるチオトロピウムの意味は対イオンとしてアニオンを含む塩（チオトロピウム塩）の形のチオトロピウムの意味に対応する。本発明の範囲内で用いることができるチオトロピウム塩は、チオトロピウムのほかに対イオン（アニオン）として塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及び/又はメチル硫酸を有する化合物であることが好ましい。
本発明の範囲内の臭化チオトロピウムは塩として好ましい。本発明の範囲内の臭化チオトロピウムの意味は、常に、すべての可能な無定形や結晶形の臭化チオトロピウムの意味とされなければならない。例えば、溶媒分子を結晶構造で含有することができる。すべての結晶形の臭化チオトロピウムのうち本発明によれば水を含有するもの（水和物）が好ましい。本発明の範囲内で臭化チオトロピウム1水和物を用いることが特に好ましい。
【０００７】
本発明の製剤においては、チオトロピウム塩と唯一の他の活性物質との組合わせが好ましい。
本発明の製剤においては、チオトロピウム塩を溶媒に溶解する。溶媒は水のみであってもよく、水とエタノールの混合液であってもよい。チオトロピウム塩、好ましくは臭化チオトロピウム又は臭化チオトロピウム1水和物のほかに添加剤又は他の活性物質の溶解性を高めるためにエタノールが製剤に添加されてもよい。エタノールと水との相対割合は制限されない。例えば、90容量％であってもよい。最高限度は好ましくは70容量％まで、特に60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量％は水からなる。好ましい溶媒は、エタノールを添加しない水である。
最終医薬製剤におけるチオトロピウムの割合に基づくチオトロピウム塩の濃度は、求められる治療効果に左右される。チオトロピウムに応答するほとんどの訴えについて、チオトロピウムの濃度は0.0005〜5重量％、好ましくは0.001〜3重量％である。
本発明の製剤のpＨは、2.0〜4.5、好ましくは2.5〜3.5、更に好ましくは2.7〜3.5、特に好ましくは2.7〜3.2、さらに好ましくは2.7〜3.0である。pＨの上限3.1が最も好ましい。
【０００８】
薬理学的に許容しうる酸を添加することによりpＨが調整される。このために好ましい無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。
特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等である。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質と、又は混合製剤の場合には活性物質の1種と酸付加塩を形成する酸を用いることも可能である。
有機酸のうちアスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、特にクエン酸が好ましい。所望される場合には、上記酸の混合物、特に酸性にする性質のほかに他の性質をもつ酸の場合には、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸のような香味剤又は抗酸化剤として作用するものを用いることができる。無機酸として特筆すべきは塩酸である。
所望される場合には、薬理学的に許容しうる塩基がpＨを正確に滴定するのに用いることができる。適切な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好ましいアルカリイオンはナトリウムである。この種の塩基を用いる場合には、最終医薬製剤に含まれる得られた塩が上記酸と薬理学的に確実に適合することに注意しなければならない。
【０００９】
本発明によれば、安定剤又は錯化剤として本製剤にエデト酸（EDTA）又はその既知の塩の1種、エデト酸ナトリウムを添加することを必要としない。
他の実施態様は、エデト酸及び/又はその上記塩を含有する。
エデト酸ナトリウムを含む好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに対する含量は10 mg/100 ml未満である。その場合、ある好ましい範囲は5 mg/100 mlから10 mg/100 ml未満までであり、ある好ましい範囲は0より大きく5 mg/100 mlまでである。
他の実施態様においては、エデト酸ナトリウムの含量は10〜30 mg/100 ml、好ましくは25 mg/100 ml以下である。
好適実施態様においては、この添加剤は全く除外される。
エデト酸ナトリウムに関する所見は、錯体形成特性を有する他の匹敵する添加剤に同じようにあてはまり、代わりに、例えば、ニトリロトリ酢酸又はその塩を使用し得る。
錯化剤とは、本発明の範囲内で錯体結合に入ることができる分子を意味することが好ましい。好ましくは、これらの化合物は錯体形成カチオン、最も好ましくは金属カチオンの作用をもっていなければならない。
混合製剤におけるチオトロピウム塩以外の他の活性物質は、特に抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ロイコトリエン拮抗剤及び/又はステロイド剤より選ばれる。
【００１０】
これらの活性物質としては下記化合物が挙げられる。
ステロイド剤として:
アルクロメタゾン カプロン酸フルオコルトロン、
ジプロピオン酸アルクロメタゾン、 フルオデキサン、
アリサクチド、 フルオロメトロン、
アムシノニド、 フルチカゾン、
アミノグルテチミド、 プロピオン酸フルチカゾン、
二酢酸アリストコルト、 ホルメボロン、
ベクロメタゾン、 ホルモコルタール、
ベクロメタゾン、ダグラス、 ハルシノニド、
ベクロメタゾン-17,21-ジプロピオネート、 ハロメタゾン、
吉草酸ベタメタゾン、 酢酸ハロプレドン、
ベタメタゾンアダマントエート、 ヒドロコルチゾン、
ブデソニド、 ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、
ブチキソコルト、 ヒドロコルチゾンアセポネート、
カネステンHC、 プロピオン酸酪酸ヒドロコルチゾン、
シクロメタゾン、 イコメタゾンエンブテート、
クロベタゾール、 シクロメタゾン、
クロベタゾン、 ロトリゾン、
クロプレドノール、 マジプレドン、
クレプレドノール メドリゾン、
【００１１】
フルオコルチンブチル、 メプレドニゾン、
コルチバゾール、 メチルプレドニゾロンアセポネート、
デフラザコルト、 モメタゾン、
デフラザコルト、 モメタゾンフロエート、
デメテックス、 マイコフェノラートモフェチル
デプロドン、 プランルカスト、
プロピオン酸デプロドン、 酢酸パラメタゾン、
デキサメタゾン、 プレドニカルベート、
デキサメタゾン-21-イソニコチネート、 プロメドロール、
イソニコチン酸デキサメタゾン、 セラトロダスト、
ジフロラゾン、 チプレダン、
ジフルプレドネート、 ピバル酸チキソコルトール、
エンドリゾン、 トリアムシノロン、
フルアザコルト、 トリアムシノロンヘキサアセトニド、
フルクロロロンアセトニド、 トリロスタン、
フルニソリド、 トリマシノロンベネトニド、
フルオシノロンアセトニド、 プロピオン酸ウロベタゾール、
フルオシノニド、 ジロイトン
フルオコルチン、
メチル9-α-クロロ-6-α-フルオロ-11-β-17-α-ジヒドロキシ-16-α-メチル-3-オキソ-1,4-アンドロスタジエン-17-β-カルボキシレート-17-プロピオネート。
【００１２】
臭化チオトロピウム、又は臭化チオトロピウム1水和物とブデソニド、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン又はフルチカゾン、又はその薬理学的に許容し得る（或いは他の）塩の組合わせが特に好ましい。
好ましい組合わせは、臭化チオトロピウム、又は臭化チオトロピウム1水和物とブデソニドを含んでいる。
本発明の製剤においてステロイド、例えば、ブデソニド、フルニソリド、ジプロピロン酸ベクロメタゾン又はフルチカゾンの濃度は、0.05〜10重量％、好ましくは5重量％まで、更に好ましくは0.1〜2.5重量％、特に好ましくは0.2〜2.5重量％である。製剤が上記吸入器と用いられる場合、ステロイドの濃度は1回の噴霧につき12.5〜250μgのステロイドを送達するように調整することが好ましい。1回又は2回の噴霧で薬理学的に活性な量が投与される濃度が特に好ましい。
混合製剤がロイコトリエン拮抗剤を含有する場合には、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸又は[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸より選ばれることが好ましい。モンテルカスト、プランルカスト及び/又はザフィルルカストが好ましい。
ロイコトリエン拮抗剤の濃度は、0.05〜10重量％、好ましくは5重量％まで、更に好ましくは0.1〜3.5重量％である。
【００１３】
抗ヒスタミン剤と抗アレルギー剤の例として下記化合物が挙げられる。
アゼラスチン、
アステミゾール、
バミピン、
マレイン酸水素カルビノキサミン、
セチリジン、
セキシクロルフェニラミン、
クロルフェノキサミン、
クレマスチン、
フマル酸水素クレマスチン、
デスロラチジン、
ジメンヒドリネート、
ジメチンデン、
クロモグルケート・2ナトリウム、
ジフェンヒドラミン、
ドキシルアミン、
エバスチン、
エメダスチン、
エピナスチン、
フェキソフェナジン、
ケトチフェン、
レボカバスチン、
ロラタジン、
メクロジン、
メクイタジン、
ミゾラスチン、
ネドクロミル、
フェニラミン及び/又は
プロメタジン。
【００１４】
エピナスチン、ネドクロミル、クロモグリケート・2ナトリウム、アステミゾール、メクイタジン、カルビノキサミン及び/又はクレマスチン及び/又は対応する薬学的に許容しうる塩が好ましい。
混合製剤において、抗アレルギー剤及び/又は抗ヒスタミン剤の濃度は好ましくは0.05〜15重量％、好ましくは10重量％まで、更に好ましくは0.1〜10重量％、最も好ましくは0.1〜7重量％である。
上記活性物質はすべてその薬学的に許容しうる塩の形で用いられてもよい。
混合製剤は、チオトロピウムが溶液として存在している製剤であることが好ましい。他の活性物質は、溶解していても懸濁していてもよい。一般的には、他の活性物質と用いられる具体的な溶媒によって決められる。
追加の活性物質が低pＨに弱いものである場合には、懸濁液として処方されることが好ましい。懸濁した形の利点は、溶解したチオトロピウムの安定性のためであるpＨをもっと酸性にすることができることである。臭化チオトロピウムの好ましいpＨ範囲は、2.0〜4.5、好ましくは2.5〜3.5、最も好ましくは2.7〜3.2である。
ステロイド剤の場合には、懸濁した形で用いることが好ましい、特にフルチカゾン。これは用いられる溶媒がエタノールを含まない水のみの場合に特に言えることである。エタノールが添加される場合、ステロイドは溶液として処方されてもよい。しかしながら、例えば、ブデソニドは水とエタノールの混合液に溶解される場合にはpＨ 3.5で十分安定であることがわかった。
本発明の範囲内で記載される吸入器における本発明の製剤の使用に関して、製剤の成分すべてが溶液として存在すると都合がよい。
【００１５】
エタノールだけでなく他の共溶媒及び/又は他の補助剤も本発明の製剤に添加することができる。
他の好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。
補助剤や添加剤とは、このような関連においては、活性物質でなく、活性物質製剤の性質を改善するために薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と共に処方することができる薬理学的に許容しうる物質でありかつ治療的に有効な物質を意味する。好ましくは、これらの物質は所望の治療の関連において薬理学的作用がなく、認知できる或いは少なくとも望ましい薬理学的作用がない。補助剤や添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタントリオレエートのようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を延長する抗酸化剤及び/又は防腐剤、香味剤、ビタミン及び/又は他の当該技術において既知の添加剤が挙げられる。添加剤としては、例えば、塩化ナトリウムのような薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００１６】
適切な界面活性剤又は懸濁安定剤としては、親油性炭化水素基と1つ以上の親水性官能基を有するすべての薬理学的に許容しうる物質、特にC5-20脂肪アルコール、C5-20脂肪酸、C5-20脂肪酸エステル、レシチン、グリセリド、プロピレングリコールエステル、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ソルビタンエステル及び/又は炭水化物が挙げられる。C5-20脂肪酸、プロピレングリコールジエステル及び/又はC5-20脂肪酸のトリグリセリド及び/又はソルビタンが好ましく、オレイン酸やソルビタンモノ、ジ又はトリオレエートが特に好ましい。また、中毒学的にかつ薬学的に許容しうるポリマー及び/又はブロックポリマーを懸濁安定剤として用いることができる。
界面活性剤の量は、懸濁した活性物質の重量割合に対して1:1までであってもよい。0.0001:1〜0.5:1の量が好ましく、0.0001:1〜0.25:1の量が特に好ましい。
好ましい賦形剤としては、pＨを調整するために用いられなかった、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノール、ヒト体内に存在する類似のビタミン類又はプロビタミン類が挙げられる。
【００１７】
防腐剤は、病原細菌による汚染から製剤を保護するために添加し得る。適切な防腐剤は、従来技術から既知のもの、特に塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩であり、従来技術から既知の濃度にある。
好ましい製剤は、溶媒の水及び/又は水/エタノールとチオトロピウム塩のほかに塩化ベンザルコニウムと、pＨを調整する酸と、エデト酸ナトリウムのみを含有している。他の好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムが除外されている。これらの実施態様は、塩化ナトリウムを含有していてもよい。
何度も述べたように、臭化チオトロピウムは欧州特許第418 716 A1号で得られ、結晶性臭化チオトロピウム1水和物は下で詳述される方法を用いて得ることができる。
本発明の結晶性1水和物を調製するために、例えば、欧州特許第418 716 A1号に開示された方法で得られた臭化チオトロピウムを、まず水に溶解し、加熱し、活性炭で精製しなければならず、活性炭を除去した後、徐々に冷却しながら臭化チオトロピウム1水和物が徐々に結晶化する。
【００１８】
次の手順を行うことが好ましい。
適切な寸法の反応容器で溶媒と、例えば、欧州特許第418 716 A1号に開示された方法で得られた臭化チオトロピウムとを混合する。
中に入れる臭化チオトロピウムの各モルについては、0.4〜1.5 kg、好ましくは0.6〜1 kg、最も好ましくは約0.8 kgの水が溶媒として用いられる。
得られた混合液を撹拌しながら、好ましくは50℃より高く、最も好ましくは60℃より高く加熱する。選び得る最高温度は、用いられる溶媒の沸点によって求められる。好ましくは、混合液は80〜90℃の範囲まで加熱される。
この溶液に乾いた又は水で湿らせた活性炭を添加する。好ましくは10〜50 g、更に好ましくは15〜35 g、最も好ましくは約25 gの活性炭が、用いられる臭化チオトロピウムの1モルに対して中に入れられる。所望される場合には、臭化チオトロピウムを含有する溶液に添加する前に活性炭を水に懸濁させる。活性炭を懸濁させるために中に入れる臭化チオトロピウム1モルに対して70〜200 g、好ましくは100〜160 g、更に好ましくは約135 gの水が用いられる。臭化チオトロピウムを含有する溶液に添加する前に活性炭を水に予め懸濁させる場合には、同量の水ですすぐことが好ましい。
活性炭を添加した後、一定温度で5〜60分間、好ましくは10〜30分間、更に好ましくは約15分間撹拌を続け、得られた混合液をろ過して活性炭を除去する。次にフィルターを水ですすぐ。このために140〜400 g、好ましくは200〜320 g、最も好ましくは約270 gの水が、用いられる臭化チオトロピウムの1モルに対して用いられる。
【００１９】
次にろ液を、好ましくは20〜25℃の温度まで徐々に冷却する。冷却は、10〜30分毎に1〜10℃、好ましくは10〜30分毎に2〜8℃、更に好ましくは10〜20分毎に3〜5℃、最も好ましくは約20分毎に3〜5℃の冷却速度で行われる。所望される場合には、20〜25℃まで冷却した後に20℃より低い温度、更に好ましくは10〜15℃に冷却されてもよい。
冷却が完了した後、20分〜3時間、好ましくは40分〜2時間、更に好ましくは約1時間〜結晶化を完了するまで撹拌が続けられる。
得られた結晶をろ過又は吸引ろ過して溶媒を除去することにより単離する。得られた結晶を洗浄工程に供することが必要でなければならない場合には、洗浄溶媒として水又はアセトンを用いることが好ましい。得られた臭化チオトロピウム1水和物結晶を洗浄するために中に入れる臭化チオトロピウム1モルに対して0.1〜1.0リットル、好ましくは0.2〜0.5リットル、更に好ましくは約0.3リットルの溶媒を用いることができる。必要な場合には洗浄工程を繰り返すことができる。得られた生成物を減圧下で又は循環加熱空気を用いて水分が2.5〜4.0％になるまで乾燥する。
それ故、態様によれば本発明は、上記手順によって得ることができる結晶性臭化チオトロピウム1水和物を用いた上記タイプの溶液の製剤に関する。
本発明のチオトロピウム塩を含有する医薬製剤は、本発明の噴射剤を含まないエアゾールを生成するために上記種類の吸入器で用いることが好ましい。この点で我々は本明細書に含まれるものとする上記特許文書にもう一度言及しなければならない。
【００２０】
最初に記載されたように、好ましい吸入器の開発された実施態様は国際出願第97/12687号とその図6に開示されている。このネブライザ（Respimat(登録商標)）は、活性物質としてチオトロピウム塩を含有する本発明の吸入用エアゾールを生成するために有利に使用し得る。形が円筒状であり、便利なサイズの長さが9 cm未満から15 cmまで、幅が2〜4 cmであることから、患者が器具をどこにでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生成するように高圧で小さなノズルを通して定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、実質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングクランプと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配列をもつノズルボディを備えたポンプハウジング、
バルブボディをもつ中空ピストン、
該中空ボディが固定されかつ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
該ハウジング上部内にあるロッキングクランピングメカニズム、
回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
【００２１】
バルブボディをもつ中空ピストンは、国際出願第97/12687号に開示された器具に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能であるように配置されている。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが緩む時にバルブボディをもつ中空ピストンによって5〜60 Mpa（約50〜600 bar）、好ましくは10〜60 Mpa（約100〜600 bar）が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1動作に対して10〜50μlの容量が好ましくは、10〜20μlの容量が更に好ましく、15μlの容量が特に好ましい。
バルブボディは、ノズルボディに面した中空ピストンの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズルボディのノズルは微細構造であること、即ち、マイクロエンジニアリングによって製造されることが好ましい。微細構造ノズルボディは、例えば、国際出願第94/07607号に開示され、その明細書の内容、特に図1とその説明を本願明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び/又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10μm（μ）、幅5〜15μm（μ）の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5μm（μ）、長さ7〜9μm（μ）が好ましい。
【００２２】
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴射の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディの場合には、噴射の向きは20〜160°の角度、好ましくは60〜150°の角度、最も好ましくは80〜100°の角度で相互に傾斜してもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200μm（μ）の間隔、更に好ましくは10〜100μm（μ）の間隔で配列している。50μm（μ）の間隔が最も好ましい。それ故、噴射の向きはノズル穴の領域に適合している。
既に述べたように液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当て、ノズル穴を通して吸入用エアゾールに噴霧させる。エアゾールの好ましい粒子径は20μm（μ）まで、好ましくは3〜10μm（μ）である。
ロッキングクランピングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きをスプリング部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、ステッピングアップギア、例えば、スライディングコイルギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに相対して回転するときに生じる外部トルクによって伸張する。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単速度又は多速度のスプラインギアを有する。
【００２３】
ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りに環状構造に配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザの垂直な面に配列している。スプリングをロッキングした後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路にスライドし、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングクランピングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングクランピングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97/20590号に記載されている。
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、軸受と、スピンドル用駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。その間スプリングが圧縮し、コイルスライディングギアによってバイアスがかけられ、クランピングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360°の整数部分、例えば、180°である。スプリングが伸張すると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部品が一定量だけ移動し、中空ピストンがポンプハウジングのシリンダー内に引っ張られ、結果として貯蔵容器からの液体の一部がノズルの前の高圧チャンバに吸引される。
【００２４】
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する複数の置換可能貯蔵容器を続けてアトマイザに挿入し使用し得る。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール剤を含有している。
噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。次にクランピングメカニズムがパワーテイクオフ部品の方向を開放する。バイアスをかけたスプリングがピストンを押してポンプハウジングのシリンダーに入る。液体がアトマイザのノズルからスプレーの形で出る。
構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12683号と同第97/20590号に開示されている。
アトマイザ（ネブライザ）の部品は、それらの機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと機能が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に許容しうる材料が用いられる。
国際出願第97/12687号の図6a/bと同じ図1a/bは、本発明の水性エアゾール剤が有利に吸入され得るRespimat(登録商標)ネブライザを示す図である。
【００２５】
ハウジング上部（51）はポンプハウジング（52）を有し、その端にアトマイザノズルのホルダ（53）が取り付けられている。ホルダ内にノズルボディ（54）とフィルタ（55）がある。ロッキングクランピングメカニズムのパワーテイクオフフランジ（56）に固定された中空ピストン（57）がポンプハウジングのシリンダの中に一部突出している。その端に中空ピストンがバルブボディ（58）を備えている。中空ピストンはガスケットによって密封されている。スプリングが緩んだときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具（60）はハウジング上部内側にある。スプリングが伸張しているときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具（61）はパワーテイクオフフランジ上にある。スプリングが伸張した後、ロッキング部分（62）は止め具（61）とハウジング上部の支持体（63）との間にスライドする。作動ボタン（64）はロッキング部分に接続している。ハウジング上部の端は口金（65）であり、取り外し可能保護キャップ（66）によって仕切られている。
圧縮スプリングをもつスプリングハウジング（67）は、スナップフィットラグ（69）と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部（70）は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体（72）の取り替え可能な貯蔵容器（71）がある。貯蔵容器はストッパ（73）で仕切られ、中空ピストンが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体（活性物質溶液の供給部）に浸漬している。
【００２６】
機械的カウンタのスピンドル（74）はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン（75）はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ（76）がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを形成する本発明のエアゾール剤を噴霧させるのに適している。
本発明の製剤を上記方法（Respimat(登録商標)）を用いて噴霧させる場合には、吸入器の動作のすべての少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で追い出される質量（ひと吹き）は、許容量の範囲がこの量の25％以下、好ましくは20％の定量に対応しなければならない。好ましくは5〜30 mg、更に好ましくは5〜20 mgの製剤がひと吹き当たりの定量として送達される。
所望の質量に関して25％以下の許容量限度外にある送達質量の割合は、1.5％未満、好ましくは1.2％未満でなければならない。
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリームインヘラーを用いて噴霧させ得る。
【００２７】
実施例
I. 臭化チオトロピウム1水和物の合成例
15.0 kgの臭化チオトロピウムを適切な反応容器内の25.7 kgの水に添加する。その混合液を80〜90℃に加熱し、透明な溶液が生じるまで一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（0.8 kg）を4.4 kgの水に懸濁し、この混合液を臭化チオトロピウムを含有する溶液に添加し、4.3 kgの水ですすぐ。このようにして得られた混合液を80〜90℃で少なくとも15分間撹拌してから外部温度70℃に予熱した装置に加熱フィルターでろ過する。フィルターを8.6 kgの水ですすぐ。装置の内容物を20分毎に3〜5℃の速度で20〜25℃の温度に冷却する。冷水を用いて装置を10〜15℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌することにより結晶化を完了する。吸引ろ過ドライヤーを用いて結晶を単離し、単離したスラリーを9リットルの冷水（10〜15℃）と冷アセトン（10〜15℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流れにおいて25℃で2時間乾燥する。
収量: 13.4 kgの臭化チオトロピウム1水和物（理論値の86％）。
【００２８】
II. 製剤の実施例
100 gの医薬製剤は下記成分を含有する。
【表１】
Figure 0004559703
残部は水又は水/エタノールと従来技術より既知の量の上記活性物質の1種である。
【００２９】
実施例 9 〜 12: ブデソニド
実施例9〜12の各々は更に下記成分を含有することができる。
実施例9a: ブデソニド: 0.3 g、HClでpＨ 3.0に調整、溶媒水のみ、エタノールなし;
実施例9b: ブデソニド: 0.3 g、HClでpＨ 3.5に調整;
実施例9c: ブデソニド: 0.3 g、HClでpＨ 4.0に調整、
実施例10: 実施例9a〜9cと同様、ブデソニド: 0.6 g、
実施例11: 実施例9a〜9cと同様、ブデソニド: 1.3 g、
実施例12: 実施例9a〜9cと同様、ブデソニド: 2.0 g。
実施例9〜12のステロイドは懸濁液として製剤中に存在する。ソルビタントリオレエートは界面活性剤として用いることができる。
【００３０】
実施例 13 〜 15
実施例9〜12と同様。塩化ベンザルコニウムを安息香酸ナトリウムに替える。
【００３１】
実施例 16 〜 19
実施例9〜12と同様。塩酸の代わりにpＨを調整するためにのみクエン酸を用いる。
【００３２】
実施例 20 〜 30
成分と量は実施例9〜19と同様である。水の代わりに水（10容量％）とエタノール（90容量％）の混合液を用いる。ブデソニドは溶液として存在する。
【００３３】
他の実施例
上記実施例9〜30と同様にブデソニドの代わりに同量のフルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン又はフルチカゾンを用いる。フルチカゾンの場合、懸濁液剤の例としてのソルビタントリオレエートの代わりにレシチンを添加することが好ましい。ステロイド剤は、用いられる溶媒がそれ自体の水である場合には懸濁液としての製剤である。水とエタノールの混合液の場合には、ステロイドは溶液であってもよい。
【００３４】
実施例 31
エピナスチン: 0.2 g
EDTA: 25 mg
臭化チオトロピウム1水和物: 29 mg
0.1 N塩酸、pＨ 3.0に調整
水 全量100 ml。
【図面の簡単な説明】
【図１】図1aは、スプリングが伸張しているアトマイザを示す縦断面図であり、図1bはスプリングが緩められたアトマイザを示す縦断面図である。

Claims (21)

  1. 少なくとも2種の併用可能な活性物質を含む噴射剤を含まない液体医薬製剤であって、
    該活性物質の1種としてチオトロピウムをベースとする濃度で0.0005〜5重量％のチオトロピウム塩と、
    抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤及び/又はロイコトリエン拮抗剤より選ばれた他の活性物質と、
    少なくとも該チオトロピウム塩が溶解する溶媒として水と、
    pＨ 2.7〜3.1を得るための酸と、
    薬理学的に許容しうる防腐剤と、
    0より多く25 mg/100 mlまでの量のエデト酸又はその塩、
    該防腐剤のほかに任意に含んでもよい安定剤及び/又は薬理学的に許容しうる共溶媒及び/又は他の薬理学的に許容しうる補助剤や添加剤と
    を含む、前記医薬製剤。
  2. 該チオトロピウム塩がHBr、HCl、HI、メタンスルホン酸及び/又はp-トルエンスルホン酸との塩であることを特徴とする、請求項1記載の医薬製剤。
  3. 該活性物質が臭化チオトロピウムであることを特徴とする、請求項1記載の医薬製剤。
  4. 該活性物質が臭化チオトロピウム1水和物であることを特徴とする、請求項1記載の医薬製剤。
  5. 安定剤を含有していないことを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  6. エデト酸塩が5〜10 mg/100 ml未満の量で存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  7. エデト酸塩がエデト酸ナトリウムである請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  8. pＨが2.7〜3.0であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  9. 防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  10. 補助剤として、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンE又はトコフェノールから選ばれる抗酸化剤を含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  11. チオトロピウムの該濃度が0.001〜3重量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  12. 全成分が該溶媒に溶解していることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  13. 追加の該活性物質が該溶媒に懸濁している、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  14. 追加の該活性物質が0.05〜5重量％の濃度のステロイドであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  15. 該ステロイドがブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン又はフルニソリドであることを特徴とする、請求項１４記載の医薬製剤。
  16. 追加の該活性物質が、0.05〜15重量％の濃度のアレルギー剤又は抗ヒスタミン剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  17. アレルギー剤又は抗ヒスタミン剤がエピナスチン、ネドクロミル、クロモグリケート・2ナトリウム、アステミゾール、メクイタジン、カルビノキサミン及び/又はクレマスチン及び/又はその対応する薬学的に許容しうる塩であることを特徴とする、請求項１６記載の医薬製剤。
  18. 追加の該活性物質が、0.05〜10重量％の濃度のロイコトリエン拮抗剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  19. 該ロイコトリエン拮抗剤がモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、又は[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸である、請求項１８記載の医薬製剤。
  20. 吸入投与用医薬組成物として用いられる請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
  21. 喘息及び/又はCOPDの治療用薬剤を製造するための請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
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